ES2222733T5 - Composiciones farmaceuticas micronizadas. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas micronizadas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2222733T5 ES2222733T5 ES99949133T ES99949133T ES2222733T5 ES 2222733 T5 ES2222733 T5 ES 2222733T5 ES 99949133 T ES99949133 T ES 99949133T ES 99949133 T ES99949133 T ES 99949133T ES 2222733 T5 ES2222733 T5 ES 2222733T5
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- colistin
- sulphometate
- sodium
- micronized
- capsule
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 7
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 claims abstract description 96
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 claims abstract description 91
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 claims abstract description 91
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 91
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 91
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 64
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 64
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 64
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 27
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 7
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 12
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 11
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 229960001127 colistin sulfate Drugs 0.000 description 5
- ZESIAEVDVPWEKB-ORCFLVBFSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O ZESIAEVDVPWEKB-ORCFLVBFSA-N 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- -1 6-methyl octanoyl Chemical group 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000588754 Klebsiella sp. Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000194105 Paenibacillus polymyxa Species 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004531 colistimethate sodium Drugs 0.000 description 1
- IQWHCHZFYPIVRV-VLLYEMIKSA-I colistin A sodium methanesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].CC[C@@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCNCS([O-])(=O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCNCS([O-])(=O)=O)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCNCS([O-])(=O)=O)NC(=O)[C@H](CCNCS([O-])(=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCNCS([O-])(=O)=O)NC1=O IQWHCHZFYPIVRV-VLLYEMIKSA-I 0.000 description 1
- 108700028201 colistinmethanesulfonic acid Proteins 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 208000027096 gram-negative bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- IQWHCHZFYPIVRV-UHFFFAOYSA-I pentasodium;[2-[17-(1-hydroxyethyl)-22-[[2-[[3-hydroxy-2-[[2-(6-methyloctanoylamino)-4-(sulfonatomethylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]-4-(sulfonatomethylamino)butanoyl]amino]-5,8-bis(2-methylpropyl)-3,6,9,12,15,18,23-heptaoxo-11,14-bis[2-(sulfonatome Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCNCS([O-])(=O)=O)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCNCS([O-])(=O)=O)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCNCS([O-])(=O)=O)NC(=O)C(CCNCS([O-])(=O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCNCS([O-])(=O)=O)NC1=O IQWHCHZFYPIVRV-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Partículas micronizadas de sulfometato de colistina sódica, en ausencia de líquido libre, en las que al menos el 90% en volumen de las partículas micronizadas tiene un diámetro de menos de 10 micrómetros para su uso en el tratamiento de una infección pulmonar por inhalación de polvo, en las que el sulfometato de colistina sódica no se separa en forma de componentes y está presente como polvo.
Description
Composiciones farmacéuticas micronizadas.
La presente invención se refiere a mejoras en o
relativas a composiciones farmacéuticas que comprenden sulfometato
de colistina sódico micronizado.
La colistina es un polipéptido cíclico catiónico
antibacteriano que pertenece al grupo polimixina. Se produce en
forma de un metabolito secundario de Bacillus polymyxa var.
colistinus. El tratamiento a base de colistina con formaldehído y
bisulfito de sodio da como resultado la producción de sulfometato de
colistina sódico. Este se describe en la patente japonesa
4898/1957. El producto es un polvo cristalino que es soluble en
agua.
El sulfometato de colistina sódico es una
combinación del ión molecular cargado negativamente de sulfometato
de colistina con iones positivos de sodio. No se debe confundir con
el sulfato de colistina. Ambos se describen en la Farmacopea
europea.
La colistina es de particular beneficio si
particularmente en el tratamiento de infecciones graves producidas
por patógenos bacterianos tales como Pseudomonas aeruginosa,
Escherichia coli y Klebsiella sp. Una propiedad importante de
la colistina es que las bacterias que son sensibles al fármaco no
adquieren fácilmente resistencia. La colistina como producto
farmacéutico se puede preparar en nuevas y diferentes preparaciones,
por ejemplo tópica, cistoclisis, orales tales como comprimidos, o
como inyecciones intravenosas o intramusculares.
El sulfato de colistina se puede preparar a
partir de colistina. Se utiliza normalmente para tratar las
infecciones gram negativas del cuerpo tales como las infecciones
intestinales debidas a diversos microorganismos y, normalmente
conjuntamente con otros antibióticos para la supresión de la flora
digestiva. Como se ha indicado anteriormente, el sulfato de
colistina no se debe confundir con el sulfometato de colistina
sódico.
También se puede preparar sulfometato de
colistina sódico. Existe en forma de un polvo higroscópico blanco a
ligeramente amarillo. Se suministra comercialmente con una dimensión
de partículas de 100-200 \mum de diámetro medio
de masa. El polvo es altamente soluble en agua y se utiliza como tal
por vía parenteral. En forma de polvo, el sulfometato de colistina
sódico se puede almacenar en contenedores herméticos al aire,
preferiblemente protegidos de la luz. Se usa el sulfometato de
colistina sódico en el tratamiento de infecciones en pacientes que
sufren de fibrosis cística, una enfermedad genética que afecta
diversos sistemas corporales, y que se desarrolla a una temprana
edad. Diversas glándulas del cuerpo no funcionan debidamente. La
enfermedad se caracteriza por un malfuncionamiento de las glándulas
en el revestimiento de los tubos bronquiales. En lugar de producir
su mucosidad fina y normal, las glándulas bronquiales producen una
mucosidad espesa y pegajosa que se estanca en los tubos. Los
microbios pueden multiplicarse fácilmente, produciendo graves
infecciones respiratorias que conducen finalmente a fallo
respiratorio. Se sabe que el sulfometato de colistina sódico es
eficaz en el tratamiento de infecciones producidas por los
microbios, por ejemplo Pseudomonas aeruginosa. La forma
habitual de administración es una solución para inhalación después
de una nebulización. La solución nebulizada se prepara tomando un
vial en el que hay una dosificación conocida de sulfometato de
colistina sódico en polvo, inyectando agua en el vial y después
inhalando la solución en los pulmones a través del nebulizador. El
sulfometato de colistina sódico es escasamente absorbido por el
torrente sanguíneo. Esto se prefiere ya que las bacterias pueden
ser atacadas en la mucosidad que reviste los pulmones durante la
enfermedad.
Mientras la terapia de nebulización por
pulverización ha mostrado tener éxito, la técnica de nebulización
tiene diversos inconvenientes. Los nebulizadores por pulverización
utilizan gases comprimidos (normalmente aire) para convertir una
solución farmacológica en una pulverización. El aire comprimido pasa
a través de un estrecho orificio de Venturi y se crea presión
negativa. Se retira el líquido de un depósito de fluido a través de
un tubo de alimentación, se fragmenta en gotitas, y se acelera a una
velocidad suficiente para que más del 99% de la masa de gotitas
para impactar en los deflectores o en el nebulizador donde las
gotitas coalescen y desaguan dentro del reservorio de fluido. Sólo
el 1% de la masa de aerosol deja el nebulizador directamente. El
aire saliente llega a saturarse con el agua derivada de líquido
retenido en el nebulizador, y esto tiene dos consecuencias
importantes. En primer lugar, el nebulizador se enfría y alcanza una
temperatura de equilibrio, aproximadamente 10ºC por debajo de la
temperatura ambiente, de manera que el paciente inhala una
pulverización relativamente fría. En segundo lugar, la evaporación
de agua hace que la concentración de solutos se incremente con el
tiempo.
Existen diversos diseños diferentes de
nebulizadores disponibles que utilizan diferentes caudales de gas
comprimido. La producción de estos nebulizadores también será
diferente y por consiguiente es difícil para un paciente garantizar
que se administre de una dosis constante. Los propios nebulizadores
son voluminosos debido a los compresores que requieren. Aunque se
describe como transportable, el sistema nebulizador/compresor no es
verdaderamente transportable. Cuando están bajo tratamiento, los
pacientes necesitan permanecer conectados a la boquilla del
nebulizador durante aproximadamente 20 minutos con el fin de
completar la terapia y para garantizar que se ha administrado la
dosis correcta. Se necesita una fuente de alimentación eléctrica
para que funcione el nebulizador.
A partir de lo anterior se verá que, aunque el
sulfometato de colistina sódico es un producto farmacéutico valioso
en el tratamiento de infecciones que se producen durante la fibrosis
cística y otras infecciones bacterianas, hay numerosas desventajas
lo que significa que no está ampliamente aceptado como régimen de
tratamiento, particularmente para niños. Se ha determinado que
muchos de los problemas se originan a partir de los procedimientos
preferidos de distribución descritos anteriormente, es decir en
forma de un líquido nebulizador.
El documento WO 95/00128 (Astra) describe la
administración a los pulmones de polipéptidos en polvo seco. Se usa
un compuesto potenciador para promover la absorción dentro de la
circulación sistémica. En contraste, se usa el sulfometato de
colistina sódico muy localmente en los pulmones -la absorción por el
torrente sanguíneo no es un objetivo.
El documento
US-A-5.767.068 (Pathogenesis)
describe la separación y el uso de componentes individuales de
sulfato de colistina. El sulfato de colistina se separa en
componentes individuales en forma de bases libres. Dichos
componentes se describen por Ebverdam, Larsen and Lund (Journal
of Chromatography, 218 (1981)
653-661).
El documento
WO-A-98/20836 se ha de considerar
como publicación internacional equivalente al documento
US-A 5.767.068.
Los documentos J. of Clinical
Pharmacology y J. of New drugs, 1970(10),
274-281, describen aerosoles de colistimetato
de sodio para usar en el tratamiento de infecciones de bacterias
gram negativas del aparato respiratorio. El aerosol se prepara
disolviendo polvo estéril de colistimetato de sodio en agua estéril.
Cuando se administra a través de un nebulizador apropiado, el
aerosol tiene un tamaño de partículas de 1-7
micrómetros.
El documento Archives of Diseases in
Childhood, 68, 1993, 788-792 describe el
tratamiento de la fibrosis cística usando aerosoles. El documento
se refiere a la distribución de gentamicina micronizada en polvo
usando un Rotahaler (marca comercial registrada). Se ha encontrado
que el polvo producía tos. El documento concluye que las formas de
aerosol de fármacos distribuidos a través de un nebulizador son más
apropiadas para el tratamiento de la fibrosis cística.
\vskip1.000000\baselineskip
Actualmente se ha encontrado que el sulfometato
de colistina sódico micronizado en forma de polvo se puede
administrar a las vías respiratorias de un paciente usando un
dispositivo de inhalación de dosis de polvo. La colistina
micronizada se puede usar sola o junto con un vehículo, tal como la
lactosa.
La invención proporciona partículas micronizadas
de sulfometato de colistina sódico como se reivindica en la
reivindicación 1.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona en primer lugar el uso de sulfometato de colistina
sódico micronizado en un procedimiento de tratamiento del cuerpo
humano, particularmente en el tratamiento de infecciones
bacterianas del sistema pulmonar, más en particular en el
tratamiento de infecciones secundarias en pacientes que sufren de
fibrosis cística, por inhalación en polvo.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente solicitud, se proporciona una composición farmacéutica que
comprende sulfometato de colistina sódico micronizado y un vehículo
de polvo, en ausencia de líquido libre, en forma de polvo.
De acuerdo con aún un aspecto más de la presente
invención, se proporciona una forma de dosificación farmacéutica
apropiada para usar con un inhalador de polvo seco que comprende
sulfometato de colistina sódico micronizado, opcionalmente junto
con un vehículo en polvo, y un contenedor. El contenedor es
preferiblemente una cápsula.
\vskip1.000000\baselineskip
El sulfometato de colistina sódico micronizado
se puede definir como que es un polvo en el que al menos el 90% en
volumen del polvo comprende partículas que tienen un diámetro de
menos de 10 micrómetros. Más preferiblemente, al menos el 50% de
las partículas tienen un diámetro inferior a 8 micrómetros. Más
preferiblemente, al menos el 25% de las partículas tienen un
diámetro inferior a 6 micrómetros.
La figura 1 muestra un análisis de tamaño de
partículas de sulfometato de colistina sódico micronizado.
Los medicamentos para administración mediante
inhalación serían de un tamaño de partículas con el fin de lograr
penetración máxima en los pulmones, un tamaño de partícula apropiado
que varía entre 0,01 y 10, normalmente entre 1 y 8 micrómetros. Las
dimensiones particulares se pueden medir mediante un número de
procedimientos, por ejemplo por difracción láser o análisis al
microscopio.
El sulfometato de colistina sódico micronizado
se puede preparar mediante molino de energía fluida, molino de
bolas, secado por pulverización o precipitación. El sulfometato de
colistina sódico se puede administrar conjuntamente con un
vehículo. El vehículo puede ser cualquier material no tóxico que sea
químicamente inerte para el sulfometato de colistina sódico y será
aceptable para la inhalación o para la administración. Los ejemplos
de vehículos que se pueden usar incluyen las sales inorgánicas, por
ejemplo cloruro sódico o carbonato cálcico; sales orgánicas, por
ejemplo tartrato sódico o lactato cálcico; compuestos orgánicos, por
ejemplo urea; monosacáridos, por ejemplo lactosa, arabinosa o
dextrosa; disacáridos, por ejemplo maltosa o sacarosa;
polisacáridos, por ejemplo almidones y dextranos. Un vehículo
particularmente preferido es una lactosa, por ejemplo lactosa
cristalina.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para preparar una composición de la invención que
comprende mezclar juntos el sulfometato de colistina sódico
micronizado y un vehículo. El sulfometato de colistina sódico y el
vehículo se pueden mezclar en un mezclador de tambor, de fleje o de
cono en forma de Y conocidos en la técnica.
El vehículo no tiene porque tener la misma
especificación de tamaño de partículas que el sulfometato de
colistina sódico. El vehículo puede, de hecho, generalmente tener
un mayor tamaño de partículas que aquel del sulfometato de
colistina sódico con el fin de facilitar la administración desde el
dispositivo de inhalación y no depositarse todavía en las vías
respiratorias finas de los pulmones. La inclusión de un vehículo
puede facilitar la dosificación del producto farmacéutico y el
vehículo en cápsulas. Preferiblemente al menos el 50%, y más
deseablemente al menos el 70% en volumen de las partículas de
vehículo tienen un tamaño de partículas eficaz en el intervalo de
30 a 150, especialmente 30 a 80, micrómetros. La mezcla del producto
farmacéutico y del vehículo puede contener hasta el 75% en peso,
más preferiblemente hasta el 50% en peso del vehículo. Generalmente
la proporción de sulfometato de colistina sódico estará en el
intervalo de 5:1 a 1:2, preferiblemente 4:1 a 1:1 en peso.
El sulfometato de colistina sódico es un ión
molecular cargado negativamente con contraiones de sodio cargados
positivamente. La figura 2 muestra la estructura. Hay cinco grupos
sulfometato (CH_{2}-OSO_{2}^{-}). En
contraste, las patogénesis producen una base neutra mostrada en la
figura 3. El documento
US-A-5.767.068 se refiere a los
grupos variables R_{1} y R_{2}; R_{1} se identifica como
6-metiloctanoilo o
6-metilheptanoilo, y R_{2} como
sec-butilo, isobutilo o isopropilo.
Se ha encontrado ahora de manera sorprendente
que el ión de sulfometato de colistina cargado negativamente
(preferiblemente en su forma de sodio) se puede distribuir a los
pulmones. Como no se desea la absorción en la corriente sanguínea,
se prefiere el ión cargado negativamente para la colistina de
base.
Se ha encontrado que el sulfometato de colistina
sódico es una mezcla de al menos diez componentes. Las pruebas
realizadas sobre las mezclas de conservantes antibacterianos
muestran que la mezcla de componentes encontrados en el sulfometato
de colistina sódico muestra una sinergia de actividad contra los
organismos microbianos gram negativos.
Se ha encontrado de manera sorprendente que la
absorción de agua de un polvo micronizado es comparativamente baja,
por ejemplo aproximadamente entre 5 y 7% en peso en condiciones
atmosféricas normales. También se ha encontrado que los polvos
micronizados no se pegan entre sí. En los polvos que tienen un gran
tamaño de partícula, las partículas se pueden pegar entre sí a
causa de las fuerzas estáticas. Esta unión se produce con colistina
y sulfato de colistina. Sin embargo, no se ha encontrado en el
sulfometato de colistina sódico de la presente invención. Esta es
adicionalmente una ventaja sorprendente de la presente
solicitud.
Además del sulfometato de colistina sódico y,
opcionalmente, el vehículo, la composición puede contener otros
ingredientes, tales como materia colorante o agentes aromatizantes
tales como sacarina, que pueden estar presentes en las
composiciones de inhalación. También se pueden añadir agentes
antiestáticos, por ejemplo tal como se describe en el documento
GB-A-2269992
(Rhone-Poulenc Rorer Ltd). Se prefiere utilizar el
mínimo de tales otros ingredientes.
La formulación en polvo puede contener otros
ingredientes farmacéuticos tales como broncodilatadores por ejemplo
salbutamol. Tales otros ingredientes farmacéuticos tienen
preferiblemente un tamaño de partículas eficaz similar a aquel de
la colistina. El fármaco broncodilatador se administrará en muy
pequeñas cantidades (microgramos). Por ejemplo una cápsula puede
contener entre 50 y 150, por ejemplo 125 miligramos de sulfometato
de colistina sódico y entre 1 y 250, por ejemplo 200 microgramos de
salbutamol.
El polvo micronizado se puede distribuir a los
pulmones a través de un dispositivo de inhalación de polvo
especializado. El más preferido es la localización de los productos
farmacéuticos pulverizados dentro de una cápsula dura o un envase
en forma de envase de blister. La cápsula o envase de blister se
rompe o parte dentro del dispositivo inhalador, permitiendo de este
modo que se aspire el polvo a inhalar a través de la boquilla en
forma de aire.
También se proporciona, por lo tanto, como una
característica adicional de la invención, una unidad de dosificación
que comprende una cápsula que contiene sulfometato de colistina
sódico, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica de
la presente invención. La cápsula se puede formar de gelatina o de
un material plástico.
Controlando cuidadosamente las condiciones en
las que las cápsulas y los envases de blister se cargan, el nivel
de humedad final en el producto puede mantenerse por debajo del 15%
en peso, preferiblemente por debajo del 5% en peso. El nivel de
humedad está preferiblemente por debajo del 25% de HR, más
preferiblemente por debajo del 15% de HR. El bajo nivel de humedad
es importante para la estabilidad del producto, y permite que el
producto se cargue con los mínimos efectos estáticos. Se mejora
también el flujo fuera de la cápsula o envase de blister.
\newpage
Mediante cuidadosa selección de las cápsulas y
los componentes de empaquetado, se puede controlar la estabilidad y
la dosificación. El nivel de lubricante se mantiene bajo
(preferiblemente por debajo del 0,2% en peso). Las cápsulas para
uso oral contienen normalmente 2-3% en peso de
lubricante. El lubricante del molde puede interactuar con el polvo
seco. La integridad de la cápsula es importante, y por consiguiente
se prefiere una tapa despegable para el envase de blister a un
cierre de "tirar" convencional. El envase de blister puede,
por ejemplo, ser aluminio (espesor de 40-50 \mum)
laminado con PVC (espesor de 50-70 \mum) y Pa
(espesor de 20-30 \mum). El cierre despegable se
puede formar a partir de aluminio blando (espesor de
18-22 \mum) laminado con PE7 (espesor de
20-25 \mum).
La cantidad de composición contenida en la
cápsula dependerá, por supuesto, de la dosificación deseada. Sin
embargo, la cápsula contiene apropiadamente de 18 a 200 miligramos,
lo más preferiblemente 30 a 150 miligramos de sulfometato de
colistina sódico. El sulfometato de colistina sódico se puede
distribuir con o sin un vehículo. Si se usa un vehículo entonces se
necesita evidentemente una mayor cantidad de la mezcla de vehículo y
producto farmacéutico. Se ha encontrado que la cápsula contendría
una dosis mayor de fármaco que la cantidad que realmente se
administrará a los pulmones. Las dosificaciones se expresan
normalmente en "unidades". 80 mg de sulfometato de colistina
es equivalente a un millón de unidades de sulfometato de colistina.
Una unidad de sulfometato de colistina está contenida en 0,00007874
mg de la primera Preparación de Referencia Internacional (1966) de
sulfometato de colistina. Los niños con fibrosis cística pueden ser
tratados con sulfometato de colistina sódico nebulizado con un
nivel de 500.000 unidades, dos veces al día. La fracción respirable
de un nebulizador convencional (CR 50 system 22) es aproximadamente
9 mg de sulfometato de colistina sódico de una dosis de 500.000
unidades. Esto se puede ensayar usando un impactador multietapas y
midiendo la masa recogida en las etapas 3 y 4.
Un dispositivo preferido para administrar la
composición farmacéutica según la presente invención es el Turbospin
(Marca comercial registrada) originada de PH & T. Este
dispositivo usa una cápsula de gelatina que se perfora en su parte
inferior con una sencilla aguja de metal. Cuando el paciente inhala
a través de la boquilla, el aire se extrae a través de las
hendiduras dispuestas tangencialmente alrededor de la cámara. Esto
hace girar la cápsula y expulsa el contenido dentro del flujo de
aire. Una tapadera abatible sobre el dispositivo permite almacenar
hasta tres cápsulas de repuesto. Otro dispositivo preferido para
administrar la composición farmacéutica es el Aerohaler (Marca
comercial registrada) de Boehringer Ingelheim. Este dispositivo usa
una cápsula dura de gelatina que se perfora mediante dos agujas
metálicas en el lateral de una cápsula. Cuando el paciente inhala a
través de la boquilla, el aire entra en el fondo de la cámara
causando que la cápsula gire y expulse su contenido dentro del
flujo de aire. La unidad lleva seis cápsulas en un cartucho de
carrusel. Cuando se han utilizado las seis cápsulas, la unidad se
cierra y debe recargarse. Se pueden utilizar otros dispositivos
conocidos en la técnica para la distribución de polvos encapsulados
por inhalación.
La cápsula mantiene el polvo seco y de este modo
en forma fluible. Las cápsulas se diseñan preferiblemente para
proteger su contenido de la luz, por ejemplo, deberían ser opacas o
las cápsulas podrían envasarse y/o almacenarse en contenedores
opacos, por ejemplo de contenedores de color o revestidos, o de hoja
metálica.
La invención se describe adicionalmente con
referencia a los siguientes ejemplos, ilustrados por las siguientes
figuras.
La figura 1 muestra un análisis de tamaño de
partículas de sulfometato de colistina sódico micronizado.
La figura 2 muestra la estructura de sulfometato
de colistina con los iones de sodio acompañantes.
La figura 3 muestra una base de colistina
neutralizada, tal como se describe en el documento
US-A-5.767.068.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
El sulfometato de colistina sódico micronizado
se produjo por molino de energía fluida usando un molino Hosokawa
Alpine de sulfometato de colistina sódico pulverizado que tiene un
tamaño de partículas medio de aproximadamente 100 \mum
proporcionado por Dumex Pharmaceuticals. Una muestra del sulfometato
de colistina sódico micronizado se suspendió en cloroformo y el
tamaño de partículas se analizó mediante un contador láser. La
figura 1 muestra el intervalo de dimensiones particulares de la
colistina micronizada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Las cápsulas farmacéuticas de gelatina (tamaño
estándar 2) se obtuvieron de Shionogi Qualicaps. Las cápsulas se
cargaron usando un dosificador estándar (Zanassi LZ64) en
condiciones de temperatura y humedad controladas (17ºC/10%-15% HR).
El sulfometato de colistina sódico se cargó en las cápsulas bien
como polvo micronizado puro o bien junto con un vehículo de lactosa
(grado farmacéutico lactoquímico monohidrato de lactosa de Borculo
Whey Products). Se muestran las cargas en la Tabla 1.
Cuando se usa sulfometato de colistina sódico
solo, éste fluye bien. Los pesos de carga son estándar. Si una
mezcla de colistina con lactosa como en la serie 2 se usa entonces
el polvo mezclado fluye bien a través de la máquina pero hay
adherencia de los componentes del dosificador. La adherencia se
reduce en las series 3 y 4. Las pruebas encontraron fracciones
respirables en la región de 16 a 20 mg. Esta es la masa de
sulfometato de colistina sódico recogida en las fases 3 y 4 del
impactador líquido multifases y se equipara a las partículas que
tienen un tamaño menor que aproximadamente 3 a 4 micrómetros.
Ejemplo
3
Las cápsulas cargadas producidas de las series 1
a 4 anteriores se almacenaron durante nueve meses en diversas
condiciones de humedad. No hubo degradación o aglutinación del
sulfometato de colistina sódico. No hubo aglutinación notable del
sulfometato de colistina sódico sobre las paredes de las
cápsulas.
Se llevaron a cabo ensayos clínicos. En un
ensayo, se midió la absorción del sulfometato de colistina sódico
en polvo dentro de las vías respiratorias de los pulmones
(conductancia respiratoria específica). Se ha encontrado que el 80%
de los pacientes, que inhalan el sulfometato de colistina sódico en
polvo seco micronizado, fueron capaces de movilizar 80 mg del
fármaco, es decir 1 mega unidad. Esto es una captación muy elevada,
y más de la que se esperaría de un fármaco en polvo. El polvo no
causa irritación, ni por lo tanto construcción, en los
pulmones.
En un segundo ensayo, se dio a los pacientes una
dosis de premedicación de 200 microgramos de salbutamol. Esto
pareció mejorar la conductancia respiratoria.
En un régimen de medicación alternativo, el
salbutamol se puede mezclar dentro de la misma cápsula que el
sulfometato de colistina sódico.
Un ensayo adicional comparó la conductancia de
vías respiratorias específica, como se midió mediante pletismografía
de cuerpo entero, de sulfometato de colistina sódico nebulizado
tradicional y polvo seco. No pareció haber ninguna diferencia
apreciable.
Claims (25)
1. Partículas micronizadas de sulfometato de
colistina sódico en ausencia de líquido libre en las que al menos
el 90% en volumen de las partículas micronizadas tiene un diámetro
de menos de 10 micrómetros para usar en el tratamiento de una
infección pulmonar mediante inhalación de polvo, en las que el
sulfometato de colistina sódico no se separa en forma de
componentes y está presente como un polvo.
2. Partículas micronizadas de sulfometato de
colistina sódico como se reivindican en la reivindicación 1 en las
que el polvo micronizado se mezcla con un vehículo en polvo.
3. Partículas micronizadas de sulfometato de
colistina sódico como se reivindican en la reivindicación 2 en las
que el vehículo es lactosa.
4. Una composición que comprende partículas
micronizadas de sulfometato de colistina sódico como se definen en
la reivindicación 1 y un vehículo pulverizado, en ausencia de
líquido libre.
5. Una composición como se reivindica en la
reivindicación 4 en la que el vehículo es lactosa.
6. Una composición como se reivindica en la
reivindicación 4 o en la reivindicación 5 en la que la relación del
sulfometato de colistina sódico respecto del vehículo es de 5:1 a
1:2 en peso.
7. Una composición como se reivindica en la
reivindicación 4 o en la reivindicación 5 en la que la relación de
sulfometato de colistina sódico respecto del vehículo es de 4:1 a
1:1 en peso.
8. Una composición como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7 en la que al menos el 50%
en volumen de las partículas del vehículo tienen un tamaño de
partícula eficaz en el intervalo de 30-150
micrómetros.
9. Una composición como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8 en la que al menos el 50%
en volumen de las partículas de sulfometato de colistina sódico
micronizadas tienen un diámetro de partícula de menos de 8
micrómetros.
10. Una composición como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9 en la que al menos el 25%
de las partículas de sulfometato de colistina sódico micronizadas
tiene un diámetro de menos de 6 micrómetros.
11. Una composición como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10 en la que el sulfometato
de colistina sódico micronizado se prepara en el intervalo de tamaño
de partículas deseado usando un molino de energía fluida.
12. Un procedimiento para la preparación de una
composición como se reivindica en una cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 11 que comprende mezclar el sulfometato de
colistina sódico micronizado y un vehículo en polvo.
13. Una forma de dosificación farmacéutica
apropiada para usar con un inhalador de polvo seco que comprende el
sulfometato de colistina sódico micronizado como se reivindica en la
reivindicación 1 o una composición de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 4 a 11 y un recipiente, teniendo dicha
dosificación un contenido de menos del 10% en peso de agua de
hidratación, pero teniendo una ausencia de líquido libre.
14. Una forma de dosificación farmacéutica de
acuerdo con la reivindicación 13 en la que el recipiente es una
cápsula de gelatina dura.
15. Una cápsula que contiene sulfometato de
colistina sódico micronizado como se reivindica en la reivindicación
1.
16. Una cápsula como se reivindica en la
reivindicación 15 que contiene de 10 a 200 microgramos de
sulfometato de colistina sódico micronizado.
17. Una cápsula como se reivindica en la
reivindicación 15 que contiene de 30 a 150 microgramos de
sulfometato de colistina sódico micronizado.
18. Una cápsula como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17 que comprende además un
vehículo.
19. Una cápsula como se reivindica en la
reivindicación 18 cuando el vehículo es lactosa.
20. Una cápsula de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 15 a 19 que es opaca.
21. Una cápsula de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 15 a 19 o una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11 envasada en un recipiente
opaco.
22. Una cápsula que contiene sulfometato de
colistina sódico micronizado como se reivindica en la reivindicación
1 en forma de dosificación unitaria.
23. Una cápsula de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 15 a 22 que comprende adicionalmente un
fármaco broncodilatador micronizado.
24. Una cápsula de acuerdo con la reivindicación
23 en la que el fármaco broncodilatador es salbutamol.
25. Una cápsula de acuerdo con la reivindicación
23 o la reivindicación 24 que comprende de 5 a 150 miligramos de
sulfometato de colistina sódico y de 1 a 250 microgramos de fármaco
broncodilatador.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9820746.7A GB9820746D0 (en) | 1998-09-23 | 1998-09-23 | Micronised pharmaceutical compositions |
| GB9820746 | 1998-09-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2222733T3 ES2222733T3 (es) | 2005-02-01 |
| ES2222733T5 true ES2222733T5 (es) | 2008-06-16 |
Family
ID=10839350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99949133T Expired - Lifetime ES2222733T5 (es) | 1998-09-23 | 1999-09-22 | Composiciones farmaceuticas micronizadas. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1115380B2 (es) |
| JP (1) | JP5165168B2 (es) |
| CN (1) | CN1148168C (es) |
| AT (1) | ATE267585T1 (es) |
| AU (1) | AU752266B2 (es) |
| BR (2) | BR9914031B1 (es) |
| CA (1) | CA2341366C (es) |
| CZ (1) | CZ298603B6 (es) |
| DE (1) | DE69917658T3 (es) |
| DK (1) | DK1115380T4 (es) |
| EA (1) | EA003193B1 (es) |
| ES (1) | ES2222733T5 (es) |
| GB (1) | GB9820746D0 (es) |
| HU (1) | HU228888B1 (es) |
| IL (1) | IL141913A0 (es) |
| MX (1) | MXPA01003103A (es) |
| NZ (1) | NZ509881A (es) |
| PL (1) | PL197871B1 (es) |
| PT (1) | PT1115380E (es) |
| WO (1) | WO2000016745A2 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1129705A1 (en) * | 2000-02-17 | 2001-09-05 | Rijksuniversiteit te Groningen | Powder formulation for inhalation |
| CA2547782A1 (en) * | 2003-12-03 | 2005-06-16 | Microdrug Ag | Medical product containing tiotropium |
| SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| WO2012061902A1 (en) * | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Monash University | Micronised spray-dried particles comprising polymyxin |
| KR20180092324A (ko) | 2013-03-13 | 2018-08-20 | 포레스트 래보러토리즈 홀딩스 리미티드 | 미분화된 약제학적 조성물 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4564614A (en) * | 1984-10-11 | 1986-01-14 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory methods |
| IT1228459B (it) † | 1989-02-23 | 1991-06-19 | Phidea S R L | Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula. |
| GB8911259D0 (en) † | 1989-05-17 | 1989-07-05 | Fisons Plc | Inhalation medicament |
| US5916596A (en) † | 1993-02-22 | 1999-06-29 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
| US5875776A (en) † | 1996-04-09 | 1999-03-02 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| CA2242335A1 (en) * | 1996-11-15 | 1998-05-22 | Pathogenesis Corporation | Pure biologically active colistin, its components and a colistin formulation for treatment of pulmonary infections |
-
1998
- 1998-09-23 GB GBGB9820746.7A patent/GB9820746D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-09-22 JP JP2000573706A patent/JP5165168B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 AU AU62122/99A patent/AU752266B2/en not_active Expired
- 1999-09-22 ES ES99949133T patent/ES2222733T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 EP EP99949133A patent/EP1115380B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 DE DE69917658T patent/DE69917658T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 CZ CZ20011050A patent/CZ298603B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 BR BRPI9914031-4A patent/BR9914031B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 WO PCT/GB1999/003172 patent/WO2000016745A2/en active IP Right Grant
- 1999-09-22 BR BRPI9914031A patent/BRPI9914031B8/pt unknown
- 1999-09-22 CA CA002341366A patent/CA2341366C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 DK DK99949133T patent/DK1115380T4/da active
- 1999-09-22 PL PL346774A patent/PL197871B1/pl unknown
- 1999-09-22 PT PT99949133T patent/PT1115380E/pt unknown
- 1999-09-22 NZ NZ509881A patent/NZ509881A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 EA EA200100253A patent/EA003193B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 HU HU0104928A patent/HU228888B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-09-22 MX MXPA01003103A patent/MXPA01003103A/es active IP Right Grant
- 1999-09-22 IL IL14191399A patent/IL141913A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 AT AT99949133T patent/ATE267585T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 CN CNB998113360A patent/CN1148168C/zh not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Claus et al. | How can we bring high drug doses to the lung? | |
| ES2222294T3 (es) | Formulacion optimizada de tobramicina para administracion en forma de aerosol. | |
| CA2981038C (en) | Dry powder vancomycin compositions and associated methods | |
| ES2613754T3 (es) | Uso de glicopirrolato para tratar la taquicardia | |
| BRPI0619475B1 (pt) | Composições farmacêuticas na forma de lipossomas compreendendo ciclosporina a, seu método de preparo e usos | |
| WO2010128111A1 (en) | Concentrated mast cell stabilizing pharmaceutical formulations | |
| WO2006036181A1 (en) | Inhalable lidocaine formulation for treatment of asthma and for reducing the need for corticosteroids in asthmatic patients | |
| CN106074461A (zh) | 通过氨基糖苷气雾给药治疗肺部感染 | |
| WO2006060027A2 (en) | A method for improvement of tolerance for therapeutically effective agents delivered by inhalation | |
| US20050042174A1 (en) | Combined doses | |
| ES2333725T3 (es) | Metodo para la administracion de tiotropium. | |
| RU2341267C2 (ru) | Жидкий препарат, содержащий тобрамицин | |
| US20120076859A1 (en) | Targeted Lung Delivery of Citrulline and/or Another Nitric Oxide Precursor and a Method for Treatment of Pulmonary Deficiency of Nitric Oxide in Cystic Fibrosis and Other Pulmonary Diseases | |
| US10406171B2 (en) | Formulations of aminoglycosides and fosfomycin in a combination having improved chemical properties | |
| ES2222733T5 (es) | Composiciones farmaceuticas micronizadas. | |
| US20050053553A1 (en) | Combined doses of formoterol and fluticasone | |
| CA2529127A1 (en) | Combined doses of tiotropium and fluticasone | |
| KR20180092324A (ko) | 미분화된 약제학적 조성물 | |
| US20140377189A1 (en) | Pulmonary administration of rotigotine | |
| Pilcer | New highly effective dry powder tobramycin formulations for inhalation in the treatment of cystic fibrosis |