JP6000946B2 - 肺感染症の治療のための組成物 - Google Patents
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Description
具体的には、嚢胞性繊維症(CF)は、米国ではおよそ30,000人、および欧州ではおよそ40,000人に発症している常染色体劣性遺伝疾患である。CF突然変異は、CF膜コンダクタンス制御因子(CF transmembrane conductance regulator:CFTR)と呼ばれるクロライドチャネルタンパク質をコードする遺伝子に生じる。不完全なCFTR遺伝子についてホモ接合である患者は、一般に、慢性の再発性気管支内感染症(究極的には致命的)および副鼻腔炎に加えて、膵機能不全に起因する吸収不良、汗で失われる塩類の増大、閉塞性肝胆道系疾患、および低受精率に患う。
利用可能な投与手段および治療レジメンの周知の短所は、とくに患者のコンプライアンスおよび患者の生活の質に影響する、投与に要する時間である。
さらに、本発明による投与形態および投与レジメンは、先行技術の投与レジメンと比較して、肺に投与されるべき2倍の有効成分、例えばトブラマイシン製剤を提供する。本投与レジメンのさらなる利点は、ボイド容量、従って本発明により使用される吸入デバイス内に残存する廃棄量が、先行技術の投与レジメンと比較して無視できるということである。廃棄量という語により、パリ・ネブライザを使用する場合に大気中へ吐出される微小粒子についても了解される。特に劇薬および抗生物質は作用部位にとどまるべきであり、一般環境中に存在すべきではない。例えば、低濃度の抗生物質は抵抗性の微生物を生じさせるおそれがある。
本発明のさらに別の実施形態によれば、前記組成物は、150〜250mg/mlのトブラマイシンに相当する、例えば180mg/mlのトブラマイシンに相当する、硫酸トブラマイシンを含んでなる。一実施形態によるそのような組成物は吸入により投与可能であり、前記吸入は、4分未満、好ましくは3分未満、より好ましくは2分未満、より好ましくは1分未満で行なわれるようになっている。
本発明のさらに別の実施形態によれば、前記組成物は吸入によって投与されるようになっており、かつ前記吸入は1〜5分で行なわれるようになっている。
本発明の別の実施形態によれば、組成物は最大で500μlまでの体積を有する。
本発明のさらに別の実施形態によれば、本組成物は、60〜70mgのトブラマイシンを含んでなる単位用量の投与であって、5分未満で行なわれるようになっている投与を提供する。
本発明のさらなる実施形態によれば、組成物は、1.8〜3.9μmの範囲の直径を有するオリフィスを通して組成物を移送することにより前記エアロゾルの形成を提供するスプレーノズルユニットを有する計量式吸入器を使用した投与に有用である。
本発明による組成物は、呼吸作動式吸入または連携式吸入に適した計量式吸入器を使用して投与されてもよい。
本発明の組成物はさらに、患者が嚢胞性繊維症のような慢性肺疾患に罹患している、肺系統における感染症の治療において特に有用である。
本明細書中で使用される用語「アミノグリコシド」は、アミノ糖を含んでなる、ストレプトマイセスまたはミクロモノスポラによって天然生産されている抗生物質化合物を包含すると同時に、その合成誘導体および半合成誘導体も包含するように意図されている。よって「アミノグリコシド」は、抗菌化合物、例えばトブラマイシン、ストレプトマイシン、アプラマイシン、パロモマイシン、ソドストレプトマイシン(thodostreptomycin)、ネオマイシン、カナマイシン、アミカシン、アルベカシン、カプレオマイシン、およびネチルミシンを含むように意図されている。
「高濃度のアミノグリコシド溶液」は、1ml当たり100mgを超えるアミノグリコシドを含んでなる任意の溶液、例えば1ml当たり180mgのゲンタマイシンを含んでなる溶液である。トブラマイシンに関して、高濃度溶液は、本明細書中では、任意選択で硫酸トブラマイシンの形態の、150〜250mg/mlのトブラマイシンを含んでなるトブラマイシン溶液を意味する。
ネブライザは、周期性呼吸によって肺内へ連続的に吸入されるミストの形態で液体医薬品を投与するために使用されるデバイスである。典型的な投与時間はマスクを通した連続的かつ安定した呼吸で20分間である。先行技術の投与レジメンによってトブラマイシンを投与するために使用される周知のデバイスは、パリ・LC(登録商標)プラス・デバイスシステム(http://www.pari.com/products/nebulizers/product/detail/info/lc_plus_reusable_nebulizer.html)である。ネブライザを使用して医薬を投与する場合、患者はデバイスによって形成されたエアロゾルを周期性呼吸によって吸入する。これは、吸入が吸入器の作動と連携する本発明に適した計量式吸入器とは対照的である。したがって、投与はデバイスの作動毎に1回の吸入を含んでなる。デバイスの作動は当分野で既知の様々な手段により引き起こされうる。例えば、手動であってもよいし「呼吸センサ」によるものでもよい。
患者が1回の吸入を行なうと同時に計量式吸入器が手動で作動せしめられる場合、組成物は「連携式吸入」によって投与される。
本発明で使用される最も好ましいaMDIは、およそ5〜5.7μm(GSD<1.6)の空気動力学的質量中央径(MMAD)を備えた単分散粒子を生産する。
i)組成物が放出されるのを可能にする基端側開口部を有する、エアロゾル化用の製剤を含んでなるコンテナ;
ii)計量デバイスであって、該デバイスの操作時に、例えば軸方向可動ピストンに力を加えることにより、送達されるべき所定量の製剤の送達を提供する計量デバイス;
iii)組成物の計量および送達を可能にする手段で構成されている電源パック;ならびに
iv)エアロゾルの形成を提供するスプレーノズルユニット(SNU)を備えたマウスピースであって、該マウスピースを通してエアロゾル化された薬剤が該デバイスを操作している患者によって吸入され、その結果該患者の肺の中へ組成物の前記エアロゾルの送達がもたらされる、マウスピース;
を含んでなる。
「GSD」は幾何標準偏差である。
本発明は、先行技術を上回るいくつかの利点を有している。投与時間は、利用可能な普及型の投与システム(TOBI(登録商標)/パリ・LC(登録商標)プラス・ネブライザ)を使用した20〜30分に対して、5分未満である。更に、合計では低量のトブラマイシンを投与しながらも、本発明は肺へのより大量のトブラマイシンの送達を提供する(表12および表13を参照)。加えて、本発明の方法は、前記の普及型の投与システムと比較して、より低い血漿中トブラマイシン濃度をもたらす(表19を参照)。非常に低量の有効成分の投与が、なおも肺内に大量の有効成分をもたらすということは、驚くべきことである。本発明の方法が、たとえ肺内に大量の有効成分を提供するとしてもなお、普及型の投与レジメンを適用して得られる血漿中濃度と比較して低い有効成分の血漿中濃度をもたらすことは、更に驚異的である(表19を参照)。本発明の方法によって得られる低い血漿中濃度はさらに、トブラマイシンの血漿中濃度が望ましくない副作用と関連することから、先行技術よりも優れた改善点である。
材料
以降の実施例において、in vitroの実験およびin vivoの臨床研究が提示され、普及型のネブライザ(パリ・LC(登録商標)プラス・ジェット式ネブライザ)を使用して送達された普及型のトブラマイシン吸入溶液(TOBI(登録商標))が、本発明により4〜7μmの範囲の空気動力学的質量中央径を有するエアロゾルを提供するTobrair(登録商標)デバイスを使用して送達されたトブラマイシン吸入溶液と比較されている。
以下の実施例で使用されるトブラマイシン溶液は、300mlの水に81.5gの硫酸トブラマイシンを溶解することにより調製された。よってin vivoの試験で患者に投与される溶液は、約63mgのトブラマイシン(0.35mlの180mg/mlトブラマイシン)の投与に相当する。
臨床研究に先立ち、本発明によるトブラマイシンの溶液を放射性標識することが可能であること、および送達される放射活性のレベルがボランティアにとって安全かつシンチグラフィ撮像に十分であることを実証するために、in vitroの実験が行なわれた。更に、該実験は、使用されるネブライザシステムの様々な部品に残るトブラマイシン溶液の量に関する情報も提供した。
18%(w/v)トブラマイシン溶液、クセリア社(Xellia)、BN:80000991および80000992
20%(w/v)トブラマイシン溶液、クセリア社、BN:80000981
TOBI(登録商標)300mg/5mLトブラマイシン溶液、ノバルティス社(Novartis)、BN:X003812
過テクネチウム酸ナトリウム溶液(99mTc−ジェネレータから溶出)、IBA、BN:A−AJY−05およびA−ALL−13
99mTc−DTPAキット、コヴィデン(Coviden)、BN:292786、290187および294814
がin vitroの実験において使用された。
臨床研究計画(実施例2)に基づき、Tobrair(登録商標)デバイスは、ボランティアに60mgのトブラマイシンを、すなわち20%(w/v)溶液×0.3mLを吸入6回にわたって送達するように企図された。したがって、20%(w/v)トブラマイシン溶液はTobrair(登録商標)デバイスを使用する試験のために放射性標識された。99mTc(過テクネチウム酸ナトリウム)溶液はテクネチウムジェネレータから溶出され、必要な体積がDTPAキットに添加されて完全に混合された。得られた99mTc−DTPA溶液の放射活性が測定され、バイアルは密閉されて使用まで鉛製ポットに保管された。15mLの20%(w/v)トブラマイシン溶液は0.20μmフィルタを通してろ過され、清浄なシンチレーションバイアルに移された。その後、642MBqの放射活性を含有する99mTc−DTPA溶液ほぼ0.15mLが該薬物溶液に添加され、磁気撹拌で完全に混合された。トブラマイシン溶液の色の変化または薬物沈澱が無いことが、放射性標識後に観察され、該放射性標識の該薬物製品との適合性が示された。得られたトブラマイシン溶液中の放射活性レベルは42.8MBq/mLであり、0.3mL用量あたり12.8MBqの放射活性が得られた。最終薬物溶液中の99mTc−DTPA溶液の総体積はおよそ1.0%であったが、これは最終薬物溶液の特性(例えば粘性)にいかなる重要な影響も及ぼさず、従ってデバイス性能に影響を与えるものではない。
Tobrair(登録商標)デバイスによるin vitroトブラマイシン送達について、コプレイ(Copley)のフローポンプ(型番:HCP2)を使用し、連続流量45L/分(n=3)として特徴解析がなされた。
修正された製剤/デバイスの組み合わせが臨床研究で使用するために選択された。これは、吸入7回にわたる18%(w/v)溶液×0.35mLの送達を必要とした。したがって、Tobrair(登録商標)デバイスによる99mTc−DTPA放射性標識トブラマイシン溶液のin vitro送達が18%(w/v)トブラマイシン溶液を使用して反復された。放射性標識の方法は先述とほとんど同一であった。簡潔に述べると、99mTc溶液が溶出され、DTPAキットを使用して99mTc−DTPA溶液が調製された。計算された体積の99mTc−DTPA溶液(482MBqの放射活性を含有しているおよそ0.15mL)が、10mLの予めろ過処理されたクセリア社提供の18%(w/v)トブラマイシン溶液が入ったバイアルに添加され、磁気撹拌を用いて完全に混合された。得られたトブラマイシン溶液中の放射活性レベルは、0.35mL用量あたり16.9MBqの放射活性を与える48.2MBq/mLであった3。放射性標識後、放射性標識された18%(w/v)トブラマイシン溶液の色の変化または薬物沈澱は観察されず、該放射性標識の薬物産物との適合性が示された。
試験に先立ち、ほぼ0.7mLの放射性標識された18%(w/v)トブラマイシン溶液が、既述のような薬物カートリッジに装荷された。プライミング後、SNUは残存製剤を除去するために水ですすがれ、残留水は1枚のペーパータオル上で穏やかにタッピングすることにより除去された。投薬送達のための試験条件は、20%(w/v)トブラマイシン溶液について上述されたものと同一であった。7回の作動後に送達された質量が決定され、放射性標識された溶液の物質収支(すなわち放射活性分布)も計算された。
Tobrair(登録商標)デバイスを使用した18%(w/v)トブラマイシンの送達についてのin vitro試験の際、7回の作動後に該デバイスから送達される薬物溶液の質量が予想される0.35mLより28%高いことが分かった。この比較的高い質量送達は、プライミングおよびSNUのルアーキャビティ内に閉じ込められた空気の除去の後に薬物製剤をすすぐために使用された水および生理食塩水の同時蒸発に起因すると考えられた。この仮説を裏付けるために、先の実験で使用された減衰した放射性標識18%(w/v)トブラマイシン溶液を使用して、質量減少試験が行なわれた。デバイスは上述されたのと同じ方法を使用してプライミングされて乾燥せしめられた。その後、デバイスはコプレイのフローポンプに接続され、該ポンプは、デバイスの実際の作動を伴わずに45L/分で140秒間(7回の作動に必要な合計時間と同じ)操作された。残留水の蒸発を計算するため、この処理の前後にデバイスの重量が測定された。その後、デバイスは正規の手順のように7回作動され、さらなる重量減少が測定された。
Tobrair(登録商標)デバイスによる放射性標識された18%(w/v)トブラマイシン溶液のin vitro送達は、送達用量が適切であることを確認するために、また7回の作動の各々がおよそ3.5秒でエアロゾル化されることを実証するために、再び行われた。
TOBI(登録商標)溶液の放射性標識
使用された先行技術のトブラマイシン溶液および普及型の送達システムとの比較のために、パリ・LC(登録商標)プラス・ジェット式ネブライザを使用して送達されるべきTOBI(登録商標)溶液(300mg/5mLのトブラマイシン)、個々のTOBI(登録商標)ユニットが放射性標識された。99mTc溶液が溶出され、DTPAキットを使用して99mTc−DTPA溶液が調製された。得られた99mTc−DTPA溶液の放射活性が測定され、バイアルは密閉されて使用まで鉛製ポットに保管された。TOBI(登録商標)溶液のアンプルの全内容物(〜5mL)が清浄なシンチレーションバイアルへ移され、計算された体積の99mTc−DTPA溶液(18.1MBq/5mLを含有するおよそ0.07mL)が該薬物溶液に添加され、磁気撹拌を用いて完全に混合された。放射性標識後、トブラマイシン溶液の色の変化または薬物沈澱は観察されず、TOBI(登録商標)溶液を用いた放射性標識の適合性が示された。得られた薬物溶液の平均放射活性レベルは単位用量あたり18.1MBqであり、最終薬物溶液中の99mTc−DTPA溶液の全体積はおよそ1.4%4であったが、これは最終薬物溶液の特性にいかなる重要な影響も及ぼさないと思われ、従ってデバイス性能に影響しないと思われる。
パリ・LC(登録商標)プラス・ジェット式ネブライザによるin vitroのトブラマイシン送達は、標準的な周期性呼吸モードを備えたコプレイ(Copley)BRS1000呼吸シミュレータを使用して特徴解析された(n=3):
・一回呼吸量: 500mL
・頻度: 毎分15回呼吸(15bpm)
・吸入/呼息比: 1:1
試験に先立ち、放射性標識されたTOBI(登録商標)溶液はシンチレーションバイアルからパリ・LC(登録商標)プラス・ジェット式ネブライザ内の薬物チャンバの中へ移された。放射性標識されたTOBI(登録商標)溶液の重量が測定され、次に放射活性が計算された(表10)。その後、ネブライザは呼息フィルタ(パリ・フィルタ/バルブセット9)とともに組み立てられてから、吸入フィルタ(用量収集用)を介してコプレイBRS1000呼吸シミュレータに接続された。その後、該デバイスはパリ・ターボボーイN(TurboBOY N)コンプレッサを使用して乾固するまで運転された。投薬の後、送達された質量を計算するためにデバイスの重量が再度測定された。デバイスはさらに分解され、各部分すなわち吸入フィルタ、呼息フィルタ、T部品およびパリ・ネブライザの放射活性が、放射性標識の物質収支を計算するためにガンマカメラを使用して測定された(表11)。「実験室の詳細記録:104418−02 パリ・LCプラス・ジェット式ネブライザによる放射性標識TOBI溶液の送達用量および物質収支試験(Laboratory write up:104418−02 Delivered dose and Mass balance tests of radiolabeled TOBI solution via PARI LC PLUS Jet nebulizer)」、2010年2月2日付、を参照。
両トブラマイシン溶液、すなわち高濃度の18%(w/v)溶液およびTOBI(登録商標)6%(w/v)溶液は、内標準法を使用して99mTc−DTPAで良好に放射性標識された。すべての放射性標識された薬物溶液は、沈澱が存在せず透明かつ無色であり、従って薬物・放射性標識相互作用は観察されなかった。良好な用量(放射活性)送達および物質収支の結果は、製剤送達の点でパリ・LC(登録商標)ネブライザよりも相対的に高い効率を示したTobrair(登録商標)デバイスから見出された。結論付けられることは、99mTc−DTPAがガンマシンチグラフィ検査に使用するのに好適な代理マーカーであること、ならびに18%(w/v)トブラマイシン溶液およびTOBI(登録商標)6%(w/v)トブラマイシン溶液に使用される放射活性のレベルはそれぞれ最高でも0.35mLにつき(NMT)20MBq以下およびTOBI(登録商標)1ユニット(〜5mL)につきNMT 20MBqであって、ボランティアへの投薬に適切であろうことである。
本発明の治療方法によるトブラマイシンの肺沈着を評価するために、Tobrair(登録商標)デバイスおよびパリ・LC(登録商標)プラス・ジェット式ネブライザによるトブラマイシンの単回用量投与後の、健常者における肺分布および薬物動態を研究する二者間の非無作為化交差試験が行なわれた。該試験は、使用されるエアロゾル送達システムが何であるかを隠すことが不可能であるため、オープンラベル試験として設計された。
・およそ63mgのトブラマイシン(180mg/mL×0.35mL)を新規なTobrair(登録商標)デバイスによって深くゆっくりとした吸入7回にわたり肺に送達。
ボランティア被験者について実施されたガンマシンチグラフィの測定値は、Tobrair(登録商標)デバイスのような吸入器を使用するおよそ63mgのトブラマイシン(すなわち0.35mlの180mg/mlトブラマイシン溶液)の投与が、商業的に利用可能かつ普及型の投与レジメンと類似の肺浸透プロファイルを提供することを示している(図1参照)。この結果は、Tobrair(登録商標)デバイス内の投与に利用可能な合計量が普及型の投与レジメンと比較すると本発明の方法によれば相当に低いことを考慮に入れると、驚くべきことである。
Claims (27)
- 肺系統における細菌感染症の治療的または予防的治療を必要とする患者の該治療において使用するための、150〜250mg/mlのトブラマイシンを含んでなる組成物において、前記組成物は吸入によって投与されるようになっており、かつ4〜7μmの空気動力学的質量中央径を有する単分散微小液滴の形態のエアロゾルを提供する計量式吸入器により投与されるようになっており、
前記計量式吸入器は、1.8〜3.9μmの範囲の直径を有するオリフィスを通して組成物を移送することによりエアロゾルの形成を提供するスプレーノズルユニットを有する、組成物。 - 肺系統における細菌感染症の治療的または予防的治療を必要とする患者の該治療において使用するための、150〜250mg/mlのアミノグリコシドを含んでなる組成物において、前記組成物は吸入によって投与されるようになっており、4〜7μmの空気動力学的質量中央径を有する単分散微小液滴の形態のエアロゾルを提供する計量式吸入器により投与されるようになっており、かつ、塩化ナトリウムをほとんど含まない組成物。
- 前記組成物は150〜250mg/mlのトブラマイシンを含んでなる、請求項2に記載の組成物。
- 前記組成物は、150〜250mg/mlのトブラマイシンに相当する硫酸トブラマイシンを含んでなる、請求項1または請求項2に記載の組成物。
- 前記組成物は、180mg/mlのトブラマイシンに相当する硫酸トブラマイシンを含んでなる、請求項4に記載の組成物。
- 前記硫酸トブラマイシンは水中に溶解されており、pHは任意選択でpH6〜8の範囲内にあるように調節される、請求項5に記載の組成物。
- 前記吸入は1〜5分で行なわれるようになっている、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記吸入は、4分未満で行なわれるようになっている、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記吸入は3分未満で行なわれるようになっている、請求項8に記載の組成物。
- 前記吸入は2分未満で行なわれるようになっている、請求項8に記載の組成物。
- 前記吸入は1分未満で行なわれるようになっている、請求項8に記載の組成物。
- 単分散微小液滴は180mg/mlのトブラマイシンを含んでなり、前記吸入は4分未満で行なわれるようになっている、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記吸入は3分未満で行なわれるようになっている、請求項12に記載の組成物。
- 前記吸入は2分未満で行なわれるようになっている、請求項12に記載の組成物。
- 前記吸入は1分未満で行なわれるようになっている、請求項12に記載の組成物。
- 組成物は最大で500μlまでの体積を有する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物は、投与を必要とする患者への50〜80mgの範囲の総アミノグリコシド量の投与を提供する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物は、60〜70mgのトブラマイシンを含んでなる単位用量の投与であって、5分未満で行われるようになっている投与を提供する、請求項1〜17のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物の前記吸入は、投与を必要とする患者の肺系統への63mgトブラマイシン(180mg/mL×0.35mL)の投与を提供し、該組成物は患者が深くゆっくりとした吸入を7回行なうことによって吸入されるようになっている、請求項1〜18のいずれか1項に記載の組成物。
- 細菌感染症はシュードモナス属の細菌により引き起こされる、請求項1〜19のいずれか1項に記載の組成物。
- 患者は嚢胞性繊維症のような慢性肺疾患に罹患している、請求項1〜20のいずれか1項に記載の組成物。
- 300〜500mOsmol/kgの浸透圧重量モル濃度を有する、請求項1〜21のいずれか1項に記載の組成物。
- 375〜475mOsmol/kgの浸透圧重量モル濃度を有する、請求項1〜22のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物は、2〜8MPa(20〜80バール)の範囲の動作圧力を提供する計量式吸入器を使用して投与されるようになっている、請求項1〜23のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記圧力は、3〜4MPa(30〜40バール)の範囲である、請求項24に記載の組成物。
- 前記圧力は、3.5MPa(35バール)である、請求項25に記載の組成物。
- 組成物は10〜50L/分の流量で投与されるようになっている、請求項1〜26のいずれか1項に記載の組成物。
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