KR20010033310A - 우리딘 삼인산염의 신규한 제약학적 조성물 - Google Patents

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카롤케이. 라크로익스
크리스티엘. 샤펄
칼라엠. 자코버스
자네트엘. 라이드아우트
데이비드제이. 드루츠
리차드엠. 에반스
윌리엄 펜덜개스트
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인스파이어 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
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Abstract

사람 기도, 중간/내부 귀 또는 공동(空洞)에서 지속적 점액분비물의 섬모운동에 의한 점액제거를 촉진하기 위하여 사용하는 우리딘 5'-삼인산염(UTP)의 신규한 제약학적 조성물을 공개한다. 신규한 조성물(I)은 UTP 및 수용성 용액으로 이루어지는데, 이때, 상기 조성물의 농도는 5 내지 45mg/mL, 조절 삼투성은 250 내지 100 mOsM, pH는 7.0 내지 7.5가 되며, 또한 살균한다. pH-조정된 조성물은 냉동상태로, 최대 30개월 동안 저장할 수 있다. 조성물(I)은 분무 또는 액제형태로 치료요법적으로 전달할 수 있다. 신규한 조성물(II)은 수용성 용액(이의 치료요법적 농도는 주변온도에서 UTP 용해도 한계에 근접한다) 또는 현탁액(이것은 약물용해도를 초과한다)에 녹인 UTP로 이루어진다. 고농도는 극소분량(50 내지 100μL)인 UTP의 치료효과량의 전달을 가능하게 하는데, 상기 치료효과량은 계량된 복용량 흡입기와 같은 핸드-헬드 장치를 통한 투여에 적당하다. 조성물(II)은 환자에게 조제된 이후, 냉동장치없이 장기간 보관할 수 있다.

Description

우리딘 삼인산염의 신규한 제약학적 조성물{NOVEL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF URIDINE TRIPHOSPHATE}
섬모작용에 의한 점액제거는 사람 기도 및 중간/내부 이관(耳管)의 중요한 방어기작이다. 기도 및 귀에서 섬모의 통합된 흔들림은 점액층을 인두쪽으로 밀어내고, 이와 함께 점액에 포획된 미생물 및 다른 입자를 운반한다. 이 계통의 정상적인 기능은 섬모 흔들림의 빈도와 통합정도, 점액자체의 성질에 따른다.
세포외 뉴클레오시드 삼인산염, 특히 UTP는 섬모운동에 의한 점액제거를 조절하는 것으로 밝혀졌다. 구체적으로, UTP는 섬모 흔들림 빈도를 촉진하고(D. Drutz, et al., Drug Development Research, 377(3), 185(1996)), 기도의 루미날 표면상에 점액층의 수화작용을 증가시키고(R. Boucher, et al., Adenosine and Adenine Nucleotides: From Molecular Biology to Intergrative Physiology, p. 252-32 "Mechani는 and Therapeutic Actions of Uridine Triphosphates in the Lung" (L. Belardinelli, et al. ed., Alumwer Academic Publishers, Boston, 1995)), 배세포 및 점막하 선(腺)으로부터 무친 방출을 증가시킨다(M.I. Lethem, et al., Nucleotide regulation of goblet cells in human airway epithelial explants: normal exocytosis in cystic fibrosis. Am. j. Respir. Cell Mol. Biol., 1993; 9:315-322). 또한, UTP 및 다른 뉴클레오티드는 II형 포상세포로부터 계면활성 인지질의 방출을 자극하는 것으로 밝혀졌다(S. Rooney, et al., Progr. Respir. Res., 27, 84-91(1994); L. Gobran, et al., Am. J. Physiol., 267, L625-33(1994)). UTP는 지속적 점액 분비작용을 비롯하여 포낭 섬유증과 다른 기도 질병의 치료에 효과적인 것으로 추측되고 있다(US 특허 No. 5,292,498, US 특허 No. 5,420,116). UTP는 안전하고, 일차 섬모 이상운동증(PCD) 환자에서 기침제거를 향상시키는 것으로 입증되었다(P. Noone, et al., Am. J. Resp. Cirt. Care Med A530, (1996)). Inspire Pharmaceuticals, Inc.(Durham, NC) 연구에서, UTP는 점액 분비물을 수화시키고, 섬모 흔들림 빈도를 자극함으로써 폐암에 대한 세포병리학 또는 결핵에 대한 항산성 간균(Bacillus)과 같은 진단분석을 위한 담(痰) 샘플의 유도를 보조한다. UTP는 움직이지 못하거나 또는 기계적인 인공호흡을 하는 환자에서 지속적 분비물의 위험을 감소시켜, 인공호흡-관련 폐렴(VAP)을 비롯한 폐렴을 예방하는 것으로 보인다.
프랑스에서 하부 요통 치료용으로 Wyeth가 판매하고 있는 독점상품은 pH 9.0으로, 조성물상에서 UTP를 유도하며, 현재 상품명 Uteplex?으로 팔리고 있는 있다. 프랑스 생화학 회사인 Synthelabo는 상품명 rhinATPTM으로 코의 점액 막힘을 치료하기 위한 아데노신 삼인산염(ATP)조성물을 개발했다. "Novel Therapeutic Composition Usable as a Muscle and Nerve Stimulant" 제목의 벨기에 특허 No. 597,360 (1960.12.14 허여)은 다양한 근병증 및 신경자극요법에서 사용하는 UTP 조성물을 제시한다.
UTP의 임상적 사용이 증가될 것으로 예상됨에 따라, 훨씬 생리상보적이고, 온도에 덜 민감한 조성물이 필요하게 되었다.
본 발명의 조성물 I는 가열보다는 오히려 여과로 멸균된다는 점에서, 선행 뉴클레오티드 제약학적 조성물과 상이하다. 이것은 250 내지 1000 mOsM, 가장 적절하게는 대략 300 mOsM의 몰농도 범위내에서 조절 삼투성을 갖고, pH는 6.5 내지 8.5, 적절하게는 6.5 내지 8.5, 가장 적절하게는 7.0 내지 7.5로 수치로 조정한다. 본 발명의 예상치 못한 특성은 조성물 I을 적절히 냉동하는 경우 더 오랜 기간동안 보관할 수 있다는 것이다. 이런 신규한 조성물 I은 상업적으로 입수가능한 분무기(예, 분사 분무기, 초음파 분무기등)를 이용한 전달에 적합한데, 상기 분무기는 임상장치에서 투여를 용이하게 한다. 본 발명의 액체 UTP 조성물 I는 분무형으로 흡입하여 환자의 기도로 전달하거나 또는 코, 눈 또는 귀약으로 코, 눈, 공동 또는 중간/내부 귀에 전달한다. 임의의 투여형태에서, UTP의 효과량은 상처입은 부위에 직접 접촉시킨다.
본 발명의 조성물 II는 투여직전 액체보관기로부터 수용성 기반의 미세한 호흡가능 에어로졸을 효과적으로 발생시키거나 또는 소분량을 계량할 수 있는 간단한 이동가능 핸드-헬드 장치를 통하여, 선-측정한 소분량을 투여하는데 특히 적합하다. 조성물 II 투여에 적당한 장치로는 Aradigm Corporation(Hayward, CA)에서 현재 개발중인 장치(US 특허 No. 5,544,646), AeroGen(이전에, Fluid Propulsion Technology)에서 현재 개발중인 장치(US 특허 No. 5,164,740), Technology Partnership(Hertfordshire, UK)에서 현재 개발중인 장치(US 특허 No. 5,518,179)를 예로 들 수 있지만, 이들 예에 한정하지 않는다. 또한, Bespak plc(UK)에서 특허받은 장치(US 특허 No. 5,547,131)와 같은 국소적 소분량 계량전달 펌프 장치를 사용하여, 코 또는 귀로 본 발명의 조성물 II을 전달한다.
본 발명의 요약
UTP의 신규한 제약학적 조성물을 공개한다. 상기 조성물은 멸균수용액 또는 현탁액에 녹인 UTP 원료물질, 예를 들면, 우리딘 5'-삼인산 삼나트륨염 이수산기 화합물로 이루어진다. 조성물 I는 멸균하고, 삼투성을 조절하고, pH-조정하는데, 냉동상태로 적절히 유지하는 경우 더 오랜 기간동안 보관할 수 있다. 상업적으로 입수가능한 다양한 분무기, 예를 들면, 분사 또는 초음파 분무기에서 호환하여 사용한다.
조성물 II는 고도 농축된 것으로, 이동가능 핸드-헬드 장치를 통한 투여에 적당한데, 이때 상기 장치는 선-측정한 소분량으로부터 수용성 기반의 미세한 호흡가능 에어로졸을 효과적으로 발생시키거나 또는 액체보관기로부터 순차적으로 에어로졸화되는 소분량을 계량할 수 있다. 또한, 조성물 II는 코 또는 귀를 통하여 UTP의 제약학적 효과량을 전달하는 계랑 펌프 기초의 장치를 이용한 소분량의 국소적 전달에도 적합하다.
이들 UTP의 신규한 조성물은 폐, 공동 또는 중간/내부 귀에서 지속적 점액 분비물로 고통받는 환자에서 섬모운동에 의한 점액제거를 촉진하고, 진단분석 목적으로 담(痰)을 유도하기 위하여 가래와 담 생산을 증가시키고, 폐에서 다양한 공중 독소를 제거하고, 방사선 촬영에 앞서 폐를 청소하고, 예방주사 또는 유전자요법에 앞서 폐를 청소하기 위한 치료요법적 투여에 적합하다.
본 발명의 조성물은 또한, UTP의 제약학적으로 수용가능한 염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 염; 알칼린 토류 염; 또는 암모늄 또는 테트라알킬 암모늄 염, 즉, NX4 +(여기서, X는 C1-4)를 포함한다.
UTP는 열에 불안정하기 때문에, 본 발명의 조성물 I 및 II는 열보다는 오히려 여과를 통해 멸균한다.
본 발명의 제 2 특징은 조성물 I, 예를 들면, 등장성 조성물의 경우 삼투성을 조절할 수 있다는 점이다; 따라서, UTPNa3은 적당한 양의 식염수 또는 다른 수용성 용액에 녹여 250 내지 1000 mOsM 몰농도 범위내에서 삼투성을 조절한다; 선호되는 몰농도 수준은 250 내지 450 mOsM이고; 가장 선호되는 몰농도는 대략 300 mOsM이 되는데, 이때, 상기 조성물은 등장성 용액이 된다.
본 발명의 제 3 특징은 조성물 I의 pH는 6.0 내지 8.5, 적절하게는 7.0 내지 7.5로 조절한다는 점이다.
본 발명의 제 4 특징은 조성물 I은 0.1 내지 100㎎/㎖, 적절하게는 5 내지 45 ㎎/㎖사이의 다중 UTP 농도로 만들어진다는 점이다.
본 발명의 제 5 특징은 pH 7.0 내지 7.5를 갖는 조성물 I은 0°내지 10℃, 적절하게는 5℃의 온도로 저장하는 경우, 최대 30개월 동안 안정한 상태로 유지된다는 점이다.
본 발명의 제 6 특징에서, 조성물 II는 -20℃ 내지 +40℃의 온도에서 UTP 용해한계에 근접하게, 또는 용해한계이상의 농도에서 마이크로핀 미립자물 현탁액으로, 또는 비-용매 담체에 고도 농축된다.
본 발명의 제 7 특징에서, 극소분량의 조성물 II는 치료요법적 효능을 계속 유지하면서 투여할 수 있다. 이런 고도 농축된 UTP 조성물의 분량범위는 10 내지 1000㎕, 적절하게는 25 내지 500㎕, 가장 적절하게는 50 내지 100㎕가 된다.
본 발명의 제 8 특징에서, 조성물 II는 표적위치로 전달되고, 기도표면 액체에 의해 급속하게 희석되기 때문에, 이 조성물의 몰농도를 생리학적 등장성 수치로 유지하거나 또는 생리학적 pH를 유지할 필요가 없다.
본 발명의 제 9 특징에서, 조성물 II는 일단 환자에게 조제되면 냉동을 필요로 하지 않는다.
본 발명의 제 10 특징에서, 조성물 II의 단위 복용분량 포장에는 방부제를 넣을 필요가 없다.
본 출원은 미국 출원 08/996,740(1997.12.23)의 일부 계속 출원이고, 상기 출원 08/996,740은 미국 출원 08/675,555(1996.7.3)의 일부 계속 출원이다.
본 발명은 우리딘 5'-삼인산염(UTP)의 신규한 제약학적 조성물에 관한다. 상기 조성물은 포유동물 기도, 중간/내부 귀 또는 공동(空洞)에서 지속적 점액 분비물의 섬모운동에 의한 점액제거의 촉진에 효과적이다. 상기 조성물은 치료 및 진단용도에 유용하다.
도1은 비-흡연자에서 포상 식세포(AMs)에 대해 양성인 담 샘플비율에 대한 UTP 조성물 I 대 위약의 시간추이에 따른 효과를 전반적으로 나타내는 그래프이다.
도2는 흡연자의 2-주기 교차 연구에서, 3일 연속한 치료동안 담 중량(그램)에 대한 UTP 조성물 I 대 위약의 효과를 전반적으로 나타내는 그래프이다(n=15).
도3은 UTP 조성물 I 대 위약을 섭취한 흡연자에 의해 뱉어진 담에 대한 세포학적 결과를 전반적으로 나타내는 그래프이다(포상 식세포의 존재로 정의한 양성 샘플, AM)(n=15).
도4는 만성 기관지염 환자에서 담 중량(그램)에 대한 UTP 조성물 I 대 위약의 효과를 전반적으로 나타내는 그래프이다(기준 대 복용 5분 후까지).
도5는 만성 기관지염 환자에서 담 중량(그램)에 대한 UTP 조성물 I 대 위약의 효과를 전반적으로 나타내는 그래프이다(기준 대 복용 6-30분후).
도6은 만성 기관지염 환자에서 담 중량(그램)에 대한 UTP 조성물 I 대 위약의 효과를 전반적으로 나타내는 그래프이다(기준 대 복용 31분후에서 소멸까지).
도7은 만성 기관지염 환자에서 수거한 담 샘플에서 얻은 세포학 결과를 전반적으로 나타내는 그래프이다(포상 식세포(AM)의 존재로 정의한 양성 샘플)(기준 대 복용 6-30분후).
도8은 만성 기관지염 환자에서 수거한 담 샘플에서 얻은 세포학 결과를 전반적으로 나타내는 그래프이다(호흡기 상피섬모세포, CRE) 세포)의 존재로 정의한 양성 샘플)(기준 대 복용 6-30분후).
도 9는 2.5 시간동안, 기준(UTP 또는 위약의 흡입없음), 2가지 복용량의 UTP 조성물 I(5㎎/㎖은 처리 3으로 라벨; 25㎎/㎖은 처리 2로 라벨), 위약(처리 1로 라벨) 에 대한 전체 폐 보유액 방사성라벨 곡선을 전반적으로 나타내는 그래프이다. 보유액 감소는 방사성라벨 입자를 보유한 폐내 분비물의 제거의 증거가 된다.
특정 구체예의 설명
본 발명의 제약학적 조성물은 UTP 및 멸균수용액의 신규한 조성물인데, 상기 수용액은 임상적 치료요법적 투여에 적합한 것이다.
조성물 I은 멸균시키고, 조절 삼투성을 갖고, pH-조정하고, 상업적으로 입수가능한 다양한 분무기, 예를 들면 분사 또는 초음파 분무기 투여에 호환성이다. 조성물 I의 예상치 못한 특성은 냉동상태로 보관하는 경우 더 장기간동안 보관할 수 있다는 것이다.
조성물 II는 고도 농축되는데, 극소분량을 표적위치로 전달할 수 있어 치료요법적으로 효과적이다. 조성물 II의 예상치 못한 특성은 방부제를 넣을 필요가 없다는 것이다.
본 발명의 제약학적 조성물, 조성물 I 및 조성물 II의 치료요법적 목적은 포낭 섬유증, 비염, 부비강염, 중이염, 일차 섬모 이상운동증, 인공호흡-관련 폐렴, 다른 질병(지속적 점액 분비 또는 손상된 섬모운동)으로부터 고통받고 있는 환자를 비롯하여 임의의 질병에 걸리지는 않았으나 점액 분비물이 축적될 위험이 높은 개체, 예를 들면, 사지마비 환자의 기도, 폐, 공동, 중간/내부 귀, 눈에서 지속적 점액분비물의 섬모운동에 의한 점액제거를 증가시키는 것이다. 조성물 I 및 조성물 II는 진단분석, 예를 들면 폐암, 결핵 또는 다른 폐 질환의 진단을 위한 담 샘플의 유도 및 뱉음을 향상시킨다.
또한, 정상개체에서 폐 섬모운동에 의한 점액제거를 향상시키는 본 제약학적 조성물의 활성화합물인 UTP의 입증된 능력으로 인해, 본 발명의 조성물은 기도로부터, 임의형태로 흡입된 외래 물질의 제거를 가속화시키기 위하여 사용할 수 있다. 이것은 다양한 상황, 예를 들면, 생물학 전쟁, 연기흡입, 흡입된 독소에 대한 산업 및 광업 노출(규폐증, 탄분증, 전 범위의 진폐증 유발); 흡입된 방사성라벨 또는 다른 진단용 촬영 작용제, 화분과 같은 흡입된 입자에 대한 알레르기반응에 유익한 것으로 입증되었다.
본 발명의 제약학적 조성물은 일차적으로 사람개체에게 투여하기 위한 것이지만, 수의학 목적으로 다른 포유동물 개체, 예를 들면, 개, 고양이, 말에게 투여할 수 있다.
조성물 I은 환자가 흡입하도록 에어로졸화된 형태로 폐 또는 코로 투여하거나 또는 액제 형태, 예를 들면, 코, 눈 또는 귀약으로 투여한다. 에어로졸화된 또는 액제 형태 모두에서, UTP의 효과량은 작용부위에 직접 축적된다.
조성물 II는 이동가능 소형 핸드-헬드 장지를 통해 폐, 코 또는 귀로 투여하는데, 이때 상기 장치는 선측정한 소분량으로부터 호흡가능 미세 수용성 에어로졸을 효과적으로 발생시키거나 또는 액체보관기에서 순차적으로 에어로졸화되는 소분량을 계량할 수 있다. 적당한 핸드-헬드 장치에는 Aradigm Corp., AeroGen Corporation(이전에, Fluid Propulsion Technology), Technology Partnership에서 현재 개발중인 것을 예로 들 수 있지만, 이들 예에 한정하지 않는다. 또한, 계량 펌프(예, Bespack plc에서 특허받은 펌프)에 기초한 소분량 국소전달장치를 사용하여 조성물 II를 전달할 수 있다. 투여경로가 이동성 핸드-헬드 장치 또는 국소전달 계량 펌프장치인가에 상관없이, UTP의 효과량은 작용부위에 축적된다. 1 내지 10 마이크론, 적절하게는 2 내지 7 마이크론, 가장 바람직하게는 3-6 마이크론 범위에서의 에어로졸 물방울에 대한 공기역학적 집단평균직경(MMAD), 3 내지 50㎖의 전달율이 인공호흡장치 약물 전달에 적당하다.
본 발명의 조성물은 또한 UTP의 제약학적으로 수용가능한 염, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 염; 알칼린 토류 염; 또는 암모늄 또는 테트라알킬 암모늄 염, 즉, NX4 +(여기서, X는 C1-4)를 포함한다. 제약학적으로 수용가능한 염은 양친 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하면서도, 원하지 않는 독소효과를 수반하지 않는 염이다.
본 발명 제약학적 조성물의 원료 물질, 예를 들면, UTPNa3이수산기 화합물은 당업자에게 명백한 절차 또는 이의 변형절차에 따라 만들 수 있다. 가령, 뉴클레오시드의 인산화는 D. Hoard, D. Ott, J. Am. Chem. Soc. 87, 1785-88(1965); M. Yoshikawa et al., Tetrahedron Let. 5065-68(1967) and Bull. Chem. Soc. 83, 649-59(1961); B. Fischer et al., J. Med. Chem. 36, 3937-46(1993)에서 제시한 것과 같은 표준과정으로 이룰 수 있다. UTP는 상업적으로 입수가능하다(Sigma, St. Louis, MO, USA).
고형 약물물질의 안전도를 증가시키기 위하여, 분말형태의 UTP는 -20°내지 -80℃로 동결시켜 보관할 수 있는데, 이런 경우, 제제 과정에 앞서 실온정도로 따뜻하게 한다. 또한, UTP 원료물질은 수분흡수 및/또는 주변 공기에 존재하는 수분의 응축을 최소화하기 위하여, 개봉전에 조작온도로 맞춘다.
본 발명 조성물 I의 삼투성은 사전에 만들어둔 수용성 염용액, 예를 들면, 식염수 용액에 건조 분말 UTPNa3을 첨가하여, 삼투성을 250 내지 1000 mOsM 범위의 몰농도로 조절할 수 있는데, 이는 당분야에 공지된 기술이다; 용액의 적절한 몰농도는 250 내지 450 mOsM이고; 가장 적절하게는 용액이 생물학적 등장성 유체가 된다, 즉, 몰농도가 300 mOsM이 된다. 다른 방법으로, 여과에 앞서 UTP 분말과 염화나트륨을 적당한 담체에 녹일 수 있다. 용액의 pH는 당분야에 공지된 기술로 조정하여, 6.0 내지 8.5; 적절하게는 7.0 내지 7.5가 되도록 한다. 용액은 이후 적당한 마이크론 필터를 이용하여 여과 멸균한다.
본 발명의 예상치 못한 결과는 pH-조정되고 멸균된 등장성 UTP 조성물 I을 0°내지 10℃의 온도로 저장하는 경우, 최대 30개월 동안 안전하게 보관할 수 있다는 것이다. 본 발명의 조성물 I은 값비싼 냉동장치 공간이 필요없다는 점에서 실제적인 이점을 제공한다.
조성물 I은 0.1 내지 100㎎/㎖의 다중 농도로 제조하는데, UTP의 적절한 치료요법적 농도는 5 내지 45㎎/㎖가 된다.
조성물 I은 상업적으로 가장 용이하게 입수할 수 있는 분무기, 예를 들면, Pari LC Plus 분사 분무기를 이용한 투여에 적당하기 때문에, 임상적 투여가 용이하다.
조성물 II의 경우, 제약학적 조성물의 농도는 당분야에 공지된 기술로, 건조 분말 UTPNa3을 수용성 또는 에탄올성 용액에 첨가하여 주변환경하의 용해도한계인 대략 1g/㎖이 되게 한다. 용액은 이후 여과 멸균한다. 다른 방법으로, 농축된 마이크로핀 미립자물은 UTP의 치료요법적 복용량을 전달할 수 있도록 만들 수 있다. 이런 경우에, 약물물질을 사전에 멸균한 수용성 담체에 첨가할 수 있다.
조성물 II는 UTP의 농도가 높아, 10 내지 1000㎕, 적절하게는 25 내지 500㎕, 가장 적절하게는 50 내지 100㎕ 분량범위의 UTP 치료복용량을 전달한다.
조성물 II의 극소분량이 표적위치로 전달되기 때문에, 이것은 기도표면 액체에 의해 즉시 희석되어 몰농도를 생리학적 등장성수치로 유지할 필요가 없다. 유사하게, pH가 좀더 염기성인 용액은 환자들이 잘 받아들 일 수 있다. 조성물 II의 pH 범위는 6.5 내지 12, 적절하게는 7.5 내지 12, 좀더 적절하게는 7.5 내지 11, 이보다 좀더 적절하게는 7 내지 10, 가장 적절하게는 8 내지 10, 최적은 7 내지 9가 된다.
조성물 II의 예상치 못한 이점은 이의 높은 pH 및 용액내 비-농도의존 UTP 분해로 인해, 환자에게 일단 조제된 후, 냉동할 필요가 없는 조성물을 만들 수 있다는 것이다.
용액의 선측정된 밀봉단위분량으로부터 UTP 복용량의 전달이 선호되는데, 그 이유는 조성물에 방부제를 넣을 필요가 없기 때문이다. 하지만, 소분량을 계량하고 에어로졸화시키는 보관장치 또한 약물전달에 이용가능하다. 보관장치의 경우, 단일 방부제 또는 혼합 방부제는 용액의 몰농도와 pH에 따른다. 이용가능한 방부제에는 클로로부탄올 또는 염화벤즈알코니움을 예로 들 수 있지만, 이들 예에 한정하지 않는다.
본 발명의 제약학적 조성물은 다음의 실시예에서 좀더 자세하게 설명한다. 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명을 한정하지 않는다.
실시예 1: 조성물 I(6 리터 시험 GMP 배치(Batch))
제조이전에, UTPNa3이수산기 화합물은 -20℃로 동결시켜 보관하였다. UTP 분말은 개봉전 적어도 1시간동안 조작온도로 따뜻하게 하였다; 이것은 수분흡수를 최소화하기 위한 것이다. UTP 원료물질은 멸균 수용성 용액(식염수 용액)에 녹였다. 적당한 농도의 식염수 용액을 사용하여 몰농도는 대략 300 mOsM이 되게 하였다, 다시 말하면, 등장성 용액이 되게 하였다. 다른 방법으로, UTP 분말은 멸균용액에 녹일 수 있는데, 적당한 양의 NaCl을 첨가하여 몰농도가 대략 300 mOsM이 되게 한다. 두 가기 경우 모두, 수용성 용액은 적정부피로 첨가하여 치료요법적 최적 UTP 농도가 5 내지 45㎎/㎖이 되게 하였다. 액체용액의 pH 수준를 조정하여, 7.0 내지 7.5가 되게 하였다. 생성된 UTP용액은 0.2μ필터로 여과하여 멸균하였다.
포장이전에 품질 관리 시험을 실시하였다: 정균작용/정진균작용; 내독소 분석; 고압 액체 크로마토그래피, 몰농도 분석; pH-수준 분석; 농도분석; 특정물질에 대한 시각검사. 거부된 바이알은 파괴되었다.
이후, 대략 1250개의 바이알 용기는 4.4㎖를 목표로 하여, 6-리터 배치에 대해 각 4.2㎖ 수준까지 채운다(라벨은 4.0㎖으로 한다). 바이알은 제조한지 2주이내에 선적한다.
실시예 2: 조성물 II(250, 300㎎/㎖ UTP 용액의 50㎖ 배치)
UTP는 냉동장치에서 빼내어, 건조장치에서 실온으로 복귀시켰다. 4개의 UTP 용액 배치는 각 농도에서 12.5g과 15g 동등량의 UTP를 정확하게 배분하여 만들고, 각각 250 과 300㎎/㎖ 농도를 가진 용액을 산출하였다. 정확한 중량의 각 UTP는 깨끗한 50㎖ 부피플라스크로 옮기고, 최종 50㎖ 부피의 증류수 일부에 녹였다. 각 용액은 수산화나트륨 용액으로 7.0, 8.0, 9.0 또는 10.0의 표적 pH로 조정하고, 이후 최종부피로 조정하였다.
각 용액의 일부는 유리 바이알(11㎖ 1형, B 등급 붕규산염, 폴리비닐 표면의 펄프 라이너가 붙어있는 석탄산 스크루 마개 달림) 또는 저밀도 폴리에틸렌(LDPE) 병(8㎖ 좁은 목 Nalgene No. 2003-9025)으로 옮겼다. 이렇게 포장한 샘플은 5℃, 25℃/60% 상대 습도 및 40℃/75% 상대습도에서 직립 저장하고, 용해 안전도를 결정하였다. 300㎎/㎖ 용액은 25℃에서 12주동안 저장후, 최소한의 분해를 보였다(유리에서 원 저장능력의 92.8 내지 98.0%, LDPE에서 원 저장능력의 92.5 내지 94%). 6개월동안 5℃로 저장하는 경우, 동일한 용액범위에서 어떠한 분해도 관찰되지 않았다. 상기-전술한 안전도 검사는 Metrics Inc., Greenville, NC 27836(IP/033 프로토콜)에서 실시하였다.
개발연구동안, 원형 전기-기계 전달장치는 300㎎/㎖로 제조된 UTP 용액에 대해 최대 3.0uL의 유속을 보였다. 유사한 원형(prototype)들은 3 내지 6 마이크론 범위에서 공기역학적 집단평균직경(MMADs)을 갖는 에어로졸을 만들었다.
임상적 연구
A. 건강한 정상 지원자(비-흡연자)
조사 계획: 단일-중심 단계 I 단위연구는 48명의 건강한 남성 지원자에서 에어로졸화된 UTP 단일 복용량을 점차 증가시켜 실시한 임의 이중-맹 평가였다. 12명씩 연속된 4개 그룹은 각 복용량수준에서 등록하고, 2:1 방식으로 UTP 또는 위약을 임의로 섭취하였다. 위약은 보통의 식염수였고, UTP의 4가지 복용량은 0.5㎎/㎖, 5㎎/㎖, 25㎎/㎖, 45㎎/㎖이었다. 투여시, 4㎖ 위약 또는 4㎖의 적당한 UTP 용액은 에어로졸화를 위해 분무기에 넣는다. 이 조사의 목적은 다양한 복용량수준에서 UTP의 안전성과 수용정도를 결정하고, 또한 건강한 정상개체에서, UTP가 포상 식세포를 보유한 담을 내뱉는 능력을 향상시킬 수 있는지를 위약과 비교하여 결정하였는데, 여기서 포상 식세포는 깊숙한 폐 샘플임을 암시한다.
조사약물의 치료지정 및 투여: 각 개체는 UTP 또는 위약의 단일복용량을 섭취하도록 임의 지정하였다. 각 복용량은 4㎖의 위약 또는 적당한 UTP 용액(0.5, 5, 25, or 45㎎/㎖)으로 이루어지는데, 이들은 이동가능 압축기(DeVilbiss Pulmo-Aide?)로 작동하는 분사 분무기(Pari LC PLUSTM)를 이용하여 투여하고, 이때 유속은 14 L/분이 된다. 위약 또는 UTP의 흡입에는 대략 8 내지 15분이 걸렸다.
조사산물: 시험산물은 0.5, 5, 25 또는 45㎎/㎖ 농도의 흡입용 UTP 용액이었다. UTP 용액은 고무 마개와 알루미늄 절취부분 봉인이 있는 단일용도 유리 바이알에 포장하였다. 산물은 2°-8℃에서 냉동보관하였다. 각 바이알은 붓는 즉시 4㎖의 용액을 전달하였다. 각 용액의 pH는 7.2였고, 각 용액의 삼투성은 대략 300 MOsm/L이었다. 각 바이알은 내용물, 강도, 저장 지시사항이 기록된 라벨을 개별로 붙였다.
위약은 염화나트륨 흡입용액 USP, 0.9%(Dey Laboratories, Napa CA, USA)로 제공하였다. 위약은 5㎖의 용액을 포함한 단일용도 바이알에 포장하였다. USP 설명에 따라, 용액의 pH는 4.5-7.0으로 하였다. 4㎖의 위약을 투여용으로 사용하였다. 생성물은 2°-8℃에서 저장하였다. 각 바이알은 내용물, 강도, 저장 지시사항이 기록된 라벨을 붙였다.
효능결과: 샘플이 포상 식세포를 보유하고 있는지를 확인하기 위한 세포학 적 검사 목적으로 담을 수거하였다. 담 샘플에 포상 식세포가 존재한다는 것은 샘플이 깊숙한 폐에서 나온 우량 견본(단순한 타액분비물 아님)임을 암시한다. 본 연구를 위하여, 담은 다음의 시기에서 세포학적 검사용으로 수거하였다: 기준(투여전), 투여직후, 투여후 4기간, 투여후 4 내지 8시간, 투여후 8 내지 12시간, 다음날 일어난 직후.
데이터 분석 목적을 위해, 위약을 섭취한 모든 환자를 통합하고(n=16), UTP를 섭취한 환자를 통합했다(n=32, 모두 4가지의 복용량 투여). 48명 개체의 결과는 담 샘플 기준 시점에서 통합하였다. 도1은 포상 식세포(AM)에 대해 양성으로 결정된 담 샘플의 비율에 대한 시간경과에 따른 위약과 UPT의 효과를 보여준다. 비록 다수의 개체(투여전 시기)가 기준에서 담 샘플을 만들 수 있었지만(44/48명의 개체는 즉시, 47/48명의 개체는 3번 숨을 깊이 들이마시고, 기침하는 간단한 동작후, 샘플을 만들었다), 이들 샘플중 단지 30%만이 세포학적 검사(AMs의 존재)에서 우량 담 샘플로 간주되었다. 16명의 개체에서 위약(정상 식염수)의 단일복용량 에어로졸 투사(投射)는 투여직후시점에서 기준과 비교할 때, 포상 식세포를 보유한 것으로 결정된 샘플의 비율을 향상시키지 못했다. 하지만, UTP 통합 그룹(n=32)에서, 80%이상의 담 샘플이 포상 식세포에 대해 양성으로 간주되었는데, 이것은 기준 및 위약보다 2.5배 개선된 것이다. 포상 식세포에 양성인 샘플의 비율을 향상시키는 UTP의 효과는 또한 제 2 시점에서 분명하게 나타났다(투여직후에서 투여 4시간후); 위약 투여후 37%의 샘플이 양성이었던 반면, UTP는 57%이었다. UTP와 위약사이에서 관찰되는 차이는 4시간에서 8시간 시점에서는 명확하지 않은데, 이 시점에서 위약과 UTP 그룹은 투여전 수치와 필연적으로 동일해진다. 이것은 UTP의 상대적으로 짧은 지속시간과 일치하며, 또한 흡입된 UTP의 단일 복용량이 대략 1.5시간동안 섬모운동에 의한 전체 폐 점액제거를 향상시킨다는 이전의 연구결과와 일치한다.
B. 흡연자 연구
조사 계획: 흡연자에서의 제 2 연구는 이전의 연구에서 평가한 에어로졸화된 UTP의 최고복용량 수준의 복용량을 여러 일 투여하여 실시한 임의 이중-맹 교차평가였다. 15명의 흡연자를 본 연구에 등록하였다. 개체는 현재 흡연을 하고 있어야 하고, 연구초기에 폐 기능이 상대적으로 정상적이어야 한다(1초당 강제로 내쉬는 숨의 분량이 예상치의 80%이상). 개체는 UTP(45㎎/㎖)와 위약(정상 식염수)을 하루에 세 번 3일 연속으로 섭취하였는데, 기간사이에 1주 세척기간을 두었다. 본 조사의 목적은 UTP 최고 복용량이 여러 일 연속하여 뱉어진 담의 양을 지속적으로 향상시킬 수 있는지를 결정하는 것이었다. 이것은 특정 폐 감염 또는 다른 이상을 진단하기 위하여 담의 수집하는 것과 유사한데, 이런 수집은 환자에게 연속적으로 매일 아침, 자신의 담을 수거하도록 요청함으로써 이루어진다.
조사약물의 치료지정 및 투여: 각 개체는 두 번의 투여기간사이에 1주이상의 기간동안 UTP와 위약의 다중 일일 복용량(하루에 세 번, 3일 연속)을 섭취하도록 임의 지정하였다. 각 복용량은 45㎖ 용액 또는 위약(정상 식염수)으로 이루어지는데, 이들은 이동가능 압축기(DeVilbiss Pulmo-Aide?)로 작동하는 분사 분무기(Pari LC PLUSTM)를 이용하여 투여하고, 이때 유속은 14 L/분이 된다. 위약 또는 UTP의 흡입에는 대략 8 내지 15분이 걸렸다.
효능결과: 뱉어진 담의 일정량(그램 중량)은 각 조사기간에서 3일간의 투여기간상의 다양한 시점에서 UTP와 위약의 투여 전후에 수거하였다. 담 샘플이 포상 식세포(깊숙한 폐 샘플을 암시)를 보유하는 가의 여부를 결정하기 위한 세포검사를 실시하여 담을 평가하였다. 도2는 3일간의 처리기간동안 위약 및 UTP의 투여 전후 담중량(g)을 보여준다. 도2에서 보인 바와 같이, 위약을 흡입하는 경우, 3일간의 투여기간동안 투여직후 임의의 날에 뱉어진 담의 양은 증가되지 않았다(투여전과 투여직후의 담 중량비교). 대조적으로, UTP를 흡입하는 경우, 3일간의 투여기간동안 투여직후 뱉어진 담의 양은 일관되게 증가하였다(투여전과 투여직후의 담 중량비교); 뱉어진 담의 증가량 크기는 3일 각각의 UTP 투여기간동안 일정하였다. 도3은 UTP 대 위약을 섭취한 흡연자에 의해 뱉어진 담에 대한 세포학 데이터를 보여준다. 도3에서 보인 바와 같이, UTP를 섭취한 흡연자는 위약을 섭취한 흡연자보다 3일내내 포상 식세포를 보유한 담 샘플을 만들 수 있었다. 위약은 포상 식세포를 보유한 견본을 생산할 가능성을 감소시키는 것으로 보인다(위약 그룹에서 투여전후의 비교). 본 연구에서, 위약에 의해 만들어 진 것에 비해서, UTP는 뱉어진 담(포상 식세포 보유)의 양을 지속적으로 증가시킨다는 것이 입증되었다. UTP의 이런 효과는 3일 연속 처리기간동안 입증되었다.
조사 산물: 시험산물은 45㎎/㎖ 농도의 흡입용 UTP 용액이었다. UTP 용액은 고무 마개와 알루미늄 절취부분 봉인이 있는 단일용도 유리 바이알에 포장하였다. 산물은 2°-8℃에서 냉동보관하였다. 각 바이알은 붓는 즉시 4㎖의 용액을 전달하였다. 각 용액의 pH는 7.2였고, 각 용액의 삼투성은 대략 300 MOsm/L이었다. 각 바이알은 내용물, 강도, 저장 지시사항이 기록된 라벨을 개별로 붙였다.
위약은 염화나트륨 흡입용액 USP, 0.9%(Dey Laboratories, Napa CA, USA)로 제공하였다. 위약은 5㎖의 용액을 포함한 단일용도 바이알에 포장하였다. USP 설명에 따라, 용액의 pH는 4.5-7.0으로 하였다. 4㎖의 위약을 투여용으로 사용하였다. 생성물은 2°-8℃에서 저장하였다. 각 바이알은 내용물, 강도, 저장 지시사항이 기록된 라벨을 붙였다.
C. 만성 비염환자에서 임상연구
본 단일 중심 연구는 만성 비염환자에서 UTP의 단일 흡입복용량을 점차 증가시켜 실시한 임의 이중-맹 평가였다. 본 연구에 등록된 환자는 미국 흉부 학회의 만성 비염 정의를 충족시켰다(적어도 2년의 기간동안, 1년에 3개월이상 과도한 점액생산). 경미한 내지 중간정도의 기도폐쇄 환자가 포함되었다(1초간 강제 인공호흡 분량이 연구초기 예상치의 65%이상). 전체 26명(14명 남성, 12명 여성)환자를 본 연구에 등록하였는데, 대다수가 현재 흡연자였다. 5명씩 나눈 5개 그룹(1명 탈락자로 인해 1명의 환자를 집단에 추가하였다)은 임의의 순서로 단일 복용량의 위약과 적당한 분량의 UTP(2.5, 5, 15, 25, 45㎎/㎖)를 섭취하였다. UTP의 복용량 및 위약은 적어도 24시간이내에 분리하였다. 본 연구의 목적은 시간경과를 좀더 명확하게 하기 위한 것으로, UTP는 시간이 경과함에 따라 폐암이 발생할 위험이 큰 환자개체군에서 담의 뱉음을 향상시킨다. 이전 흡연자 연구와는 대조적으로, 세포검사에 담 샘플상의 포상 식세포 및 호흡기 상피섬모세포의 동정 및 정량이 포함되었다.
조사약물의 치료지정 및 투여: 각 개체는 개인별 일정에 맞춰 2일동안 UTP 조성물 I의 5가지 복용량중 하나 또는 위약(정상 식염수)의 단일복용량을 섭취하도록 임의 지정하였다. 각 복용량은 4㎖의 2.5, 5, 15, 25, 45㎎/㎖ 용액 또는 위약(정상 식염수)으로 이루어지는데, 이들은 이동가능 압축기(DeVilbiss Pulmo-Aide?)로 작동하는 분사 분무기(Pari LC PLUSTM)를 이용하여 투여하고, 이때 유속은 14 L/분이 된다. 위약 또는 UTP의 흡입에는 대략 8 내지 15분이 걸렸다.
조사 산물: 시험산물은 2.5, 5, 15, 25 또는 45㎎/㎖ 농도의 흡입용 UTP 용액이었다. UTP 용액은 고무 마개와 알루미늄 절취부분 봉인이 있는 단일용도 유리 바이알에 포장하였다. 산물은 2°- 8℃에서 냉동보관하였다. 각 바이알은 붓는 즉시 4㎖의 용액을 전달하였다. 각 용액의 pH는 7.2였고, 각 용액의 삼투성은 대략 300 MOsm/L이었다. 각 바이알은 내용물, 강도, 저장 지시사항이 기록된 라벨을 개별로 붙였다.
위약은 염화나트륨 흡입용액 USP, 0.9%(Dey Laboratories, Napa CA, USA)로 제공하였다. 위약은 5㎖의 용액을 포함한 단일용도 바이알에 포장하였다. USP 설명에 따라, 용액의 pH는 4.5-7.0으로 하였다. 4㎖의 위약을 투여용으로 사용하였다. 생성물은 2°-8℃에서 저장하였다. 각 바이알은 내용물, 강도, 저장 지시사항이 기록된 라벨을 붙였다.
효능 검사: 뱉어진 담 일정량(그램 중량)은 기준, UTP 및 위약의 다양한 투여후 시점에서 수거하였다. 시점은 다음과 같다: 투여직후에서 투여 5분후, 투여 6분후 내지 30분후, 투여 31분후 내지 소멸까지(투여후 수시간내). 데이터 분석 목적을 위해, 위약을 섭취한 모든 환자를 통합하고(n=25), UTP(모든 복용량)를 섭취한 환자를 통합하였다; 3가지 최고수준의 복용량(15, 25, 45㎎/㎖)을 섭취한 환자를 모았다(n=15).
도4는 두 시점(기준(즉시 내뱉음) 대 투여직후에서 투여5분후까지)에서 뱉어진 담의 양(그램 중량)에 대한 위약 대 UTP의 효과를 보여준다. UTP(통합된 모든 복용량)은 기준 및 위약(통합된 모든 복용량)에 비교할 때 뱉어진 담의 양을 상당히 증가시킨다. UTP의 효과는 3가지 최고수준 복용량의 UTP(n=15)를 위약그룹과 비교하는 경우 더욱 명확해진다. 위약 및 기준에 비하여, 뱉어진 담의 양을 증가시키는 UTP 능력은 도5에서 보는 바와 같이 투약 6 내지 30분이후의 시점에서 또한 분명하다. 도6은 투약 31분후 내지 소멸시점에서는, 뱉어진 담의 양에 대한 UTP와 위약의 효과에 실질적인 차이가 없음을 보여주는데, 이것은 UTP 효과가 짧은 기간에 나타나는 것을 의미하며, 이전의 연구와 일치한다.
투약 6분후 내지 30분후 시점에서 수거한 담 샘플에서 얻은 세포학 결과는 도7(포상 식세포를 보유한 담), 도8(호흡기 상피섬모세포를 보유한 담)에서 보인다. UTP(통합된 모든 복용량)와 UTP(통합된 3가지 최고수준 복용량)은 위약에 비하여, 환자에서 호흡기 상피섬모세포를 보유한 담 샘플을 생산하는 비율을 상당히 향상시켰다(도8). 기준에서 또는 위약의 에어로졸화 이후, 단지 8%의 환자만이 상피섬모세포를 보유한 샘플을 만들 수 있었다; 반면, UTP(3가지 최고수준 복용량)에서 73%의 환자가 이런 샘플을 만들 수 있었다는 것은 주목할 만한 점이다(도8). 또한, 포상 상피섬모세포의 경우, 이런 UTP 효과는 투약직후 내지 투약 5분후에 관찰되었다 (기준/위약= 8%/4%; UTP(모든 복용량)=32%; UTP(3가지 최고 복용량)=50%. UTP 효과는 31분 내지 소멸시점에서 기준/위약 수치로 근접하는데, 이것은 담중량에 대한 기존의 발견과 일치한다.
본 연구는 깊숙한 담 샘플 생산을 유도함에 있어, 에어로졸화된 UTP 복용량(특히, 세 가지 최고수준의 복용량, 15, 25, 45㎎/㎖)이 위약보다 훨씬 효과적임을 입증하는데, 여기서 상기 담 샘플은 선-암병소 또는 변화를 평가할 수 있는 세포를 보유한다. 또한, UTP는 짧은 기간(투약 30분이내)내 우량 담 샘플(포상 식세포 및 상피섬모세포를 보유)생산을 유도할 수 있다.
D. 경미한 만성 비염에 걸린 사람환자의 치료
흡입(5㎎/㎖ 또는 25㎎/㎖ UTP를 보유한 4㎖의 액체용액)한 두 가지 상이한 복용량 UTP 조성물 I은 기준 및 위약에 비하여, 경미한 만성 비염에 걸린 환자에서 섬모운동에 의한 점액제거를 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 본 연구에서, 환자는 개인별 일정에 맞춰 상이한 복용량의 UTP 및 위약을 흡입하였다. 섬모운동에 의한 점액제거를 측정하는 과정은 다음의 순서(테크네티움-라벨된 산화철입자, 이후 상기 UTP 복용량중 하나 또는 위약)대로 환자가 흡입하게 하여 완수하였다. UTP 또는 위약의 흡입이후, 방사선라벨 입자의 제거는 2.5시간동안 연속 2분 감마 섬광 조영하여 측정하였다. 연구 첫날, 섬모운동에 의한 점액제거기준을 확립하기 위해, 환자는 단지 방사성라벨만 흡입하고, 이후 2.5시간동안 감마 섬광조영을 실시하였다. 안전도데이터는 투여기간동안 흡입-전, 동안, 후에서 펄스 산소계측법으로 심장박동수, ECG, 혈압, 헤모글로빈 포화를 모니터하여 수집하였다. 모든 연구기간동안, 환자의 임의 부작용을 투여기간동안 모니터하였다.
도9는 기준(UTP 또는 위약의 흡입없음), UTP의 두 가지 복용량(5㎎/㎖은 "처리3"으로 라벨, 25㎎/㎖는 "처리2"로 라벨), 위약("처리1"로 라벨)에 대한 전체 폐 보유액 곡선을 보여준다. 보유액 감소는 방사성라벨 입자를 보유한 폐내 분비물 제거의 증거가 된다. 이런 경우에, 두 가지 UTP 복용량은 위약 및 기준에 비하여, 분비물의 제거(섬모운동에 의한 점액제거)를 명확하게 향상시켰다.
조사 산물: 시험산물은 5, 25㎎/㎖ 농도의 흡입용 UTP 용액이었다. UTP 용액은 고무 마개와 알루미늄 절취부분 봉인이 있는 단일용도 유리 바이알에 포장하였다. 산물은 2°-8℃에서 냉동보관하였다. 각 바이알은 붓는 즉시 4㎖의 용액을 전달하였다. 각 용액의 pH는 7.2였고, 각 용액의 삼투성은 대략 300 MOsm/L이었다. 각 바이알은 내용물, 강도, 저장 지시사항이 기록된 라벨을 개별로 붙였다.
위약은 염화나트륨 흡입용액 USP, 0.9%(Dey Laboratories, Napa CA, USA)로 제공하였다. 위약은 5㎖의 용액을 포함한 단일용도 바이알에 포장하였다. USP 설명에 따라, 용액의 pH는 4.5-7.0으로 하였다. 4㎖의 위약을 투여용으로 사용하였다. 생성물은 2°-8℃에서 저장하였다. 각 바이알은 내용물, 강도, 저장 지시사항이 기록된 라벨을 붙였다.
포낭 섬유증 환자(6-40세)의 임상연구에서, UTP 조성물 I은 최대 45㎎/㎖범위의 복용량에서 심각한 부작용을 갖지 않는 것으로 밝혀졌다.
본 발명을 완전하게 설명하였으므로, 첨부된 청구항의 개념과 범위를 벗어나지 않은 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 명백해 질 것이다.

Claims (11)

  1. 우리딘 5'-삼인산염(UTP) 및 멸균 수용성 용액으로 이루어진 제약학적 멸균 조성물에 있어서, UTP의 농도는 1㎎/㎖ 내지 100㎎/㎖; 몰농도 수치는 250 내지 450mOsM; pH 수준은 6.0 내지 8.5인 것을 특징으로 하는 제약학적 멸균 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, UTP의 농도는 5 내지 45㎎/㎖인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 대략 300mOsM 몰농도를 가져 등장성이 되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, pH는 7.0 내지 7.5인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 뱉음을 증가시키는 방법에 있어서, 뱉음을 증가시키기 위하여 제 1-4항중 어느 한 항에 따른 조성물의 효과량을 투여하는 것으로 이루어지는 방법.
  6. 멸균 용액에 녹인 우리딘 5'-삼인산염(UTP)으로 이루어진 제약학적 조성물에 있어서, UTP의 농도는 45 내지 1000㎎/㎖, pH는 6.5 내지 12이고, 이로 인해, 상기 조성물은 10 내지 100㎕의 분량으로 UTP의 치료 효과량을 전달할 수 있는 것을 특징으로 하는 제약학적 멸균 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, UTP의 농도는 100 내지 500㎎/㎖인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 6항에 있어서, pH는 7 내지 9인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 6항에 있어서, 분량은 치료효과량당 50 내지 100㎕인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 6항에 있어서, 방부제가 없는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 뱉음을 증가시키는 방법에 있어서, 뱉음을 증가시키기 위해 제 6-10항중 어느 한 항에 따른 조성물의 효과량을 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6319908B1 (en) 1996-07-03 2001-11-20 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for large-scale production of di(uridine 5′-tetraphosphate) and salts thereof
US5763447C1 (en) 1996-07-23 2002-05-07 Inspire Pharmaceuticals Method of preventing or treating pneumonia in immobilized patients with uridine triphosphates and related compounds
PT1012154E (pt) 1997-07-25 2004-08-31 Inspire Pharmaceuticals Inc Sais de di(5'-tetrafosfato de uridina), metodo para a sua preparacao, e suas utilizacoes
US6872710B2 (en) * 1997-07-25 2005-03-29 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Di(uridine 5′)-tetraphosphate and salts thereof
TW593331B (en) * 1997-07-25 2004-06-21 Inspire Pharmaceuticals Inc Method for large-scale production of di(uridine 5')-tetraphosphate and salts thereof
US7132408B2 (en) 2000-08-21 2006-11-07 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7452870B2 (en) * 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
US6327215B1 (en) * 2000-09-28 2001-12-04 Vanguard International Semiconductor Corporation Local bit switch decode circuit and method
WO2003000056A1 (en) 2001-06-25 2003-01-03 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Joint lubrication with p2y purinergic receptor agonists
CN1612739A (zh) * 2001-11-06 2005-05-04 印斯拜尔药品股份有限公司 治疗或预防炎性疾病的方法
EP1560540A4 (en) * 2002-10-18 2008-03-19 Molichem Medicines Inc METHOD FOR TREATING DRY EYES WITH LANTIBIOTICS
EP1750740A4 (en) * 2004-05-06 2009-06-10 Molichem Medicines Inc TREATMENT OF MEMBRANE-ASSOCIATED DISEASES AND DISORDERS USING COMPOSITIONS CONTAINING LANTIBIOTICS
EP1753445A4 (en) * 2004-05-06 2009-05-20 Molichem Medicines Inc TREATMENT OF EYE DISEASES AND EYE TREATMENTS WITH LANTIBIOTIC COMPOSITIONS
US7368439B2 (en) * 2005-06-15 2008-05-06 Bar - Ilan University Dinucleoside poly(borano)phosphate derivatives and uses thereof
US20120077778A1 (en) * 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
EP2556832B1 (en) 2011-08-12 2017-07-19 Universitätsklinikum Freiburg Uridine and uridine analogues for use in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
US9034442B2 (en) * 2012-11-30 2015-05-19 Corning Incorporated Strengthened borosilicate glass containers with improved damage tolerance
US10117806B2 (en) * 2012-11-30 2018-11-06 Corning Incorporated Strengthened glass containers resistant to delamination and damage

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB916309A (en) * 1959-12-14 1963-01-23 Ile Auguil Soc Civ Improvements in and relating to new therapeutic preparation for use as a muscular and nervous stimulant
JPS60126220A (ja) * 1983-12-09 1985-07-05 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 核酸成分組成物
GB9027968D0 (en) * 1990-12-22 1991-02-13 Fisons Plc Method of treatment
US5164740A (en) * 1991-04-24 1992-11-17 Yehuda Ivri High frequency printing mechanism
EP0517573A1 (fr) * 1991-06-05 1992-12-09 Synthelabo Compositions pharmaceutiques pour le traitement des affections des voies respiratoires
FR2677250B1 (fr) * 1991-06-05 1995-01-20 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de l'adenosine-5-triphosphate disodique.
US5292498A (en) * 1991-06-19 1994-03-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating lung disease with uridine triphosphates
ATE131421T1 (de) * 1991-12-04 1995-12-15 The Technology Partnership Plc Vorrichtung und verfahren zur erzeugung von fluessigkeitstroepfchen
US5547131A (en) * 1992-12-04 1996-08-20 Bespak Plc Dispensing device with spray nozzle and driven piston
US5497763A (en) * 1993-05-21 1996-03-12 Aradigm Corporation Disposable package for intrapulmonary delivery of aerosolized formulations
US5593824A (en) * 1994-09-02 1997-01-14 Pharmacia Biotech, Inc. Biological reagent spheres
US5628984A (en) * 1995-07-31 1997-05-13 University Of North Carolina At Chapel Hill Method of detecting lung disease
US6423694B1 (en) * 1996-02-21 2002-07-23 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating otitis media with uridine triphosphates and related compounds
CN1229114C (zh) * 1996-03-27 2005-11-30 印斯拜尔药品股份有限公司 用三磷酸尿苷和相关化合物治疗纤毛运动障碍的方法
US5962432A (en) * 1996-07-03 1999-10-05 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Sterilized, isotonic and pH-adjusted pharmaceutical formulation of uridine triphosphate
US5789391A (en) * 1996-07-03 1998-08-04 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating sinusitis with uridine triphosphates and related compounds
US5763447C1 (en) * 1996-07-23 2002-05-07 Inspire Pharmaceuticals Method of preventing or treating pneumonia in immobilized patients with uridine triphosphates and related compounds
US6159952A (en) * 1996-11-07 2000-12-12 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating bronchitis with uridine triphosphate and related compounds

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Publication number Publication date
CN1143672C (zh) 2004-03-31
AU747350B2 (en) 2002-05-16
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CA2316018A1 (en) 1999-07-01
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DE69812708D1 (de) 2003-04-30
AU2092299A (en) 1999-07-12
BR9814426A (pt) 2001-10-23
ATE235225T1 (de) 2003-04-15
ID26137A (id) 2000-11-23

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