CN1115152C - 用尿苷三磷酸及相关化合物治疗支气管炎的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种促进需要这类治疗的对象的支气管、细支气管和小末端气道里残留的粘液分泌物清除的方法。该方法包括对患者支气管给予有效量的尿苷磷酸，如尿苷5′-三磷酸(UTP)或P1，P4-二(尿苷-5′)四磷酸(U2P4)，一种UTP的类似物，或其任何其它类似物，以促进在支气管、细支气管和小末端气道里的粘液纤毛清除和/或咳嗽清除残余的液体。其给药方法包括：气雾剂吸入，任何液体悬浮剂(包括鼻滴剂或喷雾剂)，口服剂型(液体或丸剂)，注射，手术期间滴注用或栓剂形式。

Description

用尿苷三磷酸及相关化合物治疗支气管炎的方法
本申请是美国申请号为08/744,3673，1996，11，7提交的部分续展申请，在此并人供参考。
技术领域
本发明涉及通过使用尿苷三磷酸和其它嘌呤类受体激动剂从对象的支气管、细支气管和小末端气道除去滞留的粘液分泌物的方法。
发明背景
慢性支气管炎(CB)在支气管里大量产生粘液，并伴有定期重复的咳嗽使在至少连续的两年期间至少持续三个月。CB是重要的非哮喘性的肺部疾病。该病情影响了约一千四百万美国人，在美国是死亡的主要原因。许多不同的因素，包括吸烟、环境污染、慢性感染和各种基因异常，引发了支气管炎。在这些因素中，吸烟是最为主要的。肺部的病理改变由下列情况构成：(1)支气管里粘液分泌腺体的肥大和增生，(2)杯状(goblet)细胞增加，(3)纤毛消失或损伤，和(4)小气道有慢性炎症改变和变窄。通常存在细菌或病毒感染。在气道里发现过量粘液，有时会使小支气管封闭。最后会在支气管壁上结疤。由于纤毛的减少和粘液纤毛的廓清率降低而不能适当地除去的残余的粘液刺激产生咳嗽。(K.Svartengen等，Exp.Lung Res.22，555O76(1996))。重要的是，支气管炎病人经咳嗽清除残余的粘液，但咳嗽在除去这些分泌物时常常是无效的，因为支气管炎病人的呼吸深度不足以让空气流到残余分泌物的远端。
目前对慢性支气管炎的治疗包括抗生素疗法，支气管扩张剂，抗炎药和胸物理疗法。这些治疗在性质上常常是减轻而不是有效地治疗和/或预防该疾病的进程。虽然抗生素在治疗由细菌感染导致的支气管炎恶化上是有效的，但抗生素疗法的缺点是病人会产生抗生素耐药性。越来越多的证据表明，慢性支气管炎由病毒感染引起。支气管扩张药的缺点在于它们有时对心血管有副作用。至于抗炎剂，人们对其在慢性支气管炎的进程中哪个阶段起作用还有些争论。这些治疗对于增加残余粘液分泌物的廓清均未获得成功。
现已知道，诸如尿苷5′-三磷酸(UTP)和它的类似物的核苷磷酸调整了粘液纤毛的清除系统。UTP显示能增加Cl-分泌，因此来自气道上皮细胞的水分泌物到达体外(S.Mason等，Br.J.Pharmacol.103，1649-56(1991)；也参见美国专利5,292,498，授予R.Boucher(申请人在此进行揭示，所有本文引用的其它的专利文献和出版物并入供参考)。UTP也显示体外能增加人体气道上皮细胞的纤毛跳动频率(D.Drutz等，Drug Dev.Res.37(3)，185(1996)).UTP和其它核苷已显示能刺激表面活性剂磷脂从II型肺泡细胞里释放(S.Rooney等，Progr.Respir.Res.27，84-91(1994)；L.Gobran等，Am J.Phsiol.267，L625-33(1994))。已显示这些作用能通过P2受体调节。申请人相信，用UTP和相关化合物部分处理引起的表面活性剂或表面活性分子的释放会改进小气道的顺从性，结果改进了气体交换。临床上已显示UTP能使正常志愿者的肺部的粘液纤毛廓清率增加2.5倍而没有任何明显的副作用。(K.Olivier等，Am.J.Respir.Care Med.154，217-23(1996))。也显示相对于赋形剂(盐水)UTP能明显地改进主要的纤毛运动障碍(PCD)病人的咳嗽清除(P.Noone等，Amer.J.Respir.And Crit.Care Med.153(4)，A530(1996))。在这些PCD病人的子集中，与盐水相对，吸入UTP增加了痰的咳出(申请人未公开数据)。另外，法国生物技术公司，Laboratories Synthelabo，已经开发了治疗鼻粘液液体过剩的药物组合物，商品名为rhinATPTM，以腺苷三磷酸(ATP)作为活性化合物。
由于UTPI显示了能增强粘液分泌物的水化，增加纤毛的跳动频率并改善全肺粘液纤毛对残余分泌物的廓清，申请人致力于研究是否UTP、它的类似物和其它嘌呤受体激动剂能有效地治疗本文定义的急性和慢性支气管炎。
发明概述
本发明揭示了一种对需要这类治疗的对象治疗支气管炎的方法。所定义的支气管炎包括慢性支气管炎、急性支气管炎和支气管扩展。咳嗽清除被定义为通过咳嗽清除肺部粘液。本发明的方法包括通过让对象的支气管、细支气管和末端小气道吸入可呼吸的颗粒的气雾剂进行给药，所述的颗粒选自通式I，即尿苷三磷酸[UTP]和它的类似物，通式II，即P1P4U二(尿苷-5I)四磷酸[U2P4]和它的类似物，通式III，即腺苷5′-三磷酸[ATP]和它的类似物，或通式IV，即胞苷5′-三磷酸[CTP]和它的类似物，将能有效地使剩余的气管粘液分泌物水化并增加支气管、细支气管和末端小气道里纤毛跳动频率的用量的式I、II、III或IV的颗粒给药，以使残余的粘液分泌物更容易地通过粘液纤毛运动从支气管、细支气管和小的末端气道里运出。UTP及其类似物入通式I所示：
                                 式I其中：
X1、X2和X3各自为O-或S-。较佳的，X2和X3为O-。
R1是O、亚氨基、亚甲基或二卤代亚甲基(如二氯亚甲基、二氟亚甲基)。较佳的，R1是氧或二氟亚甲基。
R2是H或Br。较佳的，R2是H。式I的特别佳的化合物是尿苷5′-三磷酸[UTP]和尿苷5′-O-(3-硫代三磷酸)[UTPγS]。
通式II显示了二核苷：
                               式II其中：B是尿嘧啶或腺嘌呤，如式I和II中那样连接。通式III显示了ATP及其类似物：
                        式III其中：
R1、X1、X2和X3如式I所确定。
当R2不存在时，R3和R4是H，N-1和C-6间有双键(腺嘌呤)，或
R3和R4是H，而R2为氧，N-1和C-6间有双键(腺嘌呤1-氧化物)，或
R3、R4和R2合起来为-CH＝CH-，形成一个从N-6到N-1的环，在N-6和C-6间有双键(1，N6-亚乙烯基腺嘌呤)。
通式IV显示了CTP及其类似物：
                              式IV其中：
R1、X1、X2和X3的定义与式I的相同。
R5和R6是H，而R7不存在，N-3和C-4间有双键(胞嘧啶)，或，
R5、R6和R7合起来为-CH＝CH-，形成从N-3到N-4的环，N-4和C-4间有双键(3，N4-亚乙烯基胞嘧啶)。
相似的是，本文揭示的式I-IV活性化合物为天然形成的D-构型，但除非另作说明，本发明也包括L-构型的化合物，及其D-和L-构型化合物的混合物。天然形成的D-构型较为优选。
本发明的第二方面是UTP或式II、III或IV化合物在制备治疗上述疾病药物里的用途。
本发明的第三方面是含有UTP，或式II、III或IV的化合物在药物载体里的药物组合物，其用量是能有效地使支气管、细支气管和小的末端气道里的粘液分泌物水化；增加支气管、细支气管和小的末端气道的纤毛运动频率；并增加了在支气管、细支气管和小的末端气道里的残余粘液分泌物的廓清率。
发明详述
本发明的方法可用来除去气管主干和小气道里的残余粘液分泌物，包括(但不限于)由气道疾病，如急性或慢性气管炎、支气管炎、哮喘和肺气肿引起的分泌物滞留。化合物尿苷磷酸与人体气道上皮里P2Y2嘌呤受体的激动剂相同。尿苷三磷酸的新颖特征与其它滞留支气管炎的化合物，如抗生素、支气管扩张药和抗炎药相比是该化合物可促进水化、刺激粘液纤毛运动和/或咳嗽，以增强对残留的气管分泌物的清除。
本发明主要涉及对人体的治疗，但也可用来治疗其它哺乳动物，如供兽用，对狗、猫的治疗。
本文使用的术语“尿苷三磷酸”包括其药学上可接受的盐，诸如(但不限于)碱金属盐，如钠或钾；碱土金属盐，如镁或钙；或铵盐或四烷基铵盐，即，NH4 +(其中X是C1-4烷基)。药学上可接受的盐是具有母体化合物所需的生物活性，且没有不良的毒性效果的化合物。
本文揭示的活性化合物可通过任何合适的方法给药于病人的肺部，但优选地是将由活性化合物组成的可呼吸颗粒的气雾剂悬浮液进行给药，让对象吸入。可呼吸的颗粒可为液体或固体。活性化合物的用量包括足以使活性化合物在对象气管表面上的溶解浓度能达到约10-7到约10-1摩尔/升，更好的是约10-6到约5×10-2摩尔/升。
根据给予的活性化合物特定制剂的溶解度，促进分泌物排出的每天剂量可分为一次单位剂量或多次单位剂量给予。根据对象的年龄和病情，UTP的每天总剂量范围对于人体为约6-720毫克可呼吸的尿苷三磷酸。目前较好的UTP的单位剂量为约2-100毫克可呼吸的尿苷三磷酸颗粒，每天给药三到四次。
本发明制备的尿苷三磷酸液体或固体颗粒包括可呼吸大小的颗粒：即，粒径足以小到吸入时能通过口腔和喉头，并进入支气管、细支气管和肺部末端小气道。总之，粒径约1-5微米被认为是可呼吸的。
一些式I、III和IV化合物可通过本技术领域公知的方法制备；一些可购得，如从Sigma Chemical Company(美国圣路易斯)得到。式II化合物可根据已知的方法或由E.Papaport等(Proc Natl.Acad.Sci.USA,72,838-42(1981))；和K.Ng和L.E.Orgel，Nucleic Acids Res.15(8)，3572-80(1997)所述的它们的变体来制备。
在制备本发明的制剂时，典型地使活性剂或生理学上可接受的载体混合。载体必须是可接受的，它与制剂里任何其它的组分是能配伍的，对病人无毒。载体可为固体或液体，或两者都可。本发明的制剂可掺入一种或多种活性化合物，这些制剂可通过任何药学上公知的技术使组分混合。
含活性化合物的液体气雾剂可通过任何合适的方法，如用加压气雾剂喷雾器或超声波喷雾器来制备。参见，如美国专利4,501,729。喷雾器是市售的设备，它可通过加压气体，典型的是空气或氧气的促进，经窄口或通过超声波搅动将活性组分的溶液或悬浮液转化成治疗用的气雾。用于喷雾器的合适的制剂由液体载体里的活性组分构成，活性组分构成了最多达制剂的40％w/w，优选的是低于20％w/w。载体典型的是水(最好是灭菌的、无热原水)或稀醇水溶液，优选的是通过加入，如氯化钠使与体液等渗，若制剂不是无菌制备还有包括防腐剂，如羟基苯甲酸甲酯，抗氧剂，调味剂，挥发油，缓冲剂和表面活性剂的任意的添加剂。
含活性化合物的固体颗粒的气雾剂同样可用任何固体颗粒化的药物气雾发生器制备。供对象给予固体颗粒药物的气雾发生器产生的颗粒是如上所述可呼吸的，并产生了含预定剂量药物其速度适合对人体给药的气雾。一个固体颗粒气雾发生器的例子是吹入器。合适的通过吹入方法给药的制剂包括细粉碎粉末，它可通过吹入器释放或以嗅的方式进入鼻腔。在吹入器里，粉末(如，其剂量足以进行本文所述治疗的量)被包含在，典型地由明胶或塑料制成的胶囊里或药筒里，它们就地穿透或展开，吸入时使空气经过设备或通过人工控制的泵来释放粉末。用于吹入器的粉末由单个的活性组分或含活性组分、合适的粉末稀释剂，如乳糖和任选的表面活性剂的粉末混合物构成。活性组分典型地在制剂中含0.1-0.01w/w。第二类示例性的气雾发生器包括定量剂量吸入剂。定量剂量吸入剂是压力气溶胶分散物，典型地在液化的推进剂里含活性组分的悬浮液或溶液配方。在使用这些装置释放定量体积期间，它典型地释放约10-150微升，以产生含活性组分的微细颗粒喷洒物。合适的推进剂包括非-氯氟碳推进剂，及其特定的氯氟碳化合物，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷及其混合物。制剂可另外含一种或多种助溶剂，如，乙醇，诸如油酸或山梨醇三油酸酯等的表面活性剂，抗氧剂和合适的调味剂。
可这样制备含微化的尿苷三磷酸的可呼吸干燥颗粒的组合物：用研钵和杵研磨干燥的尿苷三磷酸，然后将微化的组合物通过400目筛网以打碎或分离出大的聚集物。在干燥的粉末里，可单独配制尿苷三磷酸，或与稀释剂或载体，如糖一起配制，其中化合物可通过玻璃化紧密地掺入基质里，或简单地与载体(即，乳糖，蔗糖、海藻糖、甘露醇)或其它肺部或气道传送可接受的赋形剂混合。干燥的粉末可通过本技术领域公知的方法，如喷雾干燥、研磨、冻干等得到。
从固体或液体颗粒形成的气雾剂可通过气雾发生器以约10-150升/分钟，更优选的是约30-150升/分钟，最好是约60升/分钟的速率产生。药物含量较大的气雾剂可更迅速地给药。
尿苷三磷酸组合物颗粒可任意地含易于配制气雾剂的分散剂。合适的分散剂是乳糖，它可与尿苷三磷酸以任何合适的比例(如1∶1重量比)进行混合。
对对象的气管给予活性化合物的另一种手段涉及给予由活性化合物组成的液/液悬浮液(对象吸入的可呼吸颗粒的鼻喷雾剂，或液体制剂的鼻滴剂，或液体制剂的滴眼剂)。用于制备鼻喷雾剂或鼻滴剂或滴眼剂的活性化合物的液体药物组合物可通过使活性化合物与合适的赋形剂，如无菌无热原水或无菌盐水，用本技术领域人员公知的技术组合来制备。
给予活性化合物的另一个手段涉及口服给药，其中含式I、II、III或IV的药物组合物为片剂、锭剂、水或油悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬胶囊或软胶囊或糖浆剂或酏剂。供口服给药的组合物可根据本技术领域公知的用于制备药物组合物的任何方法来制备，这类组合物可含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂以赋予药学上美观和舒适的制剂的试剂。片剂含活性组分与无毒性药学上可接受的、适合用来制备片剂的赋形剂混合。这些赋形剂可为，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠，乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒和崩解剂，如玉米淀粉，或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可不包衣或通过已知的技术进行包衣以减缓在胃肠道里的崩解和吸收，从而在较长的时间里有缓释作用。例如，可用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的缓释材料。用于口服的制剂也可为硬胶囊，其中活性组分与惰性固体稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或可为软胶囊，其中活性组分与水性或油性介质，如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
对对象的气管给予活性化合物的另一个手段涉及活性化合物的栓剂形式，使治疗有效量的化合物通过全身吸收和循环到达肺部。
给予活性化合物的另一个手段涉及直接手术期间滴注治疗有效量的活性化合物的凝胶、霜剂或液体悬浮液剂型。这类手术期间滴注可在支气管镜、胸廓切开术期间或在支气管炎、支气管扩张或肺气肿发展阶段有时需要的除去肺部无功能性的、膨胀过度部分的手术期间进行。
本技术领域人员应当知道，可以改变起始物质，并可有除了下列实施例所示之外的用于生成本发明化合物的另外步骤。某些反应官能团可进行保护以得到上述转化。一般来说，这类需要保护的基团及其达到和除去这类基团的条件对于有机合成技术领域人员来说是显而易于见的。
下列实施例更详尽地解释了本发明。这些实施例仅供阐述，不用于限定。
                           实验
                          实施例1
                    对羊气管粘液的研究
用下列步骤来研究UTP和U2P4对气管粘液速度(TMV)影响作用：用2％的利多卡因溶液来麻醉清醒的成年母羊的鼻通道。在产生局部麻醉后，插入改制的气管内插管7.5mm，使得套夹在声带下面(通过荧光透视法检查确定)。吸入的空气被温热和增湿。气管内插管的套夹只是在给予测试化合物期间才膨胀，以使套夹造成的可能的TMV损伤达到最小。测试化合物通过喷雾来给药，在10-12分钟内给药4ml。
通过荧光透视法检查来测定TMV。将10-20个不透辐射的小盘(Teflon/三氧化铋；直径为1mm，厚0.8mm，重1.8mg)用一股压缩空气(3-4L/min)通过改装的空吸导管导入气管中。在便携式图象放大装置的录像带上记录单个小盘的速度。通过测定每个小盘在1分钟观察期内移动的距离来计算单个小盘的速度。报道的数值是单个小盘速度的平均值。给作为标准的母羊戴上颈圈，以校正荧光透视检查中固有的放大误差。
UTP和U2P4对气管粘液速度均有明显的剂量相关效果。剂量在4-400μmol范围内。两种化合物均在400μmol(4ml 10-1M)剂量下达到最大效果。UTP产生的最大效果为基线的125±7％(平均值±标准偏差，n＝6)。U2P4产生的最大效果为基线的144±9％(n＝6)。两种化合物均在给药的15分钟后产生最大效果。最高剂量的UTP在给药4小时内对TMV有显著效果。U2P4在给药2小时后仍有显著效果。结果显示在图1-3中。
                           实施例2
                   对羊的粘液纤毛清除的研究
在这个研究中，给予健康的成年母羊99mTc-标记的人血清白蛋白(99mTc-HSA)喷雾化气雾剂。在5分钟内通过鼻气管插管给予99mTc-HSA(20mCi)，该插管在2％利多卡因局部麻醉下插入，在给予99mTc-HSA后，给予动物测试化合物：UTP或U2P4。测试化合物通过喷雾给药，在10-12分钟内给予4ml。测试化合物的剂量为400μmol。在给予测试化合物后，拔出动物体内的导管。用γ相机检测放射性标记颗粒的清除情况。在0、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、76、90、105和120分钟时进行测定。最初的结果(n＝7)显示出两种测试化合物均能促进放射性标记颗粒的清除(与盐水对照比较)。结果显示在图4中。
在母羊中对气管粘液速度(TMV)和全肺粘液纤毛清除(WLC)的研究结果证明了UTP和U2P4能增强插管动物体内的粘液纤毛清除。UTP和U2P4能增强TMV，这些数据强烈表明，UTP和U2P4能增强TMV和粘液纤毛清除，这在下列临床试验里显示是有用的(实施例4)。
                          实施例3
             对患有轻微慢性支气管炎的人体的治疗
业已显示，吸入腺苷三磷酸的两种不同的剂量(含5毫克/毫升或25毫克/毫升UTP的液体溶液4毫升)对患有轻微的慢性支气管炎病人，能增加基底(未经吸入处理)和安慰剂的粘液纤毛清除。在该研究中，病人在分开的数天里吸入不同剂量的UTP和安慰剂。按下列次序给病人吸入：锝标记的氧化铁颗粒，然后吸入两种UTP剂量中的一种或安慰剂，然后测量粘液纤毛清除。吸入UTP或安慰剂后，通过连续的2-分钟γ闪烁成像达2.5小时来测量放射标记颗粒的清除。为了在研究的第一天建立基底的粘液纤毛清除，让病人只吸入放射标记物，然后进行2.5小时的γ闪烁成像。在吸入所有剂量前、期间和吸入后通过脉冲量氧器来检测心率、ECG、血压、氧血红蛋白饱和情况来收集安全数据。对在该研究和实施例4所述的研究的病人在每个剂量阶段全程观察任何副作用。
图5显示基底(没有吸入UTP或安慰剂)、两种剂量的UTP(5毫克/毫升标记为处理3；25毫克标记为处理2)和安慰剂(标记为处理1)在2.5小时里的的全肺保持曲线。保持的下降显示了肺部对放射颗粒分泌物的清除。在本实验中，两种剂量的UTP对分泌物的清除(粘液纤毛清除)都很明显比安慰剂和基底都有增加。
                          实施例4
              对患有慢性支气管炎病人的临床研究
在美国一个主要的学院中心进行的该单中心研究是随机、双盲的、逐步扩大交叉评价的，让26个患有慢性支气管炎(CB)的成年病人吸入单剂量UTP。进行该研究的病人符合美国胸腔协会对慢性支气管炎的定义(一年有3个月以上产生过量的粘液，至少连续2年)。病人包括有轻微到中等的气流阻塞的病人(在进入该研究前的强迫呼出体积为1秒＞65％)。该研究病人的大多数吸烟；14个病人是女性，12个是男性。让5个对象成一组的连续5组(由于一个退出又增加了一个病人)随机地接受单剂量的安慰剂和合适剂量UTP(2.5，5，15，25和45毫克/毫升)。UTP和安慰剂的剂量分隔至少24小时。该研究的目的是更仔细地定义UTP增加患有慢性支气管炎病人中咳痰咳出的时间进程。该研究也包括评估痰特定细胞类型(肺泡巨噬细胞、纤毛化的上皮细胞、嗜酸性细胞和嗜中性细胞)的数目。
对研究药物的治疗分配和给药
在分别的两天里，每个对象被随机地安排接受1)单次吸入安慰剂(生理盐水)或2)5个剂量UTP中的一个。对于剂量，每个剂量是4毫升2.5，5，15，25或45mg/ml溶液或安慰剂(生理盐水)用喷射喷雾器(Pari LC PLUSTM)通过便携式压缩器以14升/分钟成粉末化。约在8-15分钟吸入安慰剂或UTP。
-效果
在基底和给予UTP和安慰剂后不同时间点上收集咳出的痰(重量：克)。时间点为：给药后即刻到给药后5分钟，给药后6分钟到30分钟，给药后31分钟到实验结束(给药后数小时里)。
为了分析，合并接受安慰剂和所有剂量的病人(n＝25)；合并接受UTP(所有剂量)的病人；合并接受三个最高剂量(15、25和45毫克/毫升)的病人[n＝15]。图6显示安慰剂对UTP在两个时间点：基底(自发咳出)对给药后即刻到5分钟处咳出的痰量(重量：克)。UTP(所有合并的剂量)与基底和安慰剂(所有合并的剂量)相比明显增加了咳出的痰量。当将三个高剂量的UTP(n＝15)与安慰剂组相比，UTP的作用更为显著。UTP比安慰剂和基底增加痰的咳出量的能力在给药后6-30分钟里也相当明显，如图7所示。图8显示了在31分钟到实验结束期间，UTP和安慰剂对痰的咳出量之间没有本质的不同，这表示UTP的作用在短的时间里很明显，这与以前对其它病人进行的研究是一致的。
在给药后6-30分钟时间点处收集的痰样品里的细胞学结果如图9(含肺泡巨噬细胞的痰)和图10(含呼吸道的纤毛化的上皮细胞的痰)所示。与安慰剂相比，UTP(所有合并的剂量)和UTP(三个合并的最高剂量)明显改进了病人的痰样品中肺泡巨噬细胞(AM)的百分数(图9)。与安慰剂相比，UTP(所有合并的剂量)和UTP(三个最高的剂量合并)也明显改进了病人的痰样品中呼吸道纤毛化上皮细胞的百分数(图10)。值得注意的是，图10中在基底或气雾化地给予安慰剂后仅有8％病人能产生含纤毛化上皮细胞的样品；而在UTP(3个最高剂量)组中有73％病人能产生这类样品。这些UTP对于肺泡巨噬细胞的作用在给药后0-5分钟也可观察到(UTP[所有剂量]＝32％；基底/安慰剂＝8％/4％；UTP[3个最高剂量]＝50％)。UTP的作用在31分钟到实验结束时恢复到接近基底/安慰剂值处，痰的重量也与之一致。
该研究清楚地表明，UTP气雾化剂型(特别是三个最高剂量15、25和45毫克/毫升)比安慰剂(生理盐水)在增加痰咳出上更为有效。根据存在的细胞类型，很清楚痰是从肺的深部产生，而不是简单地从口咽部分泌出来的。UTP增加肺部分泌物(痰)的清除作用在极短的时间里很明显(在给药后30分钟里)，这与UTP对正常对象(包括吸烟者)和对患有慢性支气管炎一个成年病人的全肺粘液纤毛清除研究(实施例3)的结果是一致的。
对没有任何肺阻塞(即，吸烟具有的类似于慢性支气管炎的肺病)的吸烟的成年男性进行的另一研究，通过一天吸入气雾剂三次对对象给予配制到的UTP连续三天。该研究是随机的，安慰剂对照，交叉设计(每个对象接受UTP和安慰剂达3天，间隔一周；可随机决定处理次序)。在吸入UTP对安慰剂后增加的痰生成(及其粘液纤毛清除)在如上所述的相同时间段里发生(数据未知)。
总之，来自一些临床前(动物)和临床(人体)研究的数据(实施例1-4)通过γ闪烁成像研究测量显示吸入UTP明显增加了全肺的粘液纤毛清除，并如图所示增加了对剩余肺部分泌物(痰的咳出)的除去。这些残余分泌物的清除预防了并发症，并改善了患有慢性支气管炎病人的健康。
本文所述的方法和化合物提供了治疗支气管炎的手段。该方法包括对对象的气道给予尿苷三磷酸，如尿苷5＇-三磷酸(UTP)或UTP的任何类似物，如，U2P4，其用量能有效地使粘液分泌物水化，促进粘液纤毛和/或咳嗽清除，或刺激纤毛跳动频率和释放表面活性剂或表面活性分子以促进症状改善和肺部的气体交换。
现在已经描述了全部发明，在不脱离附加权利要求的精神或范围下，对于本领域普通技术人员来说明显可以对本发明作许多变化和改进。

Claims (9)

1.下式II化合物或其药学上可接受的盐在制备通过促进支气管粘液分泌物水化、增加支气管纤毛的跳动频率和/或增强粘液纤毛的清除或咳嗽清除来治疗支气管炎药物中的应用：
                               式II其中：
B是尿嘧啶。
2.根据权利要求1所述的应用，其中所述的化合物是通过对所述对象的鼻咽气道给予喷雾化的气雾剂或悬浮液或溶液输递的形式，使有效治疗量的所述化合物与所述患者的支气管、细支气管和小末端气道直接接触或经全身吸收和循环接触。
3.根据权利要求1所述的应用，其中所述化合物是通过所述化合物的口服来输递的形式，使治疗有效量的所述化合物经全身吸收和循环与所述患者的支气管、细支气管和小末端气道接触。
4.根据权利要求1所述的应用，其中所述的化合物是通过对所述患者的鼻咽气道给予的液体/液体悬浮液形式，包括对眼睛的滴眼剂，或鼻滴剂，粉末剂或喷雾剂，使治疗有效量的所述化合物与所述患者的支气管、细支气管和小末端气道直接接触或经全身吸收和循环接触。
5.根据权利要求1所述的应用，其中所述的化合物是通过给予注射用来输递的形式，使治疗有效量的所述化合物与所述患者的支气管、细支气管和小末端气道经全身吸收和循环接触。
6.根据权利要求1所述的应用，其中所述的化合物是通过给予栓剂来输递的形式，使治疗有效量的所述化合物经全身吸收和循环与所述患者的支气管、细支气管和小末端气道接触。
7.根据权利要求1所述的应用，其中所述的化合物是通过给予手术期间滴注的凝胶、霜剂、粉末剂、泡沫剂、晶体或液体悬浮液形式，使治疗有效量的所述化合物与支气管、细支气管和小末端气道直接接触或经全身吸收和循环接触。
8.根据权利要求1所述的应用，其中所述化合物的给予量应足以使所述患者的支气管、细支气管和小末端气道表面的浓度为10-7到10-1摩尔/升。
9.根据权利要求1所述的应用，其中所述式II化合物选自P1，P4-二(尿苷-5′)四磷酸(U2P4)及其药学上可接受的盐。
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