ES2261735T3 - Sistema para la administracion de una formulacion de tobramicina. - Google Patents

Abstract

Un sistema para la liberación de una formulación de tobramicina a un paciente con fibrosis cística, que comprende un dispositivo de unidad de dosis que comprende un recipiente que contiene 4, 0 ml o menos de una formulación de tobramicina que comprende de 60 a 200 mg/ml de tobramicina en un vehículo fisiológicamente aceptable y un dispositivo de inhalación de oscilador piezoeléctrico que tiene una tasa de salida de aerosol no menor de 5 µl/sec y que libera al menos el 75% de la dosis cargada para liberar la formulación de tobramicina desde el dispositivo de unidad de dosis por inhalación por el paciente en forma de aerosol en menos de 10 minutos.

Description

Sistema para la administración de una formulación de tobramicina.

Campo de la invención

La presente invención está relacionada con un sistema para administrar una formulación de tobramicina en forma de aerosol a un paciente con fibrosis cística.

Antecedentes de la invención

La enfermedad pulmonar progresiva es la causa de muerte en más de un 90% de los pacientes con fibrosis cística (FC) (Koch, C. et al., "Pathogenesis of cystic fibrosis", Lancet 341(8852):1065-9 (1993); Konstan, M.W. et al., "Infection and inflammation of the lung in cystic fibrosis", Davis PB. ed., Lung Biology in Health and Disease, Vol. 64. New York, NY: Dekker: 219-76 (1993)). Pseudomonas aeruginosa es el patógeno más significativo en la enfermedad de pulmón FC. Más de un 80% de los pacientes con FC son finalmente colonizados con P. aeruginosa (Fitzsimmons S.C., "The changing epidemiology of cystic fibrosis", J. Pediatr 122 (1): 1-9 (1993). La terapia habitual para las infecciones endobronquiales por P. aeruginosa es de 14 a 21 días de antibióticos antipseudomonas vía parenteral, incluyendo generalmente un aminoglucósido. Sin embargo, los aminoglucósidos parenterales, como agentes altamente polares, penetran pobremente en el espacio endobronquial. Para obtener concentraciones de droga adecuadas en el sitio de la infección con administración parenteral, se requieren niveles en suero próximos a aquellos asociados con nefro-, vestíbulo-, y oto-toxicidad ("American Academy of Otolaryngology. Guide for the evaluation of hearing handicap"), JAMA 241(19): 2055-9 (1979); Brummett R.E., "Drug-induced ototoxicity", Drugs 19: 412-28 (1980).

La administración por aerosol de aminoglucósidos es una alternativa atractiva, al liberar altas concentraciones de antibióticos directamente en el sitio de la infección en el espacio endobronquial mientras que minimiza la biodisponibilidad sistémica (Touw D.J. et al., "Inhalation of antibiotics in cystic fibrosis", Eur Respir J 8:1594-604 (1995); Rosenfeld M. et al. "Aerosolized antibiotics for bacterial lower airway infections: principles, efficacy, and pitfalls", Clinical Pulmonary Medicine 4 (2): 101-12 (1997)).

La tobramicina se prescribe comúnmente para el tratamiento de infecciones graves de P. aeruginosa. Es un antibiótico aminoglucósido producido por el actinomiceto, Streptomyces tenebrarius. Bajas concentraciones de tobramicina (< 4 \mug/ml) son efectivas para inhibir el crecimiento de muchas bacterias Gram-negativas y bajo ciertas condiciones puede ser bactericida (Neu, H.C., "Tobramycin: an overview", J Infect Dis 134, Suppl: S3-19 (1976)). La Tobramicina se absorbe pobremente a través de las superficies mucosas, y necesita habitualmente administración parenteral. La actividad tobramicina se inhibe por esputos purulentos: altas concentraciones de cationes divalentes, condiciones ácidas, incremento en fuerza iónica y macromoléculas que unen la droga inhiben a la tobramicina en este ambiente. Se estima que se requieren concentraciones de 5 a 10 veces más altas de tobramicina en el esputo para superar estos efectos inhibitorios (Levy J. et al., "Bioactivity of gentamicin in purulent sputum from patients with cystic fibrosis or bronchiectasis: comparison with activity in serum", J Infect. Dis 148 (6): 1069-76 (1983).

Se ha documentado la liberación del antibiótico pobremente absorbido tobramicina a la vía respiratoria de pacientes con fibrosis cística (FC) mediante aerosol. Una buena parte de este trabajo se ha orientado al tratamiento de infecciones pulmonares crónicas por P. aeruginosa en pacientes con fibrosis cística (FC). Un ensayo cruzado doble ciego, en múltiples centros y con controles de placebo de dosis de 600 mg tres veces al día (tid) de tobramicina en aerosol para las infecciones endobronquiales debidas a P. aeruginosa en 71 pacientes de FC, demostraron una reducción significativa en la densidad de este patógeno en esputos así como una mejora espirométrica en el grupo tratado. La emergencia de cepas de P. aeruginosa altamente resistentes a tobramicina (definidas como MIC \geq 128 \mug/ml) fue comparable en los grupos con placebo y con tratamiento. La presencia en esputos de organismos Gram-negativos distintos de P. aeruginosa intrínsecamente resistentes a tobramicina ocurrió con una frecuencia igual durante la administración de tobramicina o de placebo (Ramsey B. et al., "Response to Letter to the Editor: Aerosolized tobramycin in patients with cystic fibrosis", N Engl J Med 329: 1660 (1993)).

Aunque se encontró que este régimen era seguro y eficaz, es costoso y poco práctico. Un estudio de los MICs en aislados de P. aeruginosa a partir de cultivos iniciales de esputos de pacientes en el "Children's Hospital CF Center", Seattle, Washington, en 1993 encontró que el 90% de los aislados tenía MICs \leq 16 \mug/ml y el 98% de todos los aislados tenía MICs \leq 128 \mug/ml. Este estudio sugería que alcanzando una concentración de tobramicina en un esputo de 128 \mug/ml se debería tratar la infección endobronquial en pacientes con FC (Levy J. et al., "Bioactivity of gentamicin in purulent sputum from patients with cystic fibrosis or bronchiectasis: comparison with activity in serum", J Infect Dis 148 (6): 1069-76 (1983).

Un estudio cruzado aleatorio comparó la capacidad de diversos nebulizadores para liberar tobramicina mediante la medida del pico de concentraciones de tobramicina en el esputo en muestras recogidas 10 minutos después de completar la dosis en aerosol. Este estudio administraba una disolución de tobramicina TOBI® para la inhalación, PathoGenesis Corporation, Seattle, Washington (ahora Chiron Corporation, Emeryville, California), que contenía 60 mg/ml de tobramicina en 5 ml de un cuarto (1/4) de solución salina normal, utilizando el nebulizador a chorro Pari® LC, Pari Respiratory Equipment, Inc., Richmond, Virginia. Se mostró que este sistema de administración libera una media del pico de concentración de tobramicina en el esputo de 678,8 \mug/g (DE 661,0 \mug/g), y una mediana del pico de concentración en el esputo de 433,0 \mug/g. Sólo el 13% de los pacientes tenían niveles en el esputo \leq 128 \mug/g; el 87% de los pacientes alcanzaron niveles en el esputo \geq 128 \mug/g (Eisenberg, J. et al., "A Comparison of Peak Sputum Tobramycin Concentration in Patines With Cystic Fibrosis Using Jet and Ultrasonic Nebulizer Systems. Aerosolized Tobramycin Study Group", Chest 111 (4): 955-962 (1997)). Recientemente, se ha modificado el nebulizador pulverizador Pari® LC con la adición de válvulas de flujo de una dirección, y renombradas como Pari® LC PLUS. Se ha descrito que las válvulas de flujo de una dirección en el Pari® LC PLUS permiten la liberación de más droga que el nebulizador a chorro Pari® LC, mientras que decrece el potencial de pérdida accidental y permite el uso de un filtro de espiración. La experiencia ha mostrado que la media del pico de concentraciones de tobramicina en el esputo alcanzadas utilizando el nebulizador a chorro Pari® LC PLUS son significativamente mayores que las obtenidas utilizando el nebulizador a chorro Pari® LC descrito en Eisenberg et al. (1997), supra.

Dos ensayos clínicos doble-ciego, aleatorios, controlados con placebo, en múltiples centros, de la administración de tobramicina inhalada en pacientes con fibrosis cística con infección por P. aeruginosa se describieron en Ramsey, B.W. et al., "Intermittent Administration of Inhaled Tobramycin in Patients with Cystic Fibrosis. Cystic Fibrosis Inhaled Tobramycin Study Group". N. Eng. J. Med. 340 (1): 23-30 (1999). En estos estudios, quinientos veinte individuos recibieron aleatoriamente bien 300 mg de tobramicina inhalada o placebo dos veces al día durante 28 días seguido por 28 días sin la droga del estudio. Los individuos continuaron en tratamiento o placebo durante tres ciclos "con y sin" durante un total de 24 semanas. Las variables de eficacia incluyeron la densidad de P. aeruginosa en esputo. Los pacientes tratados con tobramicina tuvieron un promedio de disminución de 0,8 log_{10} en la densidad de P. aeruginosa de la Semana 0 a la Semana 20, comparado con un incremento de 0,3 log_{10} en los pacientes tratados con placebo (P < 0,001). Los pacientes tratados con tobramicina tuvieron una disminución media en la densidad de P. aeruginosa de 1,9 log_{10} de la Semana 0 a la Semana 4, comparado con ausencia de cambios en los pacientes tratados con placebo (P < 0,001).

PathoGenesis Corporation, Seattle, Washington (ahora Chiron Corporation, Emeryville, California) desarrolló una formulación de tobramicina práctica, estable y libre de preservativos (solución de tobramicina para inhalación TOBI®; 60 mg/ml de tobramicina en 5 ml de ¼ de solución salina normal) para su administración mediante un nebulizador a chorro. La combinación de una dosis de 5 ml de TOBI (300 mg de tobramicina) dos veces al día (BID) y un sistema de liberación PARI LC PLUS/compresor PulmoAide se aprobó bajo NDA 50-753, diciembre de 1997, para el tratamiento de P. aeruginosa en pacientes con FC, y se mantiene como el estándar de la industria para este propósito. La administración por aerosol de una dosis de 5 ml de una formulación que contiene 300 mg de tobramicina en un cuarto de solución salina normal para la eliminación de P. aeruginosa en el espacio endobronquial de un paciente se reveló en la Patente de EE.UU. No. 5.508.269.

Conte et al., Am Rev Respir Dis 147: 1279-1282 (1993) se refiere a un estudio que investiga la distribución en pulmón y la farmacocinética de la tobramicina en aerosol.

El documento WO98/43650 revela un método para el tratamiento de tuberculosis aguda y crónica utilizando una formulación concentrada de tobramicina en aerosol libre de preservativos.

El documento WO00/35461 revela un método para el tratamiento de bronquitis crónica severa utilizando una formulación de antibiótico aminoglucósido concentrado que libera el antibiótico en el espacio endobronquial del pulmón en un aerosol o en polvo seco.

Faurisson et al., Rev. Mal. Resp. 13:155-162 (1996) se refiere a un estudio del funcionamiento y ergonomía de nebulizadores en fibrosis cística.

Weber et al., Ped. Pulmon. 23: 249-260 (1997) se refiere a un estudio que compara el funcionamiento de nebulizadores ultrasónicos y a chorro seleccionados cuando se administran diversas formulaciones de antibióticos por aerosol para determinar las combinaciones óptimas para la administración de un antibiótico respirable por aerosol.

La Patente de EE.UU. 5.508.269 y el prospecto del producto TOBI® revelan la administración de tobramicina utilizando 60 mg/ml de tobramicina en 5 ml de ¼ de solución salina normal utilizando un sistema de administración nebulizador PARI LC PLUS/compresor PulmoAide.

Aunque se ha mostrado que los sistemas convencionales de administración actuales son clínicamente eficaces, estos adolecen generalmente de niveles de eficiencia relativamente bajos en la liberación de disoluciones de antibióticos en el espacio endobronquial de un paciente, malgastando por ello una fracción sustancial de las formulaciones de antibiótico nebulizadas e incrementando sustancialmente los costes de administración de la droga. La baja eficiencia de los sistemas convencionales de administración actuales requiere que los pacientes empleen periodos de tiempo relativamente largos para recibir una dosis efectiva de las formulaciones de antibiótico nebulizadas, lo que puede llevar a una disminución en la colaboración del paciente. De acuerdo con esto, se necesitan métodos y dispositivos mejorados y nuevos para la administración de compuestos antibióticos aminoglucósidos a un paciente por inhalación para reducir los costes de administración, aumentar la colaboración del paciente y almenar la efectividad general de la terapia de inhalación.

Resumen de la invención

Se ha descubierto que pacientes con fibrosis cística que sufren infección endobronquial pueden ser tratados eficiente y efectivamente por la administración al paciente mediante inhalación de una dosis inferior a aproximadamente 4,0 ml de una formulación nebulizada en aerosol que contiene de aproximadamente 60 a aproximadamente 200 mg/ml de tobramicina en un vehículo fisiológicamente aceptable en un periodo de tiempo inferior a aproximadamente 10 minutos, más preferiblemente inferior a aproximadamente 8 minutos, e incluso más preferiblemente inferior a aproximadamente 6 minutos. En otros aspectos, la dosis administrada puede ser inferior a aproximadamente 3,75 ml ó 3,5 ml o menos, y la formulación de tobramicina puede incluir de aproximadamente 80 a aproximadamente 180 mg/ml de tobramicina o más preferiblemente de aproximadamente 90 a aproximadamente 150 mg/ml de tobrami-
cina.

La presente invención proporciona un sistema para la administración de una formulación de tobramicina a un paciente con fibrosis cística, que incluye un dispositivo con una unidad dosificadora que incluye un recipiente con 4,0 ml o menos de una formulación de tobramicina que incluye de 60 a 200 mg/ml de tobramicina en un vehículo fisiológicamente aceptable, y un dispositivo de inhalación de oscilador piezoelectrico con una tasa de salida de aerosol no inferior a 5 \mul/sec, y que libera al menos el 75% de la dosis cargada, para administrar la formulación de tobramicina del dispositivo con unidad dosificadora para la inhalación por el paciente en forma de aerosol en menos de 10
minutos.

Breve descripción de las figuras

Los aspectos mencionados anteriormente y muchas de las ventajas concomitantes a esta invención serán apreciados más fácilmente cuando los mismos sean entendidos mejor por referencia a la siguiente descripción detallada, considerada junto con las Figuras acompañantes de la misma, en las que:

Figura 1 es una representación gráfica que ilustra la media de los cambios relativos en los % de FEV_{1} predichos desde antes hasta 30 minutos después de la dosificación con 300 mg de tobramicina con un sistema de administración nebulizador a chorro PARI LC PLUS/compresor PulmoAide, o con 30, 60 ó 90 mg de tobramicina con un nebulizador accionado por la respiración Aerodose, como se describe en el Ejemplo 1;

Figura 2 es una representación gráfica que muestra las concentraciones de tobramicina en el esputo por tiempo desde la dosificación con las formulaciones de tobramicina de la Figura 1, como se describe en el Ejemplo 1;

Figura 3 es una representación gráfica que muestra las concentraciones plasmáticas máximas de esputo (C_{max}) después de la dosificación con las formulaciones de tobramicina de la Figura 1, como se describe en el Ejemplo 1;

Figura 4 es una representación gráfica que muestra el área bajo el perfil concentración plasmática/tiempo de esputo (AUC_{0-8}) después de la dosificación con las formulaciones de tobramicina de la Figura 1, como se describe en el Ejemplo 1;

Figura 5 es una representación gráfica que muestra las concentraciones de tobramicina en suero por tiempo después de la dosificación con las formulaciones de tobramicina de la Figura 1, como se describe en el Ejemplo 1;

Figura 6 es una representación gráfica que muestra las concentraciones plasmáticas máximas en suero (C_{max}) después de la dosificación con las formulaciones de tobramicina de la Figura 1, como se describe en el Ejemplo 1;

Figura 7 es una representación gráfica que muestra el área bajo el perfil de tiempo de la concentración plasmática de suero (AUC_{0-8}) después de la dosificación con las formulaciones de tobramicina de la Figura 1, como se describe en el Ejemplo 1;

Figura 8 es una representación gráfica que muestra la media de recuperación de tobramicina en orina de 0-8, 8-24 y 0-24 horas después de la dosificación con las formulaciones de tobramicina de la Figura 1, como se describe en el Ejemplo 1; y

Figura 9 es una representación gráfica que muestra la media del tiempo de nebulización en minutos para dosificar las formulaciones de tobramicina de la Figura 1, como se describe en el Ejemplo 1.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

La presente invención está relacionada con los métodos para el tratamiento de un paciente con fibrosis cística que necesita tratamiento, tal como un paciente que sufre una infección endobronquial por P. aeruginosa, que incluye la administración al paciente por inhalación de un volumen relativamente pequeño de una formulación de tobramicina a lo largo de un periodo de tiempo relativamente corto. Este aspecto de la invención es particularmente adecuado para la administración de formulaciones de tobramicina concentrada en aerosol mediante inhaladores de alta eficiencia, pequeño tamaño, accionados por la respiración, de alta tasa de salida, para producir un aerosol de tobramicina con un tamaño de partícula entre 1 y 5 \mum, deseable para una liberación eficaz de tobramicina en el espacio endobronquial para tratar infecciones microbianas susceptibles, tales como infecciones por Pseudomonas aeruginosa. La formulación de tobramicina preferible contiene una cantidad mínima pero eficaz de tobramicina formulada en el menor volumen práctico de una disolución fisiológicamente aceptable, por ejemplo una disolución acuosa con una salinidad ajustada para permitir la generación de partículas de aerosol de tobramicina que sean bien toleradas por pacientes pero previniendo el desarrollo de efectos colaterales secundarios no deseados como el broncoespasmo y la tos. Para una administración más eficiente de la formulación de tobramicina proporcionada por la presente invención, volúmenes sustancialmente menores de tobramicina que los del régimen de administración convencional se administran en periodos de tiempo sustancialmente más cortos, reduciendo por tanto los costes de administración y desperdicio de la droga, y aumentando significativamente la probabilidad de cooperación del paciente.

En otros aspectos, la dosis de la formulación en aerosol se administra al paciente en menos de aproximadamente 8 minutos. En otros aspectos aún, la dosis de la formulación en aerosol se administra a los pacientes en menos de 6 minutos.

Las formulaciones en aerosol administradas en la práctica de la invención pueden incluir de aproximadamente 60 a aproximadamente 200 mg/ml de antibiótico tobramicina. En otros aspectos de la invención, las formulaciones en aerosol administradas en la práctica de la invención pueden incluir de aproximadamente 80 a aproximadamente 180 mg/ml de antibiótico tobramicina. En otros aspectos de la invención aún, las formulaciones en aerosol suministradas en la práctica de la invención pueden incluir de aproximadamente 90 a aproximadamente 150 mg/ml de antibiótico tobramicina.

En la práctica de los métodos de la invención, se administran al paciente volúmenes sustancialmente menores de formulación en aerosol, comparado con los procesos de administración convencionales. Así, en un aspecto se administra al paciente una dosis inferior a aproximadamente 4,0 ml de una formulación en aerosol nebulizada. En otro aspecto, se administra al paciente una dosis inferior a aproximadamente 3,75 ml de una formulación en aerosol nebulizada. En otro aspecto aún, se administra al paciente una dosis de 3,5 ml o menos de una formulación en aerosol nebulizada.

Con el fin de administrar al paciente volúmenes relativamente pequeños formulaciones de concentraciones relativamente altas de antibiótico tobramicina por inhalación en los periodos de dosificación relativamente cortos de la invención, las formulaciones de antibiótico se administran preferiblemente utilizando un dispositivo de inhalación de oscilador piezoeléctrico que tiene una alta tasa de salida de aerosol. Los dispositivos útiles presentan también una eficiencia de al menos el 75% de la dosis emitida (esto es, bajo volumen residual en el dispositivo). Con el fin de incrementar la eficiencia global del sistema, la emisión puede limitarse adicionalmente a periodos de inhalación real por el paciente (esto es, accionada por la respiración). Así, mientras que los nebulizadores a chorro de aire convencionales muestran una tasa de salida de aerosol del orden de 3 \mul/sec. Los dispositivos de inhalación de oscilador piezoeléctrico útiles para su utilización en la práctica de la presente invención mostrarán típicamente una tasa de salida de aerosol no inferior a aproximadamente 5 \mul/sec. En algunos casos, los dispositivos de inhalación útiles para su utilización en la práctica de la presente invención presentarán una tasa de salida de aerosol no inferior a aproximadamente 8 \mul/sec. Además, mientras que otros nebulizadores a chorro de aire convencionales tienen una eficiencia de emisión de dosis relativamente baja y típicamente liberan aproximadamente el 55% (o menos) de la dosis nominal como aerosol, los dispositivos de inhalación de oscilador piezoeléctrico útiles para la práctica de la presente invención liberan al menos aproximadamente el 75%, más preferiblemente al menos aproximadamente el 80% y más preferiblemente aproximadamente el 85% de la dosis cargada, como aerosol para la inhalación por el paciente. En otros aspectos, los nebulizadores a chorro de aire convencionales habitualmente liberan la droga en aerosol continuamente a lo largo del periodo de administración, independientemente de si el paciente está inhalando, exhalando o en el periodo estático del ciclo de respiración, malgastando por tanto una proporción sustancial de la dosis de droga cargada. En algunas realizaciones, los dispositivos de inhalación de oscilador piezoeléctrico para la utilización en la presente invención serán accionados por la respiración, y restringidos a la liberación de partículas en aerosol de la formulación de aminoglucósido durante el tiempo de inhalación real del paciente. Un dispositivo de inhalación representativo que reúne los criterios anteriores y adecuado para su utilización en la práctica de la invención es el inhalador Aerodose^{TM}, disponible en Aerogen, Inc., Sunnyvale, California. El inhalador Aerodose^{TM} genera un aerosol que utiliza una membrana porosa conducida por un oscilador piezoeléctrico. La liberación del aerosol se acciona por la respiración y se restringe la fase de inhalación del ciclo de respiración, esto es, no ocurre liberación de aerosol durante la fase de exhalación del ciclo de respiración. La vía de flujo de aire permite una respiración inhalación-exhalación normal, comparado con los inhaladores de respiración sostenida. Además, el inhalador Aerodose^{TM} se puede sostener en la mano, autónomo y fácil de transportar. Aunque los generadores de aerosol por osciladores piezoeléctricos, tales como el inhalador Aerodose^{TM}, representan una materialización para la utilización en la práctica de la invención, se pueden utilizar otros inhaladores y dispositivos nebulizadores que reúnan los criterios de actuación y sean capaces de liberar los pequeños volúmenes de dosificación de la invención con una tasa de deposición de relativa alta eficiencia en un periodo de tiempo comparativamente corto.

Las formulaciones de acuerdo con la invención contienen generalmente de aproximadamente 60 a aproximadamente 200 mg, más preferiblemente de aproximadamente 80 a aproximadamente 180, y más preferiblemente todavía de aproximadamente 90 a aproximadamente 120 mg de tobramicina por ml de disolución. El antibiótico tobramicina de la invención se puede incorporar en agua estéril o en una solución fisiológicamente aceptable. Se pueden incluir otros compuestos en la formulación, si se desea. Con el fin de facilitar la administración y compatibilidad en el espacio endobronquial, el antibiótico tobramicina de la invención se formula preferiblemente en disolución salina fisiológica, tal como un cuarto de la fuerza iónica de la solución salina normal, con una salinidad ajustada para permitir la generación de un aerosol de tobramicina que sea tolerado bien por los pacientes pero que prevenga el desarrollo de efectos colaterales secundarios no deseados tales como broncoespasmo y tos. Generalmente, se disuelven de aproximadamente 90 a aproximadamente 120 mg de antibiótico tobramicina en 1 ml de una solución diluida, generalmente un cuarto de solución salina normal que contiene aproximadamente 0,225% de NaCl. Un cuarto de solución salina normal, que es 0,225% de cloruro sódico, es en el presente el vehículo preferido para la liberación de tobramicina en el espacio endobronquial.

Como ilustración, altas concentraciones de tobramicina administradas en los pulmones por un aerosol resultan en niveles máximos de tobramicina en esputo y en niveles mínimos de tobramicina en suero. Así, la administración de tobramicina por aerosol tiene las ventajas de reducir la toxicidad sistémica proporcionando concentraciones eficaces de tobramicina en esputo. La barrera bronquial restringe el movimiento de la tobramicina liberada por el aerosol y previene que ésta alcance niveles sistémicos altos.

Los dispositivos de unidad dosificadora preferidos por el sistema o utilización de la invención comprenden un recipiente diseñado para mantener y almacenar volúmenes relativamente pequeños de formulaciones de antibiótico tobramicina de la invención, y para liberar las formulaciones a un dispositivo de inhalación para la administración a un paciente en forma de aerosol. En un aspecto, los recipientes de unidad dosificadora comprenden una ampolla de plástico llenada con una formulación de antibiótico aminoglucósido de la invención, y sellada bajo condiciones estériles. Preferiblemente, la ampolla de la unidad dosificadora se proporciona con una pestaña que se puede retorcer u otro dispositivo de fácil apertura para la apertura de la ampolla y liberación de la formulación de antibiótico tobraminina en el dispositivo de inhalación. Las ampollas para contener las formulaciones de droga son bien conocidas por aquellos expertos en el tema (ver, por ejemplo, Patentes de EE.UU. Nos 5.409.125, 5.379.898, 5.213.860, 5.046.627, 4.995.519, 4.979.630, 4.951.822, 4.502.616 y 3.993.223). Los recipientes de la unidad dosificadora se pueden diseñar para ser insertados directamente en el dispositivo de inhalación para la liberación de la formulación de antibiótico tobramicina contenida en el dispositivo de inhalación y finalmente al paciente.

En otros aspectos de la invención, los dispositivos de unidad dosificadora contienen menos de aproximadamente 3,75 ml de la disolución de tobramicina. En otros aspectos, los dispositivos de unidad dosificadora contienen 3,5 ml o menos de la disolución de tobramicina.

En otros aspectos de la invención, los dispositivos de unidad dosificadora contienen una formulación de antibiótico tobramicina que incluye de aproximadamente 80 a aproximadamente 180 mg/ml de antibiótico tobramicina. En otros aspectos de la invención aún, los dispositivos de unidad dosificadora pueden contener una formulación de antibiótico tobramicina que incluye de aproximadamente 90 a aproximadamente 150 mg/ml de antibiótico tobramicina.

En las formulaciones de unidad de dosis de la invención preferidas, el vehículo fisiológicamente aceptable puede incluir una solución salina fisiológica, tal como una solución de un cuarto de la fuerza iónica de la solución salina normal, que tenga una salinidad ajustada para permitir la generación de un aerosol de tobramicina que sea bien tolerado por los pacientes, pero que prevenga el desarrollo de efectos colaterales secundarios no deseados tales como broncoespasmo y tos.

Estos y otros aspectos de los conceptos de la invención se pueden comprender mejor en conexión con los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplos

Ejemplo 1

Estudio in vivo 1

Se realizó una comparación de la seguridad, farmacocinética, características de liberación del aerosol, y tiempo de nebulización entre el sistema de liberación de dosis e inhalación convencional (ampolla de 5ml que contiene 300 mg de tobramicina y 11,25 mg de cloruro sódico en agua estéril para inyección (disolución de tobramicina TOBI® para inhalación, Chiron Corporation, Seattle, Washington), pH 6,0; administrada con un nebulizador a chorro PARI LC PLUS^{TM} con un compresor PulmoAide) y 3 dosis de TOBI (30 mg de tobramicina en 0,5 ml de disolución, 60 mg en 1,0 ml y 90 mg en 1,5 ml) utilizando un dispositivo de inhalación AeroDose^{TM}.

El estudio se diseño como un ensayo clínico abierto, con diseño cruzado en tres periodos, cuatro tratamientos, dosis única, no balanceado, aleatorio, en múltiples centros. Cada paciente tenía que recibir tres dosis únicas de antibiótico en aerosol: el tratamiento control de actividad de la droga durante un periodo de tratamiento y dos de los tres tratamientos experimentales durante dos periodos de tratamiento adicionales. La administración de dosis única durante los tres periodos de tratamiento se realizó en intervalos de una semana.

De acuerdo con el diseño del estudio, cuarenta y ocho pacientes elegibles hombres y mujeres de 12 años de edad o mayores con diagnóstico confirmado de fibrosis cística participaron en este estudio y se asignaron aleatoriamente a una de las 12 secuencias de tratamiento de tres tratamientos cada una (un control de actividad y dos tratamientos experimentales) con la restricción de que el tratamiento del control de actividad tenía que ser administrado en el primero o en el segundo de los tres periodos de tratamiento. Los tratamientos experimentales se podían administrar durante los tres periodos de tratamiento. Cada paciente inhalaba una dosis única del control en aerosol y dos de los tres tratamientos experimentales de acuerdo con la presente invención como sigue.

\bullet

Tratamiento de liberación control (nebulizador a chorro PARI LC PLUS + compresor PulmoAide):

\sqbullet

300 mg de TOBI en 5 ml de disolución.

\bullet

Tratamientos de liberación experimentales (inhalador de nebulización activada por la respiración AeroDose^{TM}).

\bullet

30 mg de TOBI en 0,5 ml de disolución;

\bullet

60 mg de TOBI en 1,0 ml de disolución;

\bullet

90 mg de TOBI en 1,5 ml de disolución.

La duración de la participación de cada paciente en el estudio era aproximadamente cinco semanas que incluían un breve periodo de análisis (de dos días a una semana), tres periodos de tratamiento de una semana, y un periodo de seguimiento telefónico de una semana.

Tratamientos control y experimental

Cada paciente se administró a sí mismo bajo la supervisión de personal investigador un total de tres dosis únicas de tobramicina en aerosol durante el estudio, una dosis por periodo de tratamiento cruzado. Los pacientes recibieron una única dosis del tratamiento de liberación control durante el periodo 1 ó periodo 2 de los tres periodos de tratamiento. Además, cada paciente recibió dosis únicas de dos de los tres tratamientos de liberación experimentales durante los dos periodos de tratamiento restantes. Los tratamientos de liberación control y experimental fueron especificados como sigue.

Tratamiento de liberación control

Nebulizador a chorro PARI LC PLUS más compresor PulmoAide: 60 mg/ml de tobramicina libre de preservativos (excipiente 5 ml de ¼ de solución salina normal ajustada a un pH de 6,0 \pm 0,5); 300 mg en 5 ml.

Tratamientos de liberación experimental

\bullet

Aerodose con un tamaño de partícula de aerosol con un diámetro de masa medio (MMD) de 3-4 \mum: 60 mg/ml de tobramicina libre de preservativos (excipiente 0,5 ml de ¼ de solución salina normal ajustada a un pH de 6,0 \pm 0,5); 30 mg en 0,5 ml;

\bullet

Aerodose con un MMD de 3-4 \mum: 60 mg/ml de tobramicina libre de preservativos (excipiente 1,0 ml de ¼ de solución salina normal ajustada a un pH de 6,0 \pm 0,5); 60 mg en 1,0 ml;

\bullet

Aerodose con un MMD de 3-4 \mum: 60 mg/ml de tobramicina libre de preservativos (excipiente 1,5 ml de ¼ de solución salina normal ajustada a un pH de 6,0 \pm 0,5); 90 mg en 1,5 ml.

Los pacientes se colocaron incorporados en posición sentada o de pie para promover la respiración normal y se les instruyó para que colocaran el soporte para la nariz sobre los orificios de la nariz y para que respiraran normalmente a través de la boca hasta que el nebulizador no produjera vapor en absoluto. Se estimó que la liberación del aerosol tardaba en completarse 15 minutos

Un farmacéutico o coordinador preparaba la dosis de 30 mg de TOBI introduciendo 0,5 ml de la formulación de 60 mg/ml de TOBI en una jeringa de 1 ml. Se marcaba cada jeringa con el número de identificación del paciente. La droga bajo estudio se añadía en el reservorio del medicamento como indicaban las instrucciones de uso del Aerodose. Las dosis de 60 mg y 90 mg de TOBI se prepararon similarmente introduciendo dos ó tres alícuotas de 0,5 ml, respectivamente, de una ampolla de TOBI en dos ó tres jeringas de 1 ml.

Sistemas de liberación del aerosol

El sistema de liberación control (Nebulizador a chorro PARI LC PLUS) se utilizó una vez por paciente durante el estudio para la administración de 300 mg de TOBI (tratamiento control). El sistema de liberación experimental (inhalador Aerodose) se utilizó para liberar sólo una dosis de los tratamientos bajo estudio.

El nebulizador control, nebulizador a chorro PARI LC PLUS con un compresor DeVilbiss PulmoAide, genera aerosol por cizalladura a chorro. En la Tabla 1 se proporciona una comparación detallada entre los dispositivos experimental y control.

TABLA 1 Comparación de dispositivos

Características del dispositivo	Nebulizador Aerodose	Nebulizador PARI LC PLUS y
		compresor DeVilbiss PulmoAide
Principio de generación del aerosol	Vibración piezoeléctrica	Cizalladura a chorro
Características del aerosol con TOBI
\hskip0.3cm - diámetro de masa medio (MMD)	4,0 \mum	4,8 \mum
\hskip0.3cm - Tasa de salida	8,0 \mul/sec	3,6 \mul/sec
\hskip0.3cm - Dosis emitida	85%	57%
Generación de la dosis	Accionada por la respiración por	Interruptor de encendido y apagado;
	inhalación del usuario	cuando está encendido, aerosol
		continuo de medicamento
Luces indicadoras para el usuario	Pantalla LED verde intermitente	Ninguna
	para "dispositivo preparado" y
	fija para "salida de aerosol"
	Pantalla LED roja para ``bajo de
	batería''
Características físicas
\hskip0.3cm - Tamaño	8,4 x 6.6 x 2,8 cm	19,0 x 19,0 x 7,6 cm (nebulizador)
		25,7 x 26,7 x 16,5 cm (compresor)
\hskip0.3cm - Peso	140 g	68 g (nebulizador)
		3.200 g (compresor)
Fuente de potencia	Cuatro baterías alcalinas AAA	115 VAC, 60 Hz
Consumo de potencia	2,5 vatios	90 vatios (máx)
Lugar de utilización	Totalmente portátil	Restringido a tomas de potencial que
		proporcionen 115 VAC, 60 Hz

Selección de dosis en el estudio

60 mg/ml de TOBI comercial en de 5 ml de disolución, administrado con un nebulizador a chorro PARI LC PLUS y accionado por un compresor PulmoAide fue el sistema control de liberación y de actividad de la droga y frente al que se compararon en este ejemplo las ventajas potenciales de la tecnología de liberación por aerosol con el nebulizador accionado por la respiración Aerodose.

La selección de las dosis de los tratamientos experimentales (TOBI 30 mg en 0,5 ml de disolución, 60 mg en 1,0 ml y 90 mg en 1,5 ml) se basó en datos empíricos sobre la eficiencia comparativa predicha del inhalador Aerodose respecto al nebulizador PARI LC PLUS. La selección de las dosis se basó también en el supuesto de que TOBI liberado vía el nebulizador a chorro PARI LC PLUS conduce a una absorción sistémica de aproximadamente 11,7% de la dosis administrada (Pitlick, Nardella, et al., 1999). Además, la media y la desviación estándar de la concentración de suero una hora después de la inhalación fue 1,0 \mug/ml \pm 0,58, lo que sugiere un amplio intervalo de deposición (Tabla 5.2 C, Clinical Pharmacology, PathoGenesis NDA, \alm{1} 50.753). Debido a las características del diseño del inhalador Aerodose, se estimó que entre 50-70% de la droga se liberaría en el pulmón. Este supuesto se basa en la eficiencia predicha de una dosis nebulizada.

Los pacientes se incluyeron aleatoriamente en los grupos de secuencia de tratamiento, y se completaron los procedimientos anteriores a la dosis que incluían un examen físico (sólo si era anómalo durante el proceso de selección), reanálisis de los criterios de inclusión y exclusión, revisión de la historia en el intervalo, espirometría, evaluación clínica, y muestras de sangre y orina para análisis en laboratorio (sólo si era anómalo durante el proceso de selección). Se tenía que administrar un broncodilatador antes de la dosificación si éste era utilizado regularmente por el paciente. La espirometría se realizaba 15-60 minutos después del broncodilatador, si se aplicaba.

Los pacientes recibieron una dosis única de los tratamientos bajo estudio durante cada uno de los tres periodos de tratamiento separados por un intervalo de 7 días entre tratamientos. En el momento de la administración de la dosis única durante cada periodo, se dieron instrucciones a los pacientes de que se sentaran derechos y de que utilizaran los soportes para la nariz durante la administración de la dosis en aerosol.

Los pacientes permanecieron en la clínica hasta completar las 8 horas de duración de los procedimientos posteriores al tratamiento (tiempo de nebulización, espirometría, y recogida de muestras de esputo, suero y orina para las determinaciones de tobramicina). Entonces, se daba de alta en la clínica a los pacientes y se esperaba que recogieran la orina de 8-24 horas y la llevaran en la visita siguiente, no más tarde de 7 días después de la visita previa. Los pacientes refrigeraron las muestras de orina recogidas en todo momento, excepto durante el transporte.

Variables de seguridad

Se evaluó la seguridad monitorizando la incidencia de broncoespasmo y el cambio cuantitativo en la función pulmonar (medida como cambio en el % de FEV_{1} predicho), la incidencia de eventos adversos emergentes al tratamiento, y la incidencia de resultados de tobramicina en suero inusualmente altos (\geq 4 \mug/ml), la significación de los resultados de los análisis clínicos de laboratorio, y la significación en los resultados de evaluación clínica.

Broncoespasmo (reactividad de las vías respiratorias)

Un objetivo del estudio fue comparar la tasa de incidencia de broncoespasmo (reactividad de las vías respiratorias) entre los sistemas de liberación control y experimental. El broncoespasmo se midió por el cambio en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo [FEV_{1} (litros)] desde antes hasta 30 minutos después de la dosificación durante los periodos 1, 2, y 3. Se determinó el número y el porcentaje de pacientes que experimentaron un decrecimiento en FEV_{1} (litros) de antes a después de la dosificación que fuera \geq10% y de aquellos en que fuera \geq 20% con el fin de evaluar la incidencia comparativa de broncoespasmo entre los tratamientos control y experimental. Reducciones en FEV_{1} (litros) fueran \geq 20% se consideraron clínicamente significativas para los propositos de este estudio. Adicionalmente, una reducción aguda en FEV_{1} (litros) \geq 30% de antes a después del tratamiento se consideró como síntoma de debilidad respiratoria. En este caso, la continuación del paciente en el estudio se dejaba a la consideración del investigador.

Se han desarrollado normas para FEV_{1}. Estas normas se utilizan comúnmente en estudios de pacientes pulmonares. Este estudio empleó las ecuaciones de Knudson que utilizan la edad, género y altura para predecir los valores FEV_{1} del paciente y si el paciente carece de fallo en la función pulmonar. El valor FEV_{1} real se divide por el valor normativo, y la relación resultante se multiplica por 100 para generar una medida que represente el porcentaje de la función normal predicha, llamado habitualmente porcentaje predicho. La transformación es:

% FEV_{1} predicho = (FEV_{\text{1valor real}}/ FEV_{\text{1valor normativo}}) \ x \ 100

El cambio relativo en el% FEV_{1} predicho se define como el cambio en el porcentaje desde antes hasta 30 minutos después de la dosis en% FEV_{1} predicho y se calcula como:

cambio relativo en

% FEV_{1} predicho = [(FEV_{\text{1(% predicho 30 minutos después de la dosis)}} - FEV_{\text{1(% predicho antes de la dosis)}} / FEV_{\text{1(% predicho antes de la dosis)}}] \ x \ 100

Análisis clínicos de laboratorio

Los resultados de creatinina sérica, nitrógeno de urea en sangre (BUN) y de proteína en orina por tira reactiva se obtuvieron de especimenes obtenidos durante el proceso de selección y antes de la dosificación durante el periodo de tratamiento 3. El análisis por tira reactiva tira en orina se realizó siempre en especimenes frescos. Especimenes de suero y orina que tenían que mantenerse en el sitio de recogida (p. ej. aquellos obtenidos después de las horas de recogida y envío o en Viernes o Sábado) se congelaron hasta su envío en el siguiente tiempo de envío. Los especimenes se cubrieron con hielo durante el transporte.

El investigador evaluó la relación con la droga de todos los resultados de laboratorio fuera de rango, y si eran clínicamente significativos, utilizando el siguiente esquema de de clasificación:

\bullet

no clínicamente significativo;

\bullet

posible relación con la medicación bajo estudio;

\bullet

probable relación con la medicación bajo estudio;

\bullet

no relacionado con la medicación bajo estudio, relacionado con enfermedad simultánea;

\bullet

no relacionado con la medicación bajo estudio, relacionado con otra medicación simultánea;

\bullet

otros (comentarios del investigador).

Variables en la liberación de Aerosol

La evaluación de las características de liberación de aerosol por el nebulizador accionado por la respiración Aerodose, comparado con las características del nebulizador a chorro PARI LC PLUS con compresor PulmoAide, aprobado por la FDA, se basó en la determinación de concentraciones de tobramicina en esputo, orina y suero, en cálculos de ciertos parámetros farmacocinéticos de esputo y suero, y en la medida del tiempo de nebulización.

Concentraciones de tobramicina en esputo

Antes de que se administrara el tratamiento bajo estudio, los pacientes expectoraban el esputo producido en una tos profunda en un recipiente de muestras individual. Inmediatamente después del tratamiento, los pacientes enjuagaban sus bocas tres veces con 30 ml de solución salina normal, hacían gárgaras durante 5-10 segundos, y expectoraban el enjuagado.

Los especimenes de esputo posteriores al tratamiento se recogieron después de hacer gárgaras con solución salina normal durante 10 minutos y 1, 2, 4 y 8 horas, después de terminada la administración de la droga en aerosol, para la determinación de las concentraciones de tobramicina. Se juzgó que los especimenes de esputo eran aceptables si se recogían con una variación de \pm 2 minutos en la recogida de muestras programada para 10 después del tratamiento, o con una variación de \pm 10 si los tiempos de recogida estaban programados para 1-, 2-, 4- y 8 horas después. Después de la recogida, los especimenes se congelaron inmediatamente para la determinación posterior de las concentraciones de tobramicina en esputo. Se requería un mínimo de 1 gramo de esputo para el análisis. Las concentraciones de tobramincina en esputo (LOQ de esputo = 20,0 \mug/g) se midieron por HPLC.

Concentraciones de tobramicina en suero

Se extrajo sangre total por punción de la vena, mediante un dispositivo con solución salina/heparina o por una vía venosa permanente 10 minutos y 1, 2, 4, y 8 horas después terminada la dosificación. Se juzgó que las muestras de sangre eran aceptables si se recogían con una variación de \pm 2 minutos en la recogida de muestras programada para 10 minutos después del tratamiento, o con una variación de \pm 10 si los tiempos de recogida estaban programados para 1-, 2-, 4- y 8 horas después. Se dejaban coagular los especimenes de sangre durante 30 minutos y se centrifugaban entonces a 1500 x g durante 10 minutos hasta que se separaban el coagulo del suero. Las muestras de suero se transferían con pipeta, a viales de plástico y se congelaban inmediatamente para la determinación posterior de las concentraciones de tobramicina en suero.

Las concentraciones de tobramicina en suero se medieron mediante el ensayo Abbott TDxFLx® (Abbot Laboratories, Aabbott Park, Illinois) [límite inferior cuantificable en suero (LOQ) = 0,18 \mug/ml].

Recuperación de tobramicina en orina

Los especimenes de orina se recogieron y se juntaron en un recipiente de recogida de 24 horas durante las 12 horas anteriores al tratamiento (periodo de -12-0 horas) y durante los periodos de recogida de 0-8 horas y de 8-24 horas después del tratamiento de acuerdo con las instrucciones establecidas en el Manual del Estudio. El volumen total de orina durante el periodo de recogida se registró, y se separó y congeló una alícuota de 10 ml de cada colección de orina para análisis posteriores de la concentración de tobramincina en orina.

La recuperación de tobramicina en orina (en miligramos) durante los periodos de recogida de 0-8 horas y de 8-24 horas se calculó como sigue.

recuperación de tobramicina en orina (\mug) = volumen de orina (ml) \cdot concentración de tobramina en orina (\mug/ml)

La recuperación de tobramicina en orina se normalizó para cada periodo de recogida de acuerdo a la dosis de TOBI como sigue.

Recuperación de tobramicina en orina normalizada a la dosis (\mug/ml) = [recuperación de tobramicina en orina (\mug) \div dosis de TOBI (mg)]

El porcentaje de la dosis de TOBI excretado en orina en el periodo de 24 horas posterior al tratamiento se calculó como sigue.

% de tobramicina excretado en orina = [(recuperación en orina en \mug/mg) \div dosis de TOBI en mg] \cdot 100%

Si se habían perdido bien el volumen de orina o la concentración de tobramicina en orina de un intervalo de recogida, entonces la recuperación de tobramicina en orina para ese intervalo no se podía calcular. Si se había perdido el cálculo de la recuperación de tobramicina en orina bien durante el intervalo de recogida de 0-8 horas o bien en el de 8-24 horas, entonces no se calculó la recuperación de tobramicina en orina de 0-24 horas. Los valores de recuperación de tobraminica en orina perdidos no se reemplazaron por valores estimados para los propósitos del análisis.

Las concentraciones de tobramicina en orina se midieron por un ensayo Abbott TDxFLx® [límite inferior cuantificable en orina (LOQ) = 1,0 \mug/ml].

Parámetros farmacocinéticos

La concentración de tobramicina máxima (C_{max}) en esputo y suero durante el periodo de recogida de muestras de 8 horas después del tratamiento se identificó para cada paciente durante cada periodo de tratamiento, y se registró el tiempo en el que se observó la C_{max} (T_{max}).

El área bajo la curva de concentración-tiempo durante las 8 horas posteriores a la dosis (AUC_{0-8}) se calculó para las concentración de tobramicina de esputo y suero utilizando un método trapezoidal lineal. Para los cálculos de AUC_{0-8}, el tiempo de nebulización (excluyendo en tiempo de rellenado) se añadió al tiempo comprendido entre antes hasta 10 minutos después de la dosis.

El área bajo la curva de concentración-tiempo extrapolada hasta el infinito (AUC_{0-\infty}) para esputo y suero se calculó como sigue:

AUC_{0-\infty} = AUC_{0-último} + C_{(último)} \div k_{el}

donde:

AUC_{0-último} es el área bajo la curva desde antes de la dosis hasta el último tiempo no BQL

C_{(último)} es el último resultado de concentración después del tratamiento no BQL

K_{el} es la constante de la tasa de eliminación (pendiente de la fase terminal)

Y k_{el} = log 2 \div T_{1/2}

en el que T_{1/2} es la vida media de eliminación para el paciente.

La biodisponibilidad sistémica relativa se calculó en base a los valores AUC_{0-8} de suero de los grupos control (300 mg de TOBI liberados por un nebulizador PARI LC PLUS) y experimental (30 mg, 60 mg, 90 mg de TOBI liberados por un inhalador Aerodose) como sigue.

Biodisponibilidad relativa (%) = AUC_{0-8} de suero del grupo experimental \div AUC_{0-8} de suero del grupo control.

Las concentraciones de tobramicina perdidas y aquellas que eran cero o inferiores a los límites cuantificables (BQL) no se reemplazaron con ningún valor estimado. C_{max} y AUC_{0-8} se determinaron siempre excepto en el caso en que todas las concentraciones de tobramicina posteriores al tratamiento se perdieran, fueran cero, o BQL. No se perdieron valores de C_{max} y AUC_{0-8} de esputo entre los 49 pacientes que completaron el estudio (ver la sección 9.3.1 del informe para detalles). Cuatro de los pacientes que completaron el estudio tenían valores de C_{max} y AUC_{0-8} de suero indeterminados debido a resultados en suero BQL para cada muestra en todos los tiempos después del tratamiento (ver la sección 9.4.1 del informe para detalles).

Tiempo de nebulización

El tiempo (duración) de nebulización comenzó con el primer flujo de respiración del paciente después de que el dispositivo estuvo colocado en su sitio y continuó hasta que el dispositivo no emitió más aerosol de solución TOBI. El tiempo de nebulización no incluyó ninguna interrupción o tiempo necesario para la adición de la droga en el nebulizador en el llenado repetido del inhalador AeroDose™. Se registró la extensión de cualquier interrupción en la nebulización y el motivo de la interrupción.

Análisis de seguridad

Las reducciones en el % de FEV_{1} predicho \geq 10% y \geq 20% se utilizaron como indicadores de la presencia de broncoespasmo (reactividad de las vías respiratorias). El análisis de McNemar para comparaciones pareadas (que reemplazaba al análisis de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)) se utilizó para la comparación entre el tratamiento control y los experimentales de la incidencia de pacientes con disminución en el % FEV1 predicho entre antes y 30 minutos después de la dosis que eran \geq 10% y \geq 20%. Además, se utilizaron test de la t por parejas para comparar la media relativa de cambio en el% FEV_{1} predicho por espirometría entre antes y después de la dosis entre cada uno de los tratamientos experimentales y el control. Todos los análisis estadísticos se realizaron mediante análisis bilaterales realizados con un nivel de significación de 0,05 (esto es, \alpha = 0,05). Debido a que todos los análisis estadísticos son exploratorios en naturaleza, no se realizaron ajustes de los valores p para análisis múltiples. Cambios en los signos vitales y peso corporal entre antes y después de la dosis y la incidencia de resultados anormales y/o clínicamente significativos en los exámenes físicos y de laboratorio se resumieron y evaluaron descriptiva-
mente.

Los resultados individuales de tobramicina en suero de pacientes se controlaron para detectar valores inusualmente altos (\geq 4 \mug/ml) que podrían indicar potencialmente la existencia de toxicidad sistémica.

Análisis de liberación de aerosol

Los logaritmos naturales de AUC_{0-8}, AUC_{0-\infty}, y C_{max} basados en concentraciones de tobramicina en suero y esputo se analizaron estadísticamente utilizando un modelo de análisis de varianza de muestras repetidas y efectos mixtos que incluía tratamiento, secuencia, periodo, y efecto de arrastre como efectos fijos y el paciente como efecto aleatorio. En el modelo de análisis de varianza planeado, los efectos de secuencia y de arrastre (tratamiento por interacción entre periodos) se confundían. El modelo real utilizado para el análisis se modificó por tanto abandonado el término secuencia de forma que pudiera tener lugar la valoración del remanente (esto es, tratamiento por interacción entre periodos). Cuando se calcularon los valores AUC_{0-\infty}, se advirtió que afloraban valores grandes, y el análisis para este parámetro se abandonó.

En el modelo se analizaron tres hipótesis respecto a si el tratamiento de liberación experimental de 30 mg, 60 mg, o 90 mg de TOBI era equivalente al tratamiento de liberación control de 300 mg de TOBI. La relación del tratamiento experimental respecto del control para cada uno de los logaritmos de los parámetros AUC y C_{max} se estimó con intervalos de confianza (CIs) del 90%. Los límites superior e inferior de los CIs se obtuvieron entonces por transformación inversa (esto es, haciendo exponenciales los valores de los logaritmos de los límites superior e inferior). Si los CIs para la relación entre los tratamientos control y experimental contenía el valor de 1,0, se concluía que los tratamientos no eran significativamente diferentes a la \alpha = 0,1 para los CIs del 90%.

Si las características demográficas o basales mostraban diferencias aparentemente importantes entre los tres grupos experimentales de AeroDose™ comparando con todos los pacientes, entonces el factor de discrepancia y su interacción con el factor de liberación del tratamiento tenían que añadirse al modelo de efectos mixtos. Evaluaciones exploratorias de edad, género, peso corporal y función pulmonar basal (porcentaje FEV_{1} predicho) demostraron que no había efectos importantes en los resultados farmacocinéticos.

Disposición de los pacientes

Nueve investigadores realizaron una selección para el estudio de un total de 56 pacientes. Se seleccionaron cincuenta y tres pacientes que reunían los criterios de entrada, y se incluyeron aleatoriamente en una de las 12 secuencias de administración de tratamiento identificadas en el código de aleatoriedad. Un total de 3 paciente no reunían los criterios de entrada y no se incluyeron en el estudio: 2 pacientes tenían durante el proceso de selección, resultados del % FEV_{1} predicho que eran inferiores al criterio del 40% requerido para la entrada, y un paciente mostraba niveles de creatinina, BUN, y/o proteinuria que le descalificaban.

La agrupación de los 53 pacientes seleccionados aleatoriamente en 9 emplazamientos se realizó como sigue: 3 emplazamientos con 8 pacientes cada uno seleccionados aleatoriamente, 2 emplazamientos con 7 pacientes seleccionados aleatoriamente, 3 emplazamientos con 4 pacientes seleccionados aleatoriamente, y un emplazamiento con 3 pacientes seleccionados aleatoriamente. Cincuenta y dos pacientes recibieron al menos una dosis de los tratamientos bajo estudio, y un paciente se seleccionó aleatoriamente pero se retiró del estudio antes del primer tratamiento bajo estudio debido a un incremento de tos productiva con una reducción significativa en el volumen espiratorio forzado (FEV) desde el proceso de selección (ambos eventos y la hiperventilación asociada se consideraron SAEs debido a la hospitalización del paciente: incluido en la base de datos del estudio).

De los 52 pacientes que recibieron tratamientos bajo estudio, 49 pacientes completaron el estudio, y 3 pacientes se retiraron después de haber recibido una dosis de tratamiento bajo estudio. Dos de los pacientes retirados dejaron el estudio durante el periodo de tratamiento control (300 mg de TOBI administrado con un nebulizador PARI LC PLUS), y un paciente se retiró durante el periodo de tratamiento de 90 mg de TOBI con un inhalador AeroDose™.

Características basales

Había evidencias clínicas y de laboratorio documentadas (cloruro en sudor \geq 60 mEq/l por el análisis cuantitativo de iontoforesis pilocarpina (QPIT) y/o genotipo con 2 mutaciones identificables) consistentes un diagnóstico de fibrosis cística de los pacientes participantes. Los pacientes reunían todos los criterios de inclusión y exclusión excepto uno de los pacientes en el que el requerimiento de entrada respecto a la función pulmonar (FEV_{1} \geq 40% del predicho en base al género, edad y altura) se desestimó (el porcentaje FEV_{1} predicho de selección del paciente era 39,87%). La media del porcentaje FEV_{1} predicho de todos los pacientes seleccionados aleatoriamente era 66,4% en el momento de la selección con un intervalo de aproximadamente 40% a 116%.

Los pacientes indicaron que no padecían hipersensibilidad local o sistémica conocida a los aminoglucósidos. Los pacientes no habían tomado diuréticos de asa, ni ninguna forma de aminoglucósido en los 7 días anteriores al tratamiento bajo estudio, y no habían recibido medicaciones bajo investigación en las 2 semanas anteriores al tratamiento bajo estudio.

El análisis de embarazo de las pacientes femeninas era negativo antes de los tratamientos bajo estudio, y todos los pacientes presentaban creatinina sérica \leq 2,0 mg/dl, BUN < 40 mg/dl, y < 2+ proteinuria en la visita 1 del proceso de selección, como requería el protocolo. Los resultados de creatinina sérica y BUN durante el proceso de selección o en la repetición estaban en los intervalos normales para estos análisis antes de los tratamientos bajo estudio. Los resultados de proteínas en orina durante el proceso de selección o en la repetición eran positivos 1+ en 3 pacientes pero este resultado no impidió la participación de estos pacientes en el estudio.

No se detectaron historiales médicos o descubrimientos en el examen físico descalificadores en la visita 1 del proceso de selección. No se observaron signos vitales remarcables durante el proceso de selección y visita 1 antes de la dosis en la mayoría los pacientes. Un paciente mostraba presiones sanguíneas sistólica y diastólica bajas (72/49 mmHg), pero estos resultados no impidieron la participación del paciente en el estudio.

Evaluación de seguridad Duración de la exposición

Cuarenta y nueve pacientes recibieron las 3 dosis únicas de los tratamientos bajo estudio de acuerdo con el código de aleatoriedad, y 3 pacientes que se retiraron del estudio recibieron una dosis de tratamiento bajo estudio. Estos 52 pacientes se incluyeron en una evaluación de seguridad. Cincuenta y uno de los 52 pacientes recibieron una dosis única de 300 mg de TOBI, y 34, 32, y 33 de 52 pacientes recibieron una dosis única de 30 mg, 60 mg, y 90 mg respectivamente. Tres de los 49 pacientes que completaron el estudio tuvieron que parar el tratamiento debido a un funcionamiento deficiente del inhalador y repitieron el periodo de tratamiento en una fecha posterior. Como resultado, estos 3 pacientes recibieron una dosis parcial de TOBI durante el periodo en el que ocurrió el funcionamiento deficiente (la cantidad de la dosis parcial no se registró) y una dosis completa de TOBI durante el periodo de repetición.

Resultados de la función pulmonar Broncoespasmo

En un aspecto, el estudio comparó la tasa de aparición de broncoespasmo (reactividad de las vías respiratorias) entre los sistemas de liberación control y experimental. La aparición de broncoespasmo se determinó cuantitativamente en base al cambio en el porcentaje en FEV_{1} (litros) desde antes hasta 30 minutos después de la dosificación en cada uno de los 3 periodos de tratamiento. Para los propósitos de este estudio, reducciones de antes a después de la dosis en FEV_{1} (litros) \geq 10% y \geq 20% se definieron como broncoespasmo; reducciones en FEV_{1} (litros) \geq 20% se consideraron clínicamente significativas.

Quince pacientes (9 hombres y 6 mujeres) experimentaron 24 casos de broncoespasmo durante el estudio. Se observaron dos casos de broncoespasmo clínicamente significativo (reducción en FEV_{1} (litros) \geq 20%: paciente 105-1034 después del tratamiento con 300 mg de TOBI y paciente 102-1040 después de 60 mg de TOBI). No se observaron diferencias significativas por parejas en la incidencia global de broncoespasmo entre los tratamientos control y experimental. No parecía existir una relación clara entre la incidencia de broncoespasmo y la dosis de TOBI o el sistema de liberación (ver Tabla 2 a continuación).

TABLA 2 Incidencia de broncoespasmo agudo por el tratamiento

	300 mg TOBI	30 mg TOBI	60 mg TOBI	90 mg TOBI
Parámetro broncoespasmo	PARI LC PLUS^{1}	inhalador Aerodose^{2}	inhalador Aerodose^{2}	inhalador Aerodose^{2}
	(N = 51)	(N = 34)	(N = 32)	(N = 33)
Reducción de FEV_{1} \geq 10%	9 (17, 6%)	5 (14, 7%)	6 (18, 8%)	4 (12, 1%)
Reducción de FEV_{1} \geq 20%	1 (2, 0%)	0 (0, 0%)	1 (3, 1%)	0 (0, 0%)
\begin{minipage}[t]{160mm} Broncoespasmo se definió en el protocolo como una reducción en FEV_{1} (litros) \geq 10% y \geq 20% desde antes a 30 minutos después de la dosis. Reducciones \geq 20% se consideraron clínicamente significativas.\end{minipage}
1 Tratamiento control (C) = 300 mg TOBI liberados por un nebulizador PARI LC PLUS.
2 Tratamientos experimentales = 30, 60 ó 90 mg TOBI liberados por un inhalador Aerodose

Uno de los 34 pacientes experimentó broncoespasmo clínicamente significativo 30 minutos después de completar a dosis de 300 mg de TOBI durante el periodo de tratamiento 1 (visita 2). El FEV1 de este paciente varón de 32 años de edad fue 2,55 l antes de la dosis y 1,98 l (reducción en FEV_{1} (litros) \geq 20%) 30 minutos después de la dosificación. Él experimentó una presión en el pecho moderada que se resolvió espontáneamente. Este paciente también experimento un segundo episodio de broncoespasmo 30 minutos después de 60 mg de TOBI durante el periodo 2. El FEV_{1} fue 2,47 l antes de la dosificación y 2,14 l (reducción en FEV_{1} (litros) \geq 10% pero < 20%) 30 minutos después de la dosificación. No se informó de ninguna sintomatología cuando ocurrió este evento. El paciente no notificó uso de aminoglucósidos antes del estudio.

Un paciente experimentó un caso de broncoespasmo clínicamente significativo 30 minutos después de 60 mg de TOBI durante el periodo 3 (visita 4) del estudio cruzado. El FEV_{1} de este paciente varón de 36 años de edad era 2, 26 l antes de la dosificación y 1, 75 l (reducción en FEV_{1} (litros) \geq 20%) 30 minutos después de la dosificación (Listado 3 del archivo), pero él no informó de otra sintomatología en ese momento. El paciente no notificó uso de aminoglucósidos antes del estudio. Este episodio de broncoespasmo parecía debido en parte a un valor FEV_{1} anterior a la dosis anormalmente alto. El valor después de 30 minutos de tratamiento fue similar al obtenido durante el periodo 2 cuando el cambio en FEV_{1} no se ajustaba a la definición de broncoespasmo.

Entre los 13 pacientes que experimentaron broncoespasmo no clínicamente significativo, un paciente experimento una reducción en FEV_{1} (litros) \geq 10% pero <20% después de que las tres dosis del estudio fueran administradas, 6 pacientes experimentaron una reducción en FEV_{1} (litros) \geq 10% después de dos dosis de la medicación del estudio, y 6 pacientes experimentaron un único caso de broncoespasmo. La Tabla 3 a continuación enumera los ejemplos de broncoespasmo por paciente, periodo de tratamiento y dosis de TOBI.

TABLA 3 Régimen de dosificación del paciente y broncoespasmo agudo

Lugar-identificación	Periodo 1 (Visita 2)	Periodo 2 (Visita 3)	Periodo 3 (Visita 4)
del paciente/género	Dosis de TOBI recibida	Dosis de TOBI recibida	Dosis de TOBI recibida
108-1048^{b}/Mujer	300^{c}	30^{c}	60
109-1015^{b}/Hombre	300	30^{c}	60
107-1027/Hombre	300	30^{c}	90^{c}
103-1038^{b}/Mujer	300^{c}	60	30
105-1034/Hombre	300^{d,e}	60^{c}	30
107-1026/Mujer	300	60^{c}	90
102-1009^{b}/Mujer	300^{c}	90^{c}	30
102-1040^{b}/Hombre	300	90	60^{d}
106-1050^{b}/Mujer	30^{c,e}	300	90
102-1007^{b}/Hombre	60^{c}	300^{c}	30
104-1021/Hombre	60^{c}	300^{c}	30
108-1044/Hombre	60	300^{c}	30^{c}
105-1047/Mujer	60	300^{c}	90
106-1022^{b}/Hombre	90^{c,e}	300	30
106-1041^{b}/Hombre	90^{c,e}	300^{c}	60^{c}
\begin{minipage}[t]{155mm} Broncoespasmo se definió como una reducción en FEV_{1} (litros) \geq 10% y \geq 20% desde antes a 30 minutos después de la dosis. Reducciones \geq 20% se consideraron clínicamente significativas.\end{minipage}
^{b} El paciente utilizó un broncodilatador antes de la dosificación con la medicación del estudio.
^{c} Broncoespasmo (no clínicamente significativo): reducción en FEV_{1} (litros) \geq 10% pero< 20%.
^{d} Broncoespasmo (clínicamente significativo): reducción en FEV_{1} (litros) \geq 20%.
^{e} \begin{minipage}[t]{155mm} El paciente experimentó también "reducción en la función pulmonar" (término COSTART) como un AE durante el periodo de tratamiento designado.\end{minipage}

Tres de los 15 pacientes con broncoespasmo comunicaron síntomas relacionados con el tratamiento al mismo tiempo. El paciente 15 experimentó dificultades para respirar moderadas (catalogado como asma) después de 30 mg de TOBI durante el periodo 2, el paciente 4 experimentó presión en el pecho moderada (catalogado como dolor de pecho como se había referido previamente) después de 300 mg de TOBI durante el periodo 1, y el paciente 41 experimentó un aumento de tos después de 60 mg de TOBI durante el periodo 3. Todos estos incidentes se solventaron espontáneamente (presión en el pecho), con tratamiento (dificultades para respirar) o esperando y empezando la terapia de nuevo (aumento de tos). Ninguno de los incidentes adversos condujo a estados serios.

Cuatro de los 15 pacientes con broncoespasmo (y un paciente sin broncoespasmo) comunicaron "disminución de la función pulmonar" (término COSTART) como un incidente adverso. Además de los 4 pacientes con broncoespasmo identificados en la Tabla 3 anterior, un paciente que no experimentó broncoespasmo, comunicó disminución en la función pulmonar una vez después de 60 mg de TOBI y otra después de 90 mg de TOBI liberado por el inhalador AeroDose™.

Ejemplos iniciales de broncoespasmo sucedieron más frecuentemente durante el periodo 1 que durante los periodos 2 y 3 del estudio cruzado. Nueve de los 15 pacientes experimentaron broncoespasmo por primera vez durante el primer periodo de tratamiento (visita 2), cinco pacientes durante el segundo periodo de tratamiento, y un paciente durante el tercer periodo de tratamiento.

Se permitió que los pacientes que usaban rutinariamente broncodilatador continuaran con él durante el estudio. Las dosis de broncodilatador tenían que administrarse 15 a 60 minutos antes de los tratamientos bajo estudio. Nueve de los 15 pacientes que experimentaron broncoespasmo durante el estudio utilizaron broncodilatador antes de la administración del tratamiento bajo estudio.

Cambio relativo en el % FEV_{1} predicho

La magnitud del cambio relativo en el % FEV predicho se calculó como una medida cuantitativa del efecto de los tratamientos TOBI en la función pulmonar durante el estudio. No hubo diferencias estadísticamente significativamente entre los 4 tratamientos ni evidencia de la presencia de efectos periodo o arrastre (tratamiento por interacción entre periodos). Los resultados de las comparaciones por parejas entre el tratamiento experimental y el control se resumen en la Tabla 4. Debido a que la diferencia en el tratamiento global no fue estadísticamente significativo, el valor p significativo para la comparación entre 300 mg de TOBI y 30 mg de TOBI por debajo de (p = 0,019) no se debe interpretar como una evidencia concluyente de una diferencia. La Figura 1 ilustra gráficamente la media relativa de los cambios en
el % FEV predicho desde antes hasta 30 minutos después de la dosificación para cada uno de los tratamientos.

TABLA 4 Media (DE) relativa del cambio en el % FEV_{1} predicho

Parámetro % de FEV_{1}	300 mg TOBI	30 mg TOBI	60 mg TOBI	90 mg TOBI
predicho	PARI LC PLUS^{1}	inhalador Aerodose^{2}	inhalador Aerodose^{2}	inhalador Aerodose^{2}
	(n = 51)	(n = 34)	(n = 32)	(n = 33)
Previo a la dosis	67,8 (18,4) n = 51	65,5 (17,1) n = 34	65,4 (16,8) n = 32	71,3 (20,0) n = 33
30 minutos después	63,7/17,6) n = 51	63,0 (16,7) n = 34	62,5 (15,7) n = 32	68,7 (19,1) n = 32
de la dosis
Cambio relativo desde	-6,1 (5,2) n = 51	-3,8 (5,4) n = 34	-4,2 (6,2) n = 32	-3,2 (7,4) n = 32
antes de la dosis ^{3}
Valor p del estudio		Tratamiento: 0,141	Periodo: 0,199	Arrastre: NC
cruzado
Contraste por parejas:		0,019	0,058	0,083
Valor p C vs. E
(análisis t pareado)
1 Tratamiento control (C) = 300 mg TOBI liberados por un nebulizador PARI LC PLUS.
2 Tratamientos experimentales (E) = 30, 60 ó 90 mg de TOBI liberados por un inhalador Aerodose
1 \begin{minipage}[t]{155mm}Cambio relativo desde antes de la dosis = 100% \cdot ((valor 30 minutos después de la dosis - valor antes de la dosis)/valor antes de la dosis).\end{minipage}
\begin{minipage}[t]{155mm}NC = efecto de arrastre (tratamiento por periodo de interacción) no estadísticamente significativo y se abandonó en el modelo final.\end{minipage}

Conclusiones de seguridad

Nueve hombres y seis mujeres experimentaron broncoespasmo inducido por el tratamiento durante el estudio. No hubo diferencian en la tasa de broncoespasmo inducido por TOBI entre los sistemas de liberación control y experimental independientemente de la dosis. La incidencia de broncoespasmo se asoció raramente con síntomas del paciente. A todos los pacientes, excepto cuatro, que experimentaron broncoespasmo inducido por la droga les habían prescrito broncodilatadores con anterioridad al estudio lo que sugiere que tenían una historia de reactividad de las vías respiratorias. El número desproporcionado de hombres frente a mujeres que experimentaron reactividad de las vías respiratorias es inusual teniendo en cuenta que participaban aproximadamente 60% de mujeres y 40% de hombres. Los ensayos fundamentales del análisis mostraron que el género no tenía influencia en la reactividad de las vías respiratorias inducida por la droga. Sin embargo, es difícil establecer ninguna conclusión basada en esta observación debido al pequeño número de pacientes en este estudio.

Los eventos adversos que surgieron por el tratamiento ocurrieron en todos los grupos de tratamiento independientemente de la causa. La experiencias surgidas del tratamiento más comunes eran las asociadas con los sistemas respiratorio y corporal como un conjunto. Los eventos individuales más comunes fueron el aumento de tos, rinitis, aumento de esputo, asma, dolor en el pecho y dolor de cabeza. Estos eventos fueron también comunes en los síntomas de los pacientes antes del tratamiento reflejando la enfermedad subyacente de los pacientes. En la mayoría de los eventos adversos surgidos por el tratamiento, no hubo diferencias destacables entre las dosis de TOBI o entre el nebulizador PARI LC PLUS y el inhalador AeroDose™.

Los eventos adversos serios (SAEs) registrados fueron asociados primariamente con una exacerbación de los estados de la enfermedad subyacente de los pacientes. El único SAE relacionado con el tratamiento implicó una posible reacción de sensibilización que, si se documenta, podría haber ocurrido independientemente del dispositivo o la dosis.

La revisión de la química clínica, signos vitales y estudio físico no revelaron ningún problema clínicamente significativo asociado con la dosis o el sistema de liberación utilizado para administrar TOBI.

Todos los pacientes estuvieron sometidos a lo largo del estudio a múltiples medicaciones simultáneas apropiadas para su estado de enfermedad (fibrosis cística), otras enfermedades subyacentes y edad. Las medicaciones simultáneas no parecían tener ninguna influencia en el perfil de seguridad de la droga bajo estudio o el dispositivo utilizado durante el estudio. En conjunto, no se identificó en el estudio ningún problema de seguridad clínicamente significativo o inesperado debido a TOBI. El estudió mostró que no había diferencias destacables en los perfiles de seguridad de TOBI administrado vía el sistema de liberación PARI LC PLUS comparado con el sistema de liberación Aerodose independientemente de la dosis.

Resultados de liberación del aerosol Análisis de los datos

Cuarenta y nueve de 52 pacientes dosificados completaron el estudio y fueron evaluables para las farmacocinéticas debido a que habían completado al menos 2 dosis de los tratamientos bajo estudio. Estos 49 pacientes también constituyeron el grupo de pacientes "que completó el estudio" referido en las tablas resumen. Tres de los 52 pacientes dosificados abandonaron el estudio antes de haber completado 2 dosis de tratamientos bajo estudio y no fueron evaluables para las farmacocinéticas. Los 52 pacientes fueron evaluables para el objetivo del estudio de liberación del aerosol (tiempo de nebulización).

Concentraciones de tobramicina en el esputo y parámetros farmacocinéticos Conformidad con los requerimientos de recogida de especimenes

Se perdieron un total de 11 especimenes de esputo de seis de los 49 pacientes que completaron el estudio. No se perdió más de una muestra de esputo por tiempo de tratamiento (p. ej., para 300 mg de TOBI una hora después de la dosis). Se perdieron 2 ó más muestras de esputo de dos pacientes durante el estudio, y se perdió una única muestra de esputo de cuatro pacientes.

No se obtuvieron datos farmacocinéticos de esputo en el tratamiento de 60 mg de TOBI de un único paciente que había completado el estudio. Se habían perdido las muestras de esputo de 10 minutos a 8 horas después del tratamiento con 60 mg de TOBI de un paciente. Después de que se cerró la base de datos, se localizaron los resultados de las concentraciones de esputo perdidas. Las concentraciones de tobramicina de esputo a 10 minutos y 1, 2, 4 y 8 horas fueron 0,82 \mug/g, BQL, 0,0; 0,0 y 0,0, respectivamente. La base de datos no se abrió posteriormente para añadir estos datos, ya que la inclusión de estos valores tendría un impacto mínimo en la estimación y análisis de los parámetros farmacocínéticos. Como resultado, solo los valores de C_{max} (0,82 \mug/g) y T_{max} (10 minutos = 0,17 horas) se excluyeron del análisis y la estimación de PK de 60 mg de TOBI; los valores AUC no se pudieron calcular debido a las concentraciones de tobramicina BQL de una a 8 horas después del tratamiento con 60 mg de TOBI.

Concentraciones de tobramicina en esputo

Para todos los pacientes que completaron el estudio, las concentraciones de tobramicina en esputo antes del tratamiento estuvieron por debajo del límite cuantificable (LOQ) durante todo el estudio.

Después de la dosificación, las concentraciones de esputo incrementaron rápidamente, alcanzando concentraciones máximas en 10 minutos (ver Figura 2), y disminuyeron después con valores de la mediana de la vida media en un intervalo de aproximadamente 1,6 a 2,1 horas durante los cuatro tratamientos. Las concentraciones de esputo fueron altamente variables entre pacientes, con unos coeficientes de variación (desviación estándar dividido por la media por 100%) que se aproximó o excedió el 100% en todos los puntos de tiempo para cada tratamiento.

Para el inhalador AeroDose™, la media de las concentraciones de tobramicina en esputo aumentó con dosis crecientes de TOBI en cada tiempo de medida durante el periodo de 8 horas después de la dosis. La media de las concentraciones de esputo para el tratamiento de 90 mg de TOBI con el inhalador AeroDose™, fueron similares a lo largo del periodo de 8 horas a las obtenidas para el tratamiento de 300 mg de TOBI con el nebulizador PARI LC PLUS.

Las concentraciones de esputo estuvieron por debajo LOQ en al menos la mitad de los pacientes, dos horas después del final del tratamiento con 30mg de TOBI y 8 horas después de los tratamientos con 60 mg, 90 mg, y 300 mg de TOBI. No se observaron efectos de periodo en las concentraciones de tobramicina en esputo.

Después de la administración de TOBI utilizando un inhalador AeroDose™, las concentraciones plasmáticas máximas (C_{max}) y el área bajo el perfil de concentración de plasma/tiempo (AUC_{0-8}) aumentaron linealmente con la dosis (Tabla 5 a continuación y Figuras 3 y 4), lo que sugirió farmacocinéticas lineales. Los valores de C_{max} y AUC normalizados a la dosis fueron comparables entre los niveles de dosis de AeroDose™, lo que indicó proporcionalidad con la dosis (basado en valores AUC).

Comparándo dispositivos, la media de C_{max} y AUC_{0-8} para el tratamiento de 90 mg de TOBI liberado por el inhalador AeroDose™ alcanzó niveles similares a los obtenidos por el tratamiento de 300 mg de TOBI liberados con el nebulizador PARI LC PLUS. Los resultados de C_{max} y AUC normalizados a la dosis fueron más altos durante los tratamientos con AeroDose™ que durante el tratamiento con PARI LC PLUS, lo que indicó que el inhalador AeroDose™ mostró una eficiencia mayor. La biodisponibilidad con dispositivo AeroDose™ fue aproximadamente 3 veces más alta que con el nebulizador PARI LC PLUS.

Análisis exploratorios sugirieron que los resultados farmacocinéticos de esputo no se afectaron por características presentes antes de que comenzaran los tratamientos (edad, género, peso corporal, % FEV_{1} predicho en el proceso de selección) y no se afectaron por eventos advertidos después del comienzo del tratamiento (fallo del dispositivo, incidencia de broncoespasmo definida como una reducción \geq 10% en FEV_{1}, y cambio relativo en el FEV_{1}
predicho).

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TABLA 5 Media (DE)de los parámetros farmacocinéticos de tobramicina en el esputo

	300 mg TOBI	30 mg TOBI	60 mg TOBI	90 mg TOBI
Parámetros farmacocinéticos en esputo	PARI LC PLUS^{a}	inhalador	inhalador	inhalador
	(n= 49)	Aerodose^{b}	Aerodose^{b}	Aerodose^{b}
		(n = 34)	(n = 32)	(n = 32)
C_{max} (\mug/g)	985,65 (839,34)	329,05 (311,30)	577,83 (538,42)	958,00 (952,30)
\hskip0.2cm - No de puntos con datos	49	34	31	32
\hskip0.2cm - valor p E vs C^{c}:		<0,001	0,002	0,856
\hskip0.2cm - E/C (90% CIs)^{d}:		(0,23; 0,41)	(0,43; 0,75)	(0,72; 1,30)
C_{max} (\mug/g) normalizada a la dosis	3,29 (2,80)	10,97 (10,38)	9,63 (8,97)	10,64 (10,58)
\hskip0.2cm - No de puntos con datos:	49	34	31	32
\hskip0.2cm - E/C (90% CIs)^{d}:				(2,82; 5,13)
T_{max} (hr)	0,26 (0,38)	0,24(0,24)	0,38 (0,76)	0,33 (0,41)
\hskip0.2cm - No de puntos con datos	49	34	31	32
T_{1/2} (hr)	6,41 (24,09)	2,04 (1,31)	12,89 (42,61)	13,02 (36,91)
\hskip0.2cm - Mediana de T_{1/2} (hr)	1,71	1,78	2,06	1,60
\hskip0.2cm - No de puntos con datos:	41	15	21	24

TABLA 5 (continuación)

	300 mg TOBI	30 mg TOBI	60 mg TOBI	90 mg TOBI
Parámetros farmacocinéticos en esputo	PARI LC PLUS^{a}	inhalador	inhalador	inhalador
	(n= 49)	Aerodose^{b}	Aerodose^{b}	Aerodose^{b}
		(n = 34)	(n = 32)	(n = 32)
AUC_{0-8} (hr\cdot\mug/g)	1471,16 (1278,22)	360,79 (422,23)	804,78 (722,83)	1275,23 (1358,52)
\hskip0.2cm - No de puntos con datos:	49	34	31	32
\hskip0.2cm - valor p E vs C^{c}:		<0,001	<0,001	0,465
\hskip0.2cm - E/C (90% CIs)^{d}:		(0,19; 0,28)	(0,45; 0,69)	(0,72; 1,14)
AUC_{0-8} normalizado a la dosis	1,90 (4,26)	12,03 (14,07)	13,41 (12,05)	14,17 (15,10)
(hr\cdot\mug/g)/mg
\hskip0.2cm - No de puntos con datos:	49	34	31	32
\hskip0.2cm - E/C (90% CIs)^{d}:				(2,78; 4,12)
AUC_{0-8} (hr\cdot\mug/g)	1996,36 (2013,70)	638,68 (586,85)	1661,66 (2334,89)	5544,88 (14831,0)
\hskip0.2cm - No de puntos con datos:	41	15	21	24
a Tratamiento control (C) = 300 mg TOBI liberados con un nebulizador PARI LC PLUS.
b Tratamientos experimentales (E) = 30, 60 ó 90 mg de TOBI liberados con un inhalador Aerodose
c Contraste por parejas: grupo 300 mg TOBI PARI LC PLUS vs grupos TOBI (30, 60, 90 mg) Aerodose
d \begin{minipage}[t]{155mm}transformación inversa de intervalos confianza del 90% alrededor de la media del logaritmo de la relación entre los tratamientos E y C.\end{minipage}
Límite cuantificable en esputo (LOQ): 20 \mug/g.

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Las diferencias entre los grupos de tratamiento en C_{max} y AUC_{0-8} (Tabla 5 a continuación; Figuras 3 y 4) fueron estadísticamente significativas (p< 0,001) sin evidencia de efectos de periodo o arrastre (tratamiento por interacción entre periodos).

El inhalador AeroDose™ fue más eficiente, independientemente de la dosis de TOBI, que el nebulizador PARI LC PLUS basado en los resultados de C_{max} y AUC_{0-8} de esputo normalizados a la dosis. Las medias normalizadas a la dosis de los parámetros farmacocinéticos fueron similares entre los tratamientos AeroDose™ pero fueron aproximadamente 3 veces más altas que los resultados normalizados a la dosis después de 300 mg de TOBI liberados con un nebulizador PARI LC PLUS (ver Tabla 5).

El tiempo necesario para alcanzar concentraciones máximas de tobramicina en esputo (T_{max} en Tabla 5) fue similar para todos los grupos de tratamiento y fue como promedio de 0,24 y 0,38 horas para las dosis AeroDose™ comparado con 0,26 horas para el tratamiento con 300 mg de TOBI utilizando el PARI LC PLUS. La vida media de eliminación (mediana de T_{1/2} en Tabla 5) fue similar entre los tratamientos AeroDose™, con un promedio de 1,90 a 2,06 horas, comparado con 1,71 horas para 300 mg de TOBI.

Análisis exploratorios no revelaron una asociación sustancial entre los resultados farmacocinéticos de esputo y las características presentadas por el paciente antes de los tratamientos (edad, género, peso corporal, función pulmonar [% de FEV_{1} predicho] en el proceso de selección) ni con eventos emergentes después del comienzo de los tratamientos (fallo en el dispositivo, incidencia de broncoespasmo [reducción \geq 10% en FEV_{1} desde antes hasta 30 minutos después de la dosis], cambios relativos en FEV_{1}.

Concentraciones de tobramicina en suero y parámetros farmacocinéticos

Cuarenta y cuatro (44) de 49 pacientes que completaron el estudio no tuvieron concentraciones de tobramicina en suero cuantificables antes de la dosis en ninguno de los 3 periodos de tratamiento, y cinco pacientes mostraron tobramicina en suero cuantificable antes de la dosis por encima del LOQ inferior en los periodos indicados en la Tabla 6 a continuación.

TABLA 6 Tobramicina cuantificable en los especimenes de suero anteriores a la dosis

		Periodo de Tratamiento Previo
Paciente	Secuencia de	Dosis de	Concentraciones de	T_{1/2} (h)	Tobramicina cuantificable
	Tratamiento^{a}	TOBI (mg)	Tobramicina en	en Suero	antes de la dosis en el
			Suero de 8 h (\mug/ml)		periodo mencionado^{b}
					Concentración de
					Tobramicina (\mug/ml)
107-1030	C-1-2	Preestudio	nd^{c}	nd^{c}	Per 1 - 0,70
107-1027	C-1-3	300	< 0,20	1,68	Per 2 - 0,29
105-1034	C-2-1	Preestudio	nd^{c}	nd^{c}	Per 1 - 0,28
		300	1,00	7,75	Per 2 - 0,23
103-1019	1-C-2	30	0,35	10,85	Per 2 - 0,20
102-1007	2-C-1	Preestudio	nd^{c}	nd^{c}	Per 1 - 0,77
		60	0,75	7,71	Per 2 - 1,38
		300	0,96	10,62	Per 3 - 0,60
^{a} \begin{minipage}[t]{155mm} Tratamientos: C = Control 300 mg de TOBI utilizando PARI LC PLUS; 1 = 30 mg de TOBI utilizado un inhalador Aerodose; 2 = 60 mg de TOBI utilizado un inhalador Aerodose; 3 = 90 mg de TOBI utilizado un inhalador Aerodose.\end{minipage}
^{b} Tobramicina cuantificable en suero: concentración de tobramicina > LOQ (0,2 \mug/ml).
^{c} nd = no disponible antes del comienzo del Periodo 1.

La Tabla 6 identificó también especimenes de suero previos a la dosis de los periodos 2, 3, o ambos que tuvieron tobramicina cuantificable en 4 de los 5 pacientes. Estos descubrimientos también se reflejaron en que las cantidades medias de las concentraciones de tobramincina anteriores a la dosis en los periodos 2 y 3, no fue cero.

Estos resultados cuantificables previos a la dosis podrían representar efecto de arrastre de tratamientos previos o interferencia en el ensayo no específica, pero la baja frecuencia y la magnitud de los resultados sugieren que no es probable un efecto sustancial en los análisis posteriores al tratamiento.

Después de cada uno de los cuatro tratamientos con TOBI, las concentraciones de tobramicina en suero aumentaron gradualmente, alcanzando un máximo una hora después de la dosificación (Figura 5), y declinaron posteriormente con una mediana de vidas medias en un intervalo de 2,73 a 4,27 horas (Tabla 7 a continuación).

Para el inhalador Aerodose, la media de las concentraciones en suero de tobramicina incrementó con dosis de TOBI crecientes en cada tiempo durante el periodo de 8 horas posterior al tratamiento, pero los valores medios para 90 mg de TOBI fueron inferiores en cada tiempo posterior al tratamiento que aquellos observados para 300 mg de TOBI utilizando un nebulizador PARI LC PLUS.

4 horas después del final de 30 mg de TOBI y 8 horas después de los tratamientos con 60 mg y 90 mg de TOBI, las concentraciones séricas fueron inferiores a LOQ en al menos la mitad de los pacientes [mediana (percentil 50) de las concentraciones de suero = 0,0 \mug/ml). Más de la mitad de los pacientes con 300 mg de TOBI permanecieron con concentraciones en suero LOQ 8 horas después del tratamiento. No hubo un patrón de cambio aparente en las concentraciones de tobramicina en suero de periodo a periodo para ninguno de los 4 tratamientos, y no hubo una indicación clara de la presencia de efecto de arrastre (tratamiento por interacción entre periodos) en los resultados posteriores al tratamiento.

Parámetros farmacocinéticos de suero

Después de la administración de TOBI utilizando el inhalador Aerodose, los resultados medios de C_{max} y AUC aumentaron linealmente con la dosis después de la administración de dosis de 30, 60 y 90 mg (Tabla 7), lo que sugirió farmacocinéticas lineales. Los resultados AUC normalizados a la dosis fueron similares entre niveles de dosis de Aerodose, lo que sugirió proporcionalidad con la dosis.

Comparando dispositivos, C_{max} y AUC_{0-8} para la dosis de 90 mg de TOBI utilizando el inhalador Aerodose no fueron tan altos como los resultados alcanzados con la dosis de 300 mg de TOBI utilizando un nebulizador PARI LC PLUS. Sin embargo, los parámetros normalizados a la dosis fueron mayores con el inhalador Aerodose para los tres niveles de dosis TOBI, lo que indicaba una eficiencia mejor del nuevo dispositivo. Como ocurría con los datos de esputo, la biodisponibilidad relativa fue aproximadamente 3 veces más alta para el inhalador Aerodose comparado con el nebulizador PARI. La variabilidad basada en AUCs fue similar para ambos dispositivos.

Análisis exploratorios sugirieron que los resultados farmacocinéticos de suero no se afectaron por las características presentes antes del comienzo de los tratamientos (edad, género, peso corporal, % de FEV_{1} predicho, en el proceso de selección) y no se afectaron por eventos detectados después del comienzo de los tratamientos (fallo en el dispositivo, incidencia de broncoespasmo definida como una reducción \geq 10% en FEV_{1}, y cambio relativo en el % FEV_{1}
predicho).

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TABLA 7 Media (DE) de las concentraciones de tobramicina en suero por tiempo y parámetros farmacocinéticos

Parámetros farmacocinéticos en suero	300 mg TOBI	30 mg TOBI	60 mg TOBI	90 mg TOBI
	PARI LC	inhalador	inhalador	inhalador
	PLUS^{a}	Aerodose^{b}	Aerodose^{b}	Aerodose^{b}
	(n = 49)	(n = 34)	(n = 32)	(n = 32)
C_{max} (\mug/g)	1,12 (0,44)	0,38 (0,17)	0,69 (0,34)	0,96 (0,40)
\hskip0.2cm - No de puntos con datos:	49	30	32	32
\hskip0.2cm - valor p E vs C^{c}:		<0,001	< 0,001	0,027
\hskip0.2cm - E/C (90% CIs)^{d}:		(0,29; 0,36)	(0,53; 0,66)	(0,75; 0,96)
C_{max} (\mug/g) normalizada a la dosis	0,0037 (0,0015)	0,0127 (0,0058)	0,0116 (0,0056)	0,0106 (0,0045)
\hskip0.2cm - No de puntos con datos:	49	30	32	32
\hskip0.2cm - E/C (90% CIs)^{d}:				(2,52; 3,25)
T_{max} (hr)	1,05 (0,38)	1,14 (0,42)	0,98 (0,28)	1,14 (0,64)
\hskip0.2cm - No de puntos con datos:	49	30	32	32
T_{1/2} (hr)	3,42 (1,63)	6,75 (5,31)	4,16 (2,34)	3,10 (1,10)
\hskip0.2cm - Mediana de T_{1/2} (hr):	3,14	4,27	3,42	2,73
\hskip0.2cm - No de puntos con datos:	49	11	28	31
AUC_{0-8} (hr\cdot\mug/g)	4,96 (2,24)	1,43 (1,43)	2,98 (1,92)	3,94 (1,52)
\hskip0.2cm - No de puntos con datos:	49	30	32	32
\hskip0.2cm - valor p E vs C^{c}:		<0,001	<0,001	0,165
\hskip0.2cm - E/C (90% CIs)^{d}:		(0,18; 0,25)	(0,46; 0,62)	(0,75; 1,03)
AUC_{0-8} normalizado a la dosis	0,0166 (0,0075)	0,0478 (0,0477)	0,0496 (0,0319)	0,0438 (0,0169)
(hr\cdot\mug/g)/mg
\hskip0.2cm - No de puntos con datos:	49	30	32	32
\hskip0.2cm - E/C (90% CIs)^{d}:				(2,51; 3,21)
AUC_{0-8} (hr\cdot\mug/g)	6,66 (4,32)	6,49 (7,71)	5,11 (4,62)	5,02 (1,63)
\hskip0.2cm - No de puntos con datos:	41	11	28	31
^{a} Tratamiento control (C) = 300 mg TOBI liberados con un nebulizador PARI LC PLUS.
^{b} Tratamientos experimentales (E) = 30, 60 ó 90 mg de TOBI liberados con un inhalador Aerodose
^{c} Contraste por parejas: grupo 300 mg TOBI PARI LC PLUS vs grupos TOBI (30, 60, 90 mg) Aerodose
^{d} \begin{minipage}[t]{155mm} transformación inversa de intervalos confianza del 90% alrededor de la media del logaritmo de la relación entre los tratamientos E y C.\end{minipage}
Límite cuantificable de suero (LOQ): 0,2 \mug/g.

\newpage

Las diferencias en C_{max} y AUC_{0-8} de suero entre los grupos de tratamiento (Tabla 7 anterior; Figuras 6 y 7) fueron estadísticamente significativas (p < 0,001) sin efectos de periodo o arrastre en los análisis globales. En comparaciones por parejas, C_{max} y AUC_{0-8} fueron significativamente mayores para 300 mg de TOBI utilizando el PARI LC PLUS que para 30 mg y 60 mg de TOBI utilizando un inhalador Aerodose (p < 0,001 en cada comparación). C_{max} tubo una significación estadística mayor (p = 0,027) para 300 mg de TOBI que para la dosis de 90 mg de TOBI, y AUC_{0-8} fue ligeramente, pero no significativamente, mayor (p = 0,165) para 300 mg de TOBI que para 90 mg de
TOBI.

El inhalador Aerodose fue más eficiente, independientemente de la dosis de TOBI, que el nebulizador PARI LC PLUS en base a los resultados C_{max} y AUC_{0-8} normalizados a la dosis de esputo. Las medias normalizadas a la dosis para estos parámetros farmacocinéticos fueron similares entre tratamientos Aerodose pero aproximadamente 3 veces más altos que los resultados normalizados a la dosis después de 300 mg de TOBI liberados por el nebulizador PARI LC PLUS (Tabla 7).

T_{max} (Tabla 7) fue similar para los cuatro tratamientos, con un promedio entre 0,98 y 1,14 horas para los tratamientos Aerodose y 1,05 horas para el tratamiento de 300 mg de TOBI utilizando el nebulizador PARI LC PLUS. La mediana de T_{1/2} estuvo en un intervalo de 2,73 a 4,27 horas entre los niveles de dosis Aerodose, comparada con 3,14 horas para 300 mg de TOBI utilizando el nebulizador PARI LC PLUS. Los resultados de la mediana T_{1/2} utilizando un inhalador Aerodose parecían decrecer con dosis crecientes de TOBI, pero esto se consideró como un artefacto relacionado con la mayor frecuencia de valores T_{1/2} perdidos (debido a más resultados BQL) a niveles de dosis de TOBI más bajos.

Análisis exploratorios no revelaron asociación sustancial entre los resultados farmacocinéticos de suero y las características del paciente presentes antes de los tratamientos (edad, género, peso corporal, función pulmonar [% de FEV_{1} predicho] en el proceso de selección) o eventos emergentes después del comienzo de los tratamientos (fallo en el dispositivo, incidencia de broncoespasmo [reducción \geq 10% en FEV_{1} desde antes a 30 minutos después de la dosis], cambio relativo en FEV_{1}).

Recuperación de Tobramicina en Orina

Treinta y nueve (39) de 49 pacientes que completaron el estudio no tuvieron concentraciones cuantificables en orina antes de la dosificación en ninguno de los 3 periodos de tratamiento, y 10 pacientes presentaron tobramicina cuantificable antes de la dosis por encima del LOQ mínimo en los periodos indicados en la Tabla 8 a continua-
ción.

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TABLA 8 Tobramicina cuantificable en especimenes de orina anteriores a la dosis

		Periodo Previo
Paciente	Secuencia de	Dosis de	Concentraciones de	T_{1/2} (h) en	Tobramicina cuantificable
	Tratamiento^{a}	TOBI (mg)	Tobramicina en Orina	Suero	antes de la dosis en el
			de 8-24 h (\mug/ml)		periodo mencionado^{b}
					Concentración de
					Tobramicina en orina
					(\mug/ml)
103-1005	C-1-2	Preestudio	nd^{d}	nd^{d}	Per 1 - 3,80
		300	3,92	4,80	Per 2 - 2,06
		30	2,48	No estimable	Per 3 - 1,20
103-1039	C-1-3	Preestudio	nd^{d}	nd^{d}	Per 1 - 1,82
		300	6,76	1,87	Per 2 - 2,58
104-1024	C-1-3	300	5,14	3,16	Per 2 - 1,48
107-1027	C-1-3	Preestudio	nd^{d}	nd^{d}	Per 1 - 3,14
		300	6,04	1,68	Per 2 - 1,58

TABLA 8 (continuación)

		Periodo Previo
Paciente	Secuencia de	Dosis de	Concentraciones de	T_{1/2} (h) en	Tobramicina cuantificable
	Tratamiento^{a}	TOBI (mg)	Tobramicina en Orina	Suero	antes de la dosis en el
			de 8-24 h (\mug/ml)		periodo mencionado^{b}
					Concentración de
					Tobramicina en orina
					(\mug/ml)
104-1020	C-2-1	Preestudio	nd^{d}	nd^{d}	Per 1 - 1,74
		300	13,40	2,93	Per 2 - 2,28
		60	5,80	12,96	Per 3 - 1,30
109-1014	C-2-3	60	<1,0	4,06	Per 3 - 13,22
106-1025	1-C-2	300	5,14	3,80	Per 3 - 2,70
103-1012	2-C-3	300	2,26	3,63	Per 3 - 1,16
101-1002	3-C-1	300	7,82	3,37	Per 3^{c} - 1,12
103-1006	3-C-2	Preestudio	nd^{d}	nd^{d}	Per 1 - 2,72
		90	10,10	3,14	Per 2 - 3,10
		300	8,06	4,48	Per 3 - 2,08
^{a} \begin{minipage}[t]{155mm}Tratamientos: C = Control 300 mg de TOBI utilizando PARI LC PLUS; 1 = 30 mg de TOBI utilizado un inhalador Aerodose; 2 = 60 mg de TOBI utilizado un inhalador Aerodose; 3 = 90 mg de TOBI utilizado un inhalador Aerodose.\end{minipage}
^{b} Tobramicina cuantificable en orina: concentración de tobramicina >LOQ (1,0 mg/ml).
^{c} Dosificación interrumpida por mal funcionamiento del inhalador
^{d} nd = no disponible; no se recogieron especimenes de orina previos.

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La Tabla 8 muestra que se recuperó tobramicina en orina cuantificable antes de la dosificación en los periodos 2, 3, o ambos para los 10 pacientes estudiados. Nueve de los 10 pacientes tuvieron tobramicina cuantificable en orina antes de la dosis durante el periodo precedente al estudio después del tratamiento con 300 mg de TOBI. Un paciente exhibió tobramicina cuantificable tanto en suero como en la orina anteriores a la dosis, y ambos eventos fueron posteriores a la administración de 300 mg de TOBI durante el periodo previo.

Aunque no se puede descartar el efecto de arrastre, los resultados globales sugieren que tal efecto es improbable. La vida media de la eliminación en esputo osciló de 1,60 a 2,60 horas, y en suero osciló de 2,73 a 4,27 horas, sin diferencias sustanciales entre los cuatro tratamientos. Además, la cantidad de tobramicina secretada en orina fue mayor durante el periodo de 0-8 horas comparado con el periodo de 8-24 horas, lo que es consistente con la corta T_{1/2} de tobramicina. Lo que es más importante, la administración diaria múltiple en pacientes de estudios clínicos en Fase III no resultó en acumulación. Por tanto, se puede concluir que tal efecto de arrastre es debido más probablemente a inespecificidades del ensayo.

Consistente con los datos de suero, la cantidad de tobramicina excretada en orina fue mayor para 300 mg de TOBI que para 90 mg de TOBI (Tabla 9 a continuación). Sin embargo, el porcentaje de dosis excretado en orina fue 3 veces mayor para el inhalador Aerodose en todos los niveles de dosis (16 a 18%) que para el nebulizador PARI LC
PLUS.

TABLA 9 Media (DE) de la recuperación de tobramicina en orina con el tiempo

Recuperación de Tobramicina	300 mg TOBI	30 mg TOBI	60 mg TOBI	90 mg TOBI
en Orina	PARI LC	inhalador	inhalador	inhalador
	PLUS^{a}	Aerodose^{b}	Aerodose^{b}	Aerodose^{b}
	(n = 49)	(n = 34)	(n = 32)	(n = 32)
Intervalo de recogida antes y
después de la dosis:
12-0 h antes de la dosis (\mug)	305,1 (1412,0)	122,8 (340,7)	67,9 (192,8)	615,5 (3203,5)
\hskip0.2cm - No. de puntos con datos	48	33	32	31
0-8 h antes de la dosis (\mug)	15003,0 (7116,2)	4835,6 (2649,6)	8490,3 (3159,6)	12304,8 (5352,7)
\hskip0.2cm - No. de puntos con datos	48	34	32	32
Normalizado a la dosis (\mug/mg)	50,0 (23,7)	161,2 (88,3)	141,5 (52,7)	136,7 (59,5)
\hskip0.2cm - No. de puntos con datos	48	34	32	32
\hskip0.2cm - E/C (90% CIs)^{d}:				(2,50; 3,62)
8-24 h antes de la dosis (\mug)	3072,1 (2271,2)	794,1 (853,1)	1367,4 (1118,8)	2095,2 (1818,7)
\hskip0.2cm - No. de puntos con datos	47	34	31	31
Normalizado a la dosis (\mug/mg)	10,2 (7,6)	26,5 (28,4)	22,8 (18,6)	23,3 (20,2)
\hskip0.2cm - No. de puntos con datos	47	34	31	31
\hskip0.2cm - E/C (90% CIs)^{d}:				(2,44; 3,48)
0-24 h antes de la dosis (\mug)	18113,2 (8303,4)	5629,7 (2993,6)	9802,7 (3771,0)	14588,1 (6044,9)
\hskip0.2cm - No. de puntos con datos	46	34	31	31
Normalizado a la dosis (\mug/mg)	60,4 (27,7)	187,7 (99,8)	163,4 (62,8)	162,1 (67,2)
\hskip0.2cm - No. de puntos con datos	46	34	31	31
\hskip0.2cm - E/C (90% CIs)^{d}:				(2,23; 3,27)
Porcentaje de Dosis Excretada (%)^{c}	6,0	18,8	16,3	16,2
^{a} Tratamiento control (C) = 300 mg de TOBI liberados por un nebulizador PARI LC PLUS.
^{b} Tratamientos Experimentales (E) = 30, 60 ó 90 mg de TOBI liberados por un inhalador Aerodose.
^{c} % excretado = [(recuperación urinaria en \mug \div 1000 \mug/mg) \div Dosis en mg] \cdot 100%.
Límite de orina cuantificable (LOQ): 1,0 \mug/ml orina.

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Para el inhalador Aerodose, la media de la recuperación de tobramicina en orina de 24 horas aumentó con dosis crecientes de TOBI durante el estudio (Tabla 9 anterior; Figura 8). La recuperación de tobramicina parecía ser proporcional a la dosis para el inhalador Aerodose, ya que la media de recuperación de 24 horas normalizada a la dosis fue similar entre los tratamientos Aerodose.

Comparando dispositivos, la media de recuperación para el tratamiento de 90 mg de TOBI fue menor que la observada para 300 mg de TOBI utilizando el nebulizador PARI LC PLUS. Sin embargo, se recuperó un porcentaje mayor de la dosis de TOBI administrada en la orina de pacientes que fueron dosificados con el inhalador Aerodose (18,8%; 16,3% y 16,2%, respectivamente), independientemente de la dosis de TOBI, que el que se recuperó de pacientes que eran dosificados con el nebulizador PARI LC PLUS (6,0% de la dosis de 300 mg de TOBI administrada).

La mayor cantidad de tobramicina se recuperó durante las primeras 8 horas después de la dosificación. No hubo un patrón aparente de cambio de periodo a periodo en la recuperación de tobramicina en orina después del tratamiento para ninguno de los cuatro tratamientos. Aunque no se pudo descartar un efecto de arrastre potencial en el 20% de los pacientes debido a recuperación de tobramicina cuantificable en la orina anterior a la dosis, no hubo una indicación clara de la presencia de efecto de arrastre (tratamiento por interacción entre periodos) en los resultados posteriores al tratamiento.

El porcentaje de dosis administrada recuperada en orina más allá de las 24 horas posteriores a la dosis no representa la dosis liberada en el pulmón o la biodisponibilidad absoluta. Se entiende que una cantidad sustancial de dosis depositada en el pulmón permanece todavía en el cuerpo 24 horas después de la dosis.

Tiempo de Nebulización

La media del tiempo de nebulización total incrementó con dosis crecientes de TOBI (Tabla 10 a continuación; Figura 9) y fue sustancialmente menor cuando se utilizó el inhalador Aerodose para cada nivel de dosis de TOBI (media \pm DE para 30 mg de TOBI = 2,8 \pm 1,0 min; 60 mg de TOBI = 5,4 \pm 2,1 min; 90 mg de TOBI = 8,0 \pm 2,5 min) que cuando se utilizó el nebulizador PARI LC PLUS (300 mg de TOBI = 17,7 \pm 4,7 min).

TABLA 10 Media (DE) del tiempo de nebulización

Parámetro	300 mg TOBI	30 mg TOBI	60 mg TOBI	90 mg TOB
	PARI LC	inhalador	inhalador	inhalador
	PLUS^{1}	Aerodose^{2}	Aerodose^{2}	Aerodose^{2}
	(n = 51)	(n = 34)	(n = 32)	(n = 33)
Tiempo de Nebulización^{3} (min)	17,7 (4,7)	2,8 (1,0)	5,2 (2,1)	8,0 (2,5)
\hskip0.2cm - No de puntos con datos	51	34	32	32
^{1} Tratamiento control (C) = 300 mg de TOBI liberados por un nebulizador PARI LC PLUS.
^{2} Tratamientos Experimentales (E) = 30, 60 ó 90 mg de TOBI liberados por un inhalador Aerodose.
^{3} Duración total de la nebulización excluyendo el tiempo de llenado.

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Conclusiones

El inhalador Aerodose redujo sustancialmente la cantidad de tiempo requerido para nebulizar la dosis de TOBI administrada, comparado con el nebulizador PARI LC PLUS aprobado, y el tiempo de nebulización aumentó con dosis de TOBI crecientes (media de 300 mg de TOBI liberados por PARI LC PLUS = 17,7 minutos frente a 2,8 minutos, 5,4 minutos y 8,0 minutos para 30 mg, 60 mg y 90 mg de TOBI, respectivamente).

Las concentraciones de tobramicina en esputo a lo largo del periodo de 8 horas de recogida de muestras después de la dosis aumentó con dosis crecientes de TOBI hasta 90 mg liberados por el inhalador Aerodose, pero los resultados para 90 mg y 300 mg de TOBI liberados por el nebulizador PARI LC PLUS no difirieron sustancial o consistentemente. Los resultados de tobramicina en esputo fueron altamente variables, con coeficientes de variación que se aproximaron o excedieron el 100% para cada tratamiento en todos los puntos de tiempo. Como promedio, las concentraciones de esputo alcanzaron su máximo 10 minutos después de cada uno de los 4 tratamientos. Dos horas después de 30 mg y 8 horas después de 60 mg, 90 mg y 300 mg, las concentraciones en esputo estuvieron por debajo del límite inferior cuantificable (LOQ) en al menos la mitad de los pacientes.

La media de la concentración máxima en esputo fue significativamente mayor después de 300 mg de TOBI (media = 985,65 \mug/g) que después de 30 mg de TOBI (329,05 \mug/g: p<0,001) y 60 mg de TOBI (577,83 \mug/g: p=0,002) pero no que 90 mg de TOBI (958,00 \mug/g: p=0,856; CIs del 90% para la relación de C_{max} 90 mg de TOBI/ 300 mg de TOBI = 0,72; 1,30). El inhalador Aerodose fue más eficiente que el nebulizador PARI LC PLUS en base a los resultados de C_{max} de esputo ajustados a la dosis de TOBI administrada (300 mg de TOBI con PARI LC PLUS: media de C_{max} normalizada a la dosis = 3,29 (\mug/g)/mg; 30 mg, 60 mg y 90 mg de TOBI con Aerodose = 10,97; 9.63 y 10,64 (\mug/g)/ mg, respectivamente).

La media de T_{max} en esputo fue virtualmente idéntica para 300 mg de TOBI (media = 0,26 h) y 30 mg de TOBI (0,24 h) pero fue ligeramente menor que la T_{max} para 60 mg de TOBI (0,38 h) y 90 mg de TOBI (0,33 h).

La media de AUC_{0-8} en esputo fue significativamente mayor después de 300 mg de TOBI (media = 1471,16 h\cdot\mug/g) que después de 30 mg de TOBI (360,79 h\cdot\mug/g): p<0,001) y 60 mg de TOBI (804,78 h\cdot\mug/g: p<0,001) pero no que 90 mg de TOBI (1275,23 h\cdot\mug/g: p = 0,465; CIs del 90% para la relación de AUC_{0-8} de 90 mg de TOBI/300 mg de TOBI = 0,72; 1,14). Se observó también la mayor eficiencia del inhalador Aerodose en los resultados AUC_{0-8} normalizados a la dosis (300 mg de TOBI con PARI LC PLUS = 4,90 [h\cdot\mug/g]/mg; 30, 60 y 90 mg de TOBI con Aerodose = 12,03; 13,41 y 14,17 [h\cdot\mug/g]/mg, respectivamente).

No se realizaron análisis de interferencia de AUC_{0-\infty} debido a que la variabilidad alta aumentó con dosis crecientes de TOBI.

Las concentraciones de tobramicina en suero también incrementaron con dosis crecientes de TOBI en cada tiempo durante el periodo de observación de 8 horas después del tratamiento. La media de las concentraciones de tobramicina en suero alcanzó su máximo una hora después de cada tratamiento. Cuatro horas después de 30 mg de TOBI y ocho horas después de 60 mg y 90 mg de TOBI, las concentraciones de suero estuvieron por debajo de LOQ en al menos la mitad de los pacientes. Más de la mitad de los pacientes con 300 mg de TOBI permanecieron con valores en suero por encima de LOQ 8 horas después del tratamiento.

La media de C_{max} en suero fue significativamente mayor después de 300 mg de TOBI (media = 1,12 \mug/ml) que después de los otros tres tratamientos (30 mg de TOBI = 0,38 \mug/ml, p<0,001; 60 mg de TOBI = 0,69 \mug/ml, p<0,001; 90 mg de TOBI = 0,96 \mug/ml, p = 0,027). En base a los resultados de C_{max} en suero ajustados a la concentración de TOBI administrada, el inhalador Aerodose fue más eficiente que el nebulizador PARI LC PLUS (300 mg de TOBI con PARI LC PLUS: media C_{max} normalizada a la dosis = 0,0037 (\mug/ml)/mg; 30, 60 y 90 de TOBI con Aerodose = 0,0127; 0,0116 y 0,0106 (\mug/ml)/mg, respectivamente.

La media de T_{max} en suero fue similar para los 4 tratamientos (media = 1,05 h, 1,02 h, 0,98 h, y 1,14 h para 300 mg, 30 mg, 60 mg y 90 mg, respectivamente.

La media AUC_{0-8} de suero fue significativamente mayor después de 300 mg de TOBI (media = 4,96 h\cdot\mug/ml) que después de 30 mg de TOBI (1,43 h\cdot\mug/ml, p<0,001) y 60 mg de TOBI (2,98 h\cdot\mug/ml, p< 0,001) pero no que 90 mg de TOBI (3,94 h\cdot\mug/ml, p = 0,165; CIs del 90% para la relación de AUC_{0-8} de 90 mg de TOBI/ 300 mg de TOBI = 0,75; 1,03). Se observó también la mayor eficiencia del inhalador Aerodose en los resultados AUC_{0-8} normalizados a la dosis (300 mg de TOBI con PARI LC PLUS = 0,0166 [h\cdot\mug/g]/mg; 30, 60 y 90 mg de TOBI con Aerodose = 0,0478; 0,0496 y 0,0438 [h\cdot\mug/g]/mg, respectivamente).

No se analizó estadísticamente AUC_{0-\infty} de suero debido a la alta variabilidad pero generalmente parecía incrementar con el aumento de la dosis de TOBI.

La recuperación de tobramicina en orina en las 24 horas después de la dosificación incrementó con dosis crecientes de TOBI durante el estudio (medias, expresadas en mg [mg = \mug/1000], de las recuperaciones de tobramicina en orina = 18,1 mg; 5,6 mg; 9,8 mg y 14,6 mg después de dosis de 300 mg de TOBI, 30 mg de TOBI, 60 mg de TOBI y 90 mg de TOBI, respectivamente). La mayoría de la tobramicina se recuperó en las primeras 8 horas después de la dosificación. Las recuperaciones de trobramicina en orina, normalizadas a la dosis, en las 24 horas fueron 6,0%, 18,8%, 16,3% y 16,2% de las dosis administradas de 300 mg de TOBI, 30 mg de TOBI, 60 mg de TOBI y 90 mg de TOBI, respectivamente.

Los resultados del presente estudio mostraron que 300 mg de TOBI liberados por un nebulizador PARI LC PLUS (sistema de liberación control) y 30 mg, 60 mg y 90 mg de TOBI liberados por un inhalador Aerodose (sistema de liberación experimental) eran seguros y bien tolerados por pacientes hombres y mujeres con fibrosis cística. Quince pacientes (9 hombres y 6 mujeres) experimentaron 24 casos de broncoespasmo (reducción en FEV_{1} (litros) \geq 10%). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre el control y ninguno de los tratamientos experimentales en la incidencia de broncoespasmo. No hubo diferencias globales entre los tratamientos en el cambio cuantitativo en FEV_{1} en las medidas de tiempos desde antes a 30 minutos después de la dosis.

El estudio no encontró evidencias de que pacientes FC tuvieran un riesgo incrementado por el hecho de inhalar dosis únicas de TOBI de 30 mg, 60 mg ó 90 mg comparados con la dosis única de 300 mg de TOBI liberada por el nebulizador a chorro PARI LC PLUS. Los eventos adversos emergentes por el tratamiento más frecuentemente descritos (aumento de tos, rinitis, incremento de esputo, dolor en el pecho, asma y dolor de cabeza) y los SAEs descritos para 4 de los pacientes se asociaron primariamente a la enfermedad FC subyacente de los pacientes y a condiciones medicas relacionadas. La incidencia de estos eventos antes y después de los tratamientos bajo estudio fue sustancialmente similar, lo que sugirió que ni los niveles de dosis de TOBI, ni los inhaladores control y experimental alteraban la sintomatología en curso asociada con las condiciones medicas subyacentes de los pacientes. No hubo tampoco problemas de seguridad clínicamente significativos reflejados en los resultados de los análisis clínicos de laboratorio, en signos vitales, o en descubrimientos físicos.

En este ejemplo, el inhalador Aerodose redujo sustancialmente el tiempo requerido para la nebulización de los tres niveles de dosis (30 mg, 60 mg y 90 mg) de TOBI comparado con el tiempo de nebulización para el sistema de liberación de 300 mg de TOBI aprobado utilizando el nebulizador pulverizador PARI LC PLUS. Los promedios de los tiempos de nebulización fueron 2,8; 5,4 y 8,0 minutos utilizando el inhalador Aerodose para liberar 30 mg, 60 mg y 90 mg de TOBI, respectivamente frente a 17,7 minutos utilizando el nebulizador PARI LC PLUS para liberar 300 mg de TOBI. El inhalador Aerodose por tanto acortó el tiempo de nebulización de la dosis de 90 mg de TOBI en más del 50% comparado con el nebulizador PARI LC PLUS en el presente estudio, y los tiempos de nebulización para dosis inferiores de TOBI se redujeron en cantidades incluso mayores. Los resultados presentes del tiempo de nebulización en pacientes FC \geq 12 años de edad con una línea base de % FEV_{1} predicho \geq 40% fueron consistentes con aquellos obtenidos tras dosis únicas de 60 mg de TOBI utilizando el inhalador Aerodose (media = 5,7 minutos) pero ligeramente menores que los resultados con 300 mg de TOBI utilizando el nebulizador PARI LC PLUS (media = 20,4 minutos) en el estudio por escintigrafía gamma de TOBI de deposición de tobramicina en los pulmones de hombres y mujeres adultos sanos voluntarios del Ejemplo 2, infra.

Este ejemplo demostró que 90 mg de TOBI (pero no 60 mg de TOBI o 30 mg de TOBI) liberados por el inhalador Aerodose alcanzaban deposición pulmonar real, absorción sistémica, y recuperación urinaria de tobramicina similar a la alcanzada por administración de 300 mg de TOBI liberados por el nebulizador PARI LC PLUS. Normalizando a la dosis de TOBI, el inhalador Aerodose fue sustancialmente más eficiente que el nebulizador PARI LC PLUS en la liberación de tobramicina en aerosol a los pulmones y a la circulación sistémica.

La deposición pulmonar de tobramicina se midió por determinación de las concentraciones de tobramicina en esputo y por el cálculo de parámetros farmacocinéticos de esputo. Las concentraciones máximas de tobramicina en esputo se alcanzaron 10 minutos después de la administración de cada tratamiento, y las concentraciones estuvieron por debajo de LOQ en la mitad o más de los pacientes 2 horas después de 30 mg de TOBI y 8 horas después de 60 mg, 90 mg y 300 mg de TOBI. La extensión de deposición pulmonar de tobramicina, medida como concentración máxima en esputo y resultados AUC_{0-8} en esputo, incrementaron con la dosis hasta 90 mg, pero 90 mg de TOBI y 300 mg de TOBI no diferieron estadísticamente (media de C_{max} en esputo = 958,00 y 985,65 \mug/g; media de AUC_{0-8} en esputo = 1275,23 y 1471,16 h\cdot\mug/g, respectivamente). Los resultados de la media de C_{max} en esputo después de dosis de 30 mg y 60 mg de TOBI fueron significativamente menores que los de la dosis de 300 mg de TOBI. Los resultados presentes de C_{max} en esputo alcanzados tras una dosis única de 300 mg de TOBI fueron ligeramente menores que las concentraciones de tobramicina en esputo alcanzadas 10 minutos después de una dosis única de 300 mg de TOBI (concentración media de tobramicina en esputo = 1237 \mug/g, mediana = 1090 \mug/g), en dos grandes ensayos en Fase III esenciales realizados previamente.

Los resultados de este ejemplo demuestran que al menos una de las tres dosis de TOBI (90 mg de TOBI) liberada por el inhalador experimental Aerodose alcanzaban concentraciones reales de tobramicina en esputo similares y que estos resultados a su vez eran similares a los resultados de esputo obtenidos en estudios esenciales previos que sustentaron al producto comercial TOBI. Es también importante que los resultados presentes de esputo demostraron que el inhalador experimental Aerodose era sustancialmente más eficiente, independientemente de la dosis de TOBI, en liberar tobramicina por aerosol al pulmón que el nebulizador a chorro PARI LC PLUS. C_{max} en esputo normalizadas a la dosis fueron 10,97; 9,63 y 10,64 (\mug/g)/mg para 30 mg, 60 mg y 90 mg de TOBI liberados por un inhalador Aerodose, respectivamente, comparadas con 3,29 (\mug/g)/mg para 300 mg de TOBI liberados por PARI LC PLUS. Similarmente, AUC_{0-8} de esputo normalizadas a la dosis fueron 12,03; 13,41 y 14,17 [h\cdot\mug/g)/mg para 30 mg, 60 mg y 90 mg de TOBI liberados por un inhalador Aerodose, respectivamente, comparadas con 4,90 [h\cdot\mug/g)/mg para 300 mg de TOBI liberados por PARI LC PLUS.

La absorción sistémica de tobramicina se midió por determinación de concentraciones de tobramicina en suero y por cálculo de parámetros farmacocinéticos de suero. Las concentraciones de tobramicina máximas en suero se alcanzaron una hora después de cada uno de los cuatro tratamientos de TOBI, y las concentraciones estuvieron por debajo de LOQ en la mitad o más de los pacientes 4 horas después de 30 mg de TOBI y 8 horas después de 60 mg y 90 mg. Más de la mitad de los pacientes con 300 mg de TOBI tuvieron tobramicina cuantificable en suero 8 horas después de la dosis. La extensión de la absorción de tobramicina, medida por resultados de C_{max} en suero, incrementó con dosis crecientes de TOBI, de forma que C_{max} fue significativamente mayor después de 300 mg de TOBI (media = 1,12 \mug/ml) que después de cada una de las dosis menores de TOBI (media = 0,38; 0,69 y 0,96 \mug/ml de TOBI para dosis de 30 mg, 60 mg y 90 mg de TOBI, respectivamente). C_{max} en suero para 300 mg de TOBI en el presente estudio fue ligeramente mayor (media \pm DE = 1,10 \pm 0,44 \mug/ml con un T_{max} medio de 1,05 h) que la media de la concentración de tobramicina en suero descrita para una hora después de 300 mg de TOBI en el TOBI NDA (0,95 \pm 0,50 \mug/ml). La C_{max} en suero alcanzada por el inhalador Aerodose al nivel de dosis de 90 mg de TOBI en el presente estudio fue virtualmente idéntica a las concentraciones de suero NDA una hora después de 300 mg de TOBI (media = 0,96 \pm 0,37 \mug/ml), aunque fue significativamente (p = 0,027) menor que la habitual de 300 mg de TOBI.

Así, los resultados presentes de tobramicina en suero demostraron que 90 mg de TOBI liberados por un inhalador Aerodose eran similares (AUC_{0-8}) o cercanamente similares (C_{max}) a los obtenidos tras 300 mg de TOBI liberados por el nebulizador PARI LC PLUS en el presente estudio y en estudios esenciales previos que sustentaban al producto comercial TOBI. Los resultados presentes de suero demostraron también que el inhalador experimental Aerodose era sustancialmente más eficiente, independientemente de la dosis de TOBI, en la liberación de tobramicina en aerosol a la circulación sistémica que el nebulizador a chorro PARI LC PLUS. C_{max} normalizadas a la dosis en suero fueron 0,0127; 0,0116 y 0,0106 (\mug/ml)/mg para 30 mg, 60 mg y 90 mg de TOBI liberados por un inhalador Aerodose, respectivamente, comparadas con 0,0037 (\mug/ml)/mg para 300 mg de TOBI liberados por PARI LC PLUS. Similarmente, AUC_{0-8} de suero normalizadas a la dosis fueron 0,0478; 0,0496 y 0,0438 [h\cdot\mug/ml)/mg para 30 mg, 60 mg y 90 mg de TOBI liberados por un inhalador Aerodose, respectivamente, comparadas con 0,0166 [h\cdot\mug/g)/mg para 300 mg de TOBI liberados por PARI LC PLUS. La mayor eficiencia observada en los resultados presentes de tobramicina en suero con el inhalador Aerodose es consistente con la mayor eficiencia y menor desperdicio de dosis de tobramicina observada en estudios previos.

La recuperación de tobramicina en orina se midió mediante la determinación de la cantidad acumulada de tobramicina recuperada en la orina recogida en las 24 horas posteriores a la dosificación. La cantidad de tobramicina urinaria recuperada en las 24 horas posteriores a la dosis incrementó con dosis crecientes de TOBI (expresada en mg [mg = \mug/1000], media de la recuperación de tobramicina en orina = 5,6 mg, 9,8 mg, 14,6 mg y 18,1 mg de tobramicina después de 30 mg, 60 mg, 90 mg y 300 mg de TOBI). Los resultados no se analizaron estadísticamente, y no fue posible determinar si los resultados de 90 mg de TOBI y 300 mg de TOBI de recuperación de tobramicina en la orina de 24 horas fueron similares o diferentes.

La recuperación en orina de tobramicina, normalizada a la dosis mediante la división de la cantidad media de tobramicina recuperada por la cantidad de tobramicina nominal administrada, fue aproximadamente 18,8%, 16,3%, 16,2% y 6,0% de las dosis de 30 mg, 60 mg, 90 mg y 300 mg, respectivamente.

Durante el estudio, se detectó tobramicina cuantificable (esto es, por encima del límite inferior cuantificable [LOQ] del ensayo) en muestras de orina de 12 horas antes de la dosis en un total de 10 pacientes, que incluyeron en 5 pacientes la de antes de la primera dosis de los tratamientos bajo estudio en el periodo uno y en los 10 pacientes la de antes de la segunda o tercera dosis en los periodos 2 y 3 o ambos. Similarmente, se detectó tobramicina cuantificable en especimenes de suero anteriores a la dosis en un total de 5 pacientes, que incluyeron, en 3 pacientes antes de la primera dosis de los tratamientos bajo estudio en el periodo uno y en 4 pacientes antes de la dosificación en los periodos 2, 3 ó ambos. Un único paciente tuvo tobramicina cuantificable tanto en orina como en suero.

Se sabe que existe una variabilidad sustancial entre pacientes en la tasa y la extensión de la captación, acumulación renal y eliminación de antibióticos aminoglucósidos, incluso en pacientes con función renal normal. Cada uno de estos factores puede aumentar la cantidad de tiempo en que concentraciones de antibióticos aminoglucósidos cuantificables se pueden detectar en suero y orina. El presente estudio utilizó un intervalo de lavado, anterior a la dosis, de 7 días desde la utilización de una prescripción previa de un antibiótico aminoglucósido y un intervalo de 7 días entre las tres dosis sencillas de TOBI, un antibiótico aminoglucósido, durante los periodos de tratamiento cruzado. Es admisible que los intervalos de lavado anterior y durante el estudio puedan haber sido demasiado cortos para la eliminación completa de tobramicina administrada previamente residual, si hubiera. Las cantidades cuantificables de tobramicina para estos pacientes podrían haber tenido un efecto pequeño en los resultados del estudio, ya que las cantidades y concentraciones detectadas fueron muy pequeñas en casi todos los casos, y no se observaron resultados de tobramicina en suero u orina inusualmente altos durante el estudio.

El inhalador Aerodose era un dispositivo seguro y eficiente para la administración por aerosol y la liberación de TOBI durante el estudio.

Ejemplo 2

Estudio escintigráfico

Se realizó un estudio de escintigrafía gamma para establecer la deposición en pulmón in vivo de 300 mg de tobramicina (TOBI®) inhalados utilizando el sistema de liberación nebulizador a chorro PARI LC PLUS™/compresor DeVilbiss PulmoAide® (actual sistema de liberación comercial) comparada con la deposición de 60 mg de tobramicina (TOBI®) utilizando el inhalador AeroDose™ de acuerdo con la presente invención. La técnica de imagen de escintigrafía gamma es un método bien establecido^{10-12} que proporciona una cuantificación precisa de la droga liberada en los pulmones^{13}. También proporciona una valoración de la distribución de droga depositada en las diferentes regiones del pulmón (regiones del pulmón periférica, intermedia y central que corresponden a vías pequeñas, vías de tamaño medio y vías grandes, respectivamente^{14}). La escintigrafía gamma es el único método no invasivo disponible actualmente para obtener este tipo de información.

El estudio de este ejemplo se diseñó como un estudio en Fase I de dos periodos cruzados, abierto, aleatorio, con dosis única y en un único centro, de las características de liberación de aerosol y seguridad de dos dispositivos de inhalación, en adultos voluntarios sanos. Un máximo de 14 hombres y mujeres, no embarazadas y que no estaban amamantando, voluntarios sanos de una edad entre 18 y 65 años, recibieron dos dosis únicas de antibióticos en aerosol en orden aleatorio mezclados con un marcador radiactivo estéril (tecnecio unido a ácido dietilentriaminopentaacético: ^{99m}Tc DTPA) separadas por un intervalo de lavado entre las dosis de un mínimo de 44 horas. Los aerosoles con marcaje radiactivo consistieron en una dosis sencilla de 300 mg de TOBI en una solución de 5 ml, liberados por un sistema de liberación control (nebulizador a chorro PARI LC PLUS con un compresor PulmoAide) y una dosis sencilla de 60 mg de TOBI en 1 ml de una solución, liberados por el sistema de liberación experimental (inhalador AeroDose).

Se compararon las características de liberación de los sistemas de liberación de aerosol control y experimental en base a la deposición en pulmón de tobramicina marcada radiactivamente determinada por escintigrafía gamma, tiempo para completar la nebulización en aerosol de las dosis, concentraciones de tobramicina en suero determinadas por ensayos Abbott TDxFLx, y parámetros farmacocinéticos de tobramicina en suero.

Se compararon la seguridad de los sistemas de liberación de TOBI control y experimental en base a cambios en la función pulmonar, la incidencia de eventos adversos emergentes con el tratamiento, y la incidencia de evaluaciones clínicas y de laboratorio clínicamente significativas y de concentraciones de tobramicina en suero inusualmente
altas.

La duración de la participación en el estudio de cada individuo fue de aproximadamente cinco semanas que incluyeron un periodo de selección de hasta 3 semanas de duración, dos periodos de tratamiento de aproximadamente 9 horas cada uno separados por un intervalo de lavado de un mínimo de 44 horas, y un periodo de seguimiento de dos semanas después del fin de la dosificación.

Tratamientos

Durante el estudio se administró TOBI® por inhalación como una única dosis de 300 mg y como una única dosis de 60 mg a cada individuo. La dosis de 300 mg se suministró como una ampolla comercial de TOBI. La dosis de 60 mg de una solución de tobramicina fue preparada por el personal del lugar de estudio por extracción de 1,0 ml de solución de la ampolla comercial de 300 mg/5 ml de TOBI en dos jeringas monodosis que contenían 0,5 ml cada
una.

^{99m}Tc DTPA estéril se añadió como marcador radiactivo a las soluciones de 300 mg y 60 mg en el lugar del estudio antes de la instilación en el nebulizador. Se añadió a las dosis de 300 mg y 60 mg el ^{99m}Tc DTPA necesario para que no se liberaran al individuo más de 10 MBq de ^{99m}Tc DTPA con cada dosis única administrada.

Mediante los sistemas de liberación en aerosol control y experimental, cada individuo se administró a sí mismo dos dosis únicas en aerosol de TOBI (^{99m}Tc DTPA) marcado radiactivamente, una dosis en cada uno de los dos periodos de tratamiento cruzado, de acuerdo con el esquema de aleatoriedad del estudio. Se instruyó a los individuos para que utilizaran los soportes de nariz y respiraran en un patrón de respiración normal mientas inhalaban la medicación de acuerdo con las instrucciones de uso de cada inhalador.

Los sistemas de liberación de tratamiento control y experimental se especificaron como sigue.

Sistema de liberación control: nebulizador a chorro PARI LC PLUS con compresor DeVilbiss PulmoAide que liberaba 300 mg (5 ml) de TOBI.

Sistema de liberación del tratamiento experimental: inhalador Aeodose que liberaba 60 mg (1 ml) de TOBI.

Cuando se utilizó el nebulizador PARI LC PLUS, se añadieron 5 ml de TOBI marcado radiactivamente en el recipiente para la droga y se nebulizó sin interrupción hasta que el recipiente del nebulizador estuvo seco. El sistema PARI se configuró de forma que la exhalación del individuo no resultaba en escape de aerosol radiactivo en la atmósfera circundante. Las gotitas exhaladas se recogieron mediante un filtro unido al lado del inhalador por una pieza en T. Además, se colocó un filtró colector encima del inhalador, al que se conectó una bomba de vacío. El sistema colector se utilizó para recoger las gotitas marcadas radiactivamente que escapaban del inhalador.

Cuando se utilizó el inhalador Aerodose, se añadió una alícuota de 0,5 ml de TOBI marcado radiactivamente en el recipiente para la droga y se nebulizó hasta que éste estuvo seco. Se añadió una segunda dosis de 0,5 ml en el recipiente y se nebulizó hasta que éste estuvo seco. El inhalador se rodeó con una caja colectora del aire exhalado. El aire se condujo directamente a un filtro en el fondo de la caja utilizando una bomba de vacío.

Los tiempos de comienzo y parada de la nebulización para los nebulizadores Aerodose y PARI LC PLUS se registró en CRFs. En el tiempo de nebulización para el inhalador Aerodose no se incluyó el tiempo necesario para rellenar el recipiente de la droga de acuerdo con el protocolo.

Los voluntarios participantes se asignaron aleatoriamente a dos grupos de secuencia de tratamiento como se ilustra a continuación de acuerdo a un esquema de aleatoriedad.

\vskip1.000000\baselineskip

300 mg PARI/ 60 mg Aerodose

\bullet

periodo 1: PARI LC PLUS con 300 mg de TOBI

\bullet

periodo 2: Aerodose con 60 mg de TOBI

\vskip1.000000\baselineskip

60 mg Aerodose/PAEI 300 mg

\bullet

periodo 1: Aerodose con 60 mg de TOBI

\bullet

periodo 2: PARI LC PLUS con 300 mg de TOBI

Todos los individuos asignados aleatoriamente a un grupo único de secuencia de tratamiento recibieron tratamientos control y experimental en el mismo orden durante el estudio, mientras que los individuos asignados al otro grupo de secuencia de tratamiento recibieron tratamientos en el orden opuesto. La Tabla 11 a continuación, muestra las dos secuencias de administración de tratamiento empleadas durante el estudio por el proceso de aleatoriedad.

TABLA 11 Grupos de secuencia de tratamiento y secuencia de tratamientos en el estudio

Grupo de secuencia de tratamiento^{1}	Periodo de tratamiento 1	Periodo de tratamiento 2
C-E^{2}	C	E
E-C	E	C
^{1}Los individuos se asignaron aleatoriamente a los dos grupos de secuencia de tratamiento.
^{2}C y E se refiere a los tratamientos control y experimental administrados durante el estudio como sigue:
\hskip0.5cm C = Nebulizador a chorro PARI LC PLUS (60 mg/ml; 300 mg en 5 ml)
\hskip0.5cm E = Inhalador Aerodose (60 mg/ml; 60 mg en 2,0 ml)

\vskip1.000000\baselineskip

Antes de la dosificación, las formulaciones de TOBI se marcaron radiactivamente con ^{99m}Tc-DTPA en preparación para la escintigrafía gamma para determinar la deposición de tobramicina en los pulmones después del tratamiento. Los individuos practicaron el procedimiento de inhalación con los dispositivos control y experimental llenados con solución salina normal. Cuando el investigador estuvo convencido de que el individuo podía realizar reproduciblemente la técnica de inhalación correcta, el inhalador se llenó con la formulación marcada radiactivamente, y el individuo inhaló la dosis marcada radiactivamente hasta que el nebulizador estaba seco y se paraba la nebuliza-
ción.

Las imágenes escintigráficas se registraron inmediatamente después de la inhalación de tobramicina marcada radiactivamente en aerosol para determinar la radiactividad asociada a la deposición de tobramicina pulmonar y bucofaríngea y a los objetos externos tales como las partes del nebulizador, las piezas bucales, filtros y pañuelos utilizados por los individuos. Si no se había realizado previamente en los últimos 5 años, durante este estudio se realizó también una exploración posterior de ventilación pulmonar, después de que los individuos inhalaran el gas inerte radiactivo ^{81m}Kr, para determinar el perfil de pulmón y facilitar la determinación de la deposición regional de tobramicina marcada radiactivamente.

Deposición de tobramicina

El objetivo primario de este estudio fue la valoración y comparación de los patrones de deposición de tobramicina entre los sistemas de liberación PARI LC PLUS y Aerodose. Los patrones de deposición de tobramicina marcada radiactivamente inhalada se determinaron utilizando la metodología de imagen escintigráfica. La radiactividad pulmonar, bucofaríngea, y (si era necesario) abdominal se midió, a partir de imágenes obtenidas inmediatamente después de la inhalación de cada dosis única de tobramicina marcada radiactivamente, utilizando un cámara gamma (General Electric Maxicamera) con un campo de visión de 40 cm y ajustada con un colimador de orificio paralelo de baja energía. Las imágenes se obtuvieron como se describe a continuación:

\bullet

vista posterior del pecho;

\bullet

vista anterior del pecho;

\bullet

vista lateral derecha bucofaríngea;

\bullet

vistas abdominales anterior y posterior si son necesarias, esto es, si la actividad se ha extendido hasta el intestino, más allá del campo de visión en cualquiera de las imágenes de pecho;

\bullet

objetos externos al cuerpo del individuo como sigue:

\bullet

para el sistema PARI LC PLUS:

\bullet

recipiente del nebulizador

\bullet

pieza bucal

\bullet

filtro de exhalación y pieza enT

\bullet

filtro colector

\bullet

cualquier pañuelo utilizado por el individuo

\bullet

para el sistema Aerodose:

\bullet

inhalador Aerodose

\bullet

caja y filtro de contención del aire exhalado

\bullet

cualquier pañuelo utilizado por el voluntario.

Además, se realizó una exploración posterior de ventilación pulmonar utilizando el gas inerte radiactivo kripton (^{81m}Kr) para determinar el perfil de pulmón. El perfil de pulmón se utilizó para dividir las imágenes de pulmón de cada individuo en zonas pulmonares central, intermedia y periférica, con el fin de determinar la cantidad de tobramicina en aerosol depositada en cada una de estas zonas^{17}. Las exploraciones de ventilación pulmonar obtenidas de individuos que participaron en estudios previos fueron aceptables para su uso en este estudio si las exploraciones se habían realizado en los últimos cinco años y si el individuo no tenía historial de enfermedad pulmonar sería en el periodo en que se obtuvieron.

Adicionalmente, se dibujaron zonas de deposición de interés en las imágenes escintigráficas alrededor de la región bucofaríngea, esófago y estómago (que incluía cualquier actividad en el intestino delgado). Las cuentas obtenidas en todas las regiones de interés se corrigieron para radiactividad basal, decaimiento de la radiactividad y para la atenuación del tejido^{18}. En las regiones en las que se registraron imágenes anteriores y posteriores, se calculó la media geométrica de las cuentas en ambas imágenes antes de la corrección para la atenuación del tejido. La determinación del porcentaje de dosis depositada en la región bucofaríngea incluyó la actividad adherida a la boca y región bucofaríngea junto con la actividad tragada detectada en el esófago, estómago e intestino.

Todas las imágenes se registraron utilizando un programa Micas X plus instalado en un sistema de computación basado en UNIX. Las imágenes se almacenaron en una cinta digital de audio (CDA) para su análisis posterior y su archivo. Los datos escintigráficos se analizaron por "Pharmaceutical Profiles Ltd. (PPL)" de acuerdo con el PPL Standard Operating Procedure N1013 "Lung Quantitative Data Análisis". Los datos se resumieron para obtener los siguientes parámetros:

\bullet

deposición pulmonar total (% de dosis medida);

\bullet

deposición en la zona pulmonar central (% de dosis medida);

\bullet

deposición en la zona pulmonar intermedia (% de dosis medida);

\bullet

deposición en la zona pulmonar periférica (% de dosis medida);

\bullet

relación de la deposición en la zona periférica respecto de la central (índice de penetración pulmonar);

\bullet

deposición bucofaríngea (que incluye esófago y estómago) (% de dosis medida);

\bullet

deposición en el inhalador (PARI LC PLUS o AeroDose) (% de dosis medida);

\bullet

aerosol radiactivo en el aire exhalado (filtros) (% de dosis medida);

\bullet

aerosol radiactivo en la pieza bucal de PARI LC PLUS, en la pieza en T, en el filtro colector y en los pañuelos de los individuos (% de dosis medida);

\bullet

aerosol radiactivo en la caja colectora de aire exhalado de Aerodose y en los pañuelos de los individuos (% de dosis medida).

Las cuentas en cada área se expresaron como un porcentaje de la dosis medida que se determinó a partir de la suma total de cuentas corporales más las depositadas en el inhalador y en el filtro de exhalación. Debido a que el volumen de TOBI añadido en cada uno de los dos inhaladores fue diferente, las comparaciones directas del porcentaje de los valores de deposición fue problemática. Para ayudar a la interpretación de los datos, el porcentaje de los valores de deposición se multiplicó por la dosis nominal medida (300 mg para PARI LC PLUS y 60 mg para el inhalador Aerodose) para obtener cantidades de droga depositada en miligramos para cada uno de los parámetros de deposición enumerados anteriormente.

Tiempo de nebulización

Otro objetivo del estudio fue la valoración y comparación de los tiempos de nebulización entre los sistemas de liberación PARI LC PLUS y Aerodose. El personal del centro midió utilizando un cronómetro el tiempo transcurrido desde el comienzo de la nebulización (definido como el primer flujo de respiración del individuo después de que inhalador estuviera colocado) hasta que no salía más aerosol de solución TOBI por el inhalador. En el tiempo de nebulización no se incluyó el tiempo necesario para la instilación de la droga en el nebulizador durante el llenado repetido del
inhalador Aerodose. Se registró la longitud de cualquier interrupción en la nebulización y la razón de la interrupción.

En el presente estudio, se determinaron las concentraciones de tobramicina en suero, y se calcularon los parámetros farmacocinéticos, para proporcionar una estimación preliminar de la biodisponibilidad de 60 mg de TOBI liberados por el sistema Aerodose en comparación con la formulación de 300 mg de TOBI comercial. Adicionalmente, resultados de tobramicina en suero inusualmente altos (\geq 4 \mug/ml) se consideraron una medida importante de seguridad durante el estudio.

Se recogieron muestras de sangre venosa (8 ml) para la determinación de las concentraciones de trobramicina en suero mediante una cánula intravenosa o por punción venosa antes de cada dosis sencilla de TOBI y 30 minutos y 1, 2, 4 y 8 horas después de completar la dosificación. Se descartó el primer mililitro de sangre retirado de la cánula y los 7 ml siguientes se recogieron en tubos de muestras de suero. Las cánulas se limpiaron frecuentemente con solución salina durante el curso del día de tratamiento.

Las muestra de sangre se centrifugaron a aproximadamente 1600 g durante 10 minutos a 4ºC. La fracción de suero resultante se dividió en dos alícuotas por pipeteo en dos tubos de tapón de rosca de polipropileno marcados previamen-
te. En cada periodo de estudio, los tubos se almacenaron a -20ºC y se transfirieron después a un congelador de -70ºC.

Los valores observados fueron la concentración máxima de tobramicina (C_{max}) y el tiempo en que se alcanzaba la C_{max} (T_{max}). La constante de la tasa de eliminación (k_{el}: utilizada para calcular AUC_{0-\infty}; ver párrafo próximo) se calculó como la pendiente negativa del logaritmo de la concentración plasmática frente a la representación de tiempo utilizando las dos últimas concentraciones cuantificables. Para el cálculo de la constante de la tasa de eliminación se prefiere la utilización de más de dos concentraciones en el T_{max} o después; sin embargo, algunos individuos tuvieron sólo dos concentraciones de tobramicina cuantificables en la fase terminal después de 60 mg de TOBI utilizando el inhalador Aerodose. El método alternativo para calcular k_{el} utilizando las dos últimas concentraciones cuantificables se empleó para todos los individuos tanto en el periodo 1 como en el 2.

El área bajo la curva a lo largo de 8 horas después de la dosis (AUC_{0-8}) y extrapolada a infinito AUC_{0-\infty} se calculó para todas las concentraciones de tobramicina en suero utilizando la regla trapezoidal lineal. El tiempo de nebulización real se añadió al tiempo desde antes de la dosis hasta 30 minutos después del fin de la inhalación cuando se calculó AUC_{0-8}. AUC_{0-\infty} se extrapoló a tiempo infinito a partir de la última concentración cuantificable mediante la adición de una cantidad igual a la última concentración cuantificable dividida por la constante de la tasa de eliminación (k_{el}).

Métodos estadísticos planeados en el protocolo

Los datos scintigráficos se analizaron de acuerdo con la versión actual de PPL Standard Operating Procedure N1013 "Lung Quantitative Data Análisis". La manipulación y cálculo de las cuentas de radiactividad se llevó a cabo utilizando un programa con regiones de interés establecidas por el investigador en el que las regiones de interés fueron la central, intermedia, periférica, y estómago/intestino si era necesario. Los datos numéricos se cargaron automáticamente desde el ordenador de Park Medical a una hoja de cálculo adaptada.

Debido al pequeño número de individuos en el estudio, los análisis estadísticos se realizaron sólo con los datos de deposición total de pulmón y con datos farmacocinéticos seleccionados. El resto de los datos del estudio se resumieron descriptivamente. Los resúmenes descriptivos de datos cuantitativos incluyeron tamaño de la muestra, media, desviación estándar, mediana, mínimo, máximo, y/o intervalo de valores según fuera apropiado. Los resúmenes descriptivos de datos cualitativos o categóricos incluían el número y porcentaje de los individuos con la característica. Todas las manipulaciones de datos clínicos, análisis, resúmenes, y transformaciones utilizaron SAS versión 6,12^{20-22}.

Análisis de liberación de aerosol

La deposición pulmonar total fue el objetivo final primario del análisis. El análisis de signos ordenados de Wilcoxon de una muestra, parejas relacionadas, se utilizó para determinar si las diferencias entre los patrones de deposición pulmonar total (porcentaje y cantidad de dosis depositada medida) para los dos inhaladores era significativa. El nivel de significación se estableció a \alpha = 0,05.

Los parámetros farmacocinéticos de suero (C_{max}, AUC_{0-8} y AUC_{0-\infty}) se analizaron para detectar diferencias entre los sistemas de liberación utilizando un análisis de varianza de medidas repetidas. El modelo estadístico incluyo el periodo de estudio y los sistemas de liberación como efectos fijos y el individuo como el efecto aleatorio. También se investigó el efecto de arrastre desde el periodo de tratamiento 1 al 2. El nivel de significación se estableció a \alpha = 0,05, y los análisis de significación fueron bilaterales.

Medidas de deposición de interés adicionales, tiempo de nebulización, concentraciones de tobramicina en suero y parámetros farmacocinéticos se resumieron y se evaluaron descriptivamente para detectar diferencias aparentes entre los sistemas de liberación de aerosol.

Administración de la droga bajo estudio

Todos los individuos se dosificaron con éxito de acuerdo con la pauta de aleatoriedad del estudio, y todos los individuos recibieron y completaron ambas administraciones de inhalación. Todos los individuos recibieron dosis únicas de 300 mg de TOBI y 60 mg de TOBI durante el estudio.

Deposición de tobramicina marcada radiactivamente

Los resultados de deposición de tobramicina indicaron que el sistema Aerodose era más eficiente que el sistema PARI LC PLUS. El sistema Aerodose con 60 mg de TOBI liberaba un porcentaje mayor de dosis en los pulmones (media \pm DE = 34,8 \pm 10,1%) que el sistema PARI con 300 mg de TOBI (8,2 \pm 3,6%), y la diferencia fue estadísticamente significativa (p = 0,005) (ver Tabla 12 a continuación). Los resultados del análisis (n = 9) excluyendo los datos de un pa-
ciente fueron similares (media = 35,4% frente a. 9,1% para los sistemas Aerodose y PARI, respectivamente; p = 0,008).

La cantidad real de droga liberada en los pulmones (Tabla 13 a continuación) fue ligeramente pero no significativamente menor (p = 0,202) utilizando el inhalador Aerodose (20,9 \pm 6,0 mg) que utilizando el inhalador PARI (24,5 \pm 10,7 mg). Si se excluía al individuo 1007, el análisis mostraba deposición significativamente menor (p = 0,04) de la dosis de 60 mg por Aerodose (21,2 mg) que la dosis de 300 mg por PARI (27,2 mg).

TABLA 12 Media (DE) del porcentaje de deposición de la dosis de TOBI medida

	Intención de tratar (n = 10)	Excluyendo al individuo 1007 (n = 9)
Zona de deposición	300 mg de TOBI	60 mg de TOBI	300 mg de TOBI	60 mg de TOBI	Valor-p*
	PARI LC PLUS	AeroDose	PARI LC PLUS	AeroDose
Pulmón total	8,2 (3,6)*	34,8 (10,1)*	9,1 (2,2)	35,4 (10,5)	0,005
\hskip0.2cm central	2,4 (1,2)	10,1 (4,0)	2,7 (0,9)	10,2 (4,2)
\hskip0.2cm intermedio	2,7 (1,2)	11,6 (3,6)	3,0 (0,8)	11,8 (3,7)
\hskip0.2cm periférico	3,1 (1,3)	13,2 (3,4)	3,5 (0,7)	13,4 (3,5)
\hskip0.2cm relación:	1,2 (0,5)	1,4 (0,4)	1,4 (0,3)	1,4 (0,4)
\hskip0.2cm periférico/central
Región bucofaríngea	14,4 (6,7)	31,5 (11,6)	16,0 (4,7)	31,5 (12,3)
(que incluye esófago
y estómago)
Inhalador	42,6 (6,7)	15,2 (8,4)	43,5 (6,4)	15,1 (8,9)
Filtro de exhalación	31,6 (10,9)	16,9 (5,6)	28,3 (2,7)	16,3 (5,6)
Específico de PARI:
\hskip0.2cm pieza bucal	1,0 (0,5)		1,0 (0,5)
\hskip0.2cm pieza en T	2,0 (0,6)		2,0 (0,5)
\hskip0.2cm pañuelo	0,0 (0,1)		0,0 (0,1)
\hskip0.2cm filtro colector	0,1 (0,1)		0,1 (0,1)
Específico de
AeroDose:
\hskip0.2cm caja		1,7 (1,5)		1,6 (1,6)
\hskip0.2cm pañuelo		0,0 (0,1)		0,0 (0,1)
* \begin{minipage}[t]{155mm} Análisis de signos ordenados de Wilcoxon para parejas relacionadas sobre el grupo de datos con intención de tratar. Excluyendo al individuo 1007: p = 0,008. Significación estadística: p \leq 0,05.\end{minipage}

El inhalador Aerodose depositó proporcionalmente más (Tabla 12 anterior) tobramicina en los pulmones que en la región bucofaríngea (media 34,8% frente a. 31,5% de la dosis de 60 mg), mientras que el nebulizador PARI LC PLUS depositó menos tobramicina en los pulmones que en la región bucofaríngea (media 8,2% frente a 14,4% de la dosis de 300 mg). La relación de deposición pulmonar respecto de la bucofaríngea (deposición pulmonar total dividida por la deposición en la región bucofaríngea en la Tabla 12 anterior) fue aproximadamente 1,1 para el inhalador Aerodose comparada con 0,6 aproximadamente para el nebulizador PARI LC PLUS.

La deposición regional en el pulmón fue predominantemente periférica y muy similar para ambos inhaladores (relación de radiactividad en la zona periférica respecto de la central: Aerodose = 1,4 \pm 0,4; PARI LC PLUS = 1,2 \pm 0,5).

Se depositó sustancialmente menos tobramicina en el inhalador Aerodose (15,2 \pm 8,4%; 9,1 \pm 5,1 mg; Tablas 4 y 5, respectivamente) y filtro de exhalación (16,9 \pm 5,6%; 10,1 \pm3,3 mg) que en el nebulizador PARI LC PLUS (42,6 \pm 6,7%; 127,8 \pm 20,0 mg) y filtro (31,6 \pm 10,9%; 94,8 \pm 32,7 mg). No se depositó más del 2% de la dosis medida en las superficies específicas del inhalador o el los pañuelos de papel utilizados por los individuos.

TABLA 13 Media (DE) de la cantidad (mg) de deposición de la dosis de TOBI medida

	Intención de tratar (n = 10)	Excluyendo al individuo 1007 (n = 9)
Zona de deposición	300 mg de TOBI	60 mg de TOBI	300 mg de TOBI	60 mg de TOBI	Valor-p*
	PARI LC PLUS	AeroDose	PARI LC PLUS	AeroDose
Pulmón total	24,5 (10,7)^{*}	20,9 (6,0)^{*}	27.2 (6.7)	21.2 (6.3)	0,202
\hskip0.2cm central	7,3 (3,6)	6,0 (2,4)	8,0 (2,8)	6,1 (2,5)
\hskip0.2cm intermedio	8,0 (3,7)	6,9 (2,1)	8,9 (2,5)	7,1 (2,2)
\hskip0.2cm periférico	9,3 (3,8)	7,9 (2,1)	10,4 (2,0)	8,1 (2,1)
Región bucofaríngea	43,3 (20,2)	18,9 (6,9)	48,1 (14,0)	18,9 (7,4)
(que incluye esófago
y estómago)
Inhalador	127,8 (20,0)	9,1 (5,1)	130,5 (19,2)	9,0 (5,4)
Filtro de exhalación	94,8 (32,7)	10,1 (3,3)	84,8 (8,1)	9,8 (3,4)
Específico de PARI:
\hskip0.2cm pieza bucal	3,0 (1,4)		3,1 (1,5)
\hskip0.2cm pieza en T	6,1 (1,7)		5,9 (1,6)
\hskip0.2cm pañuelo	0,1 (0,2)		0,1 (0,2)
\hskip0.2cm filtro colector	0,4 (0,4)		0,4 (0,4)
Específico de
AeroDose:
\hskip0.2cm caja		1,0 (0,9)		1,0 (0,9)
\hskip0.2cm pañuelo		0,0 (0,1)		0,0 (0,1)
* \begin{minipage}[t]{155mm}Análisis de signos ordenados de Wilcoxon para parejas relacionadas sobre el grupo datos con intención de tratar. Excluyendo al individuo 1007: p = 0,04. Significación estadística: p \leq 0,05.\end{minipage}

Tiempo de nebulización

El tiempo de nebulización (esto es, tiempo requerido desde el primer flujo de respiración hasta que el nebulizador quedaba seco) fue significativamente más corto (p = 0,005) para el sistema de liberación Aerodose (media \pm DE = 5,70 \pm 1,16 minutos) que para el sistema PARI LC PLUS (20,40 \pm 3,47 minutos) (Tabla 14 a continuación).

TABLA 14 Media (DE) del tiempo de nebulización

	Intención de tratar (n = 10)
Parámetro tiempo de nebulización*	300 mg de TOBI	60 mg de TOBI	Valor-p
	PARI LC PLUS	AeroDose
Tiempo de nebulización (minutos): Media	20,40	5,70	0,005
DE	3,47	1,16
Mínimo	17,0	4,0
Máximo	29,0	8,0
No. de individuos	10	10

Concentraciones de tobramicina en suero y parámetros farmacocinéticos

La administración de 300 mg de TOBI utilizando el sistema de liberación PARI LC PLUS produjo una media de las concentraciones de tobramicina en suero más alta, un media de C_{max} más alta, y un AUC_{(0-8)} mayor que la administración de 60 mg de TOBI utilizando el sistema de liberación Aerodose. El tiempo medio para alcanzar la concentración máxima de tobramicina (T_{max}) fue similar par los dos sistemas de liberación.

Las concentraciones de tobramicina en suero para todos los individuos estuvieron por debajo de los límites cuantificables antes de la dosificación tanto en el periodo 1 como en el periodo 2. Las Figuras 1 a 20 ilustran gráficamente las concentraciones de tobramicina en suero antes y después de los periodos 1 y 2 de dosificación para todos los individuos separadamente.

Después de la dosificación, dos individuos tuvieron concentraciones de tobramicina en suero que no podían medirse (es decir, los resultados estaban por debajo del límite cuantificable de 0,20 \mug/ml) durante uno de los dos periodos de tratamiento. Estos dos individuos no pudieron ser evaluados en el análisis farmacocinético durante el periodo indicado pero proporcionaron resultados evaluables para el periodo alterno.

Consistente con la alta eficiencia del sistema Aerodose, la media de las concentraciones de tobramicina en suero fue ligeramente inferior durante el periodo de observación de 8 horas posterior a la dosis tras la liberación de 60 mg de TOBI utilizando el sistema Aerodose que tras la liberación de 300 mg de TOBI utilizando el sistema PARI LC PLUS (Tabla 15 a continuación). Las concentraciones plasmáticas máximas para ambos regímenes se alcanzaron en las 2 horas posteriores al final de la inhalación (300 mg de TOBI e inhalador PARI: medias de 1 h y 2 h = 0,63 \mug/ml; 60 mg de TOBI e inhalador Aerodose: media de 2 h = 0,48 \mug/ml). Ocho horas después del final de la inhalación, las concentraciones plasmáticas estaban por debajo del límite de cuantificación en 5 individuos después del inhalador Aerodose y en dos individuos después del nebulizador PARI LC PLUS.

TABLA 15 Concentraciones de tobramicina en suero y parámetros farmacocinéticos

	Intención de tratar (n = 10)
Parámetro*	300 mg de TOBI	60 mg de TOBI
	PARI LC PLUS^{a}	AeroDose^{b}
Tobramicina en suero (\mug/ml):
tiempo antes y después de la dosificación:
\hskip1cm Predosis	0,00 (0,00) 9	0,00 (0,00) 9
\hskip1cm 30 minutos	0,42 (0,24) 9	0,22 (0,23) 9
\hskip1cm 1 hora	0,63 (0,29) 9	0,41 (0,22) 9
\hskip1cm 2 horas	0,63 (0,25) 9	0,48 (0,20) 9
\hskip1cm 4 horas	0,50 (0,16) 9	0,38 (0,10) 9
\hskip1cm 8 horas	0,22 (0,14) 9	0,13 (0,12) 9
Parámetros farmacocinéticos:
\hskip0.5cm C_{max} (\mug/ml)	0,677 (0,279) 9	0,482(0,201) 9
\hskip0.5cm T_{max}	2,213 (0,923) 9	2,207 (0,788) 9
\hskip0.5cm T_{1/2}	4,269 (1,058) 9	6,071 (3,357) 9
\hskip0.5cm AUC_{(0-8)} (\mug/ml\cdoth)	3,622 (1,319) 9	2,553(0,989) 9
\hskip0.5cm AUC_{(0-\infty)} (\mug/ml\cdoth)	5,273(1,699) 9	4,630 (0,967) 9
Parámetros farmacocinéticos
normalizados a la dosis:
\hskip0.5cm C_{max} (\mug/ml)/mg	0,002 (0,001) 9	0,008 (0,003) 9
\hskip0.5cm AUC_{(0-8)} (\mug/ml\cdoth)/mg	0,012 (0,004) 9	0,043 (0,016) 9
\hskip0.5cm AUC_{(0-\infty)} (\mug/ml\cdoth)/mg	0,018 (0,006) 9	0,077 (0,016) 9
* Los datos en las casillas son media, (DE), no de individuos.
^{a} \begin{minipage}[t]{155mm} El resumen de la estadística de 300 mg de TOBI excluye los resultados BQL del Individuo 1007 durante el periodo 2.\end{minipage}
^{b} \begin{minipage}[t]{155mm} El resumen de la estadística de 60 mg de TOBI excluye los resultados BQL del Individuo 1006 durante el periodo 1.\end{minipage}

\vskip1.000000\baselineskip

Resultados farmacocinéticos

La media de las concentraciones de tobramicina máximas para todos los individuos (C_{max} en la Tabla 15 anterior) fue mayor después de la liberación de 300 mg de TOBI por el sistema PARI LC PLUS (media \pm DE = 0,677 \pm 0,279 \mug/ml) que después de 60 mg de TOBI liberados por el sistema Aerodose (0,482 \pm 0,201 \mug/ml). Esta diferencia media en el logaritmo de C_{max} fue estadísticamente significativa (p = 0,0018), y no hubo evidencia que sugiriera la presencia de un efecto de arrastre en C_{max} (p = 0,6400). El inhalador Aerodose fue más eficiente que el nebulizador PARI LC PLUS en base a los resultados de C_{max} ajustados a la dosis de TOBI administrada (300 mg de TOBI con PARI LC PLUS = 0,002 \pm 0,001 (\mug/ml)/mg; 60 mg de TOBI con Aerodose = 0,008 \pm 0,003 (\mug/ml)/mg).

El tiempo para alcanzar las concentraciones máximas de tobramicina (T_{max}) fue virtualmente idéntico para los dos sistemas de liberación (media = 2,213 horas para PARI LC PLUS y 2,207 horas para los sistemas Aerodose en la Tabla 15 anterior). Los resultados de T_{max} en el presente estudio fueron consistentes con las observaciones en un estudio previo^{15} de que el pico de concentraciones de tobramicina en suero ocurría 1 a 2 hora después de la inhalación.

La media de la vida media de eliminación (T_{1/2}) fue 4,269 horas para el sistema PARI LC PLUS y 6,071 para el sistema Aerodose (Tabla 7).

La media del área bajo la curva de concentración de suero/tiempo a lo largo de las 8 horas posteriores a la dosis (AUC_{(0-8)}) fue significativamente mayor (p = 0,0002 en el log AUC_{(0-8)}) tras 300 mg de TOBI liberados por el sistema PARI LC PLUS (3,622 \pm 1,319 \mug/ml\cdoth) que tras 60 mg de TOBI liberados por el sistema Aerodose (2,553 \pm 0,989 \mug/ml\cdoth). No hubo evidencia (p = 0,7858) que sugiriera la presencia de efecto de arrastre en AUC_{(0-8)}. La mayor eficiencia del inhalador Aerodose se observó también en los resultados AUC_{(0-8)} normalizados a la dosis (300 mg de TOBI con PARI LC PLUS = 0,012 \pm 0,004 [\mug/ml\cdoth]/mg; 60 mg de TOBI con Aerodose = 0,043 \pm 0,16
[\mug/ml\cdoth]/mg).

La media del área bajo la curva de concentración en suero por tiempo extrapolada al infinito (AUC_{(0-\infty)} en la Tabla 7 anterior) no fue significativamente diferente (p = 0,5477 en el log AUC_{(0-\infty)}) después de la administración de 300 mg de TOBI utilizando el sistema PARI (5,273 \pm 1,699 \mug/ml\cdoth) que después de la administración de 60 mg de TOBI utilizando el sistema Aerodose (4,630 \pm 0,967 \mug/ml\cdoth). No se detectó efecto de arrastre (p = 0,6006). La mayor eficiencia del inhalador Aerodose se observó similarmente en los resultados AUC_{(0-\infty)} normalizados a la dosis (300 mg de TOBI con PARI LC PLUS = 0,018 \pm 0,006 [\mug/ml\cdoth]/mg; 60 mg de TOBI con Aerodose = 0,077 \pm 0,16 [\mug/ml\cdoth]/mg).

Análisis exploratorios no planeados sugirieron que las mujeres alcanzaban resultados de C_{max}, AUC_{(0-8)} y AUC_{(0-\infty)}, ligeramente más altos que los hombres después de los tratamientos de 300 mg de TOBI y de 60 mg de TOBI.

Extensión de la exposición

La duración de la exposición a la droga bajo estudio y la dosis de la droga bajo estudio no variaron en este estudio. Los 10 individuos recibieron una dosis única de 300 mg (5 ml) de TOBI utilizando el sistema de liberación nebulizador a chorro PARI LC PLUS con un compresor DeVilbiss PulmoAide (tratamiento control) en una ocasión y una dosis única de 60 mg (1 ml) de TOBI utilizando un inhalador Aerodose (tratamiento experimental) en una segunda ocasión. Cada dosis se marcó radiactivamente con hasta 10Mbq de ^{99m}Tc-DTPA y se administró en forma cruzada aleatoria en dos direcciones separadas por un periodo de lavado mínimo de 44 horas.

La media de la deposición pulmonar total utilizando el nebulizador PARI LC PLUS fue 8,2% (24,5 mg) de la dosis de 300 mg de TOBI. La media de la deposición pulmonar total utilizando el inhalador Aerodose fue 34,8% (20,9 mg) de la dosis de 60 mg de TOBI. Medias de 14,4% (43,3 mg) y 31,5% (18,9 mg) de las dosis correspondientes se depositaron en la región bucofaríngea utilizando los inhaladores PARI LC PLUS y Aerodose, respectivamente. Ambos sistemas de inhalación se conFiguraron de forma que el material exhalado por cada individuo se recogía y no escapaba con el aerosol radiactivo a la atmósfera circundante. El nebulizador PARI LC PLUS incluyó también un sistema para recoger cualquier gotita radioactiva que se escapara del nebulizador.

Broncoespasmo

En este estudio, se utilizaron como indicadores de broncoespasmo (reactividad de las vías respiratorias) las reducciones en el % relativo del FEV_{1} predicho \geq 10% (no clínicamente significativas si eran < 20%) y \geq 20% (clínicamente significativas) desde las medidas anteriores a la dosis hasta las medidas 30 minutos después de la dosis con cada uno de los sistemas de liberación. Las reducciones en el % FEV_{1} predicho \geq 20% se consideraron clínicamente significativas para los propósitos de este estudio. Ningún individuo sufrió una caída en el % FEV_{1} predicho \geq 10% desde antes a después de la dosis independientemente del sistema de liberación durante el estudio.

Discusión y conclusiones globales

El estudio de este ejemplo demuestra que el inhalador AeroDose™ era más eficiente para liberar tobramicina en aerosol a los pulmones de voluntarios adultos sanos que el nebulizador a chorro PARI LC PLUS con compresor DeVilbiss PulmoAide. Puesto que el inhalador Aerodose se activa por la respiración y genera aerosol sólo durante la inhalación, se liberaría a los pulmones proporcionalmente mayor cantidad de la dosis con el AeroDose que la liberada por el PARI LC PLUS, y habría un desperdicio mínimo de droga debido a generación de aerosol durante la exhalación o a la generación incompleta de aerosol del contenido del reservorio de droga.

Durante el estudio, el inhalador Aerodose liberó un porcentaje significativamente mayor de dosis a los pulmones que el nebulizador PARI LC PLUS (media 34,8% frente a 8,2%: p = 0,005). La cantidad real de dosis depositada en los pulmones fue ligeramente, pero no significativamente menor, utilizando el inhalador Aerodose que utilizando el nebulizador PARI LC PLUS (20,9 mg frente a 24,5 mg: p = 0,202). Estos datos demuestran que el inhalador Aerodose liberaba casi tanta tobramicina a los pulmones como el nebulizador PARI LC PLUS a pesar de que nebuliza un quinto de la cantidad de tobramicina.

Aproximadamente el 32% de la dosis de Aerodose se desperdició en el inhalador y el filtro de exhalación combinado. Contrastando con esto, más del 74% de la dosis de PARI LC PLUS se desperdició por deposición en el inhalador y filtro de exhalación.

Cuando se utilizó el inhalador Aerodose, 15,2% (9,1 mg) de los 60 mg de la dosis de TOBI permanecieron depositados en el inhalador, y 16,9% (10,1 mg) se depositaron en el filtro de exhalación. Debido a que no se genera aerosol durante la exhalación cuando se utiliza el Aerodose, la deposición observada podría deberse sólo a filtración a través del acoplamiento inhalador-boca o a tobramicina marcada radiactivamente inhalada pero exhalada inmediatamente y no depositada en los pulmones o región bucofaríngea (que incluye esófago y estómago). Se advirtió que cuatro individuos bien habían experimentado problemas para mantener el acoplamiento alrededor de la pieza bucal del inhalador Aerodose o bien comunicaron que el inhalador había fallado al nebulizar una de las dos alícuotas de la solución de dosis. Estos individuos tuvieron aproximadamente el 47%, 19%, 53% y 26%, respectivamente, de los 60 mg de dosis depositados en el inhalador y filtro de exhalación combinado. El mayor de estos números estaba por encima del intervalo observado para el resto de los individuos (en un intervalo del 17% al 40% depositado en el inhalador y filtro de exhalación combinado). Problemas por nebulización incompleta o por una amplia variación en la efectividad de inhalación del individuo pueden haber contribuido a la cantidad de droga desperdiciada durante la utilización de Aerodose en el presente estudio.

Por comparación, cuando se utilizó el nebulizador a chorro PARI LC PLUS, 42,6% (127,8 mg) de los 300 mg de la dosis de TOBI permanecieron depositados en el inhalador, y el 31,6% (94,8 mg) se depositaron en el filtro de exhalación. Presumiblemente, la mayoría o toda la deposición en el filtro de exhalación se debió a la salida continuada de aerosol y a la consecuente pérdida de droga mientras los individuos exhalaban.

Así, en el presente estudio tanto los inhaladores Aerodose como los nebulizadores PARI LC PLUS desperdiciaron droga debido a retención de droga marcada radiactivamente en el inhalador o por deposición de la droga en el filtro de exhalación (un promedio de aproximadamente 19 a 60 mg se desperdiciaron cuando se utilizó el inhalador Aerodose y aproximadamente 223 a 300 mg se desperdiciaron cuando se utilizó el nebulizador PARI LC PLUS). La proporción de dosis total desperdiciada utilizando el inhalador Aerodose fue menos de la mitad de la que se desperdició cuando se utilizó el ya aprobado nebulizador PARI LC PLUS.

El inhalador Aerodose también parecía dirigir o liberar mejor la dosis a los pulmones, sitio diana de la habitual infección de P. aeruginosa en pacientes con fibrosis cística, que el nebulizador PARI LC PLUS. El inhalador Aerodose depositó ligeramente más tobramicina en los pulmones que en la región bucofaríngea, esófago y estómago (34,8% en los pulmones frente a 31,5% de los 60 mg de dosis). Por comparación, el nebulizador PARI LC PLUS depositó proporcionalmente una menor cantidad de la dosis en los pulmones que en la región bucofaríngea, esófago y estómago (8,2% en los pulmones frente a 14,4% de los 300 mg de dosis). La relación de pulmón a región bucofaríngea, esófago y estómago combinados fue aproximadamente 1,1 para el inhalador Aerodose y 0,6 para el nebulizador PARI LC PLUS.

Además de la mayor eficiencia debido a mayor liberación de droga en los pulmones y proporcionalmente mayor dirección hacia los pulmones, se podía anticipar también que el inhalador Aerodose sería más eficiente debido a la liberación proporcionalmente mayor de tobramicina en la región periférica del pulmón que en la central. La partícula MMD de Aerodose es menor (media MMD = 4,0 \mum) que la producida por el nebulizador PARI LC PLUS (media MMD = 4,8 \mum), de forma que se esperaría que el inhalador Aerodose depositara una proporción mayor del aerosol generado durante la inhalación en las vías respiratorias periféricas que el PARI LC PLUS. Durante el estudio, el inhalador Aerodose depositó 13,2% (7,9 mg) de los 60 mg de dosis en las vías respiratorias periféricas, mientras que el nebulizador PARI LC PLUS depositó 3,1% (9,3 mg). Aunque el inhalador Aerodose alcanzó proporcionalmente mayor deposición periférica que el nebulizador PARI LC PLUS, ninguno de estos inhaladores llegó a las cantidades predichas para la deposición periférica en base a consideraciones teóricas (se estimaba un deposito periférico por Aerodose del 60% (36 mg) de los 60 mg de dosis = 1,0 ml volumen de llenado \cdot 0,95 aerosol formado \cdot 0,62 partículas respirables; se estimaba un depósito periférico por PARI LC PLUS del 16% (48 mg) de los 300 mg de dosis = 5,0 ml volumen de llenado \cdot 0,64 aerosol formado \cdot 0,44 partículas respirables).

Los resultados del estudio mostraron también que el inhalador Aerodose requería un tiempo de nebulización significativamente menor que el nebulizador PARI LC PLUS (media 5,7 frente a 20,4 minutos, respectivamente). El promedio de 5,7 minutos de tiempo de nebulización para el inhalador Aerodose no incluía la cantidad de tiempo necesaria para llenar el reservorio de la droga antes de la nebulización de la segunda alícuota. En base a los resultados de tiempo de nebulización y a otras características del inhalador que incluyen la portabilidad, la facilidad de uso y el no necesitar un compresor, se anticipa que el inhalador Aerodose podría mejorar la cooperación del paciente.

Las concentraciones de tobramicina en suero, las concentraciones máximas y la capacidad de absorción fueron mayores tras la administración de 300 mg de TOBI utilizando el nebulizador PARI LC PLUS que tras la administración de 60 mg de TOBI utilizando el inhalador Aerodose. Estos resultados parecer ser consistentes con las cantidades de tobramicina depositada en los pulmones y la región bucofaríngea (que incluye esófago y estómago) combinados en los que ocurre absorción sistémica (media de tobramicina depositada en pulmones y región bucofaríngea combinados = 67,8 mg después de 300 mg de TOBI; media = 39,8 después de 60 mg de TOBI). La media de las concentraciones séricas de tobramicina fueron más altas durante el periodo de observación de 8 horas posterior a la administración de 300 mg de TOBI utilizando el nebulizador PARI LC PLUS que después de la administración de 60 mg de TOBI utilizando el inhalador Aerodose. La media de los valores C_{max} fueron 0,677 y 0,482 \mug/ml para 300 mg de TOBI y 60 mg de TOBI, respectivamente (estadísticamente significativo: p = 0,0018). La media de los resultados T_{max} para ambos inhaladores fue virtualmente idéntica (2,213 y 2,207 horas, respectivamente). La absorción aparente de tobramicina fue significativamente mayor durante el periodo de 8 horas posterior a la dosis tras 300 mg de TOBI que tras 60 mg de TOBI (media AUC_{0-8} = 3,622 y 2,553 \mug/ml\cdoth, respectivamente; estadísticamente significativo: p = 0,0002), pero no se observaron diferencias entre tratamientos en AUC_{0-\infty} (medias para 300 mg de TOBI y 60 mg de TOBI = 5,273 y 4,630 \mug/ml\cdoth, respectivamente; p = 0,5499).

Los resultados actuales sugerían que la dosis de 60 mg de TOBI administrada en aerosol utilizando el inhalador Aerodose producía resultados de deposición de tobramicina y de concentración de tobramicina en suero que eran significativamente o sustancialmente menores que los resultados obtenidos después de la administración de aerosol con la dosis aprobada de 300 mg de TOBI utilizando el nebulizador PARI LC PLUS. Normalizando a la dosis administrada, el inhalador Aerodose fue sustancialmente más eficiente, por mg, en liberar tobramicina a la circulación sitémica que el nebulizador PARI LC PLUS. Estos resultados son consistentes con la mayor deposición (en mg) en el pulmón.

Los resultados del estudio mostraron también que dosis únicas de 300 mg de TOBI liberadas utilizando el nebulizador a chorro PARI LC PLUS y de 60 mg de TOBI liberados utilizando el nebulizador activado por la respiración Aerodose eran seguras y toleradas bien por los hombres y mujeres sanos voluntarios. No se observaron casos de broncoespasmo ni cambios cuantitativos notables en la función pulmonar. Los individuos no comunicaron eventos adversos notables (EAs), y no hubo diferencias entre grupos de tratamiento en la incidencia de ningún EA. Cuatro individuos comunicaron seis EAs emergentes por el tratamiento, pero todos los eventos fueron suaves en intensidad. Dos casos de dolor de cabeza se consideraron posiblemente o definitivamente relacionados con el tratamiento. No se observaron resultados de laboratorio o cambios en los resultados clínicamente significativos. No se observaron signos vitales, peso corporal, descubrimientos físicos o resultados de electrocardiograma adversos. No se observó evidencia de toxicidad sistémica, medida por concentraciones de tobramicina sérica inusualmente altas.

Claims (5)

1. Un sistema para la liberación de una formulación de tobramicina a un paciente con fibrosis cística, que comprende un dispositivo de unidad de dosis que comprende un recipiente que contiene 4,0 ml o menos de una formulación de tobramicina que comprende de 60 a 200 mg/ml de tobramicina en un vehículo fisiológicamente aceptable y un dispositivo de inhalación de oscilador piezoeléctrico que tiene una tasa de salida de aerosol no menor de 5 \mul/sec y que libera al menos el 75% de la dosis cargada para liberar la formulación de tobramicina desde el dispositivo de unidad de dosis por inhalación por el paciente en forma de aerosol en menos de 10 minutos.

2. El sistema de la reivindicación 1, en el que la infección endobronquial es una infección por Pseudomonas aeruginosa.

3. El sistema de la reivindicación 1 o reivindicación 2 en el que la dosis comprende menos de 3,75 ml de la formulación.

4. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3 en el que la dosis comprende 3,5 ml o menos de la formulación.

5. El sistema de cualquier reivindicación 1-4 en el que la formulación comprende de 80 a 180 mg/ml de tobramicina.