CZ298603B6

CZ298603B6 - Mikronizované cástice kolistinmethansulfonátu sodného, prostredek s jejich obsahem, zpusob jeho prípravy a farmaceutické formy na jeho bázi

Info

Publication number: CZ298603B6
Application number: CZ20011050A
Authority: CZ
Inventors: Anthony Flynn@Richard; Harris Goldman@Martin; Richard Lovely@James
Original assignee: Pharmax Limited
Priority date: 1998-09-23
Filing date: 1999-09-22
Publication date: 2007-11-21
Also published as: HUP0104928A2; DE69917658D1; JP2002526435A; WO2000016745A2; ES2222733T5; EP1115380B2; PT1115380E; CN1148168C; EA200100253A1; ATE267585T1; PL346774A1; AU752266B2; CZ20011050A3; CN1321082A; MXPA01003103A; AU6212299A; HU228888B1; IL141913A0; DE69917658T2; ES2222733T3

Abstract

Mikronizované cástice kolistinmethansulfonátu sodného, kde za neprítomnosti volné kapaliny má alespon 90 % objemu techto mikronizovaných cástic prumer menší než 10 .mi.m, pro použití pro lécbu plicních infekcí inhalací prášku, pricemž kolistinmethansulfonát sodný není separován na jednotlivé složky. Dále vynález popisuje prostredek obsahující uvedený mikronizovaný práškovitý kolistinmethansulfonát sodný a práškovitý nosic za neprítomnosti volné kapaliny, zpusob jeho prípravy mísením a farmaceutické dávkové formy na jeho bázi, jako napr. kapsle.

Description

Mikronizované částice kolistinmethansulfonátu sodného, prostředek s jejich obsahem, způsob jeho přípravy a farmaceutické formy na jeho bázi

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká mikronizovaných částic kolistinmethansulfonátu sodného, prostředku s jejich obsahem, způsobu jeho přípravy a farmaceutických forem na jeho bázi.

Dosavadní stav techniky

Kolistin je antibakteriální cyklický kationický polypeptid náležící do polymixinové skupiny. Je produkován jako sekundární metabolit Bacillus polymyxa var. kolistinus. Zpracování kolisti15 nové báze formaldehydem a hydrogensiřičitanem sodným vede k produkci kolistinmethansulfonátu sodného. Toto je popsáno v Japonském patentu 4898/1957. Výsledný materiál je krystalický prášek, který je rozpustný ve vodě.

Kolistinmethansulfonát sodný je kombinací negativně nabitého iontu kolistinmethansulfonátu a iontů sodíku s pozitivním nábojem. Je třeba ho odlišovat od síranu kolistinu. Obě tyto sloučeniny jsou popsány v Evropském lékopise.

Kolistin je zejména významný pro léčbu vážných infekcí způsobených bakteriálními patogeny jako je Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli a Klebsiella sp. Významnou vlastností kolisti25 nu je to, že u bakterií, které jsou citlivé na tento lék, nevzniká snadno resistence. Kolistin jako farmaceutické činidlo může být připraven v mnoha různých formách, například pro lokální podání, pro lokální aplikaci do močového měchýře, pro orální podání ve formě tablet nebo pro intramuskulámí injekce.

Síran kolistinu může být snadno připraven z kolistinu. Je v současnosti používán pro léčbu gramnegativních infekcí jako jsou střevní infekce způsobené různými mikroorganismy, a - obvykle v kombinaci s jinými antibiotiky - pro potlačení růstu střevní flóry. Jak bylo uvedeno výše, síran kolistinu musí být odlišován od kolistinmethansulfonátu sodného.

Také může být připraven kolistinmethansulfonát sodný. Existuje ve formě bílého až nažloutlého hygroskopického prášku. Je prodáván s průměrnou velikostí částic 100 až 200 μηι. Prášek je dobře rozpustný ve vodě a jako takový se používá pro parenterální podání. Ve formě prášku musí být kolistinmethansulfonát sodný skladován ve vzduchotěsných zásobnících, výhodně chráněných před světlem. Kolistinmethansulfonát sodný se používá při léčbě infekcí u pacientů trpících cystickou fibrosou, genetickou chorobou postihujícími různé tělní systémy, která se projevuje v dětství. Různé žlázy v těle nefungují správným způsobem. Onemocnění se vyznačuje chybnou funkcí žláz v epitelu průdušek. Místo produkce normálního hlenu produkují bronchiální žlázy hustý, lepivý hlen, který stagnuje v průduškách. Mikroby se mohou snadno množit, což nakonec způsobuje závažné respirační infekce, které nakonec vedou k respiračnímu selhání. Je známo, že kolistinmethansulfonát sodný je účinný v léčbě infekcí způsobených těmito mikroby, jako je například Pseudomonas aeruginosa. Obvyklou formou podání je roztok pro inhalaci po nebulizaci. Nebulizovaný roztok se připraví pomocí fioly obsahující známou dávku kolistinmethansulfonát sodium ve formě prášku, injekcí vody do fioly a potom inhalací roztoku do plic pomocí nebulizátoru. Kolistinmethansulfonát sodný je špatně absorbován do systémové cirkulace. Toto je výhodné, protože na bakterie je možno působit v hlenu, který je přítomen v plících během onemocnění.

Ačkoliv bylo prokázáno, že nebulizační technika je úspěšná, má několik nevýhod. Tryskové nebulizátory využívají stlačený plyn (obvykle vzduch) pro přeměnu roztoku léku na sprej. Stlače55 ný vzduch prochází úzkým ústím a vytváří se záporný tlak. Kapalina se odvádí ze zásobníku pří- 1 CZ 298603 B6 vodnou trubicí, fragmentuje se na kapky a akceleruje se na rychlost dostatečnou pro dosažení toho, aby více než 99 % hmotnosti kapek narazilo na odraznou desku nebo na nebulizátor, kde kapky splynou a odvedou se zpět do zásobníku. Pouze 1 % aerosolu opouští nebulizátor přímo. Vystupující vzduch se stává nasyceným vodou získanou z kapaliny zachycené v nebulizátoru a toto má dva významné následky: za prvé, nebulizátor je chladný a má teplotu rovnovážného stavu přibližně o 10 °C nižší než je teplota okolí, takže pacient inhaluje relativně chladný sprej; a za druhé, odpařování vody způsobuje koncentrování rozpuštěných látek v čase.

Existuje mnoho různých nebulizátorů využívajících různé průtoky stlačeného plynu. Výstup z nebulizátoru je vždy různý a proto je obtížné zajištění podání konstantní dávky pacientovi. Nebulizátory sami o sobě jsou velké, protože musí obsahovat kompresor. Ačkoliv se uvádí, že jsou transportovatelné, nejsou systémy nebulizátor/kompresor přenosné. Během léčby musí být pacient napojen ústy na nebulizátor po dobu přibližně 20 minut pro dokončení terapie a pro zajištění podání správné dávky. Pro práci nebulizátoru je nutný přívod elektrického proudu.

Jak je zřejmé zvýše uvedeného, ačkoliv je kolistinmethansulfonát sodný hodnotným farmaceutickým činidlem pro léčbu infekcí vyskytujících se v průběhu cystické fibrosy a jiných bakteriálních infekcí, existuje mnoho nevýhod, které způsobují, že není obecně přijímán jako léčebný režim, zejména pro děti. Bylo zjištěno, že mnoho problémů vzniká z přednostně používaného způsobu podání popsaného výše, tj. podání ve formě nebulizované kapaliny.

WO 95/00128 (Astra) popisuje podání polypeptidů ve formě suchého prášku do plic. Činidlo zesilující absorpci je použito pro podpoření absorpce do systémové cirkulace. Naopak, kolistinmethansulfonát sodný se používá hlavně lokálně v plících - absorpce do systémové cirkulace není žádoucí.

US-A-5 767 068 (Pathogenesis) popisuje separaci a použití jednotlivých složek síranu kolistinu. Síran kolistinu se separuje na jednotlivé složky ve formě volné báze. Takové složky jsou popsány v Ebverdam, Larsen a Lund (Journal of Chromatography, 218 (1981) 653-661).

WO-A-98/20836 je mezinárodní přihláška, která je ekvivalentní US-A-5 767 068.

J. of Clinical Pharmacology aj. of New Drugs 1970(10), 274-281, popisují sodium kolistinmethatové aerosoly pro použití při léčbě infekcí respiračního traktu gram-negativními organis35 my. Aerosol se připraví rozpuštěním kolistimethatu sodného ve formě sterilního prášku ve sterilní vodě. Při podání vhodným nebulizátorem má aerosol velikost Částic 1 až 7 mikronů.

Archives of Diseases in Childhood, 68, 1993, 788-792, popisuje léčbu cystické fibrosy za použití aerosolu. Práce popisuje podání mikronizovaného gentamycinového prášku za použití Rotahaleru (registrovaný obchodní název). Bylo zjištěno, že prášek způsobuje kašel. Práce uzavírá, že aerosolové formy léku jsou vhodnější pro léčbu cystické fibrosy.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že mikronizovaný kolistinmethansulfonát sodný může být podán do dýchacích cest pacienta pomocí inhalační prostředku pro inhalaci prášku. Mikronizovaný kolistin může být použit samostatně nebo v kombinaci s nosičem, jako je laktosa.

Předkládaný vynález nejprve poskytuje použití mikronizovaného kolistinmethansulfonátu sodného v terapii u člověka, zejména v terapii bakteriálních plicních infekcí, ještě přesněji v léčbě sekundárních infekcí u pacientů trpících cystickou fibrosou, prostřednictvím inhalace prášku.

Předmětem vynálezu jsou v souladu s tím mikronizované částice kolistinmethansulfonátu sodné55 ho, kde za nepřítomnosti volné kapaliny má alespoň 90 % objemu mikronizovaných částic prů-2CZ 298603 B6 měr menší než 10 μιη pro použití pro léčbu plicních infekcí inhalací prášku, přičemž kolistinmethansulfonát sodný není separován na jednotlivé složky.

V dalším aspektu vynález poskytuje farmaceutický prostředek obsahující mikronizovaný kolistin5 methansulfonát sodný a nosič, bez přítomnosti volné kapaliny.

V ještě dalším aspektu vynález poskytuje farmaceutickou dávkovou formu vhodnou pro použití v inhalátoru suchého prášku, která obsahuje mikronizovaný kolistinmethansulfonát sodný, volitelně v kombinaci s nosičem, a zásobník. Zásobníkem je výhodně kapsle.

Podrobný popis vynálezu

Mikronizovaný kolistinmethansulfonát sodný může být definován jako prášek, kde alespoň 90 % objemu prášku tvoří částice mající průměr menší než 10 mikrometrů. Lépe má alespoň 50% částic průměr menší než 8 mikrometrů. Ještě lépe má alespoň 25 % částic průměr menší než 6 mikrometrů.

Obr. 1 ukazuje analýzu velikosti částic mikronizovaného kolistinmethansulfonát sodný.

Léky určené pro podání inhalací by měly mít kontrolovanou velikost ěástic, aby bylo dosaženo maximální penetrace do plic, kde v hodná velikost částic je v rozmezí od 0,01 do 10 mikrometrů, lépe 1 až 8 mikrometrů. Velikost částic může být měřena mnoha metodami, jako je například laserová difrakce nebo mikroskopická analýza.

Mikronizovaný kolistinmethansulfonát sodný může být připraven fluidním mletím, mletím kuličkami, sušením postřikem nebo srážením. Kolistinmethansulfonát sodný může být podán společně s nosičem. Nosičem může být jakýkoliv netoxický materiál, který je chemicky inertní vzhledem ke kolistinmethansulfonátu sodnému a kteiý je přijatelný pro inhalaci nebo pro podání. Příklady nosičů, které mohou být použity, jsou anorganické soli, jako je například chlorid sodný nebo uhličitan vápenatý; organické soli, jako je například vinan sodný nebo laktát sodný; organické sloučeniny, jako je například močovina; monosacharidy, například laktosa, arabinosa nebo dextrosa; disacharidy, například maltosa nebo sacharosa; polysacharidy, například škroby a dextrany. Zejména výhodným nosičem je laktosa, například krystalická celulosa.

Předkládaný vynález také poskytuje způsob pro přípravu prostředku podle předkládaného vynálezu, který zahrnuje smísení mikronizovaného kolistinmethansulfonátu sodného a nosiče. Kolistinmethansulfonát sodný a nosič mohou být smíšeny v bubnu nebo Y-míchačce, jak je v oboru známo.

Nosič nemusí mít stejnou velikost částic jako kolistinmethansulfonát sodný. Nosič může mít částice větší velikosti než částice kolistinmethansulfonátu sodného, aby se usnadnilo podání z inhalačního prostředku a aby se nedostával do nejmenších dýchacích cest v plících. Použití nosiče může usnadnit vložení farmaceutického činidla a nosiče do kapsle. Výhodně má alespoň

50 %, lépe alespoň 70 % částic nosiče efektivní velikost částic v rozmezí od 30 do 150 mikrometrů, lépe od 30 do 80 mikrometrů. Směs farmaceutického činidla a nosiče může obsahovat až 75 % hmotnostních, lépe až 50 % hmotnostních nosiče. Obecně je poměr kolistinmethansulfonátu sodného k nosiči v rozmezí od 5:1 do 1:2, lépe od 4:1 do 1:1 podle hmotnosti.

Kolistinmethansulfonát sodný je negativně nabitý molekulový ion s pozitivně nabitým sodíkovým protiionem. Obr. 2 ukazuje strukturu molekuly. Je přítomno pět methansulfonátových skupin (CH2-OSO2-). Naopak, Pathogenesis vyrábějí neutrální bázi uvedenou na obr. 3. US-A5 767 068 popisuje různé skupiny R1 a R2; R1 je identifikován jako 6-methyloktanoyl nebo 6methylheptanoyl, a R2 jako sec-butyl, isobutyl nebo isopropyl.

-3 CZ 298603 B6

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že negativně nabitý kolistinmethansulfonátový ion (výhodně v sodné formě) může být podán do plic. Protože absorpce do systémové cirkulace není žádoucí, je negativně nabitý ion výhodně na bázi kolistinu.

Bylo zjištěno, že kolistinmethansulfonát sodný je směsí alespoň deseti složek. Testy provedené na směsích antibakteriálních konzervačních činidel prokázaly, že směsi složek přítomných v kolistinmethansulfonátu sodném vykazují synergní aktivitu proti gram negativním mikrobům.

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že absorpce mikronizovaného prášku ve vodě je významně nízká, například přibližně 5 až 7 % hmotnostních za normálních atmosférických podmínek. Bylo také zjištěno, že mikronizovaný prášek se nelepí. V práškách s větší velikostí částic se částice mohou lepit na sebe v důsledku působení statických sil. Toto slepování se vyskytuje u kolistinu i síranu kolistinu. Nicméně, nebylo zjištěno u kolistinmethansulfonátu sodného podle předkládaného vynálezu. Toto je další překvapivá výhoda předkládaného vynálezu.

Kromě mikronizovaného kolistinmethansulfonátu sodného a, volitelně, nosiče, může prostředek obsahovat také další složky, jako jsou barviva a chuťová korigens jako je sacharin, která mohou být přítomna v inhalovaném prostředku. Také mohou být přidána antistatická činidla, například jak jsou popsána v GB-A-2269992 (Rhone-Poulenc Rorer Ltd.). Je výhodné použít minimálních množství takových dalších činidel.

Práškový prostředek může obsahovat další farmaceutické přísady, jako jsou bronchodilatační činidla, jako je například salbutamol. Takové další farmaceutické přísady mají obvykle efektivní velikost částic podobnou jako kolistin. Bronchodilatační činidlo bude podáno ve velmi malých (mikrogramových) dávkách. Například kapsle může obsahovat od 50 do 150, například 125, miligramů kolistinmethansulfonátu sodného a od 1 do 250, například 200, miligramů salbutamolu.

Mikronizovaný prostředek může být podán do plic pomocí speciálního prostředku pro inhalaci prášku. Nej výhodnější je vložení farmaceutického prostředku ve formě prášku do tuhé kapsle nebo do blistrového balení. Kapsle nebo blister se poruší uvnitř inhalačního prostředku, což umožní inhalaci prášku ústy při nádechu.

Vynález proto poskytuje, v dalším aspektu, dávkovou jednotku tvořenou kapslí obsahující kolistinmethansulfonát sodný, výhodně ve formě farmaceutického prostředku podle předkládané35 ho vynálezu. Kapsle může být vyrobena z želatiny nebo plastického materiálu.

Za pečlivé kontroly podmínek, ve kterých se provádí plnění kapslí a blistrů, může být konečná vlhkost ve výrobku nižší než 15 % hmotnostních, lépe nižší než 5 % hmotnostních. Vlhkost je výhodně nižší než 25 % RH, nejlépe nižší než 15 % RH. Nízká vlhkost je významná pro stabilitu produktu a umožňuje plnění produktu s minimálními statickými efekty. Výtok z kapsle nebo blistru je také zlepšen.

Pečlivým výběrem složek kapsle a balení může být kontrolována stabilita a dávkování. Množství kluzného činidla je nízké (výhodně nižší než 0,2 % hmotnostní). Kapsle pro orální podání obvyk45 le obsahují 2 až 3 % hmotnostní kluzného činidla. Roztáté kluzné činidlo může interagovat se suchým práškem. Integrita kapsle je významná a proto je výhodnější odlepovací víčko než běžný vytlačovací uzávěr. Blistr může být například hliníkový (tloušťky 40 až 50 pm) laminovaný PVC (50 až 70 pm) a PA (20 až 30 pm). Odlepitelný uzávěr může být tvořen měkkým hliníkem (tloušťky 18 až 22 pm) laminovaným PE7 (tloušťky 20 až 25 pm).

Množství prostředku obsaženého v kapsli bude, samozřejmě, záviset na požadované dávce. Nicméně, kapsle výhodně obsahuje od 10 do 200 mg, lépe od 30 do 150 mg kolistinmethansulfonátu sodného. Kolistinmethansulfonát sodný může být podán s nebo bez nosiče. Pokud je použit nosič, pak je nutno použít většího množství směsi nosiče a farmaceutického činidla. Bylo zjištěno, že kapsle by měla obsahovat větší dávku léčiva, než je dávka, která má být podána do plic. Dávky se

-4CZ 298603 B6 obvykle uvádějí v Jednotkách“. 80 mg kolistinmethansulfonátu je ekvivalentní přibližně 1 milionu jednotek kolistinmethansulfonátu. Jedna jednotka kolistinmethansulfonátu je obsažena v 0,00007874 mg prvního mezinárodního referenčního přípravku (1966) kolistinmethansulfonátu. Děti s cystickou fibrosou mohou být léčeny nebulizovaným kolistinmethansulfonátem sodným v dávce 500 000 jednotek, dvakrát denně. Respirovatelné frakce z běžného nebulizátoru (CR 50 systém 22) je přibližně 9 mg kolistinmethansulfonátu sodného z dávky 500 000 jednotek. Toto může být testováno za použití přístroje na sbírání vzorků částeček suspendovaných ve vzduchu pracujícího ve více úrovních a měřením hmotnosti získané v úrovni 3 a 4.

ío Výhodným prostředkem pro podání farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu je Turbospin (registrovaný obchodní název) od PH and T. Tento prostředek využívá želatinové kapsle, která se propíchne na spodku jednou kovovou jehlou. Když pacient inhaluje náustkem, proudí vzduch tangenciální štěrbinou okolo komůrky. Toto roztáčí kapsli a proud vzduchu unáší její obsah. Vrchní část prostředku umožňuje uložení až tří kapslí. Jiným výhodným prostředkem pro podání farmaceutického prostředku je Aerohaler (registrovaný obchodní název) od Boehringer Ingelheim. Tento prostředek využívá želatinové kapsle, která je propíchnuta dvěma kovovými jehlami na jedné straně kapsle. Při inhalaci pacienta pomocí náustku vstupuje vzduch do spodku komůrky a způsobuje rotaci kapsle a její obsah je unášen proudem vzduchu. Tento prostředek může obsahovat šest kapslí v otočném zásobník. Také mohou být použity jiné prostředky pro podání enkapsulovaných prášků inhalací, které jsou známé v oboru.

Kapsle uchovávají prášek v suché a proto tekuté formě. Kapsle by měly být navrženy tak, aby chránily svůj obsah před světlem, například měly by být nepropustné pro světlo nebo by měly být baleny v zásobnících nepropustných pro světlo, například zabarvených nebo zakiytých zásobní25 cích nebo v kovové fólii.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 ukazuje analýzu velikosti částic mikronizovaného kolistinmethansulfonátu sodného.

Obr. 2 ukazuje strukturu kolistinmethansulfonátu s doprovodnými sodíkovými ionty.

Obr. 3 ukazuje neutralizovanou kolistinovou bázi, jak je popsána v US-A-5 767 068.

Vynález bude dále popsán v následujících příkladech.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Mikronizovaný kolistinmethansulfonát sodný se připraví fluidním mletím za použití Hosokawa Alpíne mlýnku, ve kterém se mele práškový kolistinmethansulfonát sodný mající průměrnou velikost částic přibližně 100 μιη získaný od Dumex Pharmaceuticals. Vzorek mikronizovaného kolistinmethansulfonátu sodného se suspenduje v chloroformu a velikost částic se analyzuje laserovým měřičem. Obr. 1 ukazuje rozmezí velikosti částic mikronizovaného kolistinu.

Příklad 2

Želatinové farmaceutické kapsle (standardní velikost 2) se získají od Shionogi Qualicaps. Kapsle se plní standardním dávkovačem (Zanassi LZ64) za kontrolované teploty a vlhkosti (17 0C/10 až 15 % RH). Kolistinmethansulfonát sodný se plní do kapslí buď jako samotný mikronizovaný

-5CZ 298603 B6 prášek, nebo v kombinaci s laktosovým nosičem (laktosamonohydrát - farmaceutická čistota od Borculo Whey Products). Náplně jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Plnění č.	Použitá směs	Celková náplň
1	kolistin	12 5 mg
2	kolistin/laktosa (1:1)	165 mg
3	kolistin/laktosa (2:1)	14 0 mg
4	kolistin/laktosa (4:1)	130 mg
5	kolistin	125 mg

Když je kolistinmethansulfonát sodný použit samostatně, je dobře tekutý. Hmotnosti náplní jsou 10 standardní. Pokud je použita směs kolistinu a laktosy podle plnění č. 2, tak je prášková směs dobře tekutá v přístroji, ale lepí se na součásti dávkovače. Lepení je sníženo při použití směsí podle plnění 3 a 4. Testy zjistily respirovatelné frakce v rozmezí od 16 do 20 mg. To je hmotnost kolistinmethansulfonátu sodného získaného při úrovni 3 a 4 přístroje na sbírání vzorků částeček suspendovaných ve vzduchu pracujícího ve více úrovních a rovná se částicím velikosti menší než přibližně 3 až 4 pm.

Příklad 3

Plněné kapsle produkované při plnění 1 až 4 výše uvedeného příkladu se skladovaly podobu 9 měsíců za různé vlhkosti. Nebyla pozorována degradace nebo shlukování kolistinmethansulfonátu sodného. Nebylo patrné shlukování kolistinmethansulfonátu sodného na stěnách kapsle.

Testy

Provedly se klinické pokusy. V jednom pokusu se měřila absorpce práškového kolistinmethansulfonátu sodného do dýchacích cest plic (specifická absorpce v dýchacích cestách). Bylo zjištěno, že 80 % pacientů inhalujících mikronizovaný suchý práškový kolistinmethansulfonát sodný bylo schopno mobilizovat 80 mg léku, tj. 1 megajednotku. Toto je velmi vysoké vychytávání, vyšší, než je vychytávání předpokládané pro práškový lék. Prášek nezpůsobuje podráždění v plících.

Ve druhém pokusu byla pacientům podána jako premedikace dávka 200 pg salbutamolu. Zdá se, že tato premedikace zlepšuje absorpci v dýchacích cestách.

V alternativním režimu podání může být salbutamol obsažen ve stejné kapsli jako kolistinmethansulfonát sodný.

Další pokus srovnával specifickou absorpci v dýchacích cestách, jak je měřena celotělovou ple40 tysmografií, tradičního nebulizovaného kolistinmethansulfonátu sodného a suchého prášku. Nebyl pozorován významný rozdíl.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY
2. Mikronizované částice kolistinmethansulfonátu sodného podle nároku 1 ve směsi s nosičem.
3. Mikronizované částice kolistinmethansulfonátu sodného podle nároku 2, kde nosičem je laktosa.

15
4. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje mikronizované částice kolistinmethansulfonátu sodného definované v nároku 1 a práškovitý nosič, za nepřítomnosti volné kapaliny.
5. Prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že nosičem je laktosa.

5 1. Mikronizované částice kolistinmethansulfonátu sodného, kde kolistinmethansulfonát sodný není separován na jednotlivé složky a za nepřítomnosti volné kapaliny má alespoň 90 % objemu mikronizovaných částic průměr menší než 10 pm, pro použití pro léčbu plicních infekcí inhalací prášku.

ío
6 pm.

6. Prostředek podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že poměr kolistinmethansulfonátu sodného a nosiče je od 5:1 do 1:2 podle hmotnosti.
7. Prostředek podle nároku 4 nebo 5, vy značuj ící se tí m , že poměr kolistinmethan25 sulfonátu sodného a nosiče je od 4:1 do 1:1 podle hmotnosti.
8. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 4 až 7, vyznačující se tím, že alespoň 50 % objemu částic nosiče má efektivní velikost částic v rozmezí 30 až 150 pm.

30
9. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 4až8, vyznačující se tím, že alespoň

50 % objemu mikronizovaných částic kolistinmethansulfonátu sodného má průměr menší než 8 pm.
10. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 4až9, vyznačující se tím, že alespoň

35 25 % objemu mikronizovaných částic kolistinmethansulfonátu sodného má průměr menší než
11. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 4 až 10, vyznačující se tím, že mikronizované částice kolistinmethansulfonátu sodného s vhodným rozmezím velikostí jsou připraveny

40 za použití fluidního mletí.
12. Způsob přípravy prostředku podle kteréhokoliv z nároků 4ažll, vyznačující se tím, že zahrnuje smísení práškovitých mikronizovaných částic kolistinmethansulfonátu sodného a práškovitého nosiče.
13. Farmaceutická dávková forma vhodná pro použití v inhalátoru pro inhalaci suchého prášku, vyznačující se tím, že obsahuje mikronizované částice kolistinmethansulfonátu sodného podle nároku 1 nebo prostředek podle kteréhokoliv z nároků 4 až 11 a zásobník, kde uvedená dávková forma má obsah vody nižší než 10 % hmotnostních.
14. Farmaceutická dávková forma podle nároku 13, vyznačující se tím, že zásobníkem je kapsle z tuhé želatiny.
15. Kapsle, vyznačující se tím, že obsahuje mikronizované částice kolistinmethan55 sulfonátu sodného podle nároku 1.

-7CZ 298603 B6
16. Kapsle podle nároku 15, vyznačující se tím, že obsahuje od 10 do 200 pg mikronizovaných částic kolistinmethansulfonátu sodného.

5
17. Kapsle podle nároku 15, vyznačující se tím, že obsahuje od 30 do 150 mg mikronizovaných částic kolistinmethansulfonátu sodného.
18. Kapsle podle kteréhokoliv z nároků 15 až 17, vyznačující se tím, že dále obsahuje nosič.
19. Kapsle podle nároku 18, vyznačující se tím, že nosičem je laktosa.
20. Kapsle podle kteréhokoliv z nároků 15 až 19, vyznačující se tím, že je nepropustná pro světlo.
21. Kapsle podle kteréhokoliv z nároků 15 až 19 nebo prostředek podle kteréhokoliv z nároků 4 ažll, vyznačující se tím, že je zabalen v kontejneru nepropustném pro světlo.
22. Kapsle obsahující mikronizované částice kolistinmethansulfonátu sodného o průměru men20 ším než 10 pm, vyznačující se t í m , že je ve formě jednotkové dávky.
23. Kapsle podle kteréhokoliv z nároků 15 až 22, vyznačující se tím, že dále obsahuje mikronizované bronchodilatační činidlo.

25
24. Kapsle podle nároku 23, vyznačující se tím, že bronchodilatačním činidlem je salbutamol.
25. Kapsle podle nároku 23 nebo podle nároku 24, vyznačující se tím, že obsahuje od 50 do 150 mg kolistinmethansulfonátu sodného a od 1 do 250 pg bronchodilatačního činidla.