CN1284861A - 尿苷三磷酸的新型药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了用于促进人呼吸道、中/内耳或窦内滞留粘液分泌物的粘液纤毛清除的尿苷5’－三磷酸(UTP)新型药物组合物。新制剂(Ⅰ)包含UTP和治疗浓度为5—45mg/ml、控制的张力在250—1000mOsM范围内、pH为7.0—7.5的灭菌水溶液。pH经调节的组合物能长期储存于冷藏状态,其保存期长达30个月。制剂(Ⅰ)可以喷雾形式或液剂形式治疗给药。新制剂(Ⅱ)包含在水溶液中的UTP,其治疗浓度接近UTP在室温下的溶解度;或在悬浮液中,其浓度超过药物溶解度。这样的高浓度可以很小的体积(50—100μl)给予治疗量的UTP,适合于经可携带的手持装置(如计量剂量吸入器)给药。制剂(Ⅱ)保存期延长,分发至患者后无需冷藏。

Description

尿苷三磷酸的新型药物组合物
本申请是1997年12月23日提交的美国专利申请No.08/996，740的部分继续申请，而后者是1996年7月3日提交的美国专利申请No.08/675，555的部分继续申请。
技术领域
本发明涉及尿苷5’-三磷酸(UTP)的新型药物组合物。该组合物能有效地促进哺乳动物呼吸道、中/内耳或窦内滞留粘液分泌物的粘液纤毛清除。该组合物可用于治疗和诊断。
发明的背景
粘液纤毛清除是人呼吸道和中/内耳道的重要防御机制。呼吸道和耳内纤毛的协调摆动将粘液层向咽部推动，其中携带了粘液中捕获的微生物和其它颗粒。这一系统的正常功能依赖于纤毛协调摆动的频率及粘液本身的性质。
现已发现，细胞外核苷三磷酸(特别是UTP)调节粘液纤毛清除。具体地说，UTP刺激纤毛摆动频率(D.Drutz等，Drug Development Research，377(3)，185，(1996))、增加呼吸道管腔表面粘液层的水合作用(R.Boucher等，腺苷和腺嘌呤核苷酸：从分子生物学到整体生理学，第525-532页，“肺内尿苷三磷酸的机制和治疗作用”(L.Belardinelli等编著，Alumwer Academic Publishers，波士顿，1995))，及促进粘蛋白从杯状细胞和粘膜下腺体释放(M.I.Lethem等，人呼吸道上皮移出过程中杯状细胞的核苷酸调节：囊性纤维化中的正常胞吐作用，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，1993，9：315-322)。另外，已证明UTP和其它核苷酸刺激表面活性剂磷脂从Ⅱ型肺泡细胞的释放(S.Rooney等，Progr.Respir.Res.，27，84-91(1994)；L.Gobran等，Am.J.Physiol.，267，L625-33(1994))。据推测，如美国专利No.5，292，498和美国专利No.5，420，116所述，UTP在涉及滞留粘液分泌物的囊性纤维化和其它呼吸道疾病的治疗上有效。还证明，UTP对于原发性纤毛运动障碍(PCD)患者是安全的，并改善咳嗽清除(P.Noone等，Am.J.Resp.Crit.Care Med A530，(1996))。Inspire PharmaceuticalsInc.(Durham，NC)研究证明，UTP通过粘液分泌物的水合作用和刺激纤毛摆动频率有助于产生诊断分析(如用于肺癌诊断的细胞病理学或结核诊断的抗酸杆菌)用的痰样。似乎UTP能减少行动受限或接受机械换气的患者分泌物滞留的危险，从而预防肺炎，包括换气所伴随的肺炎(VAP)。
一种专卖产品(其制剂中包括UTP，商品名Uteplex，pH 9.0)在法国由Wyeth销售，用于治疗下部背痛。法国生物技术公司Synthelabo开发了一种腺苷三磷酸(ATP)的制剂，其商品名为rhinATPTM，用于治疗鼻粘膜充血。1960年12月14日授权的题为“可用作肌肉和神经刺激剂的新型治疗组合物”的比利时专利No.597，360描述了用于各种肌病和神经刺激治疗的UTP制剂。
迎着增加UTP临床应用的曙光，出现了对更具生物相容性和较少温度敏感性的制剂的需求。
本发明的制剂Ⅰ不同于现有技术的核苷酸药物制剂，它是过滤灭菌而不是加热灭菌的，其张力控制在250-1000mOsM的摩尔渗透压浓度范围内，最佳约为300mOsM，其pH调节至6.5-8.5的范围内，较佳为6.5-8.0，较佳为7.0-7.5。本发明的意想不到的性质是如果适当地冷藏保存，则能延长保存期。本新型UTP制剂Ⅰ适于用市售喷雾器(如喷射式喷雾器、超声喷雾器等)进行给药，这方便了临床环境中的给药。本发明的液体UTP制剂Ⅰ可通过喷雾剂的吸入输入患者的呼吸道，或可通过鼻、眼或耳滴剂输入鼻、眼、窦或中耳/内耳。任何给药方式均能使有效量的UTP与作用部位接触。
本发明的制剂Ⅱ不同于现有技术核苷酸制剂之处是很适合于经可有效产生微细可吸入水基气溶胶或在给药前从液体储器计量小体积的便携式袖珍手持装置给予预定的小体积。制剂Ⅱ的合适的给药装置包括(但不限于)美国专利No.5，544，646描述的Aradigm Corporation(Hayward，CA)、美国专利No.5，164，740所描述的AeroGen(前Fluid Propulsion Technology)及美国专利No.5，518，179描述的Technology Partnership (Hertforshire，UK)近来开发的装置。另外，小体积局部给药计量泵系统，如美国专利No.5，547，131所描述的Bespak plc，UK的专利，可用于经鼻或耳给予本发明的制剂Ⅱ。
发明的概述
描述了新颖的UTP药物组合物。该组合物包含UTP原料，如尿苷5’-三磷酸三钠盐二水合物在灭菌水溶液或悬浮液中。制剂Ⅰ是灭菌的，张力受控制、pH得到调节，适当的冷藏保存能延长保存期。它适合使用于各种市售喷雾器，如喷射或超声喷雾器。
制剂Ⅱ是高度浓缩的，适合于经可从预定的小体积有效产生微细可吸入水基气溶胶或从液体储器计量小体积随后气溶胶化的小型便携式手持装置进行给药。另外，本发明的制剂Ⅱ还非常适合于经计量泵系统小体积局部给药，该系统可经鼻或耳给予治疗有效量的UTP。
这些新颖的UTP制剂非常适合于治疗给药，以促进肺、窦或中耳/内耳有粘液分泌物滞留的患者的粘液纤毛清除；增加痰的咳出和痰液的产生，以便为了诊断分析的目的而引起痰液、使肺部清除各种空气传播的毒素、在放射成象前清洁肺部、及在免疫或基因治疗前清洁肺部。
本发明的制剂还包含UTP的药学上可接受的盐，如碱金属盐，如钠盐、钾盐；碱土金属盐；或铵盐或四烷基铵盐，即NX4 +，其中X为C1-4。
由于UTP是热不稳定的，因此本发明的制剂Ⅰ和Ⅱ通过过滤而不是加热进行灭菌。
本发明的第二个方面是制剂Ⅰ的张力可以控制，例如，作为一种等渗制剂；将UTPNa3溶于适当量的盐水或其它水溶液以控制张力在250-1000mOsM摩尔渗透压浓度范围内；较佳的摩尔渗透压浓度水平为250-450mOsM之间；最佳的摩尔渗透压浓度约为300mOsM，即等渗溶液。
本发明的第三个方面是制剂Ⅰ的pH调节在6.0-8.5范围内；较佳的pH水平在7.0-7.5之间。
本发明的第四个方面是制剂Ⅰ可配制成在0.1-100mg/ml之间的多种浓度；较佳的UTP治疗浓度是5-45mg/ml。
本发明的第五个方面是制剂Ⅰ的pH值为7.0-7.5，可储存于0℃-10℃之间的温度以稳定的形式保持达30个月。较佳的储存温度约为5℃。
本发明的第六个方面是制剂Ⅱ高度浓缩，在-20℃至+40℃的温度范围接近UTP溶解度的极限，或在溶解度极限之上的浓度作为微细颗粒悬浮液，或在非溶剂载体中。
本发明的第七个方面是可给以很小体积的制剂Ⅱ而保持治疗效应。该高度浓缩的UTP制剂的体积范围是10-1000μl，较佳为25-500μl，最佳为50-100μl。
本发明的第八个方面是制剂Ⅱ给予靶部位并被呼吸道表面体液迅速稀释，因此无需将该制剂的摩尔渗透压浓度维持在生理等渗值或维持生理pH。
本发明的第九个方面是制剂Ⅱ一旦分发给患者则无需冷藏。
本发明的第十个方面是制剂Ⅱ的单位体积包装无需包含防腐剂。
附图的简要描述
图1是UTP制剂Ⅰ与安慰剂对非吸烟者痰样肺泡巨噬细胞(AMs)阳性百分率影响的时程概图。
图2是在吸烟者(n=15)二阶段交叉研究中UTP制剂Ⅰ与安慰剂连续3天处理对痰重(克)影响的概图。
图3是接受UTP制剂Ⅰ与安慰剂的吸烟者所吐痰的细胞学结果的概图(阳性样本定义为存在肺泡巨噬细胞，AM)(n=15)。
图4是在慢性支气管炎患者中UTP制剂Ⅰ与安慰剂对痰重(克)影响的概图(基线与给药当时至给药后5分钟的比较)。
图5是在慢性支气管炎患者中UTP制剂Ⅰ与安慰剂对痰重(克)影响的概图(基线与给药后6-30分钟的比较)。
图6是在慢性支气管炎患者中UTP制剂Ⅰ与安慰剂对痰重(克)影响的概图(基线与给药后31分钟至观察结束时比较)。
图7是从慢性支气管炎患者收集的痰样的细胞学结果概图(阳性样本定义为存在肺泡巨噬细胞，AM)(基线与给药后6-30分钟的比较)。
图8是从慢性支气管炎患者收集的痰样的细胞学结果概图(阳性样本定义为存在具纤毛的呼吸道上皮细胞，CRE细胞)(基线与给药后6-30分钟的比较)。
图9是在2.5小时内基线(无UTP或安慰剂吸入)、两个剂量UTP制剂Ⅰ(5mg/ml标记为处理3；25mg/ml标记为处理2)和安慰剂(标记为处理1)全肺存留放射标记的曲线概图。存留的下降表示携带放射标记颗粒的肺中分泌物的清除。
具体实施方案的描述
本发明的药物组合物是UTP的新型制剂和非常适合于临床治疗给药的灭菌水溶液。
制剂Ⅰ是灭菌的，其渗透压得到控制，pH得到调节，适合于用各种市售喷雾器(如喷射式或超声喷雾器)进行给药。制剂Ⅰ的意想不到的性质是储存于冷藏状态时能延长货架寿命。
制剂Ⅱ是高度浓缩的溶液，使达靶体积很小而仍然治疗有效。制剂Ⅱ的意想不到的性质是无需包括防腐剂。
本发明的药物组合物制剂Ⅰ和制剂Ⅱ的治疗目的是使滞留的粘液分泌物从罹患囊性纤维化、支气管炎、窦炎、中耳炎、原发性纤毛运动障碍、换气并发的肺炎和其它涉及粘液分泌物滞留或纤毛运动受损的疾病的患者以及未患任何疾病但有粘液分泌物积聚高危性的卧床者(如四肢瘫痪者)的呼吸道、肺、窦和中耳/内耳和眼增加粘液纤毛清除。制剂Ⅰ和制剂Ⅱ还能改善咳痰和为诊断分析而取得痰样，如为了诊断肺癌、肺结核或其它肺部疾病。
此外，本药物组合物的活性化合物UTP促进正常受试者肺粘液纤毛清除的能力得到很好的证明，本发明的制剂可用于加快任何类型的吸入外来物质从呼吸道清除。这在很多情况下可证明是有益的，如生物战、烟雾吸入、对吸入性毒素的工业和矿业接触(导致矽肺、碳肺及全部所谓肺尘埃沉着病)；吸入放射性标记或其它诊断造影剂，及对吸入颗粒(如花粉)的变态反应。
本发明的药物组合物主要为了给人类受治疗者使用，但它们也可作为兽药给其它哺乳动物(如狗、猫和马)使用。
制剂Ⅰ可以被患者吸入的气溶胶形式对肺或鼻施药，或可以液体剂型(如滴鼻液、滴眼液或滴耳液)施药。无论气溶胶或是液体剂型，有效量UTP均直接沉积在作用部位。
制剂Ⅱ可通过能从预定的小体积有效地产生可吸入的细小水性气溶胶或从液体储器计量小体积然后气溶胶化的便携式小型手持装置对肺、鼻或耳进行给药。合适的手持装置包括(但不限于)Aradigm Corp.，AeroGenCorporation，前FluidPropulsion Technology，及Technology Partnership最近开发的装置。此外，在计量泵基础上的小体积局部给药系统(如Bespak plc的专利)可用于制剂Ⅱ给药。无论经便携式小型手持装置或是局部给药计量泵系统进行给药，有效量UTP均沉积在作用部位。适合于肺部给药的给药速度为5-50ml/秒，气溶胶滴中位密集空气动力学直径(mass median aerodynamic diameter，MMAD)在1-10μm范围内，较佳的范围是2-7μm，最佳的范围是3-6μm。
本发明的制剂还包括药学上可接受的UTP的盐，如钠或钾等碱金属盐，碱土金属盐，或铵盐或季铵盐即NX4 +，其中X为C1-4。药学上可接受的盐能保持母体化合物合乎需要的生理活性而不使其有不合需要的毒理学作用。
本发明药物组合物的原料，如UTPNa3二水合物，可按照已知的方法或本领域技术人员可明了的这些方法的变体进行制备。例如，可用诸如D.Hoard ＆ D.Ott，J.Am.Chem.Soc.87，1785-88(1965)；M.Yoshikawa等，Tetrahedron Let.5065-68(1967)和Bull.Chem.Soc.83，649-59(1961)；和B.Fischer等，J.Med.Chem.36，3937-46(1993)及其中的参考文献所描述的标准方法完成核苷的磷酸化。UTP也可从市场上购得(Sigma，St.Louis，MO，USA)。
为了增加固体药物物质的稳定性，可将粉末形UTP冷藏于-20℃至-80℃，在配制过程前应使这样的环境升温至室温。另外，UTP原料应当在打开前置于操作温度，使水分的吸收和/或周围空气中存在的水汽的凝聚程度最低。
本发明的制剂Ⅰ的张力可控制如下：用本领域技术人员已知的技术将UTPNa3干粉加到预先准备的水性盐溶液(如盐水溶液)中，使张力达到250-1000mOsM范围内的任何合乎需要的摩尔渗透压浓度水平；较佳为溶液的摩尔渗透压浓度在250-450mOsM的范围内；最佳为溶液与生理体液等渗，即摩尔渗透压浓度约为300mOsM。或者，可将UTP粉末和氯化钠溶于合适的赋形剂中再过滤。用本领域技术人员已知的技术对溶液作pH调节，使所述溶液的pH在6.0-8.5之间，较佳为pH在7.0-7.5之间。然后用合适的微米滤器将溶液过滤灭菌。
本发明的意想不到的结果是等渗、pH经调节、灭菌的UTP制剂Ⅰ储存在0℃-10℃时能以稳定的形式保持长达30个月。本发明的制剂Ⅰ的实际优点是不需要昂贵的冷冻机空间。
制剂Ⅰ可制成0.1-100mg/ml UTP的多种浓度；较佳的UTP的治疗浓度是5-45mg/ml。
制剂Ⅰ的临床给药是方便的，因为它适合于利用最易购得的喷雾器(如Pari LCPlus喷射喷雾器)进行给药。
对于制剂Ⅱ而言，可用本领域技术人员已知的技术将干粉状UTPNa3加到水溶液或醇溶液中，使浓度为约1g/ml(在环境条件下的溶解度极限)，从而控制药物组合物的浓度。然后可将溶液过滤灭菌。或者，可配制浓缩超细颗粒悬浮液以传送治疗剂量的UTP。在这种情况下，可将药物加到预先灭菌的水性赋形剂中。
由于其含高浓度UTP，制剂Ⅱ只以10-1000μl范围的体积就能传送治疗剂量的UTP，较佳的范围是25-500μl，最佳的范围是50-100μl。
由于仅很小体积的制剂Ⅱ溶液传送到靶部位，它立即被呼吸道表面体液稀释，无需将摩尔渗透压浓度保持在生理等渗值。同样，患者可耐受pH偏碱性的溶液。制剂Ⅱ的pH范围可为6.5-12；较宜为7.5-12；更宜为7.5-11；尤宜为7-10；最宜为8-10，最理想的为7-9。
制剂Ⅱ的一个意想不到的优点是其较高的pH和溶液中UTP的非浓度依赖性降解使药物组合物一旦分发给患者则不必冷藏。
UTP剂量从密封的预定单位体积的溶液传送为宜，因为制剂中无需包括防腐剂。然而，储器系统(从中计量小体积并气溶胶化)也可接受用于药物传送。对于储器系统而言，根据溶液的摩尔渗透压浓度和/或pH，可能需要单种防腐剂或防腐剂组合物。可接受的防腐剂包括(但不限于)三氯叔丁醇或苯扎氯铵。
本发明的药物组合物在下面的实施例中作更详细的阐明。这些实施例旨在阐述本发明而非对其的限制。
实验实施例
实施例1制剂Ⅰ(6升GMP小批量)
在配制前，将UTPNa3二水合物冷藏于-20℃。在打开前至少1小时，使UTP粉末升温至操作温度，这样使水的吸收达到最少。将UTP原料溶于灭菌水溶液(盐水溶液)。用适当浓度的盐水溶液使摩尔渗透压浓度约为300mOsM，即成等渗溶液。或者，可将UTP粉末溶于无菌水，加入合适量的NaCl，使摩尔渗透压浓度约为300mOsM。这两种情况下，加足够体积的水溶液，达到最适UTP治疗浓度水平5-45mg/ml。水溶液调节pH，使pH水平在7.0-7.5之间。所得的UTP溶液用2.0μ滤器过滤灭菌。
在包装前作质量控制试验：制菌作用/制真菌作用；内毒素检定；高压液相色谱、摩尔渗透压浓度检定；pH水平检定；浓度检定；以及颗粒物质的肉眼检测。损毁不合格的小瓶。
每6升批量充填约1250个小瓶，每瓶4.2ml，充填目标是4.4ml(标签要求为4.0ml)。在制备2周内将小瓶装运。
实施例2
制剂Ⅱ(50ml批量，250、300mg/mlUTP溶液)
从冷冻室中取出UTP，在干燥器中使其回复至室温。为了得到浓度分别为250和300mg/ml的溶液，精确称量相当于12.5g和15g UTP(考虑药物的色谱纯度和含水量)，每种浓度制备4批UTP溶液。将各精确称量的UTP转入干净的50ml量瓶中，溶于最终为50ml体积蒸馏水的一部分中。用氢氧化钠溶液将每种溶液调节到目标pH为7.0，8.0，9.0或10.0，然后调节至最终体积。
每种溶液分装入各自的玻璃瓶(11ml，1型，B类硼硅酸盐玻璃，有黑色酚醛树脂螺纹盖，内衬有聚乙烯贴面的纸浆衬里)或低密度聚乙烯(LDPE)瓶(8ml窄口Nalgene No.2003-9025)。为了测定溶液的稳定性，将这样包装的样品竖直储存于5℃，25℃/60％相对湿度和40℃/75％相对湿度。于25℃储存12周后，300mg/ml的溶液显示的降解最少(储存在玻璃瓶中为原强度的92.8-98.0％，储存在LDPE中为原强度的92.5-94％)。同样范围内的溶液于5℃储存6个月，未见降解。上述稳定性研究按IP/033方案在Metrics Inc.，Greenville，NC 27836进行。
在开发研究中，原型电一机械给药装置显示，配制成300mg/ml的UTP溶液流速≤3.9μl。类似的原型产生中位密集空气动力学直径(mass median aerodynamicdiameter，MMAD)在3-6μm范围内的气溶胶。
临床研究
A．正常健康志愿者(非吸烟者)
研究设计：本单中心Ⅰ期单位研究是在48名健康男性志愿者进行的阶梯式单次剂量气溶胶化UTP的随机双盲法评估。每个剂量水平编为12名志愿者的四个相继的组，以2∶1的方式随机接受UTP或安慰剂。安慰剂是生理盐水，受评估的4个UTP剂量水平是：0.5mg/ml，5mg/ml，25mg/ml和45mg/ml。给药时，将4ml安慰剂或4ml适当的UTP溶液置于喷雾器中用于气溶胶化。本研究的目的是测定不同剂量水平UTP的安全性和耐受性，测定UTP与安慰剂相比是否可增强正常健康受试者咳出含肺泡巨噬细胞(表明为深部肺样的细胞)的痰的能力。
处理分配和所研究药物的给药：
每一受试者随机分配接受单剂UTP或安慰剂。每一剂量由4ml安慰剂或合适的UTP溶液(0.5，5，25或45mg/ml)组成，用以便携式压缩机(DeVilbiss Pulmo-Aide)驱动的喷射式喷雾器(Pari LC PLUSTM)设置14升/分钟流速进行给药。安慰剂或UTP的吸入约化8-15分钟。
研究的产品：
受试产品是浓度为0.5，5，25或45mg/ml的吸入用UTP溶液。UTP溶液用带有橡皮塞和可撕开铝密封盖的单次使用的玻璃瓶包装。产品冷藏于2℃-8℃。每个小瓶倾倒时给出4ml溶液。每一溶液的pH为7.2，每一溶液的张力约为300MOsm/L。每个小瓶分别标以含量、强度和储存说明。
供应的安慰剂是灭菌氯化钠吸入溶液，USP，0.9％(Dey Laboratories，NapaCA，USA)。安慰剂用单次使用的小瓶包装，含5ml溶液。按照USP规格，溶液的pH在4.5-7.0范围内。用4ml安慰剂给药。产品储存于2℃-8℃。每个小瓶分别标以含量、强度和储存说明。
效果结果：
收集痰液用于细胞学检验，以确定样品中是否含有肺泡巨噬细胞。痰样中肺泡巨噬细胞的存在表示该样品是来自肺内深部的高质量样品(非简单的唾液分泌物)。为此研究，在如下时间收集痰样作细胞学检验：基线(给药前)、刚给药后、给药后至4小时、给药后4-8小时、给药后8-12小时和次日起床时。
为了数据分析的目的，将接受安慰剂的所有患者合起来(n=16)，接受UTP的所有患者合起来(n=32，所有4个剂量水平)。基线痰样时间点将所有48名受试者的数据合起来。图1表示安慰剂和UTP对测得肺泡巨噬细胞(AM)阳性的痰样百分率的影响的时间过程。大多数受试者(给药前阶段)可产生基线水平的痰样(44/48受试者自发性产生，47/48受试者在包括3次深呼吸、然后1次咳嗽的简单手法后产生痰样)；而这些痰样中仅约30％被认为是由细胞学检验证明的高质量痰样(AM的存在)。16名受试者接受单剂安慰剂(生理盐水)的气溶胶，在刚给药的时间点与基线相比，不能改善测得含肺泡巨噬细胞的样品的百分率。但是，在UTP合起来的组(n=32)，痰样的80％以上被认为是肺泡巨噬细胞阳性，表示比基线和安慰剂改善2.5倍。在第二个时间点(给药末至给药后4小时)UTP改善样品肺泡巨噬细胞阳性百分率的效应也是明显的；给予安慰剂后样品的37％为阳性，而给予UTP后57％为阳性。4小时至8小时时间点，UTP和安慰剂之间观察到的差异不再明显，在该时间点，安慰剂和UTP组基本上与给药前的值相同。这与UTP作用时程相当短及以前研究中的发现一致，以前的研究表明吸入单剂UTP促进全肺粘液纤毛清除约1.5小时。
B．吸烟者研究
研究设计：
在吸烟者中的这第二个研究是对前面研究中评估的气溶胶化UTP的最高剂量水平的每日多次剂量的单中心、随机、双盲、交叉评估。15名吸烟者被编入本研究。受试者在进入研究时必须是近期吸烟，肺功能相对正常(1秒钟用力呼气量大于预期的80％)。受试者接受UTP(45mg/ml)和安慰剂(生理盐水)，每天三次，连续三天，两个阶段之间停歇一周。本研究的目的是测定最高剂量UTP是否可连续几天持续有效地增加吐出的痰量。这模拟为了诊断某些肺部感染和其它疾病而常做的令患者连续几天每天早上收集痰样那样的收集痰样。
处理分配和研究药物的给予：
每一受试者随机分配接受安慰剂和UTP每日多次剂量(每天三次，连续三天)，两个剂量阶段之间至少隔1周。每一剂量由4ml 45mg/ml的溶液或安慰剂(生理盐水)组成，用以便携式压缩机(DeVilbiss Pulmo-Aide)驱动的喷射式喷雾器(Pari LC PLUSTM)设置14升/分钟流速进行给药。安慰剂或UTP的吸入约化8-15分钟。
效果结果：
在每个研究阶段三天给药期中给予UTP和安慰剂前、后各时间点收集吐出的痰量(克数)。还通过细胞学检验确定痰样是否含肺泡巨噬细胞对痰样进行评估，表明是肺深部样本。图2说明在处理的3天中安慰剂和UTP给予前和给予后的痰重量(g)。如图2所示，在3天给药期间，吸入安慰剂不增加刚给予后吐出的痰量(给予前与刚给药后的比较)。相反，吸入UTP则在给药的所有3天中均增加刚给药后的吐出痰量(给药前与刚给药后从痰量比较)；在UTP给药阶段三天中的每一天，吐出痰量的增加幅度(给UTP前与后)是一致的。图3为接受UTP与接受安慰剂的吸烟者吐出的痰的细胞学数据。如图3所示，在三天中的任一天，接受UTP的吸烟者比起接受安慰剂的吸烟者更可能产生含肺泡巨噬细胞(AM)的痰样(安慰剂和UTP之间的差异第2天最明显)。似乎安慰剂有降低产生含肺泡巨噬细胞痰样可能性的倾向(安慰剂组给药前后的比较)。研究证明，UTP一致地增加吐出的痰(含肺泡巨噬细胞的)量，高于安慰剂所产生的量。连续处理的三天中均证明了UTP的这一效应。
研究的产品：
试验产品是浓度为45mg/ml的吸入用UTP溶液。UTP溶液用一次使用的带橡皮塞和可撕开铝密封物的玻璃瓶包装。产品冷藏于2℃-8℃。倾倒时，每个小瓶给出4ml溶液。每一溶液的pH为7.2，每一溶液的张力约为300MOsm/L。每个小瓶分别标以含量、强度和储存说明。
供应的安慰剂是灭菌氯化钠吸入溶液，USP，0.9％(Dey Laboratories，NapaCA，USA)。安慰剂用单次使用小瓶包装，含5ml溶液。按照USP规格，溶液的pH在4.5-7.0范围内。用4ml安慰剂给药。产品储存于2℃-8℃。每个小瓶分别标以含量、强度和储存说明。
C．慢性支气管炎患者的临床研究
该单中心研究是对慢性支气管炎患者进行阶梯式UTP单次吸入剂量的随机、双盲、交叉评估。编入此研究的患者必须符合American Thoracic Society对慢性支气管炎的定义(一年中超过3个月有多量痰，至少连续二年)。包括有轻度和中度气道阻塞的患者(1秒钟用力呼气量研究开始时大于预测值的65％)。共26名(14名女性、12名男性)患者编入本研究，大多数是近期吸烟者。每组5名受试者的5个连续的组(一个组因一名中途退出而加一名患者)按随机顺序接受单剂安慰剂和合适剂量的UTP(2.5、5、15、25和45mg/ml)。UTP和安慰剂的剂量隔开至少24小时。本研究的目的是更仔细地确定UTP促进已知有肺癌高危性的人群痰液吐出的时程。与前面对吸烟者的研究相对照，细胞学检验包括痰样中肺泡巨噬细胞和呼吸道纤毛上皮细胞的定性和定量。
处理分配和所研究药物的给药：
每一受试者随机分配在分开的两天中接受单剂吸入剂量安慰剂(生理盐水)或五种剂量UTP制剂Ⅰ之一。每一剂量由4ml UTP溶液(2.5，5，15，25或45mg/ml)或安慰剂组成，用以便携式压缩机驱动的喷射式喷雾器(Pari LC PLUS)设置14升/分钟流速进行给药。安慰剂或UTP的吸入约化8-15分钟。
研究的产品：
受试产品是浓度为2.5，5，15，25或45mg/ml的吸入用UTP溶液。 UTP溶液用带有橡皮塞和可撕开铝密封物的单次使用的玻璃瓶包装。产物冷藏于2℃-8℃。每个小瓶倾倒时给出4ml溶液。每一溶液的pH为7.2，每一溶液的张力约为300MOsm/L。每个小瓶分别标以含量、强度和储存说明。
供应的安慰剂是灭菌氯化钠吸入溶液，USP，0.9％(Dey Laboratories，NapaCA，USA)。安慰剂用单次使用的小瓶包装，含5ml溶液。按照USP规格，溶液的pH在4.5-7.0范围内。用4ml安慰剂给药。产物储存于2℃-8℃。每个小瓶分别标以含量、强度和储存说明。
效果结果：
在基线和给予UTP和安慰剂后各时间点收集吐出的痰量(g)。时间点为：刚给药后至5分钟、给药后6分钟至30分钟和给药后31分钟至观察结束(给药后几小时内)。为了分析的目的，所有剂量组接受安慰剂的患者合并(n=25)；接受UTP(所有剂量)的患者合并；及接受三个最高剂量水平(15、25和45mg/ml)的患者合并(n=15)。
图4表示在两个时间点上安慰剂与UTP对吐出痰量(g)的效应，这两个时间点是：基线(自发吐痰)与刚给药后至5分钟。UTP(所有剂量合并)与基线和安慰剂(所有剂量合并)相比，明显地增加吐出的痰量。当三个最高剂量水平UTP(n=15)与安慰剂组相比时，UTP的效应更显著。如图5所示，在给药后6分钟至30分钟的较晚时间点，UTP增加吐痰量的能力与安慰剂和基线相比也是明显的。图6表明，在给药后31分钟至观察结束的时间点，UTP和安慰剂对吐痰量的效应基本上无差异，表明UTP的效应在短时间内出现，这与前面的研究相一致。
给药后6至30分钟时间点收集的痰样的细胞学结果见图7(含肺泡巨噬细胞的痰)和图8(含呼吸道纤毛上皮细胞的痰)。与安慰剂相比，UTP(所有剂量合并)和UTP(三个最高剂量水平合并)明显地改善产生含肺泡巨噬细胞(AM)痰样的患者的百分率(图7)。与安慰剂相比，UTP(所有剂量合并)和UTP(三个最高剂量水平合并)也明显地改善产生含呼吸道纤毛上皮细胞痰样的患者的百分率(图8)。值得注意的是，图8中，仅8％患者在基线或安慰剂气溶胶化后能产生含呼吸道纤毛上皮细胞痰样，而UTP(三个最高剂量水平)组73％患者可产生这样的痰样。在刚给药后至5分钟的时间点，也可观察到UTP对肺泡纤毛上皮细胞的这些效应：基线/安慰剂=8％/4％；UTP(所有剂量)=32％；UTP(三个最高剂量水平)=50％。在31分钟至观察结束的时间点，UTP的效应回到基线/安慰剂值，与对痰量的研究发现一致。
本研究清楚地表明，气溶胶化UTP给药(特别是三个最高剂量水平15、25和45mg/ml)在引起含细胞的深部痰样(这可用于癌前期损伤和变化的评估)的产生上比安慰剂(生理盐水)有效。而且，UTP可在短时间(给药后30分钟内)内诱导高质量痰样(含肺泡巨噬细胞和纤毛上皮细胞)的产生。
D．罹患轻度慢性支气管炎的人受试者的治疗
已证明，吸入给药的两种不同剂量的UTP制剂Ⅰ(含5mg/ml或25mg/mlUTP的4ml溶液)与基线(无吸入治疗)及安慰剂相比，能促进罹患轻度慢性支气管炎患者的粘液纤毛清除。本研究中，患者在不同的日子吸入不同剂量的UTP和安慰剂。测定纤毛清除的过程是使患者按如下顺序吸入：锝标记的氧化铁颗粒，然后是两种剂量之一的UTP或安慰剂。吸入UTP或安慰剂后，2.5小时内以2分钟γ-闪烁扫描术系列成象，测定放射标记颗粒的清除率。为了确定基线粘液纤毛清除率，患者仅在研究第一天吸入放射标记物，然后对其进行2.5小时γ-闪烁扫描术成象。在所有给药期内吸入前、吸入时和吸入后，监测心率、ECG、血压、用脉冲血氧定量法测定氧合血红蛋白饱和度，收集安全性数据。在研究的所有阶段，监测患者在每个给药期的任何不良反应。
图9显示基线(未吸入UTP或安慰剂)、UTP的两个剂量(5mg/ml，标为“处理3”；25mg/ml标为“处理2”)和安慰剂(标为“处理1”)在2.5小时时间内的全肺存留曲线。存留的降低证明携带放射标记颗粒的肺中分泌物的清除。这种情况下，两种UTP剂量与安慰剂和基线相比能明显地增加分泌物的清除(粘液纤毛清除)。
研究产品：
受试产品是浓度为5和25mg/ml的吸入用UTP溶液。UTP溶液用带有橡皮塞和可撕开铝密封物的单次使用的玻璃瓶包装。产品冷藏于2℃-8℃。每个小瓶倾倒时给出4ml溶液。每一溶液的pH为7.2，每一溶液的张力约为300MOsm/L。每个小瓶分别标以含量、强度和储存说明。
供应的安慰剂是灭菌氯化钠吸入溶液，USP，0.9％(Dey Laboratories，NapaCA，USA)。安慰剂用单次使用的小瓶包装，含5ml溶液。按照USP规格，溶液的pH在4.5-7.0范围内。用4ml安慰剂给药。产品储存于2℃-8℃。每个小瓶分别标以含量、强度和储存说明。
对罹患囊性纤维化患者(年龄6-40岁)的临床研究表明，UTP制剂Ⅰ在高达45mg/ml的剂量范围无严重不良反应。
本发明现已全部描述完毕，对本领域技术人员来说，显然可对其进行变动和修改，而不背离所附权利要求的精神或范围。

Claims (11)

1．灭菌的药物组合物，包含：尿苷5’-三磷酸(UTP)和UTP浓度为0.1mg/ml-100mg/ml的灭菌水溶液，摩尔渗透压浓度为250-450mOsM，pH值为6.0-8.5。
2．如权利要求1所述的组合物，其中UTP的浓度为5-45mg/ml。
3．如权利要求1所述的组合物，其摩尔渗透压浓度约为300mOsM，是等渗的。
4．如权利要求1所述的组合物，其中pH为7.0-7.5。
5．增加吐痰的方法，其特征在于给予权利要求1-4所述组合物，其量能有效地增加咳痰。
6．灭菌的药物组合物，包含：在UTP浓度为45-1000mg/ml、pH值为6.5-12的灭菌悬浮液中的尿苷5’-三磷酸(UTP)，该组合物能以10-100μl的体积范围传送治疗量的UTP。
7．如权利要求6所述的组合物，其中UTP的浓度为100-500mg/ml。
8．如权利要求6所述的组合物，其中pH为7-9。
9．如权利要求6所述的组合物，其中每一治疗量为50-100μl。
10．如权利要求6所述的组合物，其中无防腐剂。
11．增加咳痰的方法，其特征在于给予权利要求6-10所述组合物，其量能有效地增加咳痰。
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6319908B1 (en) 1996-07-03 2001-11-20 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for large-scale production of di(uridine 5′-tetraphosphate) and salts thereof
US5763447C1 (en) 1996-07-23 2002-05-07 Inspire Pharmaceuticals Method of preventing or treating pneumonia in immobilized patients with uridine triphosphates and related compounds
US6872710B2 (en) * 1997-07-25 2005-03-29 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Di(uridine 5′)-tetraphosphate and salts thereof
EP1012154B1 (en) 1997-07-25 2004-03-17 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Salts of di(uridine 5'-tetraphosphate), method for preparation and uses thereof
TW593331B (en) 1997-07-25 2004-06-21 Inspire Pharmaceuticals Inc Method for large-scale production of di(uridine 5')-tetraphosphate and salts thereof
US7132408B2 (en) 2000-08-21 2006-11-07 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7452870B2 (en) 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US6327215B1 (en) * 2000-09-28 2001-12-04 Vanguard International Semiconductor Corporation Local bit switch decode circuit and method
WO2003000056A1 (en) 2001-06-25 2003-01-03 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Joint lubrication with p2y purinergic receptor agonists
WO2003039473A2 (en) * 2001-11-06 2003-05-15 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating or preventing inflammatory diseases
JP2006505585A (ja) * 2002-10-18 2006-02-16 モリケム メディシンズ， インコーポレイテッド ランチビオティクスで眼乾燥症を処置する方法
CA2565457A1 (en) * 2004-05-06 2005-11-17 Molichem Medicines, Inc. Treatment of membrane-associated diseases and disorders using lantibiotic containing compositions
EP1753445A4 (en) * 2004-05-06 2009-05-20 Molichem Medicines Inc TREATMENT OF EYE DISEASES AND EYE TREATMENTS WITH LANTIBIOTIC COMPOSITIONS
US7368439B2 (en) * 2005-06-15 2008-05-06 Bar - Ilan University Dinucleoside poly(borano)phosphate derivatives and uses thereof
US20120077778A1 (en) * 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
ES2640485T3 (es) 2011-08-12 2017-11-03 Universitätsklinikum Freiburg Uridina y análogos de uridina para el uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
US9034442B2 (en) * 2012-11-30 2015-05-19 Corning Incorporated Strengthened borosilicate glass containers with improved damage tolerance
US10117806B2 (en) * 2012-11-30 2018-11-06 Corning Incorporated Strengthened glass containers resistant to delamination and damage

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB916309A (en) * 1959-12-14 1963-01-23 Ile Auguil Soc Civ Improvements in and relating to new therapeutic preparation for use as a muscular and nervous stimulant
JPS60126220A (ja) * 1983-12-09 1985-07-05 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 核酸成分組成物
GB9027968D0 (en) * 1990-12-22 1991-02-13 Fisons Plc Method of treatment
US5164740A (en) * 1991-04-24 1992-11-17 Yehuda Ivri High frequency printing mechanism
FR2677250B1 (fr) * 1991-06-05 1995-01-20 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de l'adenosine-5-triphosphate disodique.
EP0517573A1 (fr) * 1991-06-05 1992-12-09 Synthelabo Compositions pharmaceutiques pour le traitement des affections des voies respiratoires
US5292498A (en) * 1991-06-19 1994-03-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating lung disease with uridine triphosphates
EP0615470B1 (en) * 1991-12-04 1995-12-13 The Technology Partnership Public Limited Company Fluid droplet production apparatus and method
US5547131A (en) * 1992-12-04 1996-08-20 Bespak Plc Dispensing device with spray nozzle and driven piston
US5497763A (en) * 1993-05-21 1996-03-12 Aradigm Corporation Disposable package for intrapulmonary delivery of aerosolized formulations
US5593824A (en) * 1994-09-02 1997-01-14 Pharmacia Biotech, Inc. Biological reagent spheres
US5628984A (en) * 1995-07-31 1997-05-13 University Of North Carolina At Chapel Hill Method of detecting lung disease
US6423694B1 (en) * 1996-02-21 2002-07-23 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating otitis media with uridine triphosphates and related compounds
CN1229114C (zh) * 1996-03-27 2005-11-30 印斯拜尔药品股份有限公司 用三磷酸尿苷和相关化合物治疗纤毛运动障碍的方法
US5962432A (en) * 1996-07-03 1999-10-05 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Sterilized, isotonic and pH-adjusted pharmaceutical formulation of uridine triphosphate
US5789391A (en) * 1996-07-03 1998-08-04 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating sinusitis with uridine triphosphates and related compounds
US5763447C1 (en) * 1996-07-23 2002-05-07 Inspire Pharmaceuticals Method of preventing or treating pneumonia in immobilized patients with uridine triphosphates and related compounds
US6159952A (en) * 1996-11-07 2000-12-12 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating bronchitis with uridine triphosphate and related compounds

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Publication number Publication date
EP1041969B1 (en) 2003-03-26
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WO1999032085A3 (en) 1999-09-02
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ATE235225T1 (de) 2003-04-15
CA2316018A1 (en) 1999-07-01
ZA9811833B (en) 1999-07-20
NZ505821A (en) 2002-09-27
EP1041969A2 (en) 2000-10-11
DE69812708D1 (de) 2003-04-30
IL136895A0 (en) 2001-06-14
US5968913A (en) 1999-10-19
AU2092299A (en) 1999-07-12
NO20003246L (no) 2000-08-23
AR014176A1 (es) 2001-02-07
CN1143672C (zh) 2004-03-31

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