ES2932966T3 - Composiciones inhalables para el uso en el tratamiento de enfermedades pulmonares - Google Patents
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Abstract
0 g medido con una solución acuosa de cloruro de sodio al 0,9 % (p/v); b) una cámara (105) para alojar temporalmente el aerosol generado por el generador de aerosol (101), teniendo la cámara un lumen interno con un volumen en el rango de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 ml; yc) una boquilla (40) para entregar el aerosol suministrado por el nebulizador (100) al sujeto, la boquilla que tiene un filtro de exhalación (30). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones inhalables para el uso en el tratamiento de enfermedades pulmonares
Campo técnico
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden ciclosporina A para el uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección pulmonar en un sujeto. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse mediante inhalación de un aerosol generado con un nebulizador que comprende una membrana vibratoria, así como una cámara de mezcla.
Antecedentes
El documento WO 2007/065588 A1 describe composiciones farmacéuticas líquidas que comprenden una dosis terapéuticamente eficaz de una ciclosporina, un vehículo líquido acuoso, una primera sustancia solubilizante seleccionada del grupo de fosfolípidos y una segunda sustancia solubilizante seleccionada del grupo de tensioactivos no iónicos, entre otras cosas adecuadas para la aplicación pulmonar en forma de aerosol.
Las composiciones farmacéuticas como las descritas anteriormente pueden ser inhaladas por un sujeto que las necesite. Cabe señalar que las ciclosporinas, como la ciclosporina A, al igual que muchos otros compuestos inmunosupresores macrocíclicos, son medicamentos muy potentes para la inhibición de una respuesta inmunitaria en un paciente que necesita dicho tratamiento. Sin embargo, en otros individuos que no necesitan ni se someten a un tratamiento inmunosupresor, estos potentes compuestos pueden tener efectos indeseados, si no peligrosos, tras la exposición.
En los casos en los que se debe administrar un medicamento inmunosupresor u otro medicamento potente mediante inhalación, normalmente es necesario un nebulizador para proporcionar el correspondiente aerosol que comprende dicho medicamento, a menudo en forma de aerosol. Sin embargo, en el uso de tales nebulizadores, parte del líquido nebulizado se descargará del nebulizador durante la exhalación del usuario. En particular, los nebulizadores conocidos de este tipo comprenden una abertura ambiental y una abertura de exhalación, cada una de las cuales comprende una válvula unidireccional que permite que el aire ambiental entre en el nebulizador durante la inhalación y permite que el aire escape del nebulizador durante la exhalación. Un nebulizador de este tipo se describe, por ejemplo, en el documento EP 1927373 B1.
En algunos casos, como se mencionó anteriormente, el líquido a nebulizar/aerosolizar puede contener compuestos que son perjudiciales para las personas que permanecen en el entorno en el que el paciente inhala, aunque tengan un propósito terapéutico con respecto a la enfermedad del paciente. Es conocido en la técnica el uso de filtros de exhalación para evitar que esos componentes se descarguen (escapen) al entorno. Un ejemplo que muestra un filtro de exhalación de este tipo es el documento EP 1 868 570 B1. Otro ejemplo se revela en el documento EP 3069711 A1 relativo a formulaciones de ciclosporina para su uso en el tratamiento del rechazo crónico del injerto pulmonar en pacientes trasplantados de un solo pulmón. En este ejemplo, la formulación se puede aerosolizar con un nebulizador que comprende características para monitorizar la hora, la fecha y la duración de la inhalación y que puede estar equipado con un dispositivo de filtro que se puede colocar en la válvula de exhalación del nebulizador.
Además, especialmente en vista del problema descrito anteriormente y en vista del hecho de que un inmunosupresor macrocíclico como la ciclosporina A debe administrarse en la cantidad mínima posible y exclusiva o predominantemente en los tejidos seleccionados como objetivo, aún existe la necesidad de una composición farmacéutica que comprenda un inmunosupresor macrocíclico para fines de inhalación que permita una administración eficaz del inmunosupresor elegido, en la que la mayor cantidad posible del inmunosupresor administrado se administre realmente a los tejidos seleccionados como objetivo y el paciente exhale una cantidad minimizada del compuesto a administrar durante la administración. Además, todavía existe la necesidad de un transporte mejorado de inmunosupresores macrocíclicos, especialmente a los tejidos periféricos de los pulmones.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende un inmunosupresor macrocíclico útil para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección pulmonar en un sujeto que lo necesita, que puede administrarse mediante inhalación mediante la cual
- el inmunosupresor se administra en una forma que permite la administración de la máxima cantidad o fracción realmente administrada al tejido seleccionado como objetivo; y
- se minimiza la cantidad o fracción del inmunosupresor administrado que no se administra al tejido seleccionado como objetivo y que el sujeto exhala.
Los objetivos adicionales de la presente invención se harán evidentes a partir de la presente descripción que incluye los ejemplos y las reivindicaciones.
Sumario de la invención
En un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende ciclosporina
A en forma solubilizada en liposomas para el uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección pulmonar en un sujeto,
donde la composición farmacéutica se administra al sujeto mediante inhalación en forma de aerosol, y donde el aerosol se genera mediante nebulización de la composición farmacéutica usando un nebulizador (100), y el nebulizador comprende:
a) un generador de aerosol (101) que comprende:
- un depósito de fluido (103) para contener la composición farmacéutica o una interfaz configurada para conectar un depósito de fluido, y
- una membrana vibratoria (110) que tiene una pluralidad de aberturas, y las aberturas están adaptadas para producir un aerosol que comprende gotitas que tienen un diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) de hasta aproximadamente 4,0 pm medido con una disolución acuosa al 0,9 % (p/v) de cloruro de sodio;
b) una cámara (105) para alojar temporalmente el aerosol generado por el generador de aerosol (101), y la cámara tiene una luz interna con un volumen en el rango de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 ml; y
una boquilla (40) para administrar el aerosol suministrado por el nebulizador (100) al sujeto, y la boquilla tiene un filtro de exhalación (30)
donde la boquilla (40) comprende:
un cuerpo (46) que define una ruta de fluido (47) desde un puerto de entrada (41) conectable al nebulizador (100) hasta una abertura de inhalación (42) para ser recibido en la boca del usuario; y
un filtro de exhalación (30) que tiene una base del filtro (31) en comunicación fluida con la ruta de fluido (47), una parte superior del filtro (33) conectada de manera extraíble a la base del filtro (31) y un material del filtro (32) provisto entre la base del filtro (31) y la parte superior del filtro (33), donde la parte superior del filtro (33) tiene una abertura de exhalación (36) que coopera con una válvula unidireccional (39) que permite el escape de fluido desde la ruta de fluido (47) a través del material del filtro (32) al exterior de la boquilla (40) al exhalar un paciente a través de la abertura de inhalación;
donde el cuerpo (46) y la base del filtro (31) son una unidad integrada de una sola pieza.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un kit que comprende
- una composición farmacéutica que comprende ciclosporina A en forma solubilizada en liposomas para el uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección pulmonar en un sujeto; y
- un nebulizador (100), y el nebulizador comprende:
a) un generador de aerosol (101) que comprende:
- un depósito de fluido (103) para contener la composición farmacéutica o una interfaz configurada para conectar un depósito de fluido, y
- una membrana vibratoria (110) que tiene una pluralidad de aberturas, y las aberturas están adaptadas para producir un aerosol que comprende gotitas que tienen un diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) de hasta aproximadamente 4,0 pm medido con una disolución acuosa al 0,9 % (p/v) de cloruro de sodio;
b) una cámara (105) para alojar temporalmente el aerosol generado por el generador de aerosol (101), y la cámara tiene una luz interna con un volumen en el rango de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 ml; y
una boquilla (40) para administrar el aerosol suministrado por el nebulizador (100) al sujeto, y la boquilla tiene un filtro de exhalación (30)
donde la boquilla (40) comprende:
un cuerpo (46) que define una ruta de fluido (47) desde un puerto de entrada (41) conectable al nebulizador (100) hasta una abertura de inhalación (42) para ser recibido en la boca del usuario; y
un filtro de exhalación (30) que tiene una base del filtro (31) en comunicación fluida con la ruta de fluido (47), una parte superior del filtro (33) conectada de manera extraíble a la base del filtro (31) y un material del filtro
(32) provisto entre la base del filtro (31) y la parte superior del filtro (33), donde la parte superior del filtro (33) tiene una abertura de exhalación (36) que coopera con una válvula unidireccional (39) que permite el escape de fluido desde la ruta de fluido (47) a través del material del filtro (32) al exterior de la boquilla (40) al exhalar un paciente a través de la abertura de inhalación;
donde el cuerpo (46) y la base del filtro (31) son una unidad integrada de una sola pieza.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra una vista en perspectiva de un nebulizador útil para la administración de ciclosporina A según la presente invención con un filtro de exhalación unido al nebulizador a través de un adaptador en forma de T, en el que el filtro está orientado hacia la derecha en la vista frontal y una boquilla separada está conectada al adaptador;
La Figura 2 muestra una vista frontal en perspectiva del nebulizador de la Figura 1, pero con el filtro inclinado hacia la derecha;
La Figura 3 muestra una vista lateral en perspectiva de una boquilla para el nebulizador según la Figura 1;
La Figura 4 muestra una vista en despiece de la boquilla de la Figura 3 y una cámara de mezcla del nebulizador;
La Figura 5 muestra una vista en sección longitudinal del nebulizador y la boquilla de las Figuras 3 y 4.
Descripción detallada de la invención
Los términos "consistir en", "consiste en" y "que consiste en", tal como se utilizan en la presente memoria, se denominan lenguaje cerrado, lo que significa que sólo están presentes los componentes mencionados. Los términos "comprender", "comprende" y "que comprende", tal como se utilizan en la presente memoria, se denominan lenguaje abierto, lo que significa que uno o más componentes adicionales también pueden estar presentes o no.
La expresión "ingrediente activo" o "ingrediente farmacéutico activo" (también denominado "IFA" a lo largo de este documento) se refiere a cualquier tipo de compuesto o derivado farmacéuticamente activo que es útil en la prevención, el diagnóstico, la estabilización, el tratamiento o, en términos generales, el manejo de una afección, trastorno o enfermedad.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en la presente memoria, se refiere a una dosis, concentración o potencia que es útil para producir un efecto farmacológico deseado. En el contexto de la presente invención, la expresión "terapéuticamente eficaz" también incluye la actividad profiláctica. La dosis terapéutica debe definirse dependiendo del caso individual de aplicación. Dependiendo de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad, la vía de aplicación, así como la altura y el estado del paciente, debe determinarse una dosis terapéutica de una manera conocida por el experto en la técnica.
En el contexto de la presente invención, una "composición farmacéutica" es una preparación de al menos un IFA y al menos un adyuvante, que en el caso más simple puede ser, por ejemplo, un vehículo líquido acuoso como agua o solución salina.
"Un o "una" no excluye una pluralidad; es decir, debe entenderse que las formas singulares "un(a)" y "el/la" incluyen los referentes plurales, a menos que el contexto indique claramente o requiera lo contrario. En otras palabras, todas las referencias a características o limitaciones singulares de la presente descripción incluirán la característica o limitación plural correspondiente, y viceversa, a menos que se especifique explícitamente lo contrario o se sobreentienda claramente lo contrario por el contexto en el que se hace la referencia. Los términos "un(a)" y "el/la", por lo tanto, tienen el mismo significado que "al menos uno" o "uno o más", a menos que se defina de otra manera. Por ejemplo, la referencia a "un ingrediente" incluye las mezclas de ingredientes y similares.
Cuando se usa en la presente memoria, el término "alrededor de" o "aprox." compensará la variabilidad permitida en la industria farmacéutica e inherente a los productos farmacéuticos, como las diferencias en el contenido debido a la variación en la fabricación y/o la degradación del producto inducida por el tiempo. El término admite cualquier variación, que en la práctica de los productos farmacéuticos permitiría que el producto que se está evaluando se considere bioequivalente en un mamífero a la concentración indicada de un producto reivindicado.
"Esencialmente", "alrededor de", "aproximadamente", "sustancialmente" y similares, en relación con un atributo o valor, incluyen el atributo exacto o el valor preciso, así como cualquier atributo o valor que normalmente se considera que cae dentro de un rango normal o variabilidad aceptada en el campo técnico en cuestión. Por ejemplo, "sustancialmente libre de agua" significa que no se incluye agua deliberadamente en una formulación, pero no excluye la presencia de humedad residual.
En el contexto de la presente invención, una "disolución acuosa coloidal" significa preferiblemente una disolución sin disolvente orgánico que consiste principalmente en liposomas unilamelares que tienen un diámetro medio de como máximo 100 nm y/o un índice de polidispersidad (IP) de no más de 0,50 en el que el agente activo está disuelto, al
menos predominantemente. Preferiblemente, el agua, o más específicamente la solución salina, es el único disolvente líquido contenido en la preparación. Además, se prefiere que la preparación sea una disolución acuosa o una disolución acuosa coloidal, es decir, un sistema líquido monofásico. Tal sistema está esencialmente libre de partículas dispersas que tengan un tamaño de partícula mayor que el coloidal. Por convención, las partículas por debajo de aproximadamente 1 gm se consideran partículas coloidales que no constituyen una fase distinta y no dan como resultado un límite de fases físico. A veces, las partículas en un rango de tamaño justo por encima de 1 gm también se consideran coloidales. Preferiblemente, sin embargo, las disoluciones acuosas coloidales, como se usan en la presente memoria, están esencialmente libres de partículas que claramente no pertenecen al espectro coloidal, es decir, por ejemplo, partículas que tienen un diámetro de 1 gm o más.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende ciclosporina A en forma solubilizada en liposomas para el uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección pulmonar en un sujeto, donde la composición farmacéutica se administra al sujeto mediante inhalación en forma de un aerosol, y donde el aerosol se genera mediante la nebulización de la composición farmacéutica utilizando un nebulizador (100), y el nebulizador comprende:
a) un generador de aerosol (101) que comprende:
- un depósito de fluido (103) para contener la composición farmacéutica o una interfaz configurada para conectar un depósito de fluido, y
- una membrana vibratoria (110) que tiene una pluralidad de aberturas, y las aberturas están adaptadas para producir un aerosol que comprende gotitas que tienen un diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) de hasta aproximadamente 4,0 gm medido con una disolución acuosa al 0,9 % (p/v) de cloruro de sodio;
b) una cámara (105) para alojar temporalmente el aerosol generado por el generador de aerosol (101), y la cámara tiene una luz interna con un volumen en el rango de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 ml; y
c) una boquilla (40) para administrar el aerosol suministrado por el nebulizador (100) al sujeto, y la boquilla tiene un filtro de exhalación (30);
donde la boquilla (40) comprende:
un cuerpo (46) que define una ruta de fluido (47) desde un puerto de entrada (41) conectable al nebulizador (100) hasta una abertura de inhalación (42) para ser recibido en la boca del usuario; y
un filtro de exhalación (30) que tiene una base del filtro (31) en comunicación fluida con la ruta de fluido (47), una parte superior del filtro (33) conectada de manera extraíble a la base del filtro (31) y un material del filtro (32) provisto entre la base del filtro (31) y la parte superior del filtro (33), donde la parte superior del filtro (33) tiene una abertura de exhalación (36) que coopera con una válvula unidireccional (39) que permite el escape de fluido desde la ruta de fluido (47) a través del material del filtro (32) al exterior de la boquilla (40) al exhalar un paciente a través de la abertura de inhalación;
donde el cuerpo (46) y la base del filtro (31) son una unidad integrada de una sola pieza.
Las composiciones farmacéuticas para el uso según la presente invención que comprenden ciclosporina A en forma solubilizada en liposomas son útiles en la prevención o el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades o afecciones pulmonares en un sujeto. El término "sujeto", como se usa en la presente memoria, significa un mamífero, más específicamente un ser humano, al que se le diagnostican dichas enfermedades o afecciones pulmonares o que corre el riesgo de desarrollar dichas enfermedades o afecciones. En las realizaciones específicas, el término "sujeto", como se usa en la presente memoria, significa un ser humano o un paciente al que se le diagnostica una enfermedad o afección pulmonar y que necesita un tratamiento para la misma.
En realizaciones específicas, la enfermedad o afección pulmonar a tratar mediante la administración de las composiciones para el uso según la presente invención se selecciona del grupo que consiste en enfermedades pulmonares tales como asma, asma refractaria, bronquitis obstructiva crónica, enfermedades pulmonares parenquimatosas, fibróticas e intersticiales, e inflamaciones, bronquiolitis obliterante (BO) y reacciones agudas y crónicas de rechazo de trasplantes de órganos después de trasplantes de pulmón y las enfermedades resultantes de los mismos. En realizaciones específicas adicionales, la enfermedad o afección pulmonar es bronquiolitis obliterante (BO), opcionalmente después de reacciones agudas y crónicas de rechazo del trasplante de órganos después del trasplante de pulmón o después del trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT).
En realizaciones específicas adicionales, la composición farmacéutica para el uso según la presente invención es útil para el tratamiento de una enfermedad o afección pulmonar o para la prevención o el retraso de la progresión de tal enfermedad o afección pulmonar como se describió anteriormente, por ejemplo BO, en un sujeto o paciente diagnosticado de tal enfermedad o afección, específicamente BO. La existencia de BO, por ejemplo, se puede
determinar basándose en mediciones espirométricas del volumen espiratorio forzado (VEF). Preferentemente, se utiliza la reducción del volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) como indicador de la existencia de BO y, por tanto, del riesgo de rechazo crónico del injerto pulmonar. Las mediciones de VEF1 se pueden realizar de acuerdo con las directrices de espirometría actuales de la Sociedad Torácica Americana (STA)/Sociedad Respiratoria Europea (SRE). El volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) se expresa en litros (L).
La bronquiolitis obliterante (BO) se puede clasificar según el grado de progresión de esta enfermedad pulmonar como se describe en Estenne M, et al. Bronchiolitis obliterans syndrome 2001: an update of the diagnostic criteria. J Heart Lung Transplant2002; 21 (3): 297-310. Basándose en el porcentaje de disminución del volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1), la BO se puede clasificar de la siguiente manera:
- BO 0: VEF1 >90% del valor de referencia
- BO 0-p: VEF181% al 90% del valor de referencia
- BO 1: VEF166% al 80% del valor de referencia
- BO 2: VEF151% al 65% del valor de referencia
- BO 3: VEF150% o menos del valor de referencia
Las composiciones para el uso según la presente invención pueden ser particularmente útiles en el tratamiento o para la prevención o el retraso de la progresión de BO de grado I (BO 1) o superior, más específicamente BO de grado I o II o incluso más específicamente BO de grado I (BO 1).
Las composiciones farmacéuticas para el uso según la presente invención, en realizaciones específicas, pueden ser composiciones líquidas. En estas realizaciones, las composiciones para el uso según la presente invención comprenden un ingrediente activo macrocíclico inmunosupresor inhalable y un portador o vehículo líquido en el que el ingrediente activo puede disolverse, dispersarse o suspenderse. Por consiguiente, en realizaciones específicas, la composición farmacéutica para el uso según la presente invención es una composición líquida que comprende un vehículo líquido acuoso. En realizaciones específicas adicionales, el vehículo líquido es un vehículo líquido acuoso que puede comprender agua y, opcionalmente, uno o más disolventes orgánicos fisiológicamente aceptables, tales como etanol o propilenglicol u otros, preferiblemente, sin embargo, etanol y/o propilenglicol. En realizaciones específicas adicionales, el vehículo líquido comprende una o más sales farmacéuticamente aceptables como cloruro de sodio (NaCl). Por consiguiente, el vehículo líquido puede comprender solución salina o puede consistir esencialmente en solución salina. En estas realizaciones específicas, así como en otras realizaciones, en las que el vehículo líquido acuoso comprende otros constituyentes o disolventes, la concentración de cloruro de sodio puede oscilar entre aproximadamente el 0,1 % y aproximadamente el 7 % (p/v) o entre aproximadamente el 0,1 % y aproximadamente el 3 % (p/v) o de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 0,9 % (p/v). Preferiblemente, se utiliza una solución salina con una concentración de cloruro de sodio de aproximadamente el 0,25 % (p/v), en donde el término "p/v" significa el peso de cloruro de sodio disuelto por volumen del vehículo líquido comprendido por la composición líquida acuosa.
Las composiciones farmacéuticas para el uso según la presente invención comprenden además ciclosporina A como ingrediente activo inmunosupresor macrocíclico inhalable en forma solubilizada en liposomas. Otros ejemplos de tales ingredientes activos inmunosupresores macrocíclicos inhalables comprenden, pero sin limitación, tacrólimus, sirólimus y/o everólimus, preferiblemente en una cantidad terapéuticamente eficaz. La ciclosporina A puede estar presente como único principio activo o en forma de una mezcla de dos o más principios activos macrocíclicos inmunosupresores inhalables diferentes, opcionalmente en combinación con otros principios activos no inmunosupresores y/o no macrocíclicos. Sin embargo, en realizaciones específicas, las composiciones farmacéuticas para el uso según la presente invención comprenden solo ciclosporina A como un ingrediente activo macrocíclico inmunosupresor inhalable.
Las presentes composiciones farmacéuticas para el uso comprenden ciclosporina A (ciclosporina A; CsA (ciclo-[[(E)-(2S,3R,4R)-3-hidroxi-4-metil-2-(metilamino)-6-octenoil]-L-2-aminobutiril-N-metilglicil-N-metil-L-leucil-L-valil-N-metil-L-leucil-L-alanil-D-alanil-N-metil-L-leucil-N-metil- L-leucil-N-metil-L-valil]). Se conocen composiciones farmacéuticas que comprenden CsA o más específicamente L-CsA, por ejemplo, del documento US 2009169607 A1, y se pueden preparar en consecuencia.
Cabe señalar que los inmunosupresores macrocíclicos inhalables descritos anteriormente, especialmente la ciclosporina A (CsA) y el tacrólimus, son compuestos activos muy potentes que muestran efectos inmunomoduladores en un paciente u otro individuo cuando se exponen a cantidades o concentraciones muy bajas de estos compuestos. Sin embargo, como ya se ha indicado anteriormente, esto puede ser perjudicial o incluso peligroso para las personas que se encuentran en el entorno en el que el paciente lo inhala, aunque tengan un propósito terapéutico con respecto a la enfermedad del paciente. Sobre esta base, es especialmente importante proporcionar un nebulizador o una boquilla que permita la administración eficaz de aerosoles que contengan dichos compuestos a un paciente y, al mismo tiempo, minimice el riesgo de exposiciones indeseadas de personas distintas del paciente por la exhalación de estos compuestos, o, más específicamente, la porción de estos ingredientes activos que no han sido absorbidos por el
paciente durante la inhalación.
En realizaciones específicas, la composición farmacéutica para el uso según la presente invención, más específicamente las composiciones farmacéuticas líquidas para el uso según la presente invención comprenden ciclosporina A (CsA) en una concentración en el rango de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 2 mg/ml a aproximadamente 8 mg/ml, más preferiblemente de 2,5 mg/ml a aproximadamente 6 mg/ml, incluso más preferiblemente de 3 mg/ml a aproximadamente 4 mg/ml, especialmente a una concentración de alrededor de 4 mg/ml.
En las composiciones farmacéuticas para el uso según la presente invención, la ciclosporina A está presente en forma solubilizada en liposomas (L-CsA). En tales casos en los que las composiciones farmacéuticas líquidas, preferiblemente líquidas acuosas, para el uso según la presente invención comprenden ciclosporina A en forma solubilizada en liposomas (L-CsA), la concentración correspondiente de L-CsA puede estar en el rango de aproximadamente 3 mg/ml a alrededor de 5 mg/ml, más específicamente en el rango de alrededor de 3,8 mg/ml a alrededor de 4,2 mg/ml.
En realizaciones específicas adicionales, en las que las presentes composiciones farmacéuticas para el uso comprenden la ciclosporina A en forma solubilizada en liposomas, la composición farmacéutica en forma líquida puede obtenerse mediante reconstitución de un liofilizado que comprende ciclosporina A y estructuras que forman liposomas.
Dichas estructuras que forman liposomas pueden comprender además una sustancia que forma membranas seleccionada del grupo de fosfolípidos o dos o más sustancias que forman membranas diferentes seleccionadas del grupo de fosfolípidos. La expresión "sustancia que forma membranas", tal como se usa en la presente memoria, significa que la sustancia es capaz de formar una membrana de bicapa lipídica mediante autoensamblaje en un vehículo líquido acuoso, como agua o solución salina, y/o es capaz de formar liposomas en un vehículo líquido acuoso en las circunstancias que se describen con más detalle a continuación.
Las estructuras que forman liposomas que pueden estar comprendidas por las presentes composiciones farmacéuticas pueden comprender una membrana de bicapa formada por la sustancia que forma membranas seleccionada del grupo de fosfolípidos. Las estructuras que forman liposomas pueden tener o no una membrana de bicapa continua o cerrada. En realizaciones específicas, las estructuras que forman liposomas están presentes al menos parcialmente en forma unilamelar o, preferiblemente, están predominantemente presentes en forma unilamelar. El término "unilamelar", como se usa en la presente memoria, significa que las estructuras que forman liposomas correspondientes solo comprenden una capa única formada por una sola membrana de bicapa lipídica y no una pluralidad de membranas de bicapa lipídica en una disposición en capas.
En realizaciones específicas, la CsA puede estar compuesta por estructuras que forman liposomas tal como se describió anteriormente y está al menos parcialmente incorporada (o intercalada) en la membrana de bicapa de las estructuras que forman liposomas. El término "incorporado", como se usa en la presente memoria, significa, con respecto a que la CsA es un compuesto lipofílico, que la CsA está ubicada o intercalada en la parte lipofílica interna de la membrana de bicapa lipídica en lugar de estar en las superficies externas hidrofílicas de la membrana de bicapa lipídica (mientras que el término "superficies" puede significar ambas superficies, o más específicamente la superficie interna o externa de la membrana de bicapa que forma las estructuras que forman liposomas). En realizaciones adicionales, la CsA o L-CsA se incorpora predominantemente (por ejemplo, al menos alrededor del 90 % o incluso al menos alrededor del 95 % a alrededor del 97,5 %) en la membrana de bicapa de las estructuras que forman liposomas.
Los fosfolípidos que pueden estar comprendidos por las estructuras que forman liposomas de la presente invención son, en particular, mezclas de fosfolípidos naturales o enriquecidos, por ejemplo, lecitinas tales como las disponibles comercialmente Phospholipon® G90, 100 o Lipoid 90, S100.
Los fosfolípidos son lípidos anfifílicos que contienen fósforo. Conocidos también como fosfátidos, juegan un papel importante en la naturaleza, especialmente porque los constituyentes que forman la doble capa de las membranas biológicas y que se utilizan con frecuencia con fines farmacéuticos son aquellos fosfolípidos que derivan químicamente del ácido fosfatídico. Este último es un glicerol-3-fosfato (generalmente doblemente) acilado en el que los residuos de ácidos grasos pueden tener diferentes longitudes. Los derivados de los ácidos fosfatídicos son, por ejemplo, las fosfocolinas o fosfatidilcolinas, en las que el grupo fosfato está esterificado adicionalmente con colina, así como la fosfatidiletanolamina, los fosfatidilinositoles, etc. Las lecitinas son mezclas naturales de diversos fosfolípidos que suelen contener una elevada proporción de fosfatidilcolinas. Los fosfolípidos preferidos según la invención son lecitinas, así como fosfatidilcolinas puras o enriquecidas tales como dimiristoilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina y diestearoilfosfatidilcolina. Por consiguiente, en realizaciones preferidas, la sustancia que forma membranas seleccionada del grupo de fosfolípidos es una mezcla de fosfolípidos naturales.
En realizaciones preferidas, la sustancia que forma membranas seleccionada del grupo de fosfolípidos es una lecitina que contiene residuos de ácidos grasos insaturados. En otras realizaciones preferidas, la sustancia que forma membranas seleccionada del grupo de fosfolípidos es una lecitina seleccionada del grupo que consiste en lecitina de soja, Lipoid S75, Lipoid S100, Phospholipon® G90, 100 o una lecitina comparable. En realizaciones preferidas adicionales, la sustancia que forma membranas seleccionada del grupo de fosfolípidos se selecciona de Lipoid S100,
Lipoid S75, particularmente Lipoid S100.
Las composiciones farmacéuticas para el uso según la presente invención o, más específicamente, las estructuras que forman liposomas que pueden estar comprendidas por las presentes composiciones farmacéuticas pueden comprender además una sustancia potenciadora de la solubilidad o dos o más sustancias potenciadoras de la solubilidad diferentes seleccionadas del grupo de tensioactivos no iónicos. Los tensioactivos no iónicos tienen, como otros tensioactivos, al menos una región molecular más bien hidrófila y al menos una más bien lipófila. Hay tensioactivos no iónicos monoméricos de bajo peso molecular y tensioactivos no iónicos que tienen una estructura oligomérica o polimérica. Los ejemplos de tensioactivos no iónicos adecuados como sustancias potenciadoras de la solubilidad de las estructuras que forman liposomas como se describieron anteriormente comprenden éteres de polioxietilen alquilo, ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitano como, por ejemplo, oleato de polioxietilen sorbitano, ésteres de ácidos grasos de sorbitano, poloxámeros, vitamina E-TPGS (succinato de D-a-tocoferil polietilenglicol 1000) y tiloxapol.
En realizaciones específicas, la sustancia potenciadora de la solubilidad seleccionada del grupo de tensioactivos no iónicos se selecciona del grupo de polisorbatos y vitamina E-TPGS, preferentemente se selecciona del grupo de polisorbatos. En una realización particularmente preferida, la sustancia potenciadora de la solubilidad seleccionada del grupo de tensioactivos no iónicos es el polisorbato 80.
En realizaciones específicas de las presentes composiciones farmacéuticas, la cantidad de sustancia que forma membranas seleccionada del grupo de fosfolípidos, preferiblemente la lecitina, es mayor que la cantidad de sustancia potenciadora de la solubilidad seleccionada del grupo de tensioactivos no iónicos. En realizaciones ejemplares, la proporción en peso de la sustancia que forma membranas (o la suma de las sustancias que forman membranas) seleccionada del grupo de fosfolípidos, preferiblemente la lecitina, respecto de la sustancia potenciadora de la solubilidad (o la suma de las sustancias potenciadoras de la solubilidad) seleccionada del grupo de tensioactivos no iónicos, preferiblemente el polisorbato, se selecciona en el rango de aproximadamente 15:1 a aproximadamente 9:1, preferiblemente de aproximadamente 14:1 a aproximadamente 12:1, por ejemplo, aproximadamente 13:1.
En realizaciones específicas adicionales, la proporción en peso entre la (suma de) la(s) sustancia(s) que forma(n) membranas seleccionada(s) del grupo de fosfolípidos y la sustancia potenciadora de la solubilidad seleccionada del grupo de tensioactivo no iónico por un lado y CsA por otro lado, se selecciona en el rango de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 20:1, preferiblemente de aproximadamente 8:1 a aproximadamente 12:1 y más preferiblemente aproximadamente 10:1.
En aún otras realizaciones específicas, la proporción en peso entre la sustancia que forma membranas seleccionada del grupo de fosfolípidos, preferiblemente la lecitina, la sustancia potenciadora de la solubilidad seleccionada del grupo de tensioactivos no iónicos, preferiblemente el polisorbato y CsA se selecciona en el rango de aproximadamente 15:1:1,5 a aproximadamente 5:0,3:0,5, y preferiblemente en aproximadamente 9:0,7:1.
La composición farmacéutica para el uso según la presente invención puede comprender además uno o más excipientes adicionales. Los expertos conocen los excipientes adecuados. Por ejemplo, las presentes composiciones farmacéuticas pueden contener opcionalmente agentes correctores del pH para ajustar el pH, tales como bases, ácidos o sales fisiológicamente aceptables, opcionalmente como mezclas tamponadoras. En este contexto, la expresión "fisiológicamente aceptable" no significa que uno de los excipientes deba ser tolerable por sí solo y sin diluir, lo que no sería el caso, por ejemplo, de la disolución de hidróxido de sodio, sino que debe ser tolerable a la concentración a la que está contenido en la composición farmacéutica liofilizada, especialmente después de la reconstitución.
Los correctores de pH o tampones adecuados para ajustar el pH pueden seleccionarse, entre otras cosas, con respecto a la vía de aplicación prevista. Los ejemplos de excipientes potencialmente útiles de este grupo incluyen una disolución de hidróxido de sodio, sales básicas de sodio, calcio o magnesio como, por ejemplo, citratos, fosfatos, acetatos, tartratos, lactatos, etc., aminoácidos, sales ácidas como hidrogenofosfatos o dihidrogenofosfatos, especialmente los de sodio, además, ácidos orgánicos e inorgánicos como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido cromoglicínico, ácido acético, ácido láctico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico, lisina, metionina, hidrogenofosfatos ácidos de sodio o potasio, etc.
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica líquida acuosa para el uso según la presente invención comprende tampones para asegurar un pH neutro o ácido de la composición farmacéutica después de la reconstitución. Preferiblemente, el pH de la presente composición farmacéutica está en el rango de como máximo alrededor de 8,5 o en el rango de alrededor de 2,5 a alrededor de 7,5. Para la aplicación pulmonar o parenteral, se prefiere un pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 7,5, siempre que sea compatible con otros requisitos de la formulación como, por ejemplo, los aspectos de estabilidad. Particularmente preferida es una composición farmacéutica que se tampona con un tampón fosfato para asegurar un pH en el rango de 6,0 a 7,5 o de 6,0 a 7,0 o en el rango de 6,3 a 6,7, por lo que se puede mejorar notablemente la estabilidad de la composición y se puede reducir eficazmente la aparición de lisolecitina indeseable durante el almacenamiento.
Además, la presente composición farmacéutica, especialmente cuando se encuentra en forma de líquido acuoso, puede contener o no adyuvantes osmóticamente activos para ajustarla a una osmolalidad deseada, lo cual es
importante en ciertas aplicaciones como especialmente para la inhalación, para lograr una buena tolerabilidad. Dichos adyuvantes se denominan frecuentemente agentes isotonizantes incluso si su adición no da como resultado necesariamente una composición isotónica después de la reconstitución, sino una isotonicidad cercana a la osmolalidad fisiológica para lograr la mejor tolerabilidad fisiológica posible.
Un agente isotonizante usado con especial frecuencia es el cloruro de sodio. En otra realización, las presentes composiciones farmacéuticas contienen una sal esencialmente neutra como agente isotonizante que no es cloruro de sodio, sino, por ejemplo, un sulfato de sodio o un fosfato de sodio. Debe señalarse, sin embargo, que el agente isotonizante también puede estar comprendido por el vehículo acuoso o líquido portador como se describió anteriormente, por ejemplo, en forma de una disolución acuosa de cloruro de sodio (solución salina). En este caso, sin embargo, también pueden ser preferibles sales distintas de las sales de sodio. Así, se sabe que ciertas sales de calcio y magnesio tienen un efecto positivo o de apoyo en la inhalación de las disoluciones de principio activo, posiblemente porque ellas mismas contrarrestan las irritaciones locales provocadas por la administración y porque tienen un efecto broncodilatador que actualmente se postula en la bibliografía clínica (por ejemplo, Hughes et al., Lancet. 2003; 361 (9375): 2114-7) y/o porque inhiben la adhesión de gérmenes a los proteoglicanos de la mucosa de las vías respiratorias, por lo que indirectamente se favorece el aclaramiento mucociliar como defensa natural del organismo frente a los patógenos (K. W. Tsang et al., Eur. Resp. 2003; 21,932-938). Puede ser ventajoso, por ejemplo, el sulfato de magnesio, que tiene una tolerabilidad pulmonar excelente y puede inhalarse sin preocupaciones, así como el cloruro de calcio (1 -10 mmol).
En realizaciones específicas adicionales, las composiciones farmacéuticas para el uso según la presente invención comprenden uno o más excipientes adicionales que se seleccionan de tampones y agentes quelantes. Los compuestos ejemplares adecuados como tampones para el ajuste del pH de las presentes composiciones farmacéuticas después de la reconstitución comprenden, por ejemplo, dihidrogenofosfato de sodio dihidrato y/o hidrogenofosfato de disodio dodecahidrato, disolución de hidróxido de sodio, sales básicas de sodio, calcio o magnesio tales como, por ejemplo, citratos, fosfatos, acetatos, tartratos, lactatos, etc., aminoácidos, sales ácidas tales como hidrogenofosfatos o dihidrogenofosfatos, especialmente los de sodio, además, ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido cromoglicínico, ácido acético, ácido láctico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico, lisina, metionina, hidrogenofosfatos ácidos de sodio o potasio, etc., y otros sistemas tamponadores como se describió anteriormente. En realizaciones específicas adicionales, las composiciones farmacéuticas para el uso según la presente invención comprenden uno o más excipientes adicionales que se seleccionan de agentes quelantes, por ejemplo, edetato disódico dihidrato, EDTA de calcio y sodio, preferiblemente edetato disódico dihidrato.
Las composiciones farmacéuticas para el uso según la presente invención pueden proporcionarse en forma sólida, tal como en forma de un liofilizado que es adecuado y puede reconstituirse en un vehículo líquido acuoso. El término "reconstituido", como se usa en la presente memoria, significa que las composiciones farmacéuticas liofilizadas obtenidas o generadas por el proceso de liofilización en forma de un material sólido se pueden volver a disolver o redispersar, preferiblemente redispersar en un vehículo líquido acuoso.
En realizaciones específicas, dichas composiciones farmacéuticas liofilizadas adecuadas para la preparación de las composiciones farmacéuticas para el uso según la presente invención pueden comprender además al menos un disacárido seleccionado del grupo que consiste en sacarosa (el término "sacarosa", tal como se usa en la presente memoria, se usa como sinónimo de p-D-fructofuranosil a-D-glucopiranósido; número CAS 57-50-1), lactosa (p-D-galactopiranosil-(1^4)-D-glucosa; número CAS 63-42-3) y trehalosa (a-D-glucopiranosil-(1^1)-a-D-glucopiranósido; número CAS 99-20-7). En realizaciones específicas adicionales, el al menos un disacárido está presente en una cantidad de al menos aproximadamente el 40 % en peso con respecto al peso total de la composición liofilizada. En algunas realizaciones, el al menos un disacárido está presente en una cantidad de al menos aproximadamente el 40 % en peso hasta aproximadamente el 95 % en peso, o hasta aproximadamente el 90 % en peso o hasta aproximadamente el 85 % en peso o hasta aproximadamente el 80 % en peso, todo con respecto al peso total de la composición liofilizada.
En realizaciones específicas adicionales, las composiciones liofilizadas adecuadas para la preparación de las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden sacarosa y/o trehalosa, preferiblemente sacarosa como disacárido que está presente en una cantidad de al menos aproximadamente el 40 % en peso con respecto al peso total de la composición liofilizada. Aún en otras realizaciones, las composiciones liofilizadas adecuadas para la preparación de las presentes composiciones farmacéuticas mediante reconstitución pueden comprender al menos un disacárido, preferiblemente sacarosa y/o lactosa, especialmente sacarosa, en una cantidad seleccionada en el rango de aproximadamente el 50 % en peso a aproximadamente el 80 % en peso o aproximadamente el 75 % en peso, con respecto o basado en el peso total de la composición liofilizada. En realizaciones preferidas adicionales, las composiciones farmacéuticas liofilizadas pueden comprender al menos un disacárido, preferiblemente sacarosa y/o lactosa, especialmente sacarosa en una cantidad seleccionada en el rango de aproximadamente el 60 % en peso a aproximadamente el 75 % en peso, incluso más preferiblemente seleccionado en el rango de aproximadamente el 65 % en peso a aproximadamente el 70 % en peso con respecto al peso total de la composición liofilizada.
En realizaciones específicas adicionales, las composiciones liofilizadas que comprenden L-CsA que son adecuadas para la preparación de las presentes composiciones farmacéuticas se han preparado en presencia de al menos un
disacárido seleccionado de sacarosa, lactosa y/o trehalosa.
Sin pretender limitarse por ninguna teoría, esto puede atribuirse al efecto estabilizante del disacárido seleccionado del grupo de sacarosa, lactosa y trehalosa que está preferiblemente presente en una cantidad de al menos el 40 % en peso, con respecto al peso total de la composición farmacéutica liofilizada. Además, las propiedades beneficiosas descritas anteriormente de las composiciones farmacéuticas liofilizadas que comprenden L-CsA pueden atribuirse al hecho de que el disacárido seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, lactosa y trehalosa, preferiblemente sacarosa, está presente en el exterior y también en la luz interna de las estructuras que forman liposomas.
En realizaciones adicionales, las composiciones liofilizadas adecuadas para la preparación de las presentes composiciones farmacéuticas mediante reconstitución pueden comprender CsA en una cantidad de aproximadamente un 2 % a aproximadamente un 4 % en peso, preferiblemente de aproximadamente un 2,2 % a aproximadamente un 3,4 % en peso o incluso más preferiblemente de aproximadamente un 2,4 % a aproximadamente un 3,4 % en peso o de aproximadamente un 2,4 % en peso a aproximadamente un 3,0 % en peso, basado en el peso de la composición liofilizada. En realizaciones específicas adicionales, en tales composiciones liofilizadas, la proporción del peso del al menos un disacárido respecto del peso de ciclosporina A en la composición liofilizada se puede seleccionar en el rango de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 30:1, o de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 30:1 o de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 27,5:1 o incluso de aproximadamente 22,5:1 a aproximadamente 27,5:1.
Las composiciones precursoras liofilizadas adecuadas para la preparación de las presentes composiciones farmacéuticas mediante reconstitución pueden disolverse o, más específicamente, dispersarse en un vehículo líquido acuoso, preferiblemente en un vehículo líquido acuoso estéril. El vehículo líquido acuoso puede ser agua o una disolución acuosa de sales farmacéuticamente aceptables o agentes isotonizantes y preferiblemente puede ser estéril. En realizaciones preferidas, sin embargo, el vehículo líquido acuoso estéril es una disolución acuosa de cloruro de sodio, preferiblemente con un contenido de cloruro de sodio del 0,25 % (p/v). Además, el vehículo líquido acuoso estéril puede comprender además uno o más agentes tamponadores, preferiblemente como se describió anteriormente. Preferiblemente, el vehículo líquido acuoso estéril, especialmente la disolución acuosa de cloruro de sodio, tiene un valor de pH en el rango de 4,0 a 7,0 y una osmolalidad en el rango de aproximadamente 60 a aproximadamente 100 mOsmol/kg.
Ventajosamente, el vehículo líquido acuoso estéril se proporciona en una cantidad adecuada para la preparación de la composición farmacéutica para el uso según la presente invención en forma de una dispersión liposomal acuosa para inhalación que comprende CsA en forma solubilizada en liposomas. En realizaciones específicas, las cantidades de la composición precursora liofilizada y el vehículo líquido acuoso pueden elegirse en los rangos descritos anteriormente a modo de ejemplo. En realizaciones preferidas adicionales, la cantidad de la composición precursora liofilizada elegida que comprende al menos un disacárido seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, lactosa y trehalosa, preferiblemente en una cantidad de al menos el 40 % en peso con respecto al peso total de la composición liofilizada, y la cantidad del vehículo líquido acuoso se pueden elegir de modo que la dispersión liposomal líquida resultante tenga un contenido de al menos un disacárido seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, lactosa y trehalosa, preferiblemente sacarosa, en el rango del 5 % al 15 % en peso, preferiblemente en el rango del 7,5 % al 12,5 % en peso, basado en el peso total de la composición farmacéutica resultante para el uso según la presente invención.
En realizaciones particularmente preferidas, al menos un disacárido seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, lactosa y trehalosa está presente en la dispersión liposomal líquida resultante en una cantidad en el rango de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 10 % en peso o de aproximadamente el 7,5 % a aproximadamente el 10 % en peso, o en una cantidad de aproximadamente el 7,5 % en peso o aproximadamente el 10 % en peso, todo basado en el peso total de la dispersión liposomal líquida.
En realizaciones ejemplares, el vehículo líquido acuoso estéril, especialmente la disolución acuosa de cloruro de sodio como se describió anteriormente, se proporciona en una cantidad de aproximadamente 1,10 ml a aproximadamente 1,50 ml para combinarla con una alícuota de aproximadamente 185 mg de una composición precursora liofilizada como se describe en Ejemplo 1 que contiene aproximadamente un 2,7 % en peso de CsA (correspondiente a 5 mg de CsA). En realizaciones ejemplares adicionales, el vehículo líquido acuoso estéril, especialmente la disolución acuosa de cloruro de sodio como se describió anteriormente, se proporciona en una cantidad de aproximadamente 2,20 ml a aproximadamente 2,80 ml para combinarlo con una alícuota de aproximadamente 375 mg de la composición precursora liofilizada como se describe en el Ejemplo 1 que contiene aproximadamente un 2,7 % en peso de CsA (correspondiente a 10 mg de CsA).
En realizaciones específicas, las composiciones farmacéuticas para el uso según la presente invención pueden proporcionarse en forma de una dispersión liposomal líquida que comprende un vehículo líquido o vehículo acuoso y una cantidad terapéuticamente eficaz de CsA en forma solubilizada en liposomas. En realizaciones adicionales, la dispersión liposomal líquida está esencialmente libre de partículas visibles. Los liposomas comprendidos por dicha dispersión pueden tener preferiblemente un diámetro promedio o, más específicamente, un diámetro promedio z de como máximo aproximadamente 100 nm medido por espectroscopía de correlación de fotones usando un Malvern ZetaSizer. Preferiblemente, la dispersión liposomal líquida comprende liposomas con un diámetro promedio z medido por espectroscopía de correlación de fotones (Malvern ZetaSizer) en el rango de aproximadamente 40 nm a aproximadamente 100 nm e incluso más preferiblemente en el rango de aproximadamente 40 nm a aproximadamente
70 nm. Tal dispersión liposomal líquida puede tener un índice de polidispersidad (IP) medido por espectroscopia de correlación de fotones de hasta aproximadamente 0,50, preferiblemente de hasta aproximadamente 0,4 e incluso más preferiblemente en el rango de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,3. Además, tales dispersiones liposomales líquidas que comprenden CsA en forma solubilizada en liposomas pueden tener una osmolalidad en el rango de alrededor de 300 a alrededor de 550 mOsmol/kg, preferiblemente en el rango de alrededor de 430 a alrededor de 550 mOsmol/kg. El valor de pH de tales dispersiones liposómicas líquidas está preferentemente en el rango de aproximadamente 6,0 a 7,0. En realizaciones adicionales, después de una dilución 1:10, la dispersión liposomal líquida según este aspecto de la invención tiene una turbidez de hasta 200 UNT (Unidades Nefelométricas de Turbidez).
En realizaciones ejemplares, las presentes composiciones farmacéuticas para el uso pueden comprender CsA en forma de disolución líquida, específicamente en forma de disolución líquida acuosa o, más específicamente, en forma de dispersión líquida como se describió anteriormente. En realizaciones ejemplares adicionales, dichas composiciones líquidas pueden comprender ciclosporina A (CsA) a una concentración en el rango de alrededor de 0,2 a alrededor de 20 mg/ml, a menudo en una cantidad de alrededor de 1 mg/ml a alrededor de 10 mg/ml basado en la cantidad de la composición farmacéutica líquida final a nebulizar. En el caso de la ciclosporina A en forma solubilizada en liposomas (L-CsA), este ingrediente activo a menudo está comprendido en una cantidad de alrededor de 2 mg/ml a alrededor de 8 mg/ml, preferiblemente de alrededor de 2 mg/ml a alrededor de 6 mg/ml, más preferiblemente de 2,5 mg/ml a aproximadamente 6 mg/ml, incluso más preferiblemente de 3 mg/ml a aproximadamente 4 mg/ml, especialmente a una concentración de aproximadamente 4 mg/ml como ya se describió anteriormente.
En muchos casos, los fosfolípidos o lecitinas descritos anteriormente pueden estar presentes en la composición farmacéutica líquida para el uso según la presente invención en una cantidad de aproximadamente el 0,2 % a aproximadamente el 15 % en peso o de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 8 % en peso, basado en el peso total de la composición final a nebulizar.
Además, los tensioactivos no iónicos descritos anteriormente, preferiblemente los polisorbatos como Tween 80, pueden estar presentes en las composiciones farmacéuticas líquidas para el uso según la presente invención en una cantidad de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 5 % en peso o de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 2 % en peso, basado en el peso total de la composición final a nebulizar.
La composición farmacéutica para el uso según la presente invención se administra al sujeto mediante inhalación en forma de aerosol como se describe con mayor detalle a continuación, mientras que el aerosol se genera mediante nebulización o aerosolización de la presente composición farmacéutica. La nebulización o aerosolización de las presentes composiciones farmacéuticas, preferiblemente de las presentes composiciones farmacéuticas líquidas, se logra usando un nebulizador. En realizaciones preferidas, dicho nebulizador es capaz de convertir las presentes composiciones farmacéuticas que comprenden CsA en forma de disolución, formulación coloidal o suspensión en forma solubilizada en liposomas como se describió anteriormente, en una alta fracción de gotitas que pueden alcanzar la periferia de los pulmones.
El nebulizador para la generación del aerosol que comprende la composición farmacéutica para el uso según la presente invención comprende como componente a) un generador de aerosol que comprende un depósito de fluido para contener la composición farmacéutica o una interfaz configurada para conectar un depósito de fluido y una membrana que tiene una pluralidad de aberturas, y las aberturas están adaptadas para producir un aerosol que comprende gotitas que tienen un diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) de hasta aproximadamente 4,0 pm medido con una disolución acuosa de cloruro de sodio al 0,9 % (p/v).
El generador de aerosol según el componente a) del nebulizador útil para la nebulización de las presentes composiciones farmacéuticas puede ser lo que se denomina un generador de aerosol de membrana que comprende una membrana vibratoria que tiene una pluralidad de aberturas diminutas en una región central como se describe con más detalle a continuación. La composición farmacéutica, específicamente la composición farmacéutica líquida a nebulizar, se puede aplicar a un lado de la membrana en la región central y la membrana se hace vibrar por medio de un vibrador (tal como un elemento piezoeléctrico) típicamente a una frecuencia en el rango de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 kHz, más específicamente en el rango de aproximadamente 60 a aproximadamente 200 kHz, o de aproximadamente 80 a aproximadamente 180 kHz o de aproximadamente 100 a aproximadamente 140 kHz. Debido a la vibración, la composición farmacéutica líquida aplicada a un lado de la membrana pasa por las aberturas y se nebuliza en el lado opuesto de la membrana. En consecuencia, en realizaciones específicas, el generador de aerosol comprende un elemento piezoeléctrico (tal como un cristal piezoeléctrico) como generador de vibraciones.
La membrana vibratoria del generador de aerosol puede tener una forma convexa que se curva hacia el lado de liberación del aerosol de la membrana. En realizaciones específicas, la membrana vibratoria separa el depósito de fluido y la cámara. La membrana vibratoria puede estar hecha de un metal tal como acero u otros metales o materiales que sean compatibles con la administración de composiciones farmacéuticas tales como las composiciones para el uso según la presente invención. En realizaciones preferidas, sin embargo, la membrana vibratoria comprende o está hecha de acero inoxidable.
La membrana vibratoria del generador de aerosol tiene una pluralidad de aberturas a través de las cuales puede transportarse la composición farmacéutica para el uso según la presente invención y, por lo tanto, nebulizarse o
aerosolizarse. La pluralidad de aberturas está adaptada para producir un aerosol que comprende gotitas que tienen un diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) normalmente en el rango de menos de 5 gm o de hasta aproximadamente 4,0 gm medido mediante nebulización de una disolución acuosa de cloruro de sodio al 0,9 % (p/v). En realizaciones específicas, la pluralidad de aberturas de la membrana vibratoria está adaptada para producir un aerosol que comprende gotitas que tienen un diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) en el rango de aproximadamente 1,5 gm a aproximadamente 5,0 gm, tal como de aproximadamente 1,5 gm a aproximadamente 4,0 gm o de aproximadamente 2,0 gm a aproximadamente 4,0 gm o de 2,4 gm a aproximadamente 4,0 gm medido mediante nebulización de una disolución acuosa de cloruro de sodio al 0,9 % (p/v).
En realizaciones específicas adicionales, la pluralidad de aberturas está adaptada para producir un aerosol que comprende gotitas que tienen un diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) en el rango de aproximadamente 1,5 gm a aproximadamente 3,9 gm, tal como de 2,0 gm a aproximadamente 3,9 gm o de 2,4 gm a aproximadamente 3,9 gm medido mediante nebulización de una disolución acuosa de cloruro de sodio al 0,9 % (p/v).
En realizaciones alternativas, el diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) de las gotitas generadas por la membrana vibratoria que comprende la pluralidad de aberturas adaptadas en consecuencia puede determinarse mediante la nebulización o aerosolización de una disolución acuosa de CsA solubilizada en liposomas (L-CsA) con una concentración de CsA de 4,0 mg/ml como se describe en el Ejemplo 2.2 más adelante. De acuerdo con estas realizaciones, la pluralidad de aberturas está adaptada para producir un aerosol que comprende gotitas que tienen un diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) normalmente por debajo de aproximadamente 6 gm, como en el rango de aproximadamente 2,0 gm a aproximadamente 5,5 gm, o de 2,5 gm a aproximadamente 4,5 gm o de aproximadamente 2,8 gm a aproximadamente 4,4 gm.
Los valores para el diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) a los que se hace referencia en la presente memoria normalmente pueden estar asociados con una desviación estándar geométrica (GSD) en el rango de hasta 2,4, más específicamente de hasta 2,2 o de hasta 2,0 o incluso de menos de 2,0 como hasta 1,8 o hasta 1,7 o, más concretamente, puede asociarse a una desviación estándar geométrica (GSD) en el rango de 1,1 a 2,4, más concretamente de 1,2 a 2,2 o de 1,3 a 2,0. En los casos en los que el valor de GSD es inferior a 2,0, la distribución de tamaño de gotas correspondiente generada por el generador de aerosol o la membrana vibratoria, respectivamente, se denomina distribución de tamaño de gotas estrecha o aerosoles monodispersos.
El término "gotitas", como se usa en la presente memoria, se refiere a gotitas o partículas de la composición farmacéutica en aerosol para el uso según la presente invención que comprende el ingrediente activo macrocíclico inmunosupresor elegido, tal como CsA o tacrólimus. En el contexto de la determinación del MMAD de las gotitas generadas por la membrana vibratoria o la pluralidad de aberturas, respectivamente, el término "gotitas" también puede referirse a gotitas de una disolución acuosa de cloruro de sodio al 0,9 % (p/v).
El diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) y otras métricas de las composiciones farmacéuticas en aerosol se pueden determinar mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, p.ej., mediante un impactador tal como un impactador en cascada o mediante análisis de difracción láser como se describe, p. ej., en el capítulo 2.9.44 de la Farmacopea Europea o en el capítulo <1601 > de la Farmacopea de Estados Unidos. Como impactador en cascada, se puede utilizar un impactador en cascada de múltiples etapas, como un "impactador en cascada de Anderson" (ACI) o, preferiblemente, un "impactador de próxima generación" (NGI). Estos métodos permiten la determinación de varias métricas del aerosol generado que comprende las presentes composiciones farmacéuticas, como el MMAD como se mencionó anteriormente, la dosis o fracción de partículas finas (DPF o FPF), la desviación estándar geométrica (GSD), así como la dosis o fracción respirable (DR o FR).
El uso de un impactador en cascada de múltiples etapas como el ACI o, preferiblemente, el NGI permite la caracterización de las métricas aerodinámicas, p. ej., generado mediante la aerosolización/nebulización de una disolución al 0,9 % (p/v) de NaCl, así como para la aerosolización/nebulización de una composición farmacéutica líquida para el uso según la presente invención.
La membrana vibratoria útil para la nebulización o aerosolización de las presentes composiciones farmacéuticas puede comprender normalmente de aproximadamente 1000 a aproximadamente 5000 aberturas, o de aproximadamente 2000 a aproximadamente 4000 aberturas, a menudo de aproximadamente 1500 a aproximadamente 3500 aberturas. Basado en un área de superficie perforada típica de una membrana de este tipo con un diámetro inferior a unos 30 mm2, preferentemente de unos 5 mm2 a unos 30 mm2, más preferentemente de unos 6 mm2 a unos 20 mm2 y aún más preferentemente de alrededor de 7 mm2 a unos 15 mm2, la membrana vibratoria normalmente puede tener de aproximadamente 30 a aproximadamente 700 aberturas por mm2, a menudo de aproximadamente 60 a aproximadamente 600 o de aproximadamente 80 a aproximadamente 500 o de aproximadamente 100 a aproximadamente 400 aberturas por mm2 de la superficie perforada.
El diámetro geométrico medio de las aberturas medido mediante microscopía electrónica de barrido (MEB) normalmente puede ser de hasta 4,0 gm o, más específicamente, en el rango de aproximadamente 1,5 gm a aproximadamente 3,0 gm, o de aproximadamente 1,6 gm a aproximadamente 2,8 gm o de alrededor de 1,8 gm a alrededor de 2,6 gm con una desviación estándar de típicamente /- 0,4 gm o más específicamente de /- 0,3 gm o incluso /- 0,2 gm.
En realizaciones específicas, la pluralidad de aberturas de la membrana vibratoria o, más específicamente, cada abertura de la pluralidad de aberturas puede tener una forma cónica que se estrecha hacia el lado de liberación del aerosol de la membrana vibratoria. En consecuencia, la abertura puede formarse como un canal que se estrecha de forma continua o discontinua hacia el lado de liberación del aerosol de la membrana vibratoria. En realizaciones específicas adicionales, las aberturas o una sola abertura de la pluralidad de aberturas de la membrana vibratoria, en consecuencia, pueden tener un diámetro de salida que corresponde al diámetro geométrico medio mínimo de las aberturas como se describió anteriormente. Específicamente, las aberturas de la membrana vibratoria tienen un diámetro de salida de hasta 4,0 pm medido por microscopía electrónica de barrido (MEB).
El generador de aerosol comprende además un depósito de fluido para contener la composición farmacéutica para el uso según la presente invención o una interfaz configurada para conectar un depósito de fluido que contiene la composición farmacéutica para el uso según la presente invención. En realizaciones específicas, el generador de aerosol comprende además un depósito de fluido para contener la composición farmacéutica para el uso según la presente invención. A través del depósito de fluido se puede aplicar un líquido, como específicamente la composición farmacéutica líquida para el uso según la presente invención, a un lado de la región central de la membrana vibratoria que contiene la pluralidad de aberturas. El depósito de fluido puede estar cerrado por una tapa y normalmente puede tener un volumen de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 10 ml.
El nebulizador para la generación del aerosol que comprende la composición farmacéutica para el uso según la presente invención comprende además como componente b) una cámara para alojar temporalmente el aerosol generado por el generador de aerosol, y la cámara tiene una luz interna con un volumen en el rango de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 ml. En realizaciones específicas, la luz interna de la cámara puede tener un volumen de más de 60 ml y preferiblemente más de 90 ml, como en el rango de aproximadamente 70 a aproximadamente 130 ml o en el rango de aproximadamente 75 a aproximadamente 125 ml o más, específicamente en el rango de alrededor de 80 a alrededor de 120 ml e incluso más específicamente en el rango de alrededor de 90 a alrededor de 110 ml o a alrededor de 100 ml.
Además, el nebulizador para la generación del aerosol que comprende la composición farmacéutica para el uso según la presente invención comprende como componente c) una boquilla para administrar el aerosol suministrado por el nebulizador al sujeto, y la boquilla tiene un filtro de exhalación.
La boquilla permite administrar las composiciones farmacéuticas para el uso según la presente invención suministradas por el nebulizador al sujeto a tratar y se puede unir al nebulizador. La boquilla comprende un cuerpo que define una ruta de fluido desde un puerto de entrada que se puede conectar al nebulizador hasta una abertura de inhalación que se recibe en la boca del paciente. Además, la boquilla también tiene un filtro de exhalación que puede o no estar integrado en la boquilla. El filtro tiene una base del filtro en comunicación fluida con la ruta de fluido, una parte superior del filtro conectada de manera extraíble a la base del filtro y un material del filtro provisto entre la base del filtro y la parte superior del filtro. La parte superior del filtro tiene una abertura de exhalación que coopera con una válvula unidireccional que permite el escape del fluido desde la ruta de fluido a través del material del filtro hacia el exterior de la boquilla al exhalar un paciente a través de la abertura de inhalación. En una realización, la válvula unidireccional puede estar configurada por un disco circular hecho de un material flexible como silicona o elastómero termoplástico (ETP), que cubre la abertura de exhalación en un lado opuesto al material del filtro. En consecuencia, en esta realización el disco es empujado lejos del asiento de la válvula (como nervaduras que cruzan (abarcan) la abertura de exhalación) durante la exhalación para que el aire pueda escapar de la boquilla. Por el contrario, el disco es succionado y por lo tanto presionado contra el asiento de la válvula durante la inhalación, de modo que no pueda entrar aire en la boquilla durante la inhalación.
El filtro está integrado en la boquilla. El cuerpo de la boquilla y la base del filtro son una unidad integrada de una sola pieza. Dicho de otro modo, el cuerpo de la boquilla y la base del filtro son un solo elemento y no son separables el uno del otro. Debido a esta configuración, el tubo que conecta el cuerpo y el filtro puede mantenerse lo más corto posible. Por lo tanto, la altura total de la boquilla se puede reducir para que el filtro no constituya una obstrucción visual para el usuario, permitiéndole, p. ej., leer y ver la televisión. Además, el número de piezas se reduce significativamente en comparación con la configuración descrita con respecto a las Figuras 1 y 2, que ahora consta de solo tres piezas, la unidad integrada de una sola pieza que consiste en el cuerpo y la base del filtro, el material del filtro y la parte superior del filtro. Además, se puede reducir la longitud, con lo que se minimizan los espacios muertos.
En una realización particular, la unidad integrada de una sola pieza es una pieza moldeada por inyección. Por lo tanto, la boquilla puede fabricarse de manera rentable.
Además, la longitud total puede reducirse en una boquilla como se describió anteriormente, con lo que se minimizan los espacios muertos. Según un aspecto, esto se facilita porque la distancia (D) entre (la línea central de) la base del filtro y la abertura de inhalación de la boquilla vista en una vista lateral es de al menos 30 mm o en otro aspecto de al menos 35 mm, pero no más de 50 mm, en otro aspecto no más de 40 mm. Por lo tanto, se puede asegurar que todavía haya suficiente espacio entre la base del filtro y la abertura de inhalación para acomodar la nariz de un usuario sin que la nariz toque la base del filtro, pero minimizando la longitud total de la boquilla.
La integración de la base del filtro en el cuerpo de la boquilla para formar la unidad integrada de una sola pieza como
se describió anteriormente permite una reducción de la altura total de la boquilla para evitar una obstrucción visual para el usuario durante la inhalación (véase anteriormente). Según un aspecto, la altura (H) (máxima) de la boquilla vista en una vista lateral no es superior a 90 mm, y según otro aspecto no superior a 85 mm, y en una realización particular inferior a 82 mm. Por ejemplo, la altura máxima puede ser de 81,5 mm.
En un aspecto particular, se proporciona una nervadura de retención de la boquilla para acoplarla detrás de los dientes de un usuario en un lado superior del cuerpo y/o en un lado inferior del cuerpo adyacente a la abertura de inhalación. Una nervadura de retención de este tipo facilita el uso sin manos del nebulizador.
Para mejorar incluso ergonómicamente la boquilla, un aspecto sugiere un borde frontal del cuerpo que rodea la abertura de inhalación que está curvado en una vista en planta y/o una vista lateral. Así, la abertura de inhalación tiene forma de boca de pez.
Además y de acuerdo con un aspecto, el puerto de entrada puede ser cónico para conectarlo a presión a una protuberancia del nebulizador (similar a un sistema cónico Luer o Luer-Lock). Tal configuración de la interfaz entre la boquilla y el nebulizador en principio permite cualquier orientación de la boquilla con respecto al nebulizador, p. ej., con el filtro orientado hacia arriba, hacia abajo, hacia los lados o inclinado. En combinación con una unidad integrada de una sola pieza, la orientación de la boquilla en el nebulizador puede estar determinada ventajosamente por la configuración de la base del filtro y/o la configuración del puerto de inhalación de la boquilla a pesar de esta posibilidad general. Por ejemplo, la base del filtro puede estar configurada para interferir con la cámara del nebulizador cuando la boquilla gira alrededor de la protuberancia del nebulizador evitando o limitando dicha rotación.
En otro ejemplo, la abertura de inhalación puede tener forma ovalada en una vista frontal, y la forma ovalada tiene un eje menor y un eje mayor, donde la base del filtro (y/o el tubo que conecta el cuerpo y la base del filtro) se extiende desde el cuerpo en una dirección a lo largo del eje menor. Por lo tanto, solo se permite una orientación en la que el filtro se dirija hacia arriba (o hacia abajo).
En un aspecto, el generador de aerosol, la cámara y la boquilla pueden disponerse en ese orden a lo largo de la dirección longitudinal del nebulizador. Por lo tanto, el nebulizador como tal ya es relativamente largo. Sin embargo, al reducir la longitud total de la boquilla a lo largo de la dirección longitudinal como se describió anteriormente, se puede minimizar la longitud total del nebulizador. En consecuencia, puede reducirse el brazo de palanca cuando se sujeta el nebulizador con los dientes en la abertura de inhalación de la boquilla, facilitando la inhalación sin las manos.
Según otro aspecto, el nebulizador comprende además un depósito de fluido o una interfaz configurada para conectar un depósito de fluido como se describió anteriormente, en el que el generador de aerosol comprende una membrana vibratoria que tiene una pluralidad de aberturas (véase anteriormente) y que separa el depósito de fluido y la cámara.
Según otro aspecto, el depósito de fluido o la interfaz y la membrana están dispuestos en ese orden a lo largo de la dirección longitudinal del nebulizador. Cuando el depósito de fluido o la interfaz y la membrana están dispuestos en ese orden a lo largo de la dirección longitudinal del nebulizador, la longitud general del nebulizador aumenta. Sin embargo, es posible acortar la boquilla integrando la base del filtro en la boquilla como se explicó anteriormente, de modo que se pueda minimizar la longitud total del nebulizador.
Lo mismo se aplica al caso en el que la cámara tiene una longitud (Lc) a lo largo de la dirección longitudinal del nebulizador de entre 20 o 30 mm y 100 mm, particularmente de 50 mm a 100 mm y más particularmente no menos de 70 mm, tal como no menos de 80 mm o no menos de 90 mm. Una vez más, el uso de una cámara de este tipo, que es beneficiosa para proporcionar un bolo suficientemente grande en la cámara que va a ser inhalado por el usuario, alarga el nebulizador y, por lo tanto, el brazo de palanca cuando los dientes sujetan el nebulizador en la abertura de inhalación de la boquilla. Debido a la posibilidad de acortar la boquilla, incluido el filtro, de nuevo se puede reducir o minimizar la longitud de este brazo de palanca.
Según un aspecto, la cámara tiene una abertura ambiental que coopera con una válvula unidireccional que permite que entre aire ambiental en la cámara desde el exterior del nebulizador al inhalar un paciente a través de la abertura de inhalación de la boquilla.
Como se indicó anteriormente, la boquilla y el nebulizador descritos en la presente memoria son útiles para la administración o nebulización/aerosolización de las composiciones farmacéuticas para el uso según la presente invención que comprenden ciclosporina A (CsA).
Otras características y aspectos de la invención, en particular del nebulizador y la boquilla útiles para la administración de las composiciones farmacéuticas para el uso según la presente invención, se describen con más detalle a continuación con respecto a ejemplos particulares que hacen referencia a los dibujos adjuntos. En los diversos dibujos, se han utilizado los mismos números de referencia para los mismos y similares elementos.
Descripción detallada de los dibujos
Las Figuras 1 y 2 muestran un nebulizador 100 de un predesarrollo similar al descrito en el documento EP 1927373 B1. Para proporcionar un filtro de exhalación 30, primero se concibió conectar un adaptador
en forma de T 120 en un puerto de conexión 121 a una cámara 105 del nebulizador 100 para acomodar temporalmente el aerosol generado por el generador de aerosol 101 (véase la Figura 5). Una boquilla 40 está conectada al adaptador 120 en una protuberancia 122 opuesta al puerto de conexión 121. Además, se proporciona un filtro de exhalación 30 que comprende una base del filtro 31, una parte superior del filtro 33 conectada de manera extraíble a la base del filtro 31 y un material del filtro 32 provisto entre la base del filtro 31 y la parte superior del filtro 33. La base del filtro 31 está conectada a un puerto de conexión del filtro 123 del adaptador 120 ubicado entre el puerto de conexión 121 y la protuberancia 122.
Sin embargo, este enfoque se ha concebido como desventajoso por varias razones. En primer lugar, si el filtro está orientado hacia arriba (no se muestra), el filtro se coloca muy cerca de la nariz y los ojos del usuario. Esto se debe a que su altura resulta incómoda, particularmente si el usuario tiene la intención de leer o ver la televisión durante la inhalación.
El intento de girar el filtro hacia la derecha (alternativamente hacia la izquierda) como se muestra en la Figura 1 o de dirigirlo hacia abajo conduce al problema de que el nebulizador ya no se puede colocar sobre una superficie horizontal, ya que las dimensiones del filtro interfieren con la superficie horizontal. Colocar el filtro en una posición inclinada, como se muestra en la Figura 2, provoca inestabilidad en el nebulizador cuando se coloca sobre una superficie horizontal. Por lo tanto, se perjudica el manejo del nebulizador. Aún más, esta configuración emplea una pluralidad de piezas, a saber, el adaptador en forma de T, la base del filtro, el material del filtro, la parte superior del filtro y la boquilla (5 piezas en total). Esto se percibe como una desventaja en el manejo del nebulizador, ya que es necesario desmontarlo para su limpieza y posteriormente montarlo de nuevo para su uso. Además, esta configuración aumenta significativamente la longitud total Lo del nebulizador. Sin embargo, dichos nebulizadores a menudo se usan sin las manos sujetando con los dientes el nebulizador por la abertura de inhalación de la boquilla. Sin embargo, cuanto más largo es el nebulizador, más largo es el brazo de palanca y más difícil es utilizar el nebulizador sin las manos. Lo mismo ocurre si el filtro se coloca en la posición inclinada como se muestra en la Figura 2 y si se gira hacia un lado como se muestra en la Figura 1. Estas posiciones inducen una fuerza de rotación en los dientes que resulta incómoda.
Finalmente, esta configuración conduce a un aumento del espacio muerto desde el puerto de conexión 121 hasta la abertura de inhalación 42 en la boquilla 40 en la que el aerosol puede depositarse y arrastrarse hacia el filtro durante la exhalación y, por lo tanto, desperdiciarse.
La boquilla 40 según el componente c) del generador de aerosol 100 comprende:
- un cuerpo 46 que define una ruta de fluido 47 desde un puerto de entrada 41 conectable al nebulizador 100 hasta una abertura de inhalación 42 a ser recibida en la boca del usuario; y
- un filtro de exhalación 30 que tiene una base del filtro 31 en comunicación fluida con la ruta de fluido 47, una parte superior del filtro 33 conectada de forma extraíble a la base del filtro y un material del filtro 32 provisto entre la base del filtro y la parte superior del filtro, en el que la parte superior del filtro tiene una abertura de exhalación 36 que coopera con una válvula unidireccional 39 que permite el escape de fluido desde la ruta de fluido a través del material del filtro hacia el exterior de la boquilla al exhalar un paciente a través de la abertura de inhalación; en el que el cuerpo y la base del filtro son una unidad integrada de una sola pieza.
Los dibujos muestran un nebulizador 100 que comprende un generador de aerosol 101 (véase la Figura 5) y una cámara 105 para acomodar temporalmente el aerosol generado por el generador de aerosol. En el ejemplo, el generador de aerosol 100 comprende una membrana vibratoria 110 que tiene una pluralidad de aberturas en una región central 111. Además, se proporciona un anillo piezoeléctrico 112 para hacer vibrar la membrana 110.
Además, el nebulizador 100 comprende un depósito de fluido 103 que aplica un líquido (como una composición farmacéutica líquida para el uso según la presente invención) a un lado de la región central 111 de la membrana 110 que contiene las aberturas (véase la Figura 5). El depósito de fluido 103 está cerrado por una tapa 104. En general, tal nebulizador se describe en los documentos EP 1927373 B1 y EP 1353759 B1. En lugar de un depósito de fluido, también es concebible proporcionar una interfaz como una aguja o un collar configurado para conectar un depósito de fluido tal como una ampolla. Dicho sistema se describe, por ejemplo, en el documento EP 1919542 B1.
En el uso, se puede aplicar un líquido o fluido, o más específicamente las composiciones farmacéuticas para el uso según la presente invención, a un lado de la membrana 110 (generador de aerosol) y se hace pasar a través de las aberturas haciendo vibrar la membrana a través del elemento piezoeléctrico 112 mediante el cual el aerosol se introduce (expulsa) hacia la cámara 105. Así, la membrana 110 (generador de aerosol) se dispone entre el depósito de fluido 103 y la cámara 105. La cámara 105 está configurada para alojar temporalmente el aerosol generado por la membrana 110 como un bolo para ser inhalado por el sujeto o paciente.
Un extremo longitudinal de la cámara 105 opuesto al extremo en el que está dispuesta la membrana 110 comprende una protuberancia 106 que define una abertura de descarga y que tiene una sección transversal circular. La protuberancia 106 puede ser cilíndrica o cónica que se asemeje a un cono macho similar a un sistema cónico Luer.
Además, la cámara 105 se asemeja a un soporte que permite colocar el nebulizador 100 sobre una superficie horizontal, tal como una mesa.
Además, las aberturas ambientales 113 están dispuestas en un extremo de la cámara 105 cerca del generador de aerosol 101. Estas aberturas 113 cooperan con una válvula unidireccional 114, como aletas o válvulas de lengüeta, que permiten que entre aire ambiental en la cámara 105 al inhalar un paciente.
Si el nebulizador 100 se va a usar con un líquido o fluido, como una composición farmacéutica líquida para el uso según la presente invención que contiene un compuesto que puede ser perjudicial para las personas que permanecen en el entorno en el que el usuario lo inhala, existe la necesidad de implementar un filtro de exhalación 30.
En el predesarrollo se concibió usar un adaptador en forma de T 120 para unir el filtro de exhalación 30. El adaptador en forma de T 120 comprende un puerto de entrada 121 que tiene una sección transversal circular. El puerto de entrada 121 tiene forma cilíndrica o cónica de forma que se asemeja a un cono hembra similar a un cono Luer. El adaptador en forma de T 120 está conectado mediante ajuste forzado con su puerto de entrada 121 a la protuberancia 106.
Un puerto de salida 122 está dispuesto en posición opuesta al puerto de entrada 121. El puerto de salida 122 está configurado de manera similar a la protuberancia 106 y, por lo tanto, también tiene una sección transversal circular y puede tener forma cilíndrica o cónica que se asemeja a un cono macho de un sistema cónico Luer.
Un puerto de conexión del filtro 123 está dispuesto en una posición intermedia entre el puerto de entrada 121 y el puerto de salida 122 y se extiende de manera sustancialmente perpendicular respecto de la dirección desde el puerto de entrada 121 al puerto de salida 122 que define la forma de T. El puerto de conexión del filtro 123 tiene una sección transversal circular y puede tener una forma cilíndrica o una forma cónica que se asemeje a un cono macho de un sistema cónico Luer.
El filtro de exhalación 30 comprende una base del filtro 31, un material del filtro 32 (véanse las Figuras 4 y 5) y una parte superior del filtro 33. La base del filtro 31 comprende un tubo de conexión 34 que tiene una sección transversal circular y puede tener forma cilíndrica o cónica parecida a un cono Luer hembra. En consecuencia, el filtro de exhalación 30 se puede conectar al puerto de conexión del filtro 123 mediante ajuste forzado.
El material del filtro 32 puede estar hecho de polipropileno o similares. En un ejemplo, el filtro puede estar hecho de fibras sintéticas mezcladas, por ejemplo, unidas a una malla unida por hilado de polipropileno. El filtro puede tener normalmente un espesor de entre 1,5 mm y 5,5 mm o de 2 mm a 5 mm o aproximadamente 3,5 mm. La permeabilidad al aire a 200 Pa puede ser de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 L/m2s y/o la resistencia al flujo de aire puede ser de aproximadamente 46,0 PA a una velocidad media de 9,5 m/min. Un filtro ejemplar es Microstat 250 MED vendido por Riensch & Held, Alemania. El material del filtro 32 está intercalado entre la base del filtro 31 y la parte superior del filtro 33, como se verá en la Figura 5. Por lo tanto, la base del filtro 31 de la parte superior del filtro 33 forma un compartimento que alberga el material del filtro 32.
La parte superior del filtro 33 se monta de forma extraíble en la base del filtro 31 utilizando, por ejemplo, un ajuste a presión. El material del filtro se puede cambiar separando la parte superior del filtro 33 de la base del filtro 31.
Además, la parte superior del filtro puede comprender otra protuberancia 35 que permita conectar un tubo u otro equipo. Sin embargo, esta protuberancia 35 también puede omitirse, por ejemplo, para reducir la altura del dispositivo.
Además, se proporciona una abertura de exhalación 36 en la parte superior del filtro 33. La abertura de exhalación 36 puede tener una sección transversal circular. En un aspecto, una pluralidad de nervaduras radiales 37 (Figura 5) se extienden a través de la abertura de exhalación 36 y se forma un pasador 38 en el centro de la misma. Una válvula unidireccional 39 (en el presente aspecto un disco hecho de un material flexible) está fijada al pasador 38 de forma que está dispuesta a un lado de las nervaduras 37 en posición opuesta al compartimiento y al material filtrante 32. Así, la válvula unidireccional 39 permite que el fluido fluya desde el compartimiento entre la base del filtro 31 y la parte superior del filtro 33 cuando la válvula 39 se abre (el disco 39 se levanta de las nervaduras radiales 37 y permite que el fluido pase entre las nervaduras 37 a través de la abertura de exhalación 36 hacia el exterior). Sin embargo, la válvula 39 bloquea el flujo de fluido en dirección opuesta desde el entorno hacia el compartimento porque se cierra (el disco 39 se presiona contra las nervaduras radiales 37 cerrando las aberturas entre las nervaduras 37 y por lo tanto bloqueando la abertura de exhalación 36).
Además, las Figuras 1 y 2 muestran una boquilla 40 que tiene una porción de conexión 41 de sección transversal circular y de forma cilíndrica o cónica que se asemeja a un cono Luer hembra, como un conector de tubo utilizado en las unidades de cuidados intensivos. La porción de conexión 41 está conectada al puerto de salida 122 del adaptador en forma de T 120 mediante ajuste forzado. Esto puede proporcionar un sello hermético en la conexión entre el puerto de conexión 41 y el adaptador en forma de T 120.
Se puede proporcionar una abertura de inhalación 42 opuesta a la porción de conexión 41. La abertura de inhalación 42 tiene una sección transversal ovalada, como se ve mejor en la Figura 2. Por lo tanto, la abertura de inhalación 42 comprende un eje principal sustancialmente orientado horizontalmente y/o paralelo al soporte 107 y un eje menor que se extiende perpendicularmente al eje mayor.
En este contexto, la boquilla 40 contiene un estrechamiento 43 en el que la boquilla 40 cambia su sección transversal desde una sección transversal circular en la porción de conexión 41 hasta la sección transversal ovalada de la abertura
de inhalación 42. Así, la boquilla 40 se estrecha en una posición intermedia 43 que define una porción sustancialmente plana 44 que se acomoda en la boca de un sujeto o paciente.
Además, las nervaduras de retención 45 están formadas en los lados largos de la sección transversal ovalada adyacente a la abertura de inhalación 42 que se extiende de manera sustancialmente perpendicular desde la porción 44. Por lo tanto, los dientes pueden atrapar o encajarse detrás de las nervaduras de retención 45 y el usuario puede sujetar todo el nebulizador con los dientes y usarlo sin las manos.
Este predesarrollo, aunque proporciona la función requerida de filtrar el aire expulsado, tiene, sin embargo, desventajas. Por ejemplo, si el filtro 30 está orientado hacia arriba (no se muestra), el filtro se coloca muy cerca de la nariz y los ojos del usuario. En otras palabras, la altura H del nebulizador es demasiado grande. Esto resulta incómodo, particularmente si el usuario tiene la intención de leer o ver la televisión durante la inhalación. El intento de girar el filtro hacia la derecha (alternativamente hacia la izquierda) como se muestra en la Figura 1 o de dirigirlo hacia abajo conduce al problema de que el nebulizador ya no se puede colocar sobre una superficie horizontal a la vista del soporte 107 debido a las dimensiones del filtro. Colocar el filtro en una posición inclinada, como se muestra en la Figura 2, provoca inestabilidad en el nebulizador cuando se coloca sobre una superficie horizontal. En particular, en esta configuración, el nebulizador tendería a volcarse. Por lo tanto, se perjudica el manejo del nebulizador.
Aún más, esta configuración emplea una pluralidad de piezas, a saber, el adaptador en forma de T 120, la base del filtro 31, el material del filtro 32, la parte superior del filtro 33 y la boquilla 40 (un total de 5 piezas). Esto se percibe como una desventaja en el manejo del nebulizador, ya que es necesario desmontarlo para para su limpieza y posteriormente montarlo de nuevo para su uso y puede conducir a un montaje inexacto de las piezas y a un mal uso sin filtro y sin válvula de exhalación.
Además, esta configuración aumenta significativamente la longitud total Lo del nebulizador. Sin embargo, dichos nebulizadores a menudo se usan sin las manos como se explicó anteriormente sujetando el nebulizador en la abertura de inhalación de la boquilla usando las nervaduras de retención 45 con los dientes. Sin embargo, cuanto más largo es el nebulizador, más largo es el brazo de palanca y más difícil es utilizar el nebulizador sin las manos. Este efecto es aún más grave cuando se usa una cámara de mezcla 105 relativamente larga que tiene una longitud Lc entre 80 mm y 100 mm.
Finalmente, esta configuración conduce a un mayor espacio muerto desde el puerto de conexión 121 hasta la abertura de inhalación 42 en la boquilla 40 en la que el aerosol puede depositarse y ser arrastrado hacia el filtro 32 durante la exhalación, y por tanto se desperdicia.
La mayoría de estos problemas pueden aliviarse, en particular, cuando el adaptador 120 y la base del filtro 31 se han integrado en la boquilla 40 como se muestra particularmente en las Figuras 3 a 5 como una unidad de una sola pieza con un conector definido a la cámara 105.
Así, la boquilla 40 según un aspecto comprende un cuerpo 46 que tiene el puerto de entrada 41 que se asemeja al puerto de conexión 121 del adaptador 120. El puerto de entrada 41 es, por lo tanto, conectable a la protuberancia 106 de la cámara 105 del nebulizador 100 mediante ajuste forzado.
El cuerpo 46 define una ruta de fluido 47 desde el puerto de entrada 41 hasta la abertura de inhalación 42.
Además, en las realizaciones que se muestran en las Figuras 3 a 5, la base del filtro 31 está formada integralmente con el cuerpo 46. En particular, el cuerpo 126 comprende un manguito 48 que se extiende perpendicularmente desde el cuerpo 46 en una dirección del eje menor de la abertura de inhalación 42. El manguito 48 se asemeja a la protuberancia de conexión del filtro 123 y al puerto de conexión 35. Por lo tanto, el cuerpo junto con el filtro de exhalación 30 forma una ruta de fluido 49 adicional desde una abertura 50 que desemboca en la ruta de fluido 47 a través del filtro de exhalación 30 que pasa el material del filtro 32 y sale a través de la abertura de exhalación 36.
Así, según esta realización preferida, la base del filtro 31, el manguito 48 y el cuerpo 46 que incluye la abertura de inhalación 42 y el puerto de conexión 41 definen una unidad integrada de una sola pieza. En un aspecto, esta unidad integrada de una sola pieza se forma mediante moldeo por inyección. En consecuencia, en esta realización, la unidad integrada de una sola pieza del cuerpo (46) y la base del filtro (31) son una unidad integrada de una sola pieza que es una pieza moldeada por inyección.
El material del filtro 32 y la parte superior del filtro 33 pueden seguir siendo como se describieron anteriormente. Lo mismo se aplica a la configuración de la boquilla con respecto a la abertura de inhalación 42, las nervaduras 45, el estrechamiento 43 y la porción 44.
Sin embargo, y para mejorar aún más la forma ergonómica de la boquilla 40 adyacente a la abertura de inhalación 42, el borde 51 que bordea la abertura de inhalación 42 tiene una forma similar a la boca de un pez. Para decirlo de otra manera, el borde está curvado hacia dentro en una vista lateral y hacia fuera en una vista superior, como se ve mejor en la Figura 3.
En otra realización, la abertura 42 puede tener al menos dos nervaduras yuxtapuestas entre sí en la dirección
longitudinal L para asegurar un mejor agarre con los dientes.
En el uso, un líquido, concretamente, la composición farmacéutica para el uso según la presente invención, se nebuliza mediante el generador de aerosol 101 en la cámara 105 donde el aerosol se almacena temporalmente. Tras la inhalación de un usuario a través de la abertura de inhalación 42, el aire ambiental fluye a través de las aberturas 113, donde las válvulas 114 se abren hacia la cámara 105 y se arrastra el aerosol, que fluye desde la cámara 105 a través de la protuberancia 106 y el puerto de conexión 41 a través de la ruta de fluido 47 y se inhala a través de la abertura de inhalación 42 como lo indican las flechas I en la Figura 5. Durante la inhalación, el disco 39 cierra las aberturas entre las nervaduras radiales 37 y, por lo tanto, la abertura de exhalación 36 para que no pueda entrar aire ambiental a través de la abertura de exhalación 36.
Al exhalar, el aire exhalado por el paciente o usuario se introduce a través de la abertura de inhalación 42 y fluye a través de las rutas de fluido 47 y 49, como lo indica la flecha E en la Figura 5, a través de la abertura 50 hacia el filtro de exhalación 30, pasa el material del filtro 32 y sale del filtro de inhalación 30 a través de la abertura de exhalación 36. Durante este proceso, el disco 39 se levanta de las nervaduras radiales 37 y permite que el aire exhalado y filtrado pase y salga por la abertura de exhalación 36. Durante este proceso, las válvulas 14 cierran las aberturas 113 de modo que la única posibilidad de que el aire exhalado escape es a través del filtro 30. Debe evitarse especialmente que los fluidos que son parcialmente tóxicos para el personal auxiliar se expulsen al entorno.
Debido a la integración preferida de la base del filtro 31 y el adaptador 120 en la boquilla 40, particularmente en el cuerpo 46 de la misma, la longitud Lm de la boquilla 40 se puede mantener corta en comparación con la longitud del adaptador 120 y la boquilla 40 que se muestran en las Figuras 1 y 2. En consecuencia, puede reducirse la longitud total Lo del nebulizador 100. Como resultado, se puede acortar el brazo de palanca y es más fácil usar el nebulizador 100 sin las manos al retener el nebulizador 100 con los dientes que se acoplan con las nervaduras de retención 45 y, por lo tanto, sostienen el nebulizador 100.
La configuración como una unidad de una sola pieza de la base del filtro 31, el manguito 48 y el cuerpo 46, incluida la abertura de inhalación 42 y el puerto de conexión 41, asegura que todo el aire exhalado, incluido el aerosol generado, se filtre antes de que el aerosol escape del dispositivo.
Además, al mantener una distancia D entre la base del filtro 131 y la abertura de inhalación 42 como se ve en la vista lateral (Figura 5) de entre 30 y 50 milímetros, preferiblemente entre 35 y 40 milímetros, hay suficiente espacio para acomodar la nariz de un usuario sin que la nariz toque el filtro de inhalación 30, al mismo tiempo que se reduce al mínimo la longitud total Lm de la boquilla 42.
Además, debido a la incorporación del puerto de conexión del filtro 123 y el tubo de conexión 34 en el cuerpo 46, la base del filtro 31 se puede acercar al cuerpo 46, por lo que la altura total H en la vista lateral se puede reducir a no más de 90 mm. En el ejemplo mostrado, la altura máxima H es de 81,5 mm. Al omitir la protuberancia 35, la altura puede incluso reducirse más hasta la altura H1. La altura total desde la base del filtro hasta la abertura del filtro de exhalación de la boquilla se reducirá aún más. En un aspecto, la altura de la boquilla vista en una vista lateral (Figura 5) no es superior a 75 mm, y según otro aspecto no superior a 70 mm, y en una realización particular inferior a 57 mm. Por ejemplo, la altura máxima puede ser de 56,2 mm.
Como resultado, los aspectos sugeridos de acuerdo con esta realización proporcionan ventajas significativas particularmente en comparación con el predesarrollo interno como se describió anteriormente.
El puerto de entrada 41 se ha descrito anteriormente formando un cono hembra de un cono Luer (la protuberancia 106) que coopera con un cono macho (la protuberancia 106). Sin embargo, el puerto de entrada 41 también puede configurarse como un cono macho de un cono Luer que coopera con un cono hembra en la cámara 105.
Lista de números de referencia:
30 filtro de exhalación
31 base del filtro
32 material del filtro
33 parte superior del filtro
34 tubo de conexión
35 puerto de conexión
36 abertura de exhalación
37 nervaduras radiales
38 pasador
39 válvula unidireccional
40 boquilla
41 puerto de entrada
42 abertura de inhalación
43 estrechamiento
44 porción plana
45 nervaduras de retención
46 cuerpo de la boquilla
47 ruta de fluido
48 manguito
49 ruta de fluido adicional
50 abertura de la ruta de fluido adicional
51 borde frontal del cuerpo
100 nebulizador
101 generador de aerosol
103 depósito de fluido
104 tapa
105 cámara
106 protuberancia (del nebulizador)
107 soporte
110 membrana vibratoria
111 región central de la membrana
112 elemento piezoeléctrico
113 abertura ambiental
114 válvula unidireccional
120 adaptador en forma de T
121 puerto de conexión
122 protuberancia
123 puerto de conexión del filtro
El nebulizador y la boquilla, tal como se describieron con detalle anteriormente, permiten la administración de las composiciones farmacéuticas para el uso según la presente invención. Especialmente cuando se proporciona en forma de disolución, formulación coloidal o suspensión, el nebulizador y la boquilla permiten generar el aerosol que comprende las presentes composiciones farmacéuticas y administrarlo en una alta fracción de gotitas o partículas que son capaces de alcanzar la periferia de los pulmones ("Fracción de partículas finas"; FPF). En realizaciones específicas, estas gotitas o partículas tienen un diámetro de partícula promedio en masa igual o inferior a 5 pm medido, p. ej., mediante difracción láser usando un aparato Malvern MasterSizer X o usando un impactador en cascada de múltiples etapas, como un impactador en cascada de Anderson (ACI) o un impactador de próxima generación (NGI). En realizaciones específicas de la composición farmacéutica para el uso según la presente invención, el aerosol que se va a administrar al paciente comprende gotitas en las que al menos el 50 %, más específicamente del 60 % al 95 % o más específicamente del 70 % al 90 % del número total de gotitas que tienen un diámetro de hasta 5 pm (medido por difracción láser o mediante un impactador en cascada de múltiples etapas como se describió anteriormente) cuando se mide con una composición acuosa que comprende L-CsA a una concentración de 4 mg/ml como se describe en el Ejemplo 2.2 más adelante.
El nebulizador y la boquilla, tal como se describieron con detalle anteriormente, permiten además la administración de las composiciones farmacéuticas para el uso según la presente invención con un mayor porcentaje de fármaco disponible como dosis administrada (DA) y dosis respirable (DR) en comparación con los nebulizadores convencionales tales como nebulizadores de chorro. La expresión "dosis administrada" (DA), como se usa en la presente memoria, significa la fracción del ingrediente activo que se carga en el nebulizador para la aerosolización e inhalación que realmente se administra al tejido seleccionado como objetivo, en el caso de la presente invención a los
pulmones o, más específicamente, a los tejidos periféricos del pulmón. En consecuencia, en realizaciones específicas de la presente invención, la ciclosporina A (CsA) se administra a los pulmones (o al pulmón) del sujeto en una cantidad (dosis administrada, DA) de al menos el 60 % o incluso al menos el 70 %, más específicamente en una cantidad en el rango de aproximadamente el 70 % a aproximadamente el 80 % de la cantidad administrada al sujeto.
Además, el nebulizador y la boquilla, tal como se describieron con detalle anteriormente, permiten la administración de las composiciones farmacéuticas para el uso a una tasa de producción total (TOR) alta, que suele ser superior a aproximadamente 150 mg/min, lo que corresponde a aproximadamente 0,15 ml/min para composiciones líquidas con una densidad relativa de aproximadamente 1, con respecto a la composición farmacéutica final a nebulizar y administrar. En realizaciones específicas, la ciclosporina A se administra al sujeto a una tasa de producción total (TOR) de al menos 200 mg/min o más específicamente a una tasa de producción total en el rango de aproximadamente 200 mg/min a aproximadamente 300 mg/min o de alrededor de 200 a alrededor de 250 mg/min. En consecuencia, el nebulizador y la boquilla descritos anteriormente permiten un tiempo de nebulización corto de la presente composición farmacéutica líquida. Obviamente, el tiempo de nebulización dependerá del volumen de la composición que se debe aerosolizar y de la tasa de producción.
El volumen de una dosis unitaria de las composiciones farmacéuticas para el uso según la presente invención es preferiblemente bajo para permitir tiempos de nebulización cortos. El volumen, también denominado volumen de una dosis, o volumen de unidad de dosis, o volumen de dosis unitaria, debe entenderse como el volumen de la composición farmacéutica a aerosolizar o nebulizar que está destinado a ser utilizado para una sola administración. Una dosis unitaria se define como la dosis de ciclosporina A en la formulación que se llena en el nebulizador para una sola administración. Específicamente, el volumen de una dosis unitaria puede ser inferior a 10 ml o menos. Preferiblemente, el volumen de la unidad de dosis está en el rango de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 3,5 ml, más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 ml. Por ejemplo, el volumen es de aproximadamente 1,25 ml o aproximadamente 2,5 ml. En caso de que la formulación se obtenga después de la reconstitución, el volumen de la solución salina a reconstituir debe adaptarse de acuerdo con el volumen deseado de la formulación reconstituida.
La dosis unitaria de CsA típicamente está dentro del rango de alrededor de 1 mg a alrededor de 15 mg. En realizaciones específicas, una dosis unitaria de CsA es de aproximadamente 5 mg o aproximadamente 10 mg.
En consecuencia, en realizaciones específicas, se aerosoliza (nebuliza) 1 ml de la composición farmacéutica que comprende ciclosporina A como ingrediente activo macrocíclico inmunosupresor inhalable en un período de hasta aproximadamente 5 min, preferiblemente de hasta aproximadamente 4 min, específicamente en los casos en los que se administra una composición acuosa líquida que comprende CsA en forma solubilizada en liposomas a una concentración de 4 mg/ml.
Además de proporcionar una dosis administrada alta y tener tiempos de nebulización cortos, el nebulizador y la boquilla para administrar las presentes composiciones farmacéuticas están construidos de tal manera que el filtro de exhalación de la boquilla previene la contaminación del entorno con el ingrediente activo macrocíclico inmunosupresor CsA. Dicho filtro de exhalación puede reducir o evitar la emisión al entorno de la cantidad exhalada de CsA. Sin embargo, debido al alto porcentaje de gotitas del aerosol que realmente se administran al tejido seleccionado como objetivo como se describió anteriormente, el nebulizador y la boquilla que se usarán en relación con la presente invención permiten una reducción significativa del ingrediente activo exhalado. En consecuencia, en realizaciones específicas de la presente invención, la cantidad de ciclosporina A exhalada por el sujeto es de hasta el 10 %, más específicamente de aproximadamente el 4 % a aproximadamente el 8 % de la cantidad total de ingrediente activo que se introduce en el nebulizador durante la respiración simulada estandarizada, que mide la cantidad que normalmente se administra al sujeto y que podría recogerse en el filtro de exhalación. En realizaciones específicas adicionales, la cantidad del ingrediente activo macrocíclico inmunosupresor inhalable exhalado por el sujeto es de hasta el 10 %, más específicamente de aproximadamente el 4 % a aproximadamente el 8 % de la cantidad total de ingrediente activo administrado al sujeto.
En consecuencia, en una realización específica, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende ciclosporina A para el uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección pulmonar en un sujeto según el primer aspecto de la invención,
donde la ciclosporina A se administra al sujeto a una tasa de producción total (TOR) de al menos 200 mg/min y preferiblemente donde la cantidad de ciclosporina A exhalada por el sujeto es de hasta el 10 %, más específicamente de alrededor del 4 % a alrededor del 8 % de la cantidad total de ingrediente activo introducido en el nebulizador (durante una respiración simulada estandarizada).
Debe entenderse que estas realizaciones específicas, como todas las demás realizaciones, también pueden combinarse con otras características, realizaciones y/o aspectos como se describe en la presente memoria en relación, por ejemplo, con la composición farmacéutica y/o el ingrediente activo inmunosupresor macrocíclico inhalable que se va a administrar como se describió con detalle anteriormente, y/o en conexión con el nebulizador y la boquilla como se describen en la presente memoria. Además, estas realizaciones pueden combinarse o no con características específicas de la administración de la composición farmacéutica como, por ejemplo, con la realización específica en la que se aerosoliza (nebuliza) 1 ml de la composición farmacéutica que comprende ciclosporina A en un período de
hasta a unos 5 min, preferentemente de hasta unos 4 min, concretamente en los casos en los que se administra una composición acuosa líquida que comprende CsA en forma solubilizada en liposomas a una concentración de unos 4 mg/ml, como se describió anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas para el uso según la invención se pueden administrar según un régimen de dosificación predeterminado. Especialmente, la composición se puede administrar un número específico de veces durante cada semana de tratamiento. Por ejemplo, la composición farmacéutica se puede administrar tres veces por semana. Preferiblemente, la formulación se administra diariamente. Aún más preferiblemente, la composición se administra dos veces al día.
En relación con este aspecto de la presente invención, así como con respecto a los aspectos adicionales que se describen a continuación, debe entenderse que todas las características, realizaciones y aspectos de la presente invención descritos con detalle anteriormente para el primer aspecto de la invención, así como todas las combinaciones de los mismos, se aplican igualmente en relación con el kit descrito más adelante.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un kit que comprende
- una composición farmacéutica que comprende ciclosporina A en forma solubilizada en liposomas para el uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección pulmonar en un sujeto; y
- un nebulizador (100), y el nebulizador comprende:
a) un generador de aerosol (101) que comprende:
- un depósito de fluido (103) para contener la composición farmacéutica o una interfaz configurada para conectar un depósito de fluido, y
- una membrana vibratoria (110) que tiene una pluralidad de aberturas, y las aberturas están adaptadas para producir un aerosol que comprende gotitas que tienen un diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) de hasta aproximadamente 4,0 pm medido con una disolución acuosa al 0,9 % (p/v) de cloruro de sodio;
b) una cámara (105) para alojar temporalmente el aerosol generado por el generador de aerosol (101), y la cámara tiene una luz interna con un volumen en el rango de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 ml; y
una boquilla (40) para administrar el aerosol suministrado por el nebulizador (100) al sujeto, y la boquilla tiene un filtro de exhalación (30),
donde la boquilla (40) comprende:
un cuerpo (46) que define una ruta de fluido (47) desde un puerto de entrada (41) conectable al nebulizador (100) hasta una abertura de inhalación (42) para ser recibido en la boca del usuario; y
un filtro de exhalación (30) que tiene una base del filtro (31) en comunicación fluida con la ruta de fluido (47), una parte superior del filtro (33) conectada de manera extraíble a la base del filtro (31) y un material del filtro (32) provisto entre la base del filtro (31) y la parte superior del filtro (33), donde la parte superior del filtro (33) tiene una abertura de exhalación (36) que coopera con una válvula unidireccional (39) que permite el escape de fluido desde la ruta de fluido (47) a través del material del filtro (32) al exterior de la boquilla (40) al exhalar un paciente a través de la abertura de inhalación;
donde el cuerpo (46) y la base del filtro (31) son una unidad integrada de una sola pieza.
En realizaciones específicas del kit según este aspecto de la invención, la composición farmacéutica que comprende ciclosporina A en forma solubilizada en liposomas para el uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección pulmonar en un sujeto se proporciona en forma de una composición acuosa líquida preformada.
En realizaciones específicas adicionales del kit según este aspecto de la invención, la composición farmacéutica que comprende ciclosporina A en forma solubilizada en liposomas para el uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección pulmonar en un sujeto se proporciona en forma de un liofilizado que comprende el ingrediente activo macrocíclico inmunosupresor inhalable y un vehículo líquido acuoso estéril para la reconstitución del liofilizado para formar una composición farmacéutica líquida.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención; sin embargo, estos no deben entenderse como restrictivos del alcance de la invención:
Ejemplos:
Ejemplo 1:
1.1 Etapa 1: Preparación de una disolución liposomal de ciclosporina A:
1.1.1 Se llenó el recipiente de preparación con aproximadamente un 70 % (~104 L) de agua para inyección. Se desgasificó mediante la introducción de gas nitrógeno y se calentó a una temperatura de 40 a 45 °C. Se añadieron juntos 18,0 kg de sacarosa, 450,0 g de dihidrogenofosfato de sodio dihidrato, 612,0 g de hidrogenofosfato de disodio decahidratado y 36,0 g de edetato de disodio y se usó aproximadamente un 5 % (8,0 L) de agua para inyección para enjuagar. La mezcla se agitó hasta que se obtuvo una disolución visualmente clara. La disolución se enfrió a 20 a 25 °C y se añadieron 6480,0 g de lecitina de soja S100 (Lipoid S100) y se agitó hasta obtener una dispersión homogénea. Luego, se añadieron 504,0 g de polisorbato 80 HP (Tween 80) con agitación suave para evitar la formación de espuma y el recipiente que contenía el polisorbato se enjuagó con aproximadamente 100 ml de agua para inyección. Después de eso, se añadieron 720,0 g de ciclosporina A y aproximadamente un 5 % (8 L) de agua para inyección y la mezcla se agitó hasta que se formó una dispersión homogénea.
1.1.2 A continuación, la dispersión resultante se enfrió a una temperatura de 5 a 10 °C y se sometió a homogeneización a alta presión a una presión de 100 bar (primera etapa) y 1000 bar (segunda etapa), respectivamente, utilizando un homogeneizador de alta presión GEA. La homogeneización a alta presión se repitió 9 veces (ciclos).
1.1.3 A continuación, la suspensión homogeneizada resultante se filtró a través de un filtro de reducción de biocarga con un tamaño de poro de 0,2 pm como mínimo una vez y se transfirió a un tanque de llenado/almacenamiento.
1.2 Etapa 2: Llenado aséptico, liofilización y envasado
1.2.1 Los viales de vidrio con un volumen de llenado de 10 ml se esterilizaron en un túnel de esterilización por aire caliente, se enfriaron y se llenaron con alícuotas de 1,35 ml (dosis de 5 mg) de la dispersión preparada según la etapa 1 como se describió anteriormente después de la esterilización aséptica utilizando 2 filtros estériles con un tamaño de poro de 0,2 pm entre el tanque de llenado/almacenamiento y las agujas de llenado. A continuación, los viales se cerraron parcialmente con tapones de liofilización esterilizados y se cargaron en un liofilizador, es decir, un aparato GEA Lyovac FCM, y se liofilizaron según un ciclo de liofilización de 72 h.
1.2.2 Una vez completada la liofilización, los viales se taparon automáticamente por completo en la cámara de liofilización. Los viales se descargaron y se cerraron con tapones desprendibles. Cada vial contenía aproximadamente 190 mg de una torta de liofilización porosa, homogénea y casi blanca que contenía 5 mg de ciclosporina A en forma solubilizada en liposomas con una humedad residual máxima del 2 % (p/p) y una vida útil de 3 años.
1.2.3 La composición del producto farmacéutico liofilizado preparado como se describió anteriormente se resume en la Tabla 1 a continuación:
Tabla 1:
Ejemplo 2: Reconstitución de la composición liofilizada que comprende ciclosporina A para producir una disolución coloidal de ciclosporina A solubilizada en liposomas para nebulización e inhalación
2.1 Para la preparación de una disolución coloidal con un contenido de ciclosporina A solubilizada en liposomas de 10 mg, se disolvió una alícuota de 372,3 mg de la torta de liofilización preparada según el Ejemplo 1 anterior en 2,65 ml de una disolución acuosa estéril de cloruro de sodio con una concentración del 0,25 % (p/v) para dar una disolución acuosa opalescente de ciclosporina A liposomal para inhalación con una concentración de CsA de 4 mg/ml.
2.2 La composición del producto farmacéutico reconstituido preparado como se describió anteriormente se resume en la Tabla 2 a continuación:
Tabla 2:
Ejemplo 3:
3.1 Los experimentos de simulación de la respiración se realizaron de acuerdo con el capítulo 2.9.44 de la Farmacopea Europea usando un simulador de respiración Compas 2 (PARI GmbH, Alemania) con un patrón respiratorio de 500 ml de volumen corriente a una frecuencia de 15 respiraciones/min y una proporción inhalación/exhalación de 50:50.
3.2 Se introdujeron 2,4 ml de la composición tal como se describió en el Ejemplo 2.2 anterior en un nebulizador electrónico de membrana vibratoria que tenía una membrana adaptada para producir un aerosol con partículas que tenían un diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) en el rango de 2,4 a 4,0 gm cuando se mide con un 0,9 % (p/v) de disolución acuosa de cloruro de sodio. El nebulizador tenía además una cámara de mezcla con un volumen de 94 ml. El nebulizador se conectó a una bomba sinusal del simulador de respiración. Las gotitas de aerosol que contenían fármaco se recogieron en 2 filtros inspiratorios consecutivos (almohadilla de filtro de polipropileno G300, PARI, en una carcasa de filtro con un diámetro de 6,5 cm). Entre el filtro inspiratorio y el simulador de respiración se instaló otro filtro (BB50 TE, Pall Filtersystems GmbH, Alemania).
3.3 Después de la nebulización completa, se retiraron los filtros de inhalación, se extrajeron y se analizaron los extractos.
3.4 Los resultados de los experimentos de simulación de respiración descritos anteriormente se resumen en la Tabla 3 a continuación:
Tabla 3:
Ejemplo 4:
4.1 Además de esto, el aerosol generado se caracterizó de acuerdo con el capítulo <1601> de la Farmacopea de Estados Unidos o el capítulo 2.9.44 de la Farmacopea Europea utilizando un impactador de próxima generación (impactador en cascada de próxima generación, NGI) para evaluar la distribución aerodinámica del tamaño de las gotitas de los aerosoles nebulizados con un flujo de aire de 15,0 /- 0,7 L/min, una temperatura del aire de 23,0 /- 2,0 °C y una humedad relativa del 50,0 /- 5,0 %. El volumen de llenado fue de 2,4 ml de la composición descrita en el Ejemplo 2.2. A diferencia del procedimiento de la Farmacopea de Estados Unidos, la temperatura del impactador se adaptó a la temperatura del aerosol (18,0 /- 1,0 °C). Los nebulizadores con las boquillas montadas se conectaron a través de un conector de goma al puerto de inducción del NGI. La nebulización se realizó y funcionó hasta el apagado automático del nebulizador.
4.2 Los resultados de los experimentos de caracterización de aerosoles (n=5) como se describieron anteriormente se resumen en la Tabla 4 a continuación:
Tabla 4:
Ejemplo comparativo 1:
Los Ejemplos 3 y 4 se repitieron usando un nebulizador electrónico eFlow® Rapid (PARI GmbH, Alemania) que tenía una membrana vibratoria adaptada para producir un aerosol con partículas que tienen un diámetro aerodinámico medio de masa de 4,1 gm cuando se mide con una disolución acuosa de cloruro de sodio al 0,9 % (p/v). El nebulizador tenía además una cámara de mezcla con un volumen de 48 ml. Los resultados se resumen en la Tabla 5 a continuación:
Tabla 5:
Claims (25)
1. Una composición farmacéutica que comprende ciclosporina A en forma solubilizada en liposomas (L-CsA) para el uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección pulmonar en un sujeto,
donde la composición farmacéutica se administra al sujeto mediante inhalación en forma de aerosol, y donde el aerosol se genera mediante nebulización de la composición farmacéutica mediante el uso de un nebulizador (100), y el nebulizador comprende:
a) un generador de aerosol (101) que comprende:
- un depósito de fluido (103) para contener la composición farmacéutica o una interfaz configurada para conectar un depósito de fluido, y
- una membrana vibratoria (110) que tiene una pluralidad de aberturas, y las aberturas están adaptadas para producir un aerosol que comprende gotitas que tienen un diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) de hasta aproximadamente 4,0 pm medido con una disolución acuosa al 0,9 % (p/v) de cloruro de sodio;
b) una cámara (105) para alojar temporalmente el aerosol generado por el generador de aerosol (101), y la cámara tiene una luz interna con un volumen en el rango de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 ml; y
c) una boquilla (40) para administrar el aerosol suministrado por el nebulizador (100) al sujeto, y la boquilla tiene un filtro de exhalación (30);
donde la boquilla (40) comprende:
un cuerpo (46) que define una ruta de fluido (47) desde un puerto de entrada (41) conectable al nebulizador (100) hasta una abertura de inhalación (42) para ser recibido en la boca del usuario; y
un filtro de exhalación (30) que tiene una base del filtro (31) en comunicación fluida con la ruta de fluido (47), una parte superior del filtro (33) conectada de manera extraíble a la base del filtro (31) y un material del filtro (32) provisto entre la base del filtro (31) y la parte superior del filtro (33), donde la parte superior del filtro (33) tiene una abertura de exhalación (36) que coopera con una válvula unidireccional (39) que permite el escape del fluido desde la ruta de fluido (47) a través del material del filtro (32) al exterior de la boquilla (40) al exhalar un paciente a través de la abertura de inhalación;
donde el cuerpo (46) y la base del filtro (31) son una unidad integrada de una sola pieza.
2. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 1, en la que la enfermedad o afección pulmonar se selecciona del grupo que consiste en asma, asma refractaria, bronquitis obstructiva crónica, enfermedades e inflamaciones pulmonares parenquimatosas, fibróticas e intersticiales, bronquiolitis obliterante (BO) y reacciones de rechazo de trasplantes de órganos agudas y crónicas después de trasplantes de pulmón, y las enfermedades resultantes de los mismos.
3. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la enfermedad o afección pulmonar es bronquiolitis obliterante (BO) de grado I o superior, específicamente BO de grado I o II, especialmente BO de grado I.
4. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende ciclosporina A en una concentración en el rango de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml.
5. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición acuosa líquida comprende ciclosporina A en forma solubilizada en liposomas (L-CsA) en una concentración en el rango de aproximadamente 3 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml.
6. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición es una composición líquida que comprende un vehículo líquido acuoso.
7. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición líquida acuosa que comprende ciclosporina A en forma solubilizada en liposomas se obtiene mediante la reconstitución de un liofilizado que comprende ciclosporina A y estructuras que forman liposomas.
8. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 7, en la que las estructuras que forman liposomas comprenden una membrana de bicapa formada por una sustancia que forma membranas seleccionada del grupo de fosfolípidos.
9. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 8, en la que la sustancia que forma membranas
seleccionada del grupo de fosfolípidos es una mezcla de fosfolípidos naturales.
10. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 8 o 9, en la que la sustancia que forma membranas seleccionada del grupo de fosfolípidos es una lecitina seleccionada del grupo que consiste en lecitina de soja, Lipoid S75, Lipoid S100, Phospholipon® G90, 100 o una lecitina comparable.
11. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende además al menos una sustancia potenciadora de la solubilidad seleccionada del grupo de tensioactivos no iónicos.
12. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 11, en la que el al menos un tensioactivo no iónico se selecciona del grupo de polisorbatos.
13. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 11 o 12, en la que la sustancia potenciadora de la solubilidad seleccionada del grupo de tensioactivos no iónicos es polisorbato 80.
14. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 12 o 13, en la que la proporción en peso de fosfolípido respecto de polisorbato se selecciona en el rango de aproximadamente 15:1 a aproximadamente 9:1, preferiblemente entre aproximadamente 14:1 a aproximadamente 12:1, por ejemplo, alrededor de 13:1.
15. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende al menos un disacárido seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, lactosa y trehalosa, preferiblemente sacarosa.
16. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende al menos un disacárido seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, lactosa y trehalosa, preferiblemente sacarosa, en el rango de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 15 % en peso, preferiblemente en el rango de aproximadamente el 7,5 % a aproximadamente el 12,5 % en peso, basado en el peso total de la composición farmacéutica.
17. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la membrana vibratoria (110) tiene de aproximadamente 100 a aproximadamente 400 aberturas por mm2.
18. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la pluralidad de aberturas de la membrana vibratoria (110) tiene una forma cónica que se estrecha hacia el lado de liberación del aerosol de la membrana vibratoria.
19. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que las aberturas de la membrana vibratoria tienen un diámetro de salida en el rango de aproximadamente 1,5 gm a aproximadamente 3,0 gm medido mediante microscopía electrónica de barrido (MEB).
20. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la ciclosporina A se administra a los pulmones (o al pulmón) del sujeto en una cantidad (dosis administrada, DA) de al menos el 70 %, más específicamente en una cantidad en el rango de aproximadamente el 70 % a aproximadamente el 80 % de la cantidad administrada al sujeto.
21. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el ingrediente activo macrocíclico inmunosupresor inhalable se administra al sujeto a una tasa de producción total (TOR) de al menos 200 mg/min, más específicamente a una tasa de producción total en el rango de aproximadamente 200 a aproximadamente 250 mg/min.
22. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la cantidad de ciclosporina A exhalada por el sujeto es de hasta el 10 %, más específicamente de aproximadamente el 4 % a aproximadamente el 8 % de la cantidad total de ingrediente activo administrado al sujeto.
23. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que 1 ml de la composición farmacéutica que comprende ciclosporina A se aerosoliza (nebuliza) en un período de hasta aproximadamente 5 min.
24. Un kit que comprende
- una composición farmacéutica que comprende ciclosporina A en forma solubilizada en liposomas para el uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección pulmonar en un sujeto; y
- un nebulizador (100), y el nebulizador comprende:
a) un generador de aerosol (101) que comprende:
- un depósito de fluido (103) para contener la composición farmacéutica o una interfaz
configurada para conectar un depósito de fluido, y
- una membrana vibratoria (110) que tiene una pluralidad de aberturas, y las aberturas están adaptadas para producir un aerosol que comprende gotitas que tienen un diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) de hasta aproximadamente 4,0 gm medido con una disolución acuosa al 0,9 % (p/v) de cloruro de sodio;
b) una cámara (105) para alojar temporalmente el aerosol generado por el generador de aerosol (101), y la cámara tiene una luz interna con un volumen en el rango de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 ml; y
c) una boquilla (40) para administrar el aerosol suministrado por el nebulizador (100) al sujeto, y la boquilla tiene un filtro de exhalación (30)
donde la boquilla (40) comprende:
un cuerpo (46) que define una ruta de fluido (47) desde un puerto de entrada (41) conectable al nebulizador (100) hasta una abertura de inhalación (42) para ser recibido en la boca del usuario; y
un filtro de exhalación (30) que tiene una base del filtro (31) en comunicación fluida con la ruta de fluido (47), una parte superior del filtro (33) conectada de manera extraíble a la base del filtro (31) y un material del filtro (32) provisto entre la base del filtro (31) y la parte superior del filtro (33), donde la parte superior del filtro (33) tiene una abertura de exhalación (36) que coopera con una válvula unidireccional (39) que permite el escape de fluido desde la ruta de fluido (47) a través del material del filtro (32) al exterior de la boquilla (40) al exhalar un paciente a través de la abertura de inhalación;
donde el cuerpo (46) y la base del filtro (31) son una unidad integrada de una sola pieza.
25. El kit según la reivindicación 24, en el que la composición farmacéutica que comprende ciclosporina A en forma solubilizada en liposomas para el uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección pulmonar en un sujeto se proporciona en forma de un liofilizado que comprende el ingrediente activo macrocíclico inmunosupresor inhalable y un vehículo líquido acuoso estéril para la reconstitución del liofilizado para formar una composición farmacéutica líquida.
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