CN106074461A - 通过氨基糖苷气雾给药治疗肺部感染 - Google Patents

通过氨基糖苷气雾给药治疗肺部感染 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种新的给药方式和新的给药方案，用于治疗或防治患者肺部系统细菌感染，尤其提供一种用于高浓度氨基糖苷(例如妥布霉素)气雾化的组合物。

Description

通过氨基糖苷气雾给药治疗肺部感染
本申请为国际申请日为2011年7月8日、申请号为201180034279.X、发明名称为“通过氨基糖苷气雾给药治疗肺部感染”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及治疗肺部感染，尤其在患者患有囊性纤维症的情形。
背景技术
对于患有慢性肺病(例如哮喘、囊性纤维症和慢性阻塞性肺病)的患者来说，细菌性肺部感染是主要问题并且可能危及生命。
尤其是，囊性纤维症(CF)是一种常染色体隐性遗传病，其影响美国大约30000人和欧洲大约40000人。CF变异发生在称作CF跨膜电导调节(CFTR)的、编码氯通道蛋白的基因上。携带有缺陷的CFTR基因纯合体的患者通常患有慢性的复发性支气管内感染(最后致命)和鼻窦炎，以及由于胰功能不全导致的吸收不良、增加的出汗盐损失、阻塞性肝胆管和生育能力下降。
绿脓杆菌(Pa)是CF肺病最明显的病原体。超过80％的CF患者最后受到Pa的寄居，肺部慢性感染绿脓杆菌是囊性纤维症的典型特征，其可能引起对肺组织的进一步损害和呼吸衰竭，这是致命的。
妥布霉素是一种从链霉菌自然产生的氨基糖苷抗生素。其主要通过中断蛋白质合成导致改变的细胞膜的渗透性、细胞外被膜的渐进破坏和最终的细胞死亡。妥布霉素在浓度等于或稍大于其抑制浓度时是杀菌性。
为了防治慢性肺病患者的肺部感染，广泛使用抗生素，例如氨基糖苷抗生素。肠道外氨基糖苷为高极性制剂且在支气管内表面穿透性差。而且，氨基糖苷与唾液绑定(参见法国巴黎的国际囊性纤维症[囊性纤维化]协会，1995年年度问卷；Collins FS于在“科学”杂志(1992年第256期pp774-779)发表的“囊性纤维症分子生物学和治疗建议”；Davis PB等人在“Amer J.Respir Crit Care Med”(美国呼吸与重症学杂志，1996年第154(5)期pp.1229-56)发表的“囊性纤维症”)或者与唾液糖蛋白或DNA的绑定(参见Koch C和Hoiby N.在“Lancet”(柳叶刀杂志，1993年第341(8852)期,pp.1065-1069)发表的“囊性纤维症发病机理”)减小生物活性并要求局部浓度高于最低抑菌浓度(MIC)10-25倍，以克服对细菌靶标减小的可用的氨基糖苷。为了在肠胃外给药时获得在感染区域足够的药物浓度，血清浓度达到的水平会有严重的副作用，例如肾毒性、前庭毒性和耳毒性(参见Konstan MW和BergerM.在纽约的“NY Dekker”杂志(1993年)发表的“囊性纤维症中肺部的感染和炎症”；FitzSimmons SC在纽约的“JPediatr”(儿科杂志，1993年第122期：1-9)发表的“囊性纤维症变化的传染病学”)。
氨基糖苷的气雾给药提供了一种肠胃外给药之外的一种有吸引力的选择，将高浓度的抗生素直接递送到支气管内的感染区域同时将系统的生物可利用性最小化。
氨基糖苷诸如妥布霉素通常利用喷雾器气雾给药，喷雾器是一种动力装置，将液态氨基糖苷制剂转化成雾状物后给患者给药，患者通过面具或口具将形成的雾状物吸入肺中。一种气雾给药常用的喷雾器为气流喷雾器，也称作“喷瓶”。气流喷雾器通过管路连接一压缩器，该压缩器将受压空气或氧气高速喷出经过液体药物，将液体药物转化成气溶胶以供患者吸入。
气流喷雾器还用于商业上可以获得的、PathoGenesis集团(现在的Novartis)研发的妥布霉素制剂的吸入(60mg/mL(毫克/毫升)在5mL(毫升)的1/4生理盐水中)。已经在1997年被美国食品和药品监督局批准用于对超过6岁的CF病患者每日两次给药。
用于吸入的妥布霉素溶液的各种制剂在现有技术中有描述。例如，美国专利第5,508,269号公开了一种制剂，该制剂包括在1ml的盐水中40-100mg(毫克)的氨基糖苷被稀释成四分之一生理盐水强度，该制剂的pH值在5.5到6.5之间，其中该溶液以5ml浓缩形式气雾给药。
美国专利6987094公开了一种气雾制剂，其包括75mg/ml妥布霉素的水性溶液，该溶液包括0.45％w/v(质量/体积百分比)的氯化钠，该制剂的pH值在4.0到5.5之间，而渗透压在250到450mOsm/l(毫渗透克分子/毫升)。
美国专利申请2007/0116649公开了一种气雾制剂，其包括约100mg/ml到200mg/ml的抗革兰阴性抗生素。提到了妥布霉素制剂，但是没有公开有妥布霉素的实验。
美国专利申请2007/0071686公开了一种妥布霉素组合物，其包括约80mg/ml到120mg/ml的妥布霉素、一酸性辅助剂和低浓度的氯化钠。所述酸性辅助剂可以是硫酸钠或磷酸钠。根据US 2007/0071686，活性剂的浓度不超过120mg/ml，这是因为据说妥布霉素的浓度因粘度原因对雾化有负面影响。而且，根据US 2007/0071686的妥布霉素组合物利用喷雾器给药给患者，即活性成分通过潮式呼吸吸入。
欧洲专利2186508尤其公开了一种少于4ml溶液的组合物，其包括的60–200mg/ml的、在生理上可接受的载体上的氨基糖苷抗生素。EP2186508中的实验显示，包括120mg/ml妥布霉素的组合物使用PARI LC牌喷雾器(德国Starnberg的Pari Boy N压缩器公司)给药需要约10分钟。尽管这少于商业上可获得的给药所需的时间，但从患者配合度和患者友好角度考虑，所需的时间还是太长。EP 2186508提到，使用呼吸致动吸入装置对于前面提到的商业上可获得的系统可以获得更快的给药时间。但是，EP 2186508中使用呼吸致动吸入装置(AcroDoseTM)所获得的给药时间的实验仅限于低浓度的妥布霉素(60mg/ml)。其还指出，使用AcroDoseTM系统的60mg/ml组合物给药，还必须给药第二可分量。从患者友好和配合角度来看，需要加入和给药第二可分量代表一种缺点。
妥布霉素溶液也以局部给药出名，例如治疗角膜炎，参见Davis等人在“Canad.JOphtal.”(加拿大眼科杂志，1978年第13期273页)的文章，Davis等人在“Arch Opthalmol”(眼科杂志，1978年第96卷123-125页)的文章和Unter man等人在“J.CataractRefract.Surg.”(白内障手术杂志，1988年第14卷500-504页)的文章。
现有给药手段和治疗方案的公知缺点是给药所需的时间，尤其影响患者的配合度和患者的生活质量。
Dopfer等人在“Journal of Physiology and Pharmacology”(生理与药理杂志，2007年第58期增刊5第141-154页)的文章“囊性纤维症患者吸入妥布霉素：两种方法的比较”中公开了，使用不同吸入系统对不同量的妥布霉素()给药的单中心开放实验研究结果，其中所述不同吸入系统是指公知的PARI-LC喷雾器(德国Starnberg的Pari Boy N压缩器公司出品)和PARI-LC喷雾器(德国Gemüden的Activaero公司出品)与相结合。该研究显示，通过使用系统，气雾吸入所需的时间从约20分钟降至约7-8分钟。该研究还显示，所述临床研究中两种方法获得类似的血清浓度。
与常用的给药系统相比，尽管使用给药装置减少了有效剂量的妥布霉素给药所需的时间，所需的时间仍然太长。因此需要一种治疗方案，其确保较短的给药时间，使得囊性纤维症患者和其他肺病患者在用妥布霉素治疗时有较好的配合度和生活质量。
另外，现有技术的、对肺病患者吸入氨基糖苷给药的系统和方法还有其他缺点，例如没有抵达作用部位的活性成分的量，这是因为妥布霉素给药后留在喷雾器的制剂的残留或者在患者周围散失。从经济学和环境角度考虑，需要一种治疗方案，其浪费的妥布霉素的量较少。
因此，本发明的一个目的是提供一种改进的、氨基糖苷的给药方案，其克服的现有技术的缺点。
发明内容
本发明提供一种的新的给药形式和新的方案，用于利用氨基糖苷尤其是妥布霉素抗生素来治疗和防治肺病。与现有技术相比，本发明提供一个快速、有效的妥布霉素抗生素的给药方法。与市场上现有的给药方案(利用喷雾器用给药)相比，根据本发明的给药方案在几分钟(例如1-5分钟)内可以提供有效剂量的妥布霉素。
发明人出人意料地发现，高浓度的妥布霉素溶液结合少量的给药制剂可以提供高效的、改进的给药方案。
而且，根据本发明的给药形式和给药方案与现有技术的给药方案相比，提供两倍的活性成分，例如妥布霉素制剂，以用于肺部给药。本发明的给药方案的又一个优点是，残留体积以及残留在根据本发明的吸入设备的废料与现有技术的给药方案相比可以忽略。废料也可以理解为在使用Pari喷雾器时喷出到空气中的细微颗粒。活性药物和尤其是抗生素应当置于作用区域而不应该出现在一般环境中。例如，低浓度的抗生素可能导致抵抗性细菌。
本发明又一个优点是，与使用现有技术的给药方案(利用喷雾器对牌妥布霉素给药)获得的平均最高血浆浓度相比，根据本发明获得的平均最高血浆浓度较低。
根据本发明的一个方面，提供一种用于治疗或防治患者肺部系统细菌感染的组合物，其中，所述组合物包括150-250mg/ml的妥布霉素，所述组合物用吸入给药。
根据本发明的另一方面，提供一种用于治疗或防治患者肺部系统细菌感染的组合物，其中，所述组合物包括用于治疗或防治患者肺部系统细菌感染的150-250mg/ml的氨基糖苷，所述组合物用吸入给药，而且所述组合物基本上不含氯化钠。
根据本发明的又一方面，提供一种组合物，通过该组合物雾化后形成的单分散的微滴吸入给药，所述微滴的气动力学质量中位直径为4-7μm(微米)。
根据本发明的又一方面，提供一种用于治疗或防治患者肺部系统细菌感染的组合物，所述组合物包括用于治疗或防治患者肺部系统细菌感染的150-250mg/ml的氨基糖苷，其中，所述组合物以单分散微滴形式的气溶胶吸入给药，所述微滴的气动力学质量中位直径为4-7μm。
根据本发明的一个实施例，所述的氨基糖苷为妥布霉素。
根据本发明的另一个实施例，所述组合物包括对应的150-250mg/ml妥布霉素的硫酸妥布霉素，例如对应180mg/ml妥布霉素。根据本发明的一个实施例，所述组合物可以吸入给药，其中所述吸入在少于4分钟完成，优选少于3分钟，更优选少于2分钟，最优选少于1分钟。
根据本发明的又一个实施例，所述组合物包括溶于水的硫酸妥布霉素，其中pH值可选地调节使得pH值在6-8范围内。
根据本发明的又一个实施例，所述组合物用吸入给药且所述吸入在1-5分钟内完成。
根据本发明的又一个实施例，所述吸入在少于4分钟内完成，优选少于3分钟，更优选少于2分钟，最优选少于1分钟。
根据本发明的又一个实施例，所述组合物的体积最大为500μl(微升)。
根据本发明的又一个实施例，所述组合物提供的对患者给药的氨基糖苷的总量在50-80mg范围内。
根据本发明的又一个实施例，所述组合物提供的单元剂量包括60-70mg的妥布霉素，其中给药在少于5分钟内完成。
根据本发明的又一个实施例，吸入所述组合物为需要的患者的肺部系统提供的63mg(180mg/mL x 0.35mL)的妥布霉素给药，其中所述组合物通过患者7次慢的深呼吸吸入。
根据本发明的又一个实施例，所述组合物的渗透压在300到500mOsmol/kg(毫渗透克分子/千克)之间，优选在375到475mOsmol/kg之间。
根据本发明的又一个实施例，所述组合物用于利用定量吸入器给药，所述吸入器带有一喷雾嘴单元，所述喷雾嘴单元通过将所述组合物递送经过直径范围1.8–3.9μm(微米)的多个孔来形成所述气溶胶。
根据本发明的组合物可以使用定量吸入器给药，所述定量吸入器提供范围在20-80bar(巴，压力单位)的工作压力，例如20-80bar，优选35bar。
根据本发明的组合物还可以以10-50L/min(升/分钟)的流速给药。
根据本发明的组合物可以使用适于呼吸致动吸入的定量吸入器给药或者通过协调吸入给药。
根据本发明的组合物还特别有用地用于假单细胞菌类(genus Psedomonas)引起的肺部系统感染的治疗。
根据本发明的组合物还特别有用地用于肺部系统感染的治疗，其中患者患有慢性肺病诸如囊性纤维症。
附图说明
图1示出了利用装置(6次驱动)离体递送的、放射性同位素标记的20％w/v妥布霉素溶液的质量平衡；
图2示出了利用装置离体递送的、带放射性标记的妥布霉素溶液的质量平衡；
图3示出了利用装置离体递送的、放射性同位素标记的18％w/v妥布霉素溶液的质量平衡；
图4示出了利用PARIPlus喷雾器离体递送的、带放射性标记的牌妥布霉素溶液的质量平衡；
图5示出了利用治疗方案A(用装置递送60mg妥布霉素)和治疗方案B(用PLUS装置系统递送300mg的牌妥布霉素)所有志愿者的肺部渗透曲线；
图6示出了一适当的吸入器，其包括一可再利用的动力单元(1)、一一次性的药物容器(标准的针筒)(2)和一带喷嘴单元(3)的口具；
图7示出了一带喷嘴单元(4)的口具，其带有一晶体芯片(5)以通过Rayleigh碎裂模式提供微滴(6)；
图8示出了一可以插入所述装置的针筒，其带有一可以移走的保护帽(7)和一活塞(8)，用以将所述针筒(9)内的东西递送到所述装置。
具体实施方式
定义：
在此所用的术语“氨基糖苷”包括含氨基糖的抗生素组合物，该组合物可以由链霉菌或小单孢菌自然生成，或者是合成或半合成的衍生物。因此，“氨基糖苷”包括抗菌组合物，例如妥布霉素、链霉素、阿泊拉霉素、巴龙霉素、索多斯代普特霉素(thodostreptomycin)、新霉素、卡那霉素、阿米卡星、阿贝卡星、卷曲霉素和乙基西梭霉素。
妥布霉素由化学摘要社(CAS)给予的注册号为32986-56-4的(2S,3R,4S,5S,6R)-4-氨基-2-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-双氨基-3-{[2R,3R,5S,6R)-3-氨基-6-(氨基甲基)-5-羟甲基噁烷-2-基]氧基}-2-(羟甲基环己基]氧基)-6-(羟甲基)环氧乙基-3,5-二醇可以用下面的分子式表示。
“硫酸妥布霉素”是化学摘要社(CAS)给予的注册号为49842-07-1的盐。该盐固态形式包括比例为2:5的妥布霉素和硫酸盐。
术语“水性硫酸妥布霉素”是指包括任意比例的妥布霉素和硫酸盐-离子的水性溶液。
术语“高浓度氨基糖苷溶液”是含量超过每毫升100毫克氨基糖苷的任何溶液，例如包括每毫升含180毫克庆大霉素的溶液。对于妥布霉素来说，高浓度是指包括150–250mg/ml妥布霉素的妥布霉素溶液，优选硫酸妥布霉素。
包括妥布霉素的药物制剂可以通过将妥布霉素或硫酸妥布霉素溶于无菌水获得。这种制剂的pH值可以调至适于肺部给药的水平。
根据本发明的组合物的适当的pH值在6-8之间。氨基糖苷的pH值，例如在所述氨基糖苷是妥布霉素的情形，可以通过加入硫酸调节。
本发明适当的组合物包括硫酸妥布霉素和水，其中硫酸妥布霉素的量对应的180mg/ml妥布霉素，而且所述组合物的pH值在6-8之间
根据本发明的一个方面，根据本发明的组合物基本上不含氯化钠。术语“基本上不含氯化钠”是指妥布霉素溶液(例如溶入无菌水的妥布霉素)中没有加入氯化钠。因此，基本上不含氯化钠的组合物中出现的氯化钠是用于溶解所述妥布霉素(例如硫酸妥布霉素)的水中所含的氯化钠。
在此所用的术语“治疗剂量”可以理解为在根据本发明对患者给药时能导致肺中假单胞菌水平下降或者能导致肺中假单胞菌增长速度下降的剂量。
根据本发明，通过含至少100mg/ml氨基糖苷的制剂给药获得平均最大血浆浓度，例如150-200mg/ml氨基糖苷，例如180mg/ml氨基糖苷。根据本发明的平均最大血浆浓度低于利用PariPlus喷雾器用给药的治疗方案所获得的。
根据本发明，包含高浓度的氨基糖苷溶液的组合物(例如150–250mg/ml妥布霉素)用于治疗和防治肺部感染，其中所述组合物适于气雾给药以提供单分散的微滴，所述微滴的气动力学质量中位直径(MMAD)为4-7μm。因此，“MMAD”可以理解为微滴/气溶胶的气动力学质量中位直径。
水性定量吸入器(aMDI)是一种装置，其将一定量的肺部药物递送给肺，以药物微滴的短脉冲(burst)形式被患者吸入。
喷雾器是一种以喷雾形式对液体药物给药的装置，所述喷雾以潮式呼吸连续吸入肺部。通常给药时间是20分钟的、通过面具的连续稳定的呼吸。根据现有技术的给药方案，公知的给药妥布霉素的装置是PARIPLUS装置系统(参见http://www.pari.com/products/nebulizers/product/detail/info/lc_plus_reusable_nebulizer.html)。在利用喷雾器给药物制剂时，患者通过潮式呼吸吸入由该装置形成的气溶胶。这与根据本发明的适当的定量吸入器相反，其中吸入通过致动吸入器来协调。因此，所述给药包括所述装置一次致动的一次吸入。所述装置的致动可以利用本领域已知的各种手段来触发。例如，手动或通过“呼吸传感器”。
在使用呼吸传感器和仅仅通过吸入来致动定量吸入器时，所述组合物通过“呼吸致动吸入”给药。在患者执行一次吸入的同时手动致动定量吸入器时，所述组合物通过“协调吸入”给药。
使用aMDI一次吸入的给药时间通常为几秒钟。这种方式可以重复数次，以获得理想的剂量。
用于本发明的最优选的aMDI产生气动力学质量中位直径(MMAD)为5-5.7μm的单分散颗粒(GSD(几何标准偏差)<1.6)。
本领域技术人员知道，肺部渗透主要取决于颗粒大小和吸入流速。在1-5μm范围内随着颗粒大小(MMAD)下降，肺部渗透增加，大的颗粒通常会冲击口咽和大的气道而小于1μm的颗粒通常会被呼出。根据本发明的一个方面，所述组合物通过气雾化所述组合物形成单分散的微滴吸入给药，使用适当的、流速为10-50L/min的定量吸入器，所述微滴的气动力学质量中位直径为4-7μm。所述定量吸入器可以包括一压缩片，以调节所述流速。
有几种定量吸入器是本领域技术人员公知的。定量吸入器通常设计为在患者的操作下将特定剂量的药物制剂给药和递送到肺部，以提供气雾化制剂的短的脉冲，所述气雾化制剂因而被所述患者吸入。总之，定量吸入器通常包括下列部件：
i)一容器，包括要气雾化的制剂，其有一允许所述组合物从中排出的近端开口；
ii)一计量装置，其在所述装置操作时(例如通过施压给一轴向可动活塞)提供要递送的预定量的制剂；
iii)一动力单元，其包括一实现所述组合物的计量和递送的装置；
iv)一口具，所述口具包括一喷嘴单元(SNU)以提供气溶胶的形成，气雾化的药物通过所述口具被操作所述装置的患者吸入，因此导致所述组合物的气溶胶递送到所述患者的肺部。
实现所述组合物的计量和递送的装置可以设有例如一计量旋钮，所述计量旋钮设在所述定量吸入器的外部，提供要给药预定量的药物到患者的转移和递送，其中从所述计量旋钮递送到所述活塞的累加的力在所述药物容器内产生一压力。所述压力可以由本领域技术人员公知的任何动力源实现，例如电力(电池)、机械力(肌肉)或物理动力(推进器)。
根据本发明，可以使用任何能提供高浓度氨基糖苷制剂的、气动力学质量中位直径为4-7μm的气溶胶的定量吸入器。因此，用于给药本发明的组合物的适当的定量吸入器可以是适于所述组合物协调吸入或呼吸致动吸入的定量吸入器，只要所述定量吸入器包括这样一种SNU(喷嘴单元)即可，所述SNU形成高浓度氨基糖苷制剂的气溶胶的气动力学质量中位直径为4-7μm，其中定量吸入器包括提供理想压力的装置，所述理想压力确保本发明的组合物在吸气和吸入器致动下从所述容器经所述SNU的传输。
根据本发明，“微滴”和“气溶胶”是指气雾化的包括药物制剂的液体颗粒，所述药物制剂例如是高浓度的氨基糖苷溶液。
“GSD”为几何标准偏差。
在此所用的以及下面实例提到的“装置”是一种水性定量吸入器，其产生包括高浓度妥布霉素的组合物的、MMAD为4-7μm的单分散微滴。
WO 2011/043712描述了一种用于给药高浓度氨基糖苷溶液的适当的定量吸入器，所述溶液例如是的硫酸妥布霉素形式的150–250mg/ml妥布霉素溶液，其内容在此引作参考。
根据本发明，所述喷嘴单元(SNU)置于所述定量吸入器的口具内，使得在所述患者吸气(呼吸致动吸入或协调吸入)和操作所述装置下产生接近单分散的微滴。更具体地，例如在剂量旋钮上施加力从而触发动力单元的致动时以及在将所述口具放入操作所述装置的患者口中协调呼吸时，所述组合物从所述容器传送到所述口具并受压通过所述SNU，导致形成要吸入的气动力学质量中位直径为4-7μm的气溶胶。所述SNU包括多个可以穿过的孔，以提供所述气溶胶的形成。
WO 02/18058描述了一种适用于定量吸入器的喷嘴单元(SNU)，所述定量吸入器用于给药高浓度氨基糖苷溶液的、气动力学质量中位直径为4-7μm的气溶胶，其内容在此引作参考。
图6示出了一种可以用于本发明给药方案的水性定量吸入器。所述装置包括一可再利用的动力单元(3)、一针筒固定器、一一次性的药物容器(标准的针筒(2))和一带喷嘴单元(SNU)(1)的口具。
根据本发明，用于给药的组合物的适当的aMDI能够形成平均直径4到7微米的、高粘性液体的、单独的、均匀的气溶胶微滴。WO 95/13860描述了一种膜过滤器，其上带有多个孔径在通常在5nm到50μm之间的孔。其公开的提供气动力学质量中位直径为4-7μm的气溶胶的带孔的膜可以优选用于定量吸入器的喷嘴单元，所述定量吸入器例如是WO 2011/043712所公开的定量吸入器，以给药根据本发明的高浓度的妥布霉素组合物。
根据本发明一个优选实施例，所述定量吸入器利用一喷嘴单元形成气溶胶，所述喷嘴单元如Wissink和van Rijn在“呼吸道药物递送”杂志2002年第8期上发表的文章所描述，其内容在此引作参考。其公开的智能微喷嘴用小于10μm的开口在5bar压力下能提供完美的Rayleigh碎裂，射流特性从粘性转变到活跃性(kinetic)。对于本发明的包括150-250mg/ml氨基糖苷的组合物，所述定量吸入器优选提供20-80bar的工作压力，更优选30-40bar。
根据本发明，所述SNU包括一形成高浓度的氨基糖苷制剂的、气动力学质量中位直径为4-7μm的气溶胶(参见在前提到的Wissink和van Rijn(2008)的文章)的装置。根据一实施例，所述SNU包括一硅片(网状物)(4)和医药级塑料的模制件(参见图7)。
根据一个实施例，包含要吸入的气溶胶制剂的容器为针筒(10),例如的1ml针筒。如图8所示，适当的1ml针筒带有一可移动的活塞(8)和一可移走的保护帽(7)，所述保护帽在插入针筒前移走。
适于本发明给药方案的适当的定量吸入器可以包括一计量旋钮。在患者对所述定量吸入器的计量旋钮施压时，该装置致动且所述活塞(8)会移动预定距离，以提供适当剂量从所述针筒经过所述SNU的传输。
在所述装置致动时，活塞(8)会移动一定距离(相当于约50μL)，液体会受压通过硅片(网状物)中的孔，从而产生随后吸入的微滴。这可以重复需要的次数以递送总的吸入剂量。
例如，所述活塞移动时会导致预定量的包括高浓度氨基糖苷溶液的制剂传递经过所述SNU的多个孔，提供气动力学质量中位直径为4-7μm的气溶胶的形成。因此在将含有高浓度氨基糖苷溶液的所述制剂压过SNU中的孔(开口)时形成所述气溶胶，从而产生随后吸入的微滴(图7)，所述孔(开口)例如是所述硅片(网状物)(5)。这可以重复要求的次数以递送处方剂量。
本领域技术人员可以理解，为了将粘性溶液根据本发明传递经过一组均匀尺寸的孔以形成一组小的气溶胶，必须使用适当的压力，所述孔例如在SNU中的硅板或膜上。根据本发明的计量吸入器能够提供范围20-80bar的工作压力。优选地，对于要吸入的包括180mg/ml硫酸妥布霉素的组合物，根据本发明的计量吸入器能够提供范围30-40bar的工作压力，优选35bar。
根据本发明的组合物在受压经过所述aMDI的所述SNU时的，会以接近所述孔的直径的1.8倍的直径的单独微滴离开所述孔。因此，根据本发明，在要传递的所述组合物经过所述SNU中适当直径的孔的范围在1.8–3.9μm。随后，在致动呼吸下所述微滴经过一口具递送到肺部，所述口具避免了过度的微滴合并。
上面所述的、包括适当喷嘴的适当的吸入器还能够在高剪切速率小于50 1/S(1/秒)下形成粘度高达5mPaS(兆帕秒)的组合物形成的气溶胶。
所述的适当的吸入器能提供范围的10-50L/min的流速。
本发明相对现有技术有多个优点。与流行的给药系统(/PARIPLUS喷雾器)的20-30分钟相比，给药的时间少于5分钟。而且尽管给药的妥布霉素总量低，本发明仍然能够递送更高量的妥布霉素到肺部(见表12和13)。而且，与所述流行的给药系统相比，本发明的方法产生更低血浆浓度的妥布霉素(见表19)。出人意料的是，给药相当低量的活性成分仍然会导致肺部较高量的活性成分。更出人意料的是，尽管本发明的方法在肺部提供更高量的活性成分，与使用流行的给药方案相比，获得的活性成分的血浆浓度较低(见表19)。本方法获得的低的血浆浓度是对现有技术的又一个改进，这是因为妥布霉素的血浆浓度与不理想的副作用相关。
根据本发明的一个方面，所用的药物溶液每毫升水含180mg妥布霉素。这对应所述市场出售的产品()的溶液浓度的大约3倍。已知浓度60mg/mL的妥布霉素甚至在较高的总剂量水平时健康的志愿者可以很好容忍；但是，一般认为这种浓度增加可能有增加局部刺激性的危险，但是因为总剂量较低，不认为这是研究中系统药物暴露或系统副作用的主因。本发明相关的临床研究结果表明，使用本发明的治疗方案几乎没有局部刺激事件。
实例
现在结合下列实验数据描述本发明。应当理解这些实例不应当理解为对本发明范围的限定。
材料
在下列实例中，列出了离体实验和活体临床研究，其中比较了使用流行的喷雾器(PARIPLUS射流喷雾器)对流行的妥布霉素吸入溶液()给药和根据本发明的使用装置对妥布霉素吸入溶液产生气动力学质量中位直径为4-7μm的气溶胶给药。
所述测试的妥布霉素溶液有下列特征：
用Pari喷雾器使用5ml中300mg妥布霉素的标准治疗仅有约10％的剂量到达肺部。对于装置，结果是在标记剂量的20-60％。
使用适当的aMDI(例如)所产生的微滴的气动力学质量中位直径为4-7μm。
下列实例中所用的妥布霉素溶液是这样制备的，将81.5g硫酸妥布霉素溶于300ml水中。因此，在活体研究中给药给患者的溶液对应给药63mg妥布霉素(0.35ml浓度为180mg/ml的妥布霉素)。
实例1：离体递送妥布霉素
在临床实验之前，进行离体实验时，可以对根据本发明的妥布霉素溶液进行放射性同位素标记，要递送的放射性水平对于志愿者是安全的且足够闪烁造影。而且，这些实验还提供在使用的喷雾器系统的各个部件残留的妥布霉素溶液的量的信息。
下列溶液用于离体实验：
18％w/v(重量体积百分比)w/v妥布霉素溶液，赛利亚公司，BN(编号):80000991和80000992
下列溶液用于活体实验：
18％w/v w/v妥布霉素溶液，赛利亚公司，BN:80000991和80000992
20％w/v w/v妥布霉素溶液，赛利亚公司，BN:80000981
牌浓度为300mg/5mL的妥布霉素溶液，诺华公司，BN:X003812
高锝酸钠溶液(由99mTc-Generator(鎝生成器)洗脱)，IBA公司，BN:A-AJY-05和A-AJY-05
99mTc-DTPA kit(二乙三胺五醋酸工具包)，Coviden公司，BN:292786,290187and294814
20w/v妥布霉素溶液的放射性同位素标记
根据临床规程(实例2)，装置意在递送60mg的妥布霉素给志愿者，即6次吸入0.3mL浓度为20％w/v的溶液。因此，对所述浓度为20％w/v的妥布霉素溶液进行放射性同位素标记，以利用装置测试。所述的99mTc(高锝酸钠)溶液从鎝生成器洗脱，所述的量加入DTPA包并完全混合。测量所得的99mTc-DTPA溶液的放射性，使用前密封装药小瓶并存储于铅罐。用0.20μm的过滤器过滤15mL浓度为20％w/v的妥布霉素溶液并转移到一干净的闪烁小瓶。将包括放射性642MBq(兆贝克)的0.15mL的99mTc-DTPA溶液加入所述药物溶液并通过磁力搅拌完全混合。在放射性同位素标记显示所述放射性同位素标记与所述药物兼容后，没有发现妥布霉素溶液的颜色的变化或药物沉淀。每0.3mL剂量12.8MBq放射性的条件下，所得的妥布霉素溶液的放射性水平为42.8MBq/mL。在最终的药物溶液中99mTc-DTPA溶液的总体积约占1.0％，这对最终的药物溶液的性能(例如粘度)不会产生明显影响，因此不会影响设备的性能。
用装置离体递送20w/v妥布霉素溶液
离体递送妥布霉素装置特征是Copley流量泵，型号：HCP2，连续流速45L/min(n＝3)。
测试前将约0.5mL(0.3mL加上富余剂量)的放射性同位素标记的浓度为20％w/v的妥布霉素溶液装入药盒(1mL玻璃针筒)，随后遵循所Medspray提供的指令(用于测试装置的指令，SHL集团，2010年1月11日、2010年3月2日及2010年4月6日)并测量放射性。随后将所述药盒(针筒)装进装置。预注(priming)后，用纸巾移除喷嘴单元(SNU)中的残留制剂。在将其连接到所述吸入过滤器(用于收集剂量)以及Copley流量泵前，测量所述装置的总重量(和所述药盒一起)。6次致动后，再测量所述装置的总重量，以计算重量损失(递送量)。随后分拆所述装置，使用伽玛射线照相机测量每一部件(即喷嘴和口具(SNU)、针筒、针筒固定器、动力装置以及过滤器和过滤器固定器)的放射性，以计算所述放射性同位素标记的质量平衡(放射性分布)。
列在表1的结果显示，6次致动后从所述装置递送的药物溶液的量很准确并且非常接近未标记的制剂。这一结果表明，用添加放射性同位素示踪(spiking)方法放射性同位素标记20％w/v妥布霉素溶液并不改变药物制剂/装置的性能。所述针筒递送的放射性在16.7-20.6MBq之间。但是这些数值仅仅提供信息，由于这一数字包括预注时的放射性损失，递送给志愿者的实际放射活性低于这一数值。
表1：使用装置递送妥布霉素
*因为稍低的初始制剂加入，放射性相对较低
从装置递送后放射性同位素标记的20％w/v的妥布霉素溶液的放射性分布如表2所示。在3次测试中，变化性相对较大，这可能是装入针筒的、变化的初始制剂引起的，这种装入不能准确控制。由于递送药物(和放射性同位素标记)剂量由所述装置控制，药物装入的准确性(以及总放射性)并不是紧要的(只要对6次致动足够即可)。但是，药物装入的变化性会导致给药后留在针筒的、不同残留水平的制剂，其明显影响总的质量平衡的结果。因此，排除针筒后的质量平衡会更准确地反映递送的剂量和留在所述SNU、装置等的制剂的分布。这种分布如表3和图1所示，其说明使用装置可以实现相对高的剂量递送效率(54-72％)。根据6次致动后递送的药物的百分比和所述针筒递送的放射性(用CapinTec公司的型号为CRC-15R的仪器测量)，在药物溶液在目标时间(见表3)具有放射性42.8MBq/mL时，装置递送的放射性在2.4-4.1MBq之间。在这些放射性水平，可以考虑为足够进行离体伽玛射线照相机显影。但是，如果更好的闪烁图像需要更高的放射性，则可以调节初始放射性。
表2：使用装置递送20％w/v的妥布霉素溶液(质量平衡)
表3：在6次致动后使用装置递送20％w/v的妥布霉素溶液
*吸入过滤器和适配器的总量。
**根据质量平衡(用伽玛射线照相机测量)和针筒的放射性(用伽玛射线照相机和CapinTec仪器测量)。
#这些实验在目标时间(08:00am)5小时后进行。由于半衰期6小时的99mTc的衰变，放射性较低。
18w/v妥布霉素溶液的放射性同位素标记
选择改变的制剂/装置组合来进行临床研究。要求在7次吸入0.35mL浓度为18％w/v的溶液。因此，用装置离体递送99mTc-DTPA标记的18％w/v的妥布霉素溶液。放射性同位素标记方法基本上如上面所述。简言之，用DTPA包洗脱99mTc溶液来制备99mTc-DTPA溶液。计量体积的99mTc-DTPA溶液(约0.15mL，包含482MBq放射性)加入一包含预过滤的、Xellia公司提供的18％w/v的妥布霉素溶液，用磁力搅拌完全混合。每0.35mL剂量16.9MBq放射性的条件下，所得的妥布霉素溶液的放射性水平为48.2MBq/mL。在放射性同位素标记显示所述放射性同位素标记与所述药物兼容后，没有发现妥布霉素溶液的颜色的变化或药物沉淀。
用装置离体递送18w/v妥布霉素溶液
测试前将约0.7mL的放射性同位素标记的浓度为18％w/v的妥布霉素溶液装入所述药盒。预注后，用水冲洗所述SNU以移除残留的制剂，残留的水通过在一张纸巾上轻拍移除。剂量递送的测试条件与上面20w/v妥布霉素溶液所用的相同。7次致动后，确定递送的量并计算放射性同位素标记溶液的质量平衡(即放射性分布)。
需要注意，7次致动后所述装置递送的药物溶液的量约为0.45mL，这比预期的0.35mL高28％(见表4)。这种相对高的递送量可以认为是由于残留在所述SNU的残留盐份(用于装置组合)和水(用于冲洗)的贡献。在本实验中，为了重复临床研究所计划的步骤，所述口具用水冲洗并轻拍干燥，而不是像致动前那样擦掉。由于这一步骤，可能有少量水滞留在所述SNU，其在吸入时的蒸发会导致明显高的重量损失。
表4：使用装置递送18％w/v的妥布霉素溶液
*基于密度1.115g/mL
**由于发现致动时间短，装置吸药3次。
来自所述针筒的放射性在之间26.17–36.02MBq。但是，如前面所讨论，这些数值包括预注时递送的放射性，因此并不代表递送给志愿者的实际放射性。使用装置递送18％w/v的妥布霉素溶液后，用伽玛玛射线照相机测量每一部件的放射性分布。由于加入到所述针筒的初始药物量的变化会影响质量平衡的结果，如表5和图2所示计算排除所述针筒后的质量平衡。测试3a和3b的结果显示，利用装置可以获得相当高的药剂递送效率(77.8和86.1％)。但是相反，测试3a递送较低的放射性，在针筒固定器和动力单元发现出乎意料的、相对高的放射性。起初认为这是由于致动时制剂的泄漏。但是，由于泄漏的制剂会留在所述装置而不是递送到吸入过滤器，这样的泄漏会导致较低的递送量(重量损失)，但是实际上测试3c的递送量于其它两个测试没有差别(见表4)。因此，可以排除装置致动时制剂发生泄漏的情况。另一个可能性是，在设备拆卸或测量放射性时试样交叉污染。这在表5中实验3c中递送的放射性结果得到证实，尽管递送剂量与3a和3b类似，其放射性相对较低。虽然如此，来自所有3个测试的结果表明，在放射性水平48.2MBq/mL下，递送的放射性在要求的范围内。
表5：使用装置递送18％w/v的妥布霉素溶液(质量平衡)
*吸入过滤器和适配器的总量。
**根据质量平衡(用伽玛射线照相机测量)和针筒的放射性(用伽玛射线照相机和CapinTec仪器测量)。
#这些实验在目标时间(10:30am)3.5小时后进行。由于半衰期6小时的99mTc的衰变，放射性较低。
另外发现，实验3b和3c中致动时间短。从致动到停止的时间少于3.5秒，这是推荐的致动时间。停止几乎马上发生在致动之后。针筒头和SNU腔体之间松的配合或者SNU中硅片的破损可能会影响致动时间，所述致动时间可以是1.5秒或更短。这一问题会在下面进一步讨论。
使用装置递送18％w/v的妥布霉素溶液后的重量损失
在使用装置递送18％w/v的妥布霉素溶液离体测试时，发现在7次致动后所述装置递送的药物溶液的量比预计的0.35mL高28％。这种相对高的递送量被认为是因为水和生理盐水的共同蒸发和SNU的鲁尔(luer)空腔中陷入的空气的移除，所述水和生理盐水用于在预注药品后冲洗药物制剂。为了证实这种假设，使用用于前面实验的衰变的、放射性同位素标记的18％w/v妥布霉素溶液。所述装置用与前面所述的方法相同的方法预注和干燥。所述装置随后连接Copley流量泵，所述流量泵在45L/min下操作140秒(类似于7次致动所需的时间)但是不实际致动所述装置。在这一步骤前后测量所述装置的重量，以计算残留水份蒸发。所述装置按正常步骤随后致动7次并进一步测量重量损失。
表6：来自装置的重量损失
*包括针筒
**基于密度1.115g/mL
表6列出的结果表明，所述SNU中残留的水份不影响总的重量损失，在空气泵在45L/min运转140秒蒸发残留水份后，递送制剂的实际重量损失是0.37g。考虑到制剂密度1.115g/mL，平均递送体积应当为0.334mL，这仅低于要求剂量4.6％。这一实验确认，致动Tobrair 4装置7次后能实际递送准确剂量的18％w/v的妥布霉素溶液，以供临床研究。
在3个递送实验104418-04a,4b和4c中，观察致动时间。发现在实验4b和4c中7次致动中的每一次约3.5秒。但是，在实验4a中有两次致动(致动6和7)的转动时间较短，约1秒。
用装置离体递送放射性同位素标记的18w/v妥布霉素
用装置重复离体递送放射性同位素标记的18w/v妥布霉素，以确认递送剂量是适当的，同时证明7次致动中每一次气雾化约3.5秒。
用0.15mL(药物溶液总体积的1.5％)的99mTc-DTPA包放射性同位素标记10mL预过滤的、浓度为18％w/v的妥布霉素溶液。每0.35mL在目标时间16.24MBq放射性的条件下，所得的妥布霉素溶液的放射性水平为46.4MBq/mL。将该溶液装入5个针筒(标称填充体积为0.7mL)供测试。由于在预注时发现致动时间短，安装针筒5b和5d但是没有测试。在装置致动前引入140秒滞后时间进行递送量和质量平衡测试，以移除所述SNU中的残留的生理盐水和水。表7中的结果表明，在7次致动中递送剂量在标称剂量(即0.35mL浓度为18％w/v的妥布霉素溶液)的10％内。表8列出的结果确认，递送的放射性在10到20MBq范围内。放射性同位素标记的溶液的质量平衡(表8和图4)表明，使用所述装置可以获得高的剂量递送效率(68％到84％)。
根据型号为TPK的Copley流量控制器的计时器，这3个实验的所有7次致动均少于3秒。伽玛射线照相机图像(图3)中没有发现污染或泄漏。
表7：来自装置的重量损失
表8.使用装置递送放射性同位素标记的18％w/v的妥布霉素溶液的质量平衡
表9.使用装置递送放射性同位素标记的18％w/v的妥布霉素溶液
*过滤器和适配器的总量。
**根据质量平衡(用伽玛射线照相机测量)和针筒的放射性(用伽玛射线照相机和CapinTec仪器测量)。该值仅供参考。
#实验5a在目标时间(14:00pm)2小时前进行，这在测试时给出稍高的放射性。
根据最新版本的“Tobrair测试装置的使用说明”，给所述装置进行预注。在设备预注时，尽管针筒紧紧固定在所述SNU的腔体，还是发现没有消除不适当的致动时间，即1秒后更少，这一问题取决于用于所述装置组合的SNU或针筒。与Medspray公司沟通后，认为第一次预注执行时应该使用扳手固定所述剂量设置旋钮，随后再致动。这确保所述第一剂量不会在高压下释放，这可能破坏所述SNU内的所述硅片。而且，提供一种控制压力针筒推入工具，该工具用于将针筒推入所述SNU空腔。
用PLUS射流喷雾器离体递送妥布霉素()
放射性同位素标记溶液
为了与现有技术的妥布霉素溶液和流行的递送系统相比较，使用PLUS射流喷雾器离体递送溶液(浓度为300mg/5mL的妥布霉素)，用放射性同位素标记单独的单元。用DTPA包洗脱99mTc溶液来制备99mTc-DTPA溶液。测量所得的99mTc-DTPA的放射性，药瓶密封后放入铅罐保存。一安瓿瓶(～5mL)的溶液转移到一清洁的闪烁瓶，计量体积的99mTc-DTPA溶液(约0.07mL，包含18.1MBq/5mL放射性)加入所述药物溶液，用磁力搅拌完全混合。在放射性同位素标记显示所述放射性同位素标记与所述药物兼容后，没有发现妥布霉素溶液的颜色的变化或药物沉淀。所得的妥布霉素溶液的平均放射性水平为18.1MBq/单元剂量，在最终的药物溶液中99mTc-DTPA溶液的约占总体积1.4％4，这不会对最终的药物溶液的性能产生明显影响，因此不会影响设备的性能。
用PARIPLUS射流喷雾器递送妥布霉素
使用带标准潮式呼吸模式(n＝3)的Copley BRS1000型呼吸模拟器用PARIPLUS射流喷雾器离体递送妥布霉素的参数为：
潮式体积：500mL
频率：15每分钟呼吸次数(bmp)
吸入/呼出比：1:1
在测试前，所述放射性同位素标记的溶液从所述闪烁瓶转移到PARIPLUS射流喷雾器的药物腔。测量所述放射性同位素标记的溶液的重量并计算放射性(见表10)。在将所述装置通过一吸入过滤器(用于收集剂量)连接到Copley BRS1000型呼吸模拟器之前，在所述喷雾器安装一呼出过滤器(PARI牌过滤器/阀组)。随后使用PARITurboBOY N型压缩器操作所述装置直至干燥。给药后，再次测量所述装置的重量，以计算递送量。拆卸所述装置，利用伽玛射线照相机测量每个部件(即吸入过滤器、呼出过滤器、T型块(T-piece)和PARI喷雾器)的放射性，以计算放射性同位素标记的质量平衡(参见表11)。实验室记载：通过PARI LC PLUS射流喷雾器给药编号为104418-02的、放射性同位素标记的TOBI溶液的给药剂量和质量平衡，日期2010年2月2日。
表10列出的结果表明，装入所述装置的、放射性同位素标记的溶液的量稍大于5g，给药前所述装置的放射性在15.5到19.5MBq范围内。但是，喷雾至干燥后，即不再产生气溶胶时，仍有约40％的原来装入的量留在所述装置(见表10)。
表10.使用PARIPLUS喷雾器递送牌妥布霉素溶液
*根据溶液的重量计算
**出错未测试
表11.使用PARIPLUS喷雾器递送牌妥布霉素(质量平衡)
使用PARIPLUS射流喷雾器递送后所述放射性同位素标记的牌妥布霉素溶液的质量平衡(由放射性表征)见表11和图4。根据所述结果，估计沉积在肺部的药剂的百分比(定义为在所述吸入过滤器的部分)约30％。总的递送量(吸入过滤器和呼出过滤器之和)在装入剂量(1单元＝300mg妥布霉素)的40.6–53.5％之间。
注意到留在所述装置的放射性百分比(约50％)高于重量的百分比(35.8–41.7％)。类似的发现在Gatnash,A.A.等人的文章中有报道(参见Gatnash,A.A.等人在Eur.Respir.J.,(欧洲呼吸病学杂志)1998年第12期467–471页上的文章，“利用放射性示踪剂测量气溶胶喷雾器的新方法”，喷雾器的药物递送被认为是由于在转移时水份从所述放射性同位素标记溶液(和药物溶液)中的蒸发)。在喷雾时药物溶液的浓度不会是恒定的，通过喷雾后测量重量损失来确定递送的药物剂量不太合适。但是，由于药物和放射性同位素标记都溶解在所述制剂中，喷雾时放射性的变化会对应药物浓度的变化，递送的放射性仍然是递送药物剂量的好的代理(surrogate)。
活体表征结果表明，尽管PARIPlus喷雾器递送的剂量(放射性)低于使用装置所得到的，添加99mTc-DTPA放射性同位素示踪方法适于放射性同位素标记的牌妥布霉素溶液的临床研究。因此，制剂中的放射性应该在最大允许值内尽可能高。这和临床研究时图像获取时间增加的可能一起确保得到适于达到研究目的的高质量图像。
结论
两种妥布霉素溶液，即浓缩的18％w/v溶液和牌6％w/v溶液，均利用添加放射性同位素标记的方法用99mTc-DTPA成功添加放射性同位素标记。所有放射性同位素标记的药物溶液均清澈、无色、无沉淀，因此没有发现药物-放射性同位素标记相互作用。使用装置获得好的剂量(放射性)递送和质量平衡，与PARIPlus喷雾器递送制剂相比，该装置有较高的效率。结论是，99mTc-DTPA是一种用于伽玛射线闪烁成像研究的好的代理标记，用于18％w/v妥布霉素溶液和牌6％w/v妥布霉素溶液时，放射性水平分别不超过(NMT)20MBq每0.35mL或者不超过20MBq每一单元(～5mL)，这适于对志愿者给药。
实例2：活体数据；比较现有技术的给药方案和根据本发明的给药方案
为了获得根据本发明的治疗方法的妥布霉素的肺部沉积，进行双向非随机交叉研究，以研究使用装置和PARIPLUS射流喷雾器单剂量给药妥布霉素后健康志愿者的肺部分布和药物动力学。该研究设计为开放研究，这是因为不可能掩蔽所用的气溶胶递送系统的标识。
对18位健康的男性志愿者和健康的、没怀孕的、非哺乳的女性志愿者进行下列治疗方案：
■通过7次慢的深呼吸经新的装置递送约63mg的妥布霉素(180mg/mL x0.35mL)到肺部。
■通过放松的潮式呼吸经PARIPLUS射流喷雾器递送约300mg的妥布霉素(牌,60mg/mL x 5mL)到肺部至干燥或最长30分钟。
所用的测量妥布霉素肺部沉积的方法为已被广泛接受的、伽玛射线闪烁扫描的放射性核素成像技术(参见华盛顿州西雅图市Chiron集团出版的“处方信息”，牌吸入用妥布霉素溶液(说明书)；Klastersku等人在“Rev.Infect Dis.(感染疾病回顾)”杂志1981年第3(1)期74-83页上的文章“间歇性和连续性给药氨基糖苷治疗因革兰氏阴性细菌引起的肺支气管感染的比较研究”)，其允许定量评估来自肺部递送系统的活体沉积。伽玛射线扫描法也可以提供肺部沉积的药物或制剂的区域分布，中央区域代表主要的大的通气道，周围区域代表小的通气道和肺泡。
本临床研究设计为比较使用装置和PARIPLUS射流喷雾器通过吸入给药妥布霉素到健康志愿者的气溶胶递送参数(用活体肺部沉积和给药时间测量)。另外，确定妥布霉素血清浓度和药物动力学参数，以评估妥布霉素肺部沉积的相关性。
为了使用伽玛射线扫描术获得妥布霉素的肺部肺部，药物溶液用辐射伽玛射线的放射性同位素作标记，以作为代理标记。更具体地，鎝-99m二乙烯三胺五乙酸(99mTc-DTPA)用于本研究，以获得使用装置和PARIPLUS射流喷雾器时每剂量10-20MBq的放射性。
通过研究不良事件数据和生命体征数据(包括脉动血氧饱和度仪和肺量计数据)也评估了安全性。
在所述志愿者上进行的伽玛射线扫描术测量显示，使用诸如装置的吸入器给药约63mg妥布霉素(即0.35ml浓度为180mg/ml的妥布霉素溶液)提供与商业上有的、流行的给药方案类似的肺部渗透曲线，参见图1。考虑到与流行的给药方案相比装置中本发明给药的总量相对较低，这一结果是出人意料的。
另外，在比较方案A和方案B时，结果显示呼出的妥布霉素较少。参见表12和下列描述。
表12.方案中A的沉积模式和递送剂量百分比(使用装置递送约63mg妥布霉素到肺部)
1.在所述7次致动中志愿者0005咳嗽。
2.在第一次致动时装置没有正确致动。余下的6次致动时使用替换装置。
3.第一次致动没有致动记录。
4.口腔、口咽、食道和胃的总量。
结果还显示，根据本发明的治疗方案(方案A)提供与流行的给药方案(方案B)类似的沉积模式和在六个肺部区域(区域1-6)的肺部渗透曲线，参见表14。
表13.方案B中的沉积模式和总填充量百分比(使用PARIPLUS装置递送约300mg妥布霉素()到肺部)
1.口腔、口咽、食道、胃的总量。
2.装置、t型块和口具的总量。
表14.方案A中六个肺部区域的肺部沉积模式(使用装置递送约63mg妥布霉素)
表15.方案B中六个肺部区域的肺部沉积模式(使用PARIPLUS装置递送约300mg妥布霉素())
表16.方案A中六个肺部区域的肺部渗透特性(使用装置递送约63mg妥布霉素)
表17.方案B中六个肺部区域的肺部渗透特性(使用PARIPLUS递送300mg妥布霉素())
而且，根据本发明的治疗方案与流行的给药方案(方案B)相比，提供更短的给药时间。在治疗方案A中，吸入所述妥布霉素剂量所用的时间，即7次慢的深呼吸，少于60秒。这在表18中的结果中有描述，其中记录了7次吸入中每一次的时间。
表19.治疗1(＝治疗方案A，Tobrair)方案和治疗1(＝治疗方案B，TOBI)的血浆浓度比较

Claims (27)

1.一种包含150-250mg/ml氨基糖苷的组合物，用于治疗或防治患者肺部系统细菌感染，其中所述组合物通过吸入所述组合物气雾化形成的单分散的微滴给药，所述微滴的气动力学质量中位直径为4-7μm，而且所述组合物基本上不含氯化钠。
2.如权利要求1的组合物，其特征在于，所述组合物包含150-250mg/ml妥布霉素。
3.如权利要求1或2的组合物，其特征在于，所述组合物包含对应150-250mg/ml妥布霉素的硫酸妥布霉素。
4.如权利要求3的组合物，其特征在于，所述组合物包含对应180mg/ml妥布霉素的硫酸妥布霉素。
5.如权利要求3或4的组合物，其特征在于，所述硫酸妥布霉素溶于水并且pH值可选地调节使得pH值在6-8范围内。
6.如权利要求1-5之一的组合物，其特征在于，所述吸入在1-5分钟内完成。
7.如权利要求1-5之一的组合物，其特征在于，所述吸入在少于4分钟完成。
8.如权利要求1-5之一的组合物，其特征在于，所述吸入在少于3分钟完成。
9.如权利要求7的组合物，其特征在于，所述吸入在少于2分钟完成。
10.如权利要求7的组合物，其特征在于，所述吸入在少于1分钟完成。
11.如权利要求1-5之一的组合物，其特征在于，所述单分散微滴包括180mg/ml的妥布霉素并且所述吸入在少于4分钟完成。
12.如权利要求11的组合物，其特征在于，所述吸入在少于3分钟完成。
13.如权利要求11的组合物，其特征在于，所述吸入在少于2分钟完成。
14.如权利要求11的组合物，其特征在于，所述吸入在少于1分钟完成。
15.如前述权利要求之一的组合物，其特征在于，所述组合物体积最大为500μl。
16.如前述权利要求之一的组合物，其特征在于，给药给患者的组合物所含氨基糖苷的总量在50-80mg范围之间。
17.如前述权利要求之一的组合物，其特征在于，给药给患者的组合物单元剂量包括60-70mg的妥布霉素，其中所述给药在5分钟内完成。
18.如前述权利要求之一的组合物，其特征在于，所述组合物的所述吸入提供给患者肺部系统63mg妥布霉素，即180mg/mL x 0.35mL，其中所述组合物通过7次慢的深呼吸吸入。
19.如前述权利要求之一的组合物，其特征在于，所述细菌感染由假单胞菌引起。
20.如前述权利要求之一的组合物，其特征在于，所述患者患有慢性肺病，例如囊性纤维症。
21.如前述权利要求之一的组合物，其特征在于，所述组合物渗透压在300到500mOsmol/kg之间。
22.如前述权利要求之一的组合物，其特征在于，所述组合物渗透压在375到475mOsmol/kg之间。
23.如前述权利要求之一的组合物，其特征在于，所述组合物通过一定量吸入器给药，所述定量吸入器包括一喷嘴单元，通过将所述组合物传输经过直径在1.8–3.9μm范围的多个孔来形成所述气溶胶。
24.如前述权利要求之一的组合物，其特征在于，所述组合物通过一定量吸入器给药，所述定量吸入器的工作压力在20-80bar范围内。
25.如权利要求24的组合物，其特征在于，所述压力在30-40bar范围内。
26.如权利要求25的组合物，其特征在于，所述压力为35bar。
27.如前述权利要求之一的组合物，其特征在于，所述组合物以流速10-50L/min给药。
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