KR102475644B1 - 폐 질환의 치료에 사용하기 위한 흡입성 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은, 대상체에서 폐 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 여기서 약학 조성물은 대상체에게 흡입에 의해 에어로졸의 형태로 투여되고, 여기서 에어로졸은 네뷸라이저(100)를 사용하여 약학 조성물의 분무화에 의해 생성되며, 네뷸라이저는
a) - 약학 조성물을 보유하기 위한 유체 저장소(103) 또는 유체 저장소에 연결되도록 구성된 인터페이스, 및
- 복수의 개구를 갖는 진동 가능한 막(110)으로서, 상기 개구들은 0.9%(w/v) 염화나트륨 수용액으로 측정될 때 약 4.0 μm 이하의 질량 중앙 공기역학 직경(MMAD)을 갖는 액적을 포함하는 에어로졸을 생성하도록 조정되는 것인 진동 가능한 막(110)
을 포함하는 에어로졸 생성기(101);
b) 에어로졸 생성기(101)에 의해 생성된 에어로졸을 일시적으로 수용하기 위한 챔버(105)로서, 약 50 내지 약 150 ml 범위의 부피를 갖는 내부강을 갖는 챔버(105); 및
c) 네뷸라이저(100)에 의해 공급된 에어로졸을 대상체에게 전달하기 위한 마우스피스(40)로서, 호기 필터(30)를 갖는 마우스피스(40)를 포함한다.
a) - 약학 조성물을 보유하기 위한 유체 저장소(103) 또는 유체 저장소에 연결되도록 구성된 인터페이스, 및
- 복수의 개구를 갖는 진동 가능한 막(110)으로서, 상기 개구들은 0.9%(w/v) 염화나트륨 수용액으로 측정될 때 약 4.0 μm 이하의 질량 중앙 공기역학 직경(MMAD)을 갖는 액적을 포함하는 에어로졸을 생성하도록 조정되는 것인 진동 가능한 막(110)
을 포함하는 에어로졸 생성기(101);
b) 에어로졸 생성기(101)에 의해 생성된 에어로졸을 일시적으로 수용하기 위한 챔버(105)로서, 약 50 내지 약 150 ml 범위의 부피를 갖는 내부강을 갖는 챔버(105); 및
c) 네뷸라이저(100)에 의해 공급된 에어로졸을 대상체에게 전달하기 위한 마우스피스(40)로서, 호기 필터(30)를 갖는 마우스피스(40)를 포함한다.
Description
본 발명은 대상체에서 폐 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약학 조성물은 진동 가능한 막 뿐만 아니라 혼합 챔버를 포함하는 네뷸라이저에 의해 생성된 에어로졸의 흡입에 의해 투여될 수 있다.
WO 2007/065588 A1호에는 에어로졸의 형태로 폐 응용에 적합한, 사이클로스포린의 치료적 유효 용량, 수성 담체액, 인지질의 군 중에서 선택된 제1 가용화 성분, 및 비이온성 성분의 군 중에서 선택된 제2 가용화 성분을 포함하는 액체 약학 조성물이 개시된다.
상기 기재된 약학 조성물은 이것이 필요한 대상체에 의해 흡입될 수 있다. 많은 다른 마크로사이클릭 면역억제성 화합물과 마찬가지로 사이클로스포린, 예를 들면, 사이클로스포린 A는 이러한 치료가 필요한 환자에서 면역 반응의 억제를 위한 매우 강한 약제인 것을 주의하여야 한다. 그러나, 면역억제 치료가 필요하지 않거나 이를 겪지 않는 다른 개체에서, 이러한 강한 화합물은 노출시 원하지 않거나 그렇지 않으면 위험한 효과를 가질 수 있다.
면역억제성 또는 다른 강력한 약제가 흡입에 의해 투여되는 경우, 일반적으로 네뷸라이저는 종종 에어로졸의 형태로 이러한 약제를 포함하는 상응하는 에어로졸을 제공하기 위하여 필요하다. 그러나, 이러한 네뷸라이저의 사용에서, 일부 분무된 액체는 사용자에 의한 흡입 동안 네뷸라이저로부터 배출될 것이다. 특히, 이러한 유형의 공지된 네뷸라이저는 흡기 동안 주위 공기가 네뷸라이저로 끌려들어가는 것을 허용하고 호기 동안 공기가 네뷸라이저를 탈출하는 것을 허용하는 일방향 밸브를 각각 포함하는 주위 개구부 및 호기 개구부를 포함한다. 이러한 유형의 네뷸라이저는, 예를 들면, EP 1 927 373 B1호에 개시된다.
일부 예에서, 상기 언급된 바와 같이, 분무/연무되는 액체는, 심지어 이들이 환자의 질환과 관련하여 치료 목적으로 제공됨에도 불구하고, 환자가 흡입하는 환경에 머무르는 개체에게 해로운 화합물을 함유할 수 있다. 환경으로 배출되는(호기되는) 이러한 성분을 피하기 위하여 호기 필터를 사용하는 것이 당해 분야에 공지되어 있다. 이러한 호기 필터를 보여주는 하나의 예는 EP 1 868 570 B1호이다.
추가로, 특히 상기 기재된 문제점을 고려하고 마크로사이클릭 면역억제제, 예를 들면, 사이클로스포린 A가 가능한 최소량으로 표적화된 조직에 독점적으로 또는 주로 투여되어야 한다는 사실을 고려하여, 투여된 면역억제제가 가능한 한 많이 표적화된 조직에 실제로 전달되고 투여되는 화합물의 최소화된 양이 투여 동안 환자에 의해 호기되는, 선택된 면역억제제의 효과적인 전달을 허용하는 흡입 목적을 위한 마크로사이클릭 면역억제제를 포함하는 약학 조성물에 대한 요구가 여전히 존재한다. 추가로, 특히 폐의 말초 조직으로의 마크로사이클릭 면역억제제의 개선된 수송에 대한 요구가 여전히 존재한다.
따라서 발명의 목적은 흡입에 의해 투여될 수 있는, 이것이 필요한 대상체에서 폐 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 유용한 마크로사이클릭 면역억제제를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이고, 이로써
- 면역억제제는 표적 조직에 실제로 전달되는 최대 양 또는 부분의 전달을 허용하는 형태로 투여되고,
- 표적 조직에 의해 전달되지 않고 대상체에 의해 호기되는 투여된 면역억제제의 양 또는 부분은 최소화된다.
본 발명의 추가의 목적은 실시예 및 청구항을 포함하여 본 개시내용으로부터 명백해질 것이다.
제1 양태에서, 본 발명은 대상체에서 폐 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분을 포함하는 약학 조성물을 제공하고,
상기 약학 조성물은 대상체에게 흡입에 의해 에어로졸의 형태로 투여되고,
상기 에어로졸은 네뷸라이저(100)를 사용하는 약학 조성물의 분무화에 의해 생성되며, 상기 네뷸라이저는
a) - 약학 조성물을 보유하기 위한 유체 저장소(103) 또는 유체 저장소에 연결되도록 구성된 인터페이스, 및
- 복수의 개구를 갖는 진동 가능한 막(110)으로서, 상기 개구들은 0.9%(w/v) 염화나트륨 수용액으로 측정될 때, 약 4.0 μm 이하의 질량 중앙 공기역학 직경(MMAD)을 갖는 액적을 포함하는 에어로졸을 생성하도록 조정되는 것인 진동 가능한 막(110)
을 포함하는 에어로졸 생성기(101);
b) 에어로졸 생성기(101)에 의해 생성된 에어로졸을 일시적으로 수용하기 위한 챔버(105)로서, 약 50 내지 약 150 ml 범위의 부피를 갖는 내부강을 갖는 챔버(105); 및
c) 네뷸라이저(100)에 의해 공급된 에어로졸을 대상체에게 전달하기 위한 마우스피스(40)로서, 호기 필터(30)를 갖는 마우스피스(40)
를 포함한다.
제2 양태에서, 본 발명은 대상체에서 폐 질환 또는 병태를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분을 상기 대상체에게 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분을 포함하는 에어로졸의 형태로, 바람직하게는 리포좀 가용화 형태로 흡입에 의해 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고,
여기서 에어로졸은 네뷸라이저(100)를 사용하여 약학 조성물을 분무함으로써 생성되고, 네뷸라이저는
a) - 유체 저장소(103) 또는 유체 저장소에 연결되도록 구성된 인터페이스, 및
- 복수의 개구를 갖는 진동 가능한 막(110)으로서, 상기 개구들은 0.9%(w/v) 염화나트륨 수용액으로 측정될 때, 약 4.0 μm 이하의 질량 중앙 공기역학 직경(MMAD)을 갖는 액적을 포함하는 에어로졸을 생성하도록 조정되는 것인 진동 가능한 막(110)
을 포함하는 에어로졸 생성기(101);
b) 에어로졸 생성기에 의해 생성된 에어로졸을 일시적으로 수용하기 위한 챔버(105)로서, 약 50 내지 약 150 ml 범위의 부피를 갖는 내부강을 갖는 챔버(105); 및
c) 네뷸라이저(100)에 의해 공급된 에어로졸을 대상체에게 전달하기 위한 마우스피스(40)로서, 호기 필터(30)를 갖는 마우스피스(40)를 포함한다.
제3 양태에서, 본 발명은
- 대상체에서 폐 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분을 포함하는 약학 조성물; 및
- 네뷸라이저(100)
를 포함하는 키트를 제공하며, 상기 네뷸라이저는
a) - 약학 조성물을 보유하기 위한 유체 저장소(103) 또는 유체 저장소에 연결되도록 구성된 인터페이스, 및
- 복수의 개구를 갖는 진동 가능한 막(110)으로서, 상기 개구들은 0.9%(w/v) 염화나트륨 수용액으로 측정될 때, 약 4.0 μm 이하의 질량 중앙 공기역학 직경(MMAD)을 갖는 액적을 포함하는 에어로졸을 생성하도록 조정되는 것인 진동 가능한 막(110)
을 포함하는 에어로졸 생성기(101);
b) 에어로졸 생성기(101)에 의해 생성된 에어로졸을 일시적으로 수용하기 위한 챔버(105)로서, 약 50 내지 약 150 ml 범위의 부피를 갖는 내부강을 갖는 챔버(105); 및
c) 네뷸라이저(100)에 의해 공급된 에어로졸을 대상체에게 전달하기 위한 마우스피스(40)로서, 호기 필터(30)를 갖는 마우스피스(40)를 포함한다.
도 1은 T형 어댑터를 통해 네뷸라이저에 부착된 호기 필터를 갖는 본 발명에 따른 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분의 투여에 유용한 네뷸라이저의 투시도를 도시하고, 여기서 필터는 정면에서 우측을 향하고 있고, 분리된 마우스피스는 어댑터에 연결되고;
도 2는 우측으로 기울어진 필터를 갖는 도 1의 네뷸라이저에 대한 투시정면도를 도시하고;
도 3은 도 1에 따른 네뷸라이저를 위한 마우스피스의 투시측면도를 도시하고,
도 4는 도 3의 마우스피스 및 네뷸라이저 혼합 챔버의 분해도를 도시하고;
도 5는 도 3 및 4의 네뷸라이저 및 마우스피스의 종방향 단면도를 도시한다.
도 2는 우측으로 기울어진 필터를 갖는 도 1의 네뷸라이저에 대한 투시정면도를 도시하고;
도 3은 도 1에 따른 네뷸라이저를 위한 마우스피스의 투시측면도를 도시하고,
도 4는 도 3의 마우스피스 및 네뷸라이저 혼합 챔버의 분해도를 도시하고;
도 5는 도 3 및 4의 네뷸라이저 및 마우스피스의 종방향 단면도를 도시한다.
본원에서 사용되는 용어 "구성되다", "구성되고" 및 "구성되는"은 오직 언급된 요소만이 존재한다는 것을 의미하는 소위 폐쇄된 언어이다. 본원에서 사용되는 용어 "포함하다", "포함하고" 및 "포함하는"은 하나 이상의 추가의 요소가 존재할 수 있거나 또한 존재하지 않을 수 있다는 것을 의미하는 소위 개방된 언어이다.
용어 "활성 성분" 또는 "활성 약제학적 성분"(또한 본 문서 전반에서 "API"로도 지칭됨)은 병태, 질병 또는 질환의 예방, 진단, 안정화, 치료, 또는, 일반적으로 말하면, 관리에 유용한 임의의 유형의 약제학적 활성 화합물 또는 유도체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 원하는 원하는 약리학적 효과를 생성하는데 유용한 용량, 농도 또는 강도를 지칭한다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "치료적으로 유효한"는 또한 예방적 활성을 포함한다. 치료적 용량은 적용의 개별적인 경우에 따라 정의되는 것이다. 질환의 성질 및 중증도, 적용 경로 뿐만 아니라 환자의 신장 및 상태에 따라, 치료적 용량은 숙련가에게 공지된 방식으로 결정되는 것이다.
본 발명의 맥락에서, "약학 조성물"은 적어도 하나의 API, 및 가장 단순한 경우에, 예를 들면, 수성 액체 담체, 예를 들면, 물 또는 식염수일 수 있는 적어도 하나의 애주번트의 제조물이다.
'a' 또는 'an'은 복수를 배제하지 않고, 즉, 단수 형태 'a', 'an' 및 'the'는, 맥락이 달리 명백하게 나타내거나 요구하지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 다시 말해서, 달리 명백하게 특정되거나 언급되는 맥락에 의해 대조적으로 분명하게 암시하지 않는 한, 본 개시내용의 단수형 특징 또는 제한에 대한 모든 언급은 상응하는 복수형 특징 또는 제한을 포함할 것이고 그 반대도 마찬가지이다. 따라서, 달리 정의되지 않는 한, 용어 'a', 'an' 및 'the'는 '적어도 하나의' 또는 '하나 이상'과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들면, "성분"에 대한 언급은 성분들의 혼합물 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 경우, 용어 '약' 또는 '대략'은 제조상의 변동 및/또는 시간 유도된 생성물 분해로 인한 함량의 차이와 같이 약제학적 산업에서 허용되거나 약제학적 생성물에 내재된 변동성을 보충할 것이다. 용어는 약제의 실시에서 청구된 생성물의 기재된 강도에 대하여 생물학적 등가물로 간주되는 것으로 평가되는 생성물을 허용할 것인 임의의 변동성을 허용한다.
속성 또는 값과 관련하여 '본질적으로', '약', '거의', '실질적으로' 등은 정확한 속성 또는 정밀한 값 뿐만 아니라 관련된 기술 분야에서 허용되는 정상 범위 또는 변동성 내에 속하는 것으로 전형적으로 간주되는 임의의 속성 또는 값을 포함한다. 예를 들면, '실질적으로 물을 함유하지 않는'은 제제에 의도적으로 물이 포함되지 않는 것을 의미하지만 잔여 수분의 존재는 배제하지 않는다.
본 발명의 맥락에서, "콜로이드성 수용액"은 바람직하게는 활성제가 적어도 대부분 용해된, 많아야 100 nm의 평균 직경 및/또는 0.50 이하의 다분산도 지수(PI)를 갖는 대부분의 단일층 리포좀으로 구성된 유기 용매 없는 용액을 의미한다. 바람직하게는, 물, 또는 더 구체적으로는 식염수는 제조물에 함유된 유일한 액체 용매이다. 추가로, 제조물은 수용액 또는 수성 콜로이드성 용액, 즉, 단상 액체 시스템인 것이 바람직하다. 이러한 시스템은 본질적으로 콜로이드성 입자 크기보다 큰 분산된 입자를 함유하지 않는다. 관례상, 약 1 μm 미만의 입자는 분리된 상을 구성하지 않고 물리적 상 경계를 야기하지 않는 콜로이드성 입자로서 간주된다. 때때로, 입자는 1 μm 바로 위의 크기 범위의 입자는 또한 여전히 콜로이드성으로 간주된다. 그러나, 바람직하게는, 본원에서 사용되는 콜로이드성 수용액은 본질적으로 콜로이드 범위에 명백하게 속하지 않는 입자, 즉, 예를 들면, 1 μm 이상의 직경을 갖는 입자를 함유하지 않는다.
제1 양태에서, 본 발명은 대상체에서 폐 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 약학 조성물은 대상체에게 흡입에 의해 에어로졸의 형태로 투여되고, 여기서 에어로졸은 네뷸라이저(100)를 사용하는 약학 조성물의 분무화에 의해 생성되고, 네뷸라이저는
a) - 약학 조성물을 보유하기 위한 유체 저장소(103) 또는 유체 저장소에 연결되도록 구성된 인터페이스, 및
- 복수의 개구를 갖는 진동 가능한 막(110)으로서, 상기 개구들은 0.9%(w/v) 염화나트륨 수용액으로 측정될 때, 약 4.0 μm 이하의 질량 중앙 공기역학 직경(MMAD)을 갖는 액적을 포함하는 에어로졸을 생성하도록 조정되는 것인 진동 가능한 막(110)
을 포함하는 에어로졸 생성기(101);
b) 에어로졸 생성기(101)에 의해 생성된 에어로졸을 일시적으로 수용하기 위한 챔버(105)로서, 약 50 내지 약 150 ml 범위의 부피를 갖는 내부강을 갖는 챔버(105); 및
c) 네뷸라이저(100)에 의해 공급된 에어로졸을 대상체에게 전달하기 위한 마우스피스(40)로서, 호기 필터(30)를 갖는 마우스피스(40)를 포함한다.
본 발명에 따른 사용을 위한, 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분을 포함하는 약학 조성물은 대상체에서 광범위하게 다양한 폐 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에 유용하다. 본원에서 사용되는 용어 '대상체'는 이러한 폐 질환 또는 병태로 진단받거나 이러한 질환 또는 병태가 발달할 위험성이 있는 포유동물, 더 구체적으로는 인간을 의미한다. 특정한 실시양태에서, 본원에서 사용되는 용어 '대상체'는 폐 질환 또는 병태로 진단받고 이의 치료가 필요한 인간 또는 환자를 의미한다.
특정한 실시양태에서, 본 발명에 따른 사용을 위한 조성물의 투여에 의해 치료되는 폐 질환 또는 병태는 폐 질환 천식, 난치성 천식, 만성 폐쇄성 기관지염, 실질, 섬유증 및 사이질 폐 질환 및 염증, 폐쇄성 세기관지염(BOS), 및 폐 이식 후 급성 및 만성 장기 이식 거부 반응 및 이로부터 야기된 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 특정한 실시양태에서, 폐 질환 또는 병태는 임의로 폐 이식 또는 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 후 급성 및 만성 장기 이식 거부 반응 후, 폐쇄성 세기관지염(BOS)이다.
추가의 특정한 실시양태에서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물은 이러한 질환 또는 병태, 특히 BOS로 진단되는 대상체 또는 환자에서 폐 질환 또는 병태의 치료 또는 상기 기재된 바와 같은 이러한 폐 질환 또는 병태, 예를 들면, BOS의 예방 또는 진행의 지연에 유용하다. BOS의 존재는, 예를 들면, 강제 호기량(FEV)의 폐활량 측정을 기반으로 결정될 수 있다. 바람직하게는, 1초 강제 호기량(FEV1)의 감소는 BOS의 존재의 지표로서 사용되고, 따라서 폐 만성 이식 거부의 위험성에 대한 지표로서 사용된다. FEV1 측정은 현재 미국 흉부 학회(ATS)/유럽 호흡기 학회(ERS) 폐활량 측정 지침에 따라 수행될 수 있다. 1초 강제 호기량(FEV1)은 리터(L)로 표시된다.
폐쇄성 세기관지염(BOS)은 문헌[Estenne M, et al. Bronchiolitis obliterans syndrome 2001: an update of the diagnostic criteria. J Heart Lung Transplant 2002; 21(3): 297-310]에 기재된 바와 같이 이러한 폐 질환의 진행 정도에 따라 등급으로 분류될 수 있다. 1초 강제 호기량(FEV1)의 감소 퍼센트를 기반으로, BOS는 하기와 같이 등급으로 분류될 수 있다:
- BOS 0: FEV1 > 기준선의 90%
- BOS 0-p: 기준선의 81% 내지 90% FEV1
- BOS 1: 기준선의 66% 내지 80% FEV1
- BOS 2: 기준선의 51% 내지 65% FEV1
- BOS 3: 기준선의 50% 이하 FEV1
본 발명에 따른 사용을 위한 조성물은 BOS 등급 I(BOS 1) 또는 그 이상, 더 구체적으로는 BOS 등급 I 또는 II, 훨씬 더 구체적으로는 BOS 등급 I(BOS 1)의 치료 또는 예방 또는 진행의 지연에서 특히 유용할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물은 액체 조성물일 수 있다. 이러한 실시양태에서, 본 발명에 따른 사용을 위한 조성물은 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분 및 활성 성분이 용해, 분산 또는 현탁될 수 있는 액체 담체 또는 비히클을 포함한다. 따라서, 특정한 실시양태에서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물은 수성 액체 비히클을 포함하는 액체 조성물이다. 추가의 특정한 실시양태에서, 액체 비히클은 물 및 임의로 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜 등, 바람직하게는, 그러나, 에탄올 및/또는 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있는 수성 액체 비히클이다. 추가의 특정한 실시양태에서, 액체 비히클은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 염화나트륨(NaCl)을 포함한다. 따라서, 액체 비히클은 식염수를 포함할 수 있거나 식염수로 본질적으로 구성될 수 있다. 수성 액체 비히클이 추가의 구성분 또는 용매를 포함하는 이러한 특정한 실시양태 뿐만 아니라 다른 실시양태에서, 염화나트륨의 농도는 약 0.1 내지 약 7%(w/v) 또는 약 0.1 내지 약 3%(w/v) 또는 약 0.1 내지 약 0.9%(w/v) 범위일 수 있다. 바람직하게는, 약 0.25%(w/v)의 염화나트륨 농도를 갖는 식염수 용액이 사용되고, 여기서 용어 "w/v"는 수성 액체 조성물을 구성하는 액체 비히클의 부피당 용해된 염화나트륨의 중량을 의미한다.
본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물은 추가로 흡입성 마크로사이클릭 면역억제성 활성 성분을 포함한다. 이러한 흡입성 마크로사이클릭 면역억제성 활성 성분의 예는 사이클로스포린 A(CsA), 타크롤리무스, 시롤리무스 및/또는 에버롤리무스를, 바람직하게는 치료적 유효량으로 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 명명된 바와 같은 면역억제성 화합물은 단독 활성 성분으로서 또는 2종 이상의 상이한 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분의 혼합물의 형태로, 임의로 다른 비면역억제성 및/또는 비마크로사이클릭 활성 성분과의 조합으로서 존재할 수 있다. 그러나, 특정한 실시양태에서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물은 단 하나의 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분을 포함한다.
그러나, 바람직한 실시양태에서, 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분은 사이클로스포린 A(CsA) 및 타크롤리무스로부터 선택된다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 사용을 위한 본 발명의 약학 조성물을 구성하는 흡입성 면역억제성 활성 성분 사이클로스포린 A(시클로스포린 A; CsA(사이클로-[[(E)-(2S,3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸-2-(메틸아미노)-6-옥테노일]-L-2-아미노부티릴-N-메틸글리실-N-메틸-L-류실-L-발릴-N-메틸-L-류실-L-알라닐-D-알라닐-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-발릴])이다. CsA 또는 더 구체적으로는 L-CsA를 포함하는 약학 조성물은 예를 들면, US 2009169607 A1호에 공지되어 있고, 이에 따라 제조될 수 있다.
그러나, 다른 실시양태에서, 사용을 위하여 본 발명의 약학 조성물을 구성하는 흡입성 마크로사이클릭 면역억제성 활성 성분은 타크롤리무스이다.
상기 기재된 바와 같은 흡입성 마크로사이클릭 면역억제제, 특히 사이클로스포린 A(CsA) 및 타크롤리무스는 이들 화합물의 매우 낮은 양 또는 농도에 노출시 환자 또는 다른 개체에서 면역조절 효과를 보이는 매우 강력한 활성 화합물이라는 것을 주의하여야 한다. 그러나, 상기 이미 기재된 바와 같이, 이는 비록 이들이 환자의 질환에 관하여 치료적 목적을 제공하더라도 환자가 흡입하는 환경에서 머무르는 개체에게 해롭거나 심지어 위험할 수 있다. 이를 기반으로, 이들 화합물 또는 더 구체적으로는 흡입 동안 환자에게 흡수되지 않는 이들 활성 성분의 부분의 호기에 의한, 환자가 아닌 다른 개체의 원하지 않는 노출에 대한 위험성을 최소화하면서, 이러한 화합물을 포함하는 에어로졸의 환자에의 효과적인 투여를 가능하게 하는 네뷸라이저 또는 마우스피스를 제공하는 것이 특히 중요하다.
특정한 실시양태에서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물, 더 구체적으로는 본 발명에 따른 사용을 위한 액체 약학 조성물은 선택된 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분, 특히 사이클로스포린 A(CsA) 또는 타크롤리무스, 바람직하게는 사이클로스포린 A(CsA)을 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 바람직하게는 약 2 mg/mL 내지 약 8 mg/mL, 더 바람직하게는 2.5 mg/mL 내지 약 6 mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 3 mg/mL 내지 약 4 mg/mL 범위의 농도, 특히 약 4 mg/mL의 농도로 포함한다.
추가의 특정한 실시양태에서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물에서, 흡입성 면역억제성 활성 성분, 특히 사이클로스포린 A는 리포좀 가용화 형태(L-CsA)로 존재한다. 본 발명에 따른 사용을 위한 액체, 바람직하게는 수성 액체 약학 조성물이 사이클로스포린 A를 리포좀 가용화 형태(L-CsA)로 포함하는 이러한 경우에, L-CsA의 상응하는 농도는 약 3 mg/mL 내지 약 5 mg/mL 범위, 더 구체적으로는 약 3.8 mg/mL 내지 약 4.2 mg/mL 범위일 수 있다.
추가의 특정한 실시양태에서, 특히 사용을 위한 본 발명의 약학 조성물이 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분을 리포좀 가용화 형태로 포함하는 실시양태에서, 액체 형태의 약학 조성물은 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분 및 리포좀 형성 구조를 포함하는 동결건조물의 재구성에 의해 수득될 수 있다.
이러한 리포좀 형성 구조는 인지질의 군으로부터 선택된 막 형성 물질 또는 인지질의 군으로부터 선택된 2종 이상의 상이한 막 형성 물질을 추가로 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "막 형성 물질"은 성분이 수성 담체액, 예를 들면, 물 또는 식염수에서 자가 조립에 의해 지질 이중층 막을 형성할 수 있고/거나 하기 추가로 상세하게 설명되는 바와 같은 상황하에 수성 담체액 중에서 리포좀을 형성할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 약학 조성물을 구성할 수 있는 리포좀 형성 구조는 인지질의 군으로부터 선택된 막 형성 물질로 형성된 이중층 막을 포함할 수 있다. 리포좀 형성 구조는 연속 또는 폐쇄된 이중층 막을 갖거나 갖지 않을 수 있다. 특정한 실시양태에서, 리포좀 형성 구조는 단일층 형태로 적어도 부분적으로 존재하거나, 바람직하게는, 단일층 형태로 대부분 존재한다. 본원에서 사용되는 용어 "단일층"은 상응하는 리포좀 형성 구조가 오직 단일 지질 이중층 막에 의해 형성된 단일층만을 포함하고, 적층 배열의 복수의 지질 이중층 막은 포함하지 않는다는 것을 의미한다.
특정한 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 리포좀 형성 구조를 구성할 수 있는 흡입성 마크로사이클릭 면역억제성 성분, 구체적으로는 CsA는 리포좀 형성 구조의 이중층 막에 적어도 부분적으로 도입(또는 삽입)된다. 친유성 화합물인 CsA과 관련하여, 본원에서 사용되는 용어 "도입된"은 CsA가 지질 이중층 막의 친수성 외부 표면이 아닌 이중층 지질 막의 내부 친유성 부분에 위치하거나 삽입된다는 것이다(반면, 용어 표면은 양 표면 모두, 또는 더 구체적으로는 리포좀 형성 구조를 형성하는 이중층 막의 내부 또는 외부 표면을 의미할 수 있다). 추가의 실시양태에서, 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분, 특히 CsA 또는 L-CsA는 대부분(예를 들면, 적어도 약 90% 또는 심지어 적어도 약 95% 내지 약 97.5%) 리포좀 형성 구조의 이중층 막에 도입된다.
본 발명의 리포좀 형성 구조를 구성할 수 있는 인지질은 특히 천연 또는 강화된 인지질, 예를 들면, 레시틴, 예를 들면, 상업적으로 이용 가능한 포스폴리폰(Phospholipon)® G90, 100, 또는 리포이드(Lipoid) 90, S 100의 혼합물이다.
인지질은 인을 함유한 양친매성 지질이다. 포스파티드로도 공지되어 있으며, 이들은 자연에서, 특히 생물학적 막의 이중층 형성 요소로서 중요한 역할을 하고, 포스파티드산으로부터 화학적으로 유도된 이들 인지질이 약제학적 목적을 위하여 자주 사용된다. 후자는 지방산 잔기가 상이한 길이를 가질 수 있는, (일반적으로 이중으로) 아실화된 글리세롤-3-포스페이트이다. 포스파티드산의 유도체는, 예를 들면, 포스페이트기가 콜린으로 추가로 에스테르화된 포스포콜린 또는 포스파티딜콜린, 뿐만 아니라 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨 등이다. 레시틴은 높은 비율의 포스파티딜콜린을 일반적으로 함유하는 다양한 인지질의 천연 혼합물이다. 본 발명에 따른 바람직한 인지질은 레시틴 뿐만 아니라 순수하거나 강화된 포스파티딜콜린, 예를 들면, 디미리스토일포스파티딜콜린, 디-팔미토일-포스파티딜콜린 및 디스테아로일포스파티딜콜린이다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 인지질의 군으로부터 선택된 막 형성 물질은 천연 인지질의 혼합물이다.
바람직한 실시양태에서, 인지질의 군으로부터 선택된 막 형성 물질은 불포화 지방산 잔기를 함유하는 레시틴이다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 인지질 군으로부터 선택된 막 형성 물질은 대두 레시틴, 리포이드 S100, 포스폴리폰® G90, 100 또는 유사한 레시틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 레시틴이다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 인지질 군으로부터 선택된 막 형성 물질은 리포이드 S100, 리포이드 S75, 특히 리포이드 S100로부터 선택된다.
본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물 또는, 더 구체적으로, 본 발명의 약학 조성물을 구성할 수 있는 리포좀 형성 구조는 비이온성 계면활성제의 군으로부터 선택된 용해도 향상 물질 또는 2종 이상의 상이한 용해도 향상 물질을 추가로 포함할 수 있다. 비이온성 계면활성제는 다른 계면활성제와 마찬가지로 적어도 하나의 상당히 친수성인 분자 영역 및 적어도 하나의 상당히 친유성인 분자 영역을 갖는다. 단량체 저분자량 비이온성 계면활성제 및 올리고머 또는 중합체 구조를 갖는 비이온성 계면활성제가 존재한다. 상기 기재된 바와 같은 리포좀 형성 구조의 용해도 향상 물질로서 적합한 비이온성 계면활성제의 예는 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 올레에이트, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴록사머, 비타민 E-TPGS(D-a-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트) 및 틸록사폴을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 비이온성 계면활성제의 군으로부터 선택된 용해도 향상 물질은 폴리소르베이트 및 비타민 E-TPGS의 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 폴리소르베이트의 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 실시양태에서, 비이온성 계면활성제의 군으로부터 선택된 용해도 향상 물질은 폴리소르베이트 80이다.
본 발명의 약학 조성물의 특정한 실시양태에서, 인지질의 군으로부터 선택된 막 형성 물질, 바람직하게는 레시틴의 양은 비이온성 계면활성제의 군으로부터 선택된 용해도 향상 물질의 양보다 크다. 예시적인 실시양태에서, 비이온성 계면활성제의 군으로부터 선택된 용해도 향상 물질(또는 용해도 향상 물질의 합), 바람직하게는 폴리소르베이트에 대한 인지질의 군으로부터 선택된 막 형성 물질(또는 막 형성 물질의 합), 바람직하게는 레시틴의 중량비는 약 15:1 내지 약 9:1 범위, 바람직하게는 약 14:1 내지 약 12:1 범위, 예를 들면, 약 13:1로부터 선택된다.
추가의 특정한 실시양태에서, 인지질의 군으로부터 선택된 막 형성 물질(들)(의 합)과 한편으로는 비이온성 계면활성제의 군으로부터 선택된 용해도 향상 물질 및 다른 한편으로는 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분, 바람직하게는 CsA 사이의 중량비는 약 5:1 내지 약 20:1 범위, 바람직하게는 약 8:1 내지 약 12:1 범위, 더 바람직하게는 약 10:1로부터 선택된다.
추가의 특정한 실시양태에서, 인지질의 군으로부터 선택된 막 형성 물질, 바람직하게는 레시틴, 비이온성 계면활성제의 군으로부터 선택된 용해도 향상 물질, 바람직하게는 폴리소르베이트 및 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분, 바람직하게는 CsA 사이의 중량비는 약 15:1:1.5 내지 약 5:0.3:0.5 범위, 바람직하게는 약 9:0.7:1로부터 선택된다.
본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물은 하나 이상의 추가의 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 부형제는 숙련가에게 공지되어 있다. 예를 들면, 본 발명의 약학 조성물은 임의로 pH를 조절하기 위하여 pH 보정제, 예를 들면, 생리학적으로 허용되는 염기, 산 또는 염을, 임의로 완충제 혼합물로서 함유할 수 있다. 이러한 맥락에서, 용어 "생리학적으로 허용되는"은 부형제 중 하나가 반드시 그 자체 및 희석되지 않은 형태로 허용 가능해야 한다는 것을 의미하지 않고, 이는, 예를 들면, 수산화나트륨 용액에 대한 경우는 아니지만, 이는 특히 재구성 후, 동결건조된 약학 조성물에 함유된 농도에서 허용 가능해야 한다는 것을 의미한다.
pH를 조절하는데 적합한 pH 보정제 또는 완충제는 그 중에서도 의도된 적용 경로에 관하여 선택될 수 있다. 이러한 군의 잠재적으로 유용한 부형제의 예는 수산화나트륨 용액, 나트륨, 칼슘 또는 마그네슘의 염기성 염, 예를 들면, 시트레이트, 포스페이트, 아세테이트, 타르트레이트, 락테이트 등, 아미노산, 산성 염, 예를 들면, 수소 포스페이트 또는 이수소 포스페이트, 특히 나트륨의 것들, 추가로, 유기 및 무기 산, 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 시트르산, 크로모글리신산, 아세트산, 락트산, 나르타르산, 석신산, 푸마르산, 리신, 메티오닌, 나트륨 또는 칼륨 등의 산성 수소 포스페이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 사용을 위한 액체 수성 약학 조성물은 재구성 후, 약학 조성물의 중성 또는 산성 pH를 보장하는 완충제를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물의 pH는 많아야 약 8.5 범위 또는 약 2.5 내지 약 7.5 범위이다. 폐 또는 비경구 적용을 위하여, 약 4 내지 약 7.5의 pH가 바람직하고, 단, 이는, 예를 들면, 안정성 면과 같은 제제의 다른 요건과 양립할 수 있다. 6.0 내지 7.5 또는 6.0 내지 7.0 범위 또는 6.3 내지 6.7 범위의 pH를 보장하기 위하여 포스페이트 완충제로 완충된 약학 조성물이 특히 바람직하고, 이로써 조성물의 안정성은 현저하게 개선될 수 있고, 저장 동안 원하지 않는 리졸레시틴의 발생이 효과적으로 감소될 수 있다.
추가로, 본 발명의 약학 조성물은, 특히 수성 액체의 형태인 경우, 이를 원하는 삼투질 농도로 조절하기 위하여 삼투압 활성 애주번트를 함유할 수 있거나 없고, 이는 우수한 내성을 달성하기 위하여 특정한 적용에서, 예를 들면, 특히 흡입을 위하여 중요하다. 이러한 애주번트는 가능한 최고의 생리학적 내성을 달성하기 위하여 생리학적 삼투질 농도에 가까운 등장도에서, 심지어 이의 첨가가 재구성 후, 등장성 조성물을 야기하는데 필수적이지 않은 경우에도, 등장제로 자주 지칭된다.
특히 자주 사용되는 등장제는 염화나트륨이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 염화나트륨이 아닌, 예를 들면, 황산나트륨 또는 인산나트륨인 등장제로서 본질적으로 중성인 염을 함유한다. 그러나, 등장제가 또한 상기 기재된 바와 같은 수성 비히클 또는 담체액을, 예를 들면, 염화나트륨의 수용액(식염수)의 형태로, 구성할 수 있다는 것을 주의하여야 한다. 그러나, 이 경우, 나트륨 염이 아닌 염이 또한 바람직할 수 있다. 따라서, 특정한 칼슘 및 마그네슘 염은 활성제 용액의 흡입에서 긍정적 또는 지지 효과를 갖는 것으로 공지되어 있고, 이는 가능하게는 이들이 그 자체로 투여에 의해 유발된 국소적 자극에 대응하기 때문이고, 이들이 임상 문헌(예를 들면, 문헌[Hughes et al., Lancet. 2003; 361(9375): 2114-7])에 현재 상정된 기관지 확장 효과를 갖기 때문이고/거나 이들이 기도의 점막의 프로테오글리칸의 세균의 점착을 억제하여 병원균에 대한 유기체의 자연적인 방어로서의 점액섬모 청소가 간접적으로 지지되기 때문이다(K.W. Tsang et al., Eur. Resp. 2003. 21, 932-938). 예를 들면, 우수한 폐 내성을 갖고 염려 없이 흡입될 수 있는 황산마그네슘 뿐만 아니라 염화칼슘(1-10 mmol)이 유리할 수 있다.
추가의 특정한 실시양태에서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물은 완충제 및 킬레이트제로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 부형제를 포함한다. 재구성 후, 본 발명의 약학 조성물의 pH의 조절을 위한 완충제로서 적합한 예시적인 화합물은, 예를 들면, 인산이수소나트륨 이수화물 및/또는 인산수소이나트륨 수소 12수화물, 수산화나트륨 용액, 나트륨, 칼슘 또는 마그네슘의 염기성 염, 예를 들면, 시트레이트, 포스페이트, 아세테이트, 타르트레이트, 락테이트 등, 아미노산, 산성 염, 예를 들면, 수소 포스페이트 또는 이수소 포스페이트, 특히 나트륨의 것들, 추가로, 유기 및 무기 산, 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 시트르산, 크로모글리신산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 석신산, 푸마르산, 리신, 메티오닌, 나트륨 또는 칼륨 등의 산성 수소 포스페이트 및 상기 기재된 바와 같은 추가의 완충제 시스템을 포함한다. 추가의 특정한 실시양태에서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물은 킬레이트제, 예를 들면, 에데트산이나트륨 이수화물, 칼슘 나트륨 EDTA, 바람직하게는 에데트산이나트륨 이수화물로부터 선택된 하나 이상의 추가의 부형제를 포함한다.
본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물은 수성 담체액 중에 재구성되는데 적합하고 재구성될 수 있는 동결건조물의 형태와 같은 고체 형태로 제공될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "재구성된"은 고체 물질의 형태로 동결건조에 의해 수득되거나 생성된 동결건조된 약학 조성물이 수성 담체액 중에 재용해되거나 재분산될 수 있는, 바람직하게는 재분산될 수 있다는 것을 의미한다.
특정한 실시양태에서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물의 제조에 적합한 이러한 동결건조된 약학 조성물은 사카로스(수크로스; 본원에서 사용되는 용어 '사카로스' 및 '수크로스'는 동일한 의미를 갖고, β-D-프럭토푸라노실 α-D-글로코피라노사이드에 대한 동의어로 사용된다; CAS 번호 57-50-1), 락토스(β-D-갈락토피라노실-(1→4)-D-글루코스; CAS 번호 63-42-3) 및 트레할로스(α-D-글루코피라노실-(1→1)-α-D-글루코피라노사이드; CAS 번호 99-20-7)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 이당류를 추가로 포함할 수 있다. 추가의 특정한 실시양태에서, 적어도 하나의 이당류는 동결건조된 조성물의 총 중량에 관하여 적어도 약 40 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 이당류는 모두 동결건조된 조성물의 총 중량에 관하여 적어도 약 40 중량% 내지 약 95 중량% 이하 또는 약 90 중량% 이하 또는 약 85 중량% 이하 또는 약 80 중량% 이하의 양으로 존재한다.
추가의 특정한 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물의 제조에 적합한 동결건조된 조성물은 동결건조된 조성물의 총 중량에 관하여 적어도 약 40 중량%의 양으로 존재하는 이당류로서 사카로스 및/또는 트레할로스, 바람직하게는 사카로스를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 재구성에 의한 본 발명의 약학 조성물의 제조에 적합한 동결건조된 조성물은 적어도 하나의 이당류, 바람직하게는 사카로스 및/또는 락토스, 특히 사카로스를 동결건조된 조성물의 총 중량에 관하여 또는 이를 기준으로 약 50 중량% 내지 약 80 중량% 또는 약 75 중량% 범위에서 선택된 양으로 포함할 수 있다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 동결건조된 약학 조성물은 적어도 하나의 이당류, 바람직하게는 사카로스 및/또는 락토스, 특히 사카로스를 동결건조된 조성물의 총 중량에 관하여 약 60 중량% 내지 약 75 중량% 범위로부터 선택된 양, 훨씬 더 바람직하게는 약 65 중량% 내지 약 70 중량% 범위로부터 선택된 양으로 포함할 수 있다.
추가의 특정한 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물의 제조에 적합한 리포좀 가용화 형태의 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분, 바람직하게는 L-CsA를 포함하는 동결건조된 조성물은 사카로스, 락토스 및/또는 트레할로스로부터 선택된 적어도 하나의 이당류의 존재하에 제조되었다.
이론과 결부되는 것을 바라지 않고, 이는 바람직하게는 동결건조된 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 40 중량%의 양으로 존재하는 사카로스, 락토스 및 트레할로스의 군으로부터 선택된 이당류의 안정화 효과로부터 기인할 수 있다. 추가로, 동결건조된 약학 조성물, 바람직하게는 L-CsA의 상기 기재된 유리한 성질은 사카로스, 락토스 및 트레할로스로 이루어진 군으로부터 선택된 이당류, 바람직하게는 사카로스가 리포좀 형성 구조의 내부강의 외부에도 존재한다는 사실로부터 기인할 수 있다.
추가의 실시양태에서, 재구성에 의한 본 발명의 약학 조성물의 제조에 적합한 동결건조된 조성물은 CsA를 동결건조된 조성물의 중량을 기준으로 약 2 내지 약 4 중량%, 바람직하게는 약 2.2 내지 약 3.4 중량% 또는 훨씬 더 바람직하게는 약 2.4 내지 약 3.4 중량% 또는 약 2.4 중량% 내지 약 3.0 중량%의 양으로 포함할 수 있다. 추가의 특정한 실시양태에서, 이러한 동결건조된 조성물에서, 동결건조된 조성물 중의 사이클로스포린 A의 중량에 대한 적어도 하나의 이당류의 중량의 비는 약 10:1 내지 약 30:1, 또는 약 20:1 내지 약 30:1 또는 약 20:1 내지 약 27.5:1 또는 심지어 약 22.5:1 내지 약 27.5:1 범위에서 선택될 수 있다.
재구성에 의한 본 발명의 약학 조성물의 제조에 적합한 동결건조된 전구체 조성물은 수성 담체액, 바람직하게는 무균 수성 담체액 중에 용해되거나, 더 구체적으로는 분산될 수 있다. 수성 담체액은 물 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 등장제의 수용액일 수 있고, 바람직하게는 무균일 수 있다. 그러나, 바람직한 실시양태에서, 무균 수성 담체액은 바람직하게는 모두 0.25%(w/v)의 염화나트륨 함량을 갖는 염화나트륨 수용액이다. 추가로, 무균 수성 담체액은 바람직하게는 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 완충제를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 무균 수성 담체액, 특히 염화나트륨 수용액은 4.0 내지 7.0 범위의 pH 값 및 약 60 내지 약 100 mOsmol/kg 범위의 삼투질 농도를 갖는다.
유리하게는, 무균 수성 담체액은 CsA 또는 또 다른 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분, 예를 들면, 타크롤리무스를 리포좀 가용화 형태로 포함하는 흡입용 수성 리포좀 분산액의 형태의 본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물의 제조에 적합한 양으로 제공된다. 특정한 실시양태에서, 동결건조된 전구체 조성물 및 수성 담체액의 양은 상기 예시적으로 기재된 바와 같은 범위에서 선택될 수 있다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 사카로스, 락토스 및 트레할로스로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 이당류를, 바람직하게는 동결건조된 조성물의 총 중량에 관하여 적어도 40 중량%의 양으로 포함하는 선택된 동결건조된 전구체 조성물의 양, 및 수성 담체액의 양은 수득된 액체 리포좀 분산액이 본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 내지 약 15 중량% 범위, 바람직하게는 약 7.5 내지 약 12.5 중량% 범위의 사카로스, 락토스 및 트레할로스로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 이당류, 바람직하게는 사카로스의 함량을 갖도록 선택될 수 있다.
특히 바람직한 실시양태에서, 사카로스, 락토스 및 트레할로스로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 이당류는 액체 리포좀 분산액 중에 모두 액체 리포좀 분산액의 총 중량을 기준으로 약 5 내지 약 10 중량% 또는 약 7.5 내지 약 10 중량% 범위의 양, 또는 약 7.5 중량% 또는 약 10 중량%의 양으로 존재한다.
예시적인 실시양태에서, 무균 수성 담체액, 특히 상기 기재된 바와 같은 염화나트륨 수용액은 CsA 약 2.7 중량%(CsA 5 mg에 상응함)를 함유하는 실시예 1에 기재된 바와 같은 동결건조된 전구체 조성물 약 185 mg의 분취량과 조합되기 위하여 약 1.10 mL 내지 약 1.50 mL의 양으로 제공된다. 추가의 예시적인 실시양태에서, 무균 수성 담체액, 특히 상기 기재된 바와 같은 염화나트륨 수용액은 CsA 약 2.7 중량%(CsA 10 mg에 상응함)를 함유하는 실시예 1에 기재된 바와 같은 동결건조된 전구체 조성물 약 375 mg의 분취량과 조합되기 위하여 약 2.20 mL 내지 약 2.80 mL의 양으로 제공된다.
특정한 실시양태에서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물은 수성 담체액 또는 비히클 및 선택된 마크로사이클릭 면역억제성 활성 성분, 바람직하게는 CsA의 치료적 유효량을 리포좀 가용화 형태로 포함하는 액체 리포좀 분산액의 형태로 제공될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 액체 리포좀 분산액은 가시적인 입자를 본질적으로 함유하지 않는다. 상기 분산액을 구성하는 리포좀은 바람직하게는 말번 제타사이저(Malvern ZetaSizer)를 사용하는 광자 상관 분광법에 의해 측정될 때, 많아야 약 100 nm의 평균 직경, 더 구체적으로, z-평균 직경을 가질 수 있다. 바람직하게는, 액체 리포좀 분산액은 광자 상관 분광법(Malvern ZetaSizer)에 의해 측정될 때, 약 40 nm 내지 약 100 nm 범위, 훨씬 더 바람직하게는 약 40 nm 내지 약 70 nm 범위의 z-평균 직경을 갖는 리포좀을 포함한다. 이러한 액체 리포좀 분산액은 광자 상관 분광법에 의해 측정될 때, 약 0.50 이하, 바람직하게는 약 0.4 이하, 훨씬 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.3 범위의 다분산도 지수(PI)를 가질 수 있다. 추가로, 선택된 마크로사이클릭 면역억제성 활성 성분, 바람직하게는 CsA를 리포좀 가용화 형태로 포함하는 이러한 액체 리포좀 분산액은 약 300 내지 약 550 mOsmol/kg 범위, 바람직하게는 약 430 내지 약 550 mOsmol/kg 범위의 삼투질 농도를 가질 수 있다. 이러한 액체 리포좀 분산액의 pH 값은 바람직하게는 약 6.0 내지 7.0 범위이다. 추가의 실시양태에서, 1:10 희석 후, 본 발명의 이러한 양태에 따른 액체 리포좀 분산액은 200 NTU(Nephelometric Turbidity Units) 이하의 혼탁도를 갖는다.
예시적인 실시양태에서, 사용을 위한 본 발명의 약학 조성물은 흡입성 마크로사이클릭 활성 성분, 예를 들면, 타크롤리무스 또는 CsA, 바람직하게는 CsA를 액체 용액의 형태, 구체적으로는 수성 액체 용액의 형태, 더 구체적으로는 상기 기재된 바와 같은 액체 분산액 형태로 포함할 수 있다. 추가의 예시적인 실시양태에서, 이러한 액체 조성물은 사이클로스포린 A(CsA)를 약 0.2 내지 약 20 mg/mL 범위의 농도로, 분무되는 최종 액체 약학 조성물의 양을 기준으로 종종 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 양으로 포함할 수 있다. 특히 리포좀 가용화 형태(L-CsA)의 사이클로스포린 A의 경우, 이러한 활성 성분은 종종 약 2 mg/mL 내지 약 8 mg/mL, 바람직하게는 약 2 mg/mL 내지 약 6 mg/mL, 더 바람직하게는 2.5 mg/mL 내지 약 6 mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 3 mg/mL 내지 약 4 mg/mL의 양으로, 특히 상기 이미 기재된 바와 같이 약 4 mg/mL의 농도로 포함된다.
많은 경우에, 상기 기재된 바와 같은 인지질 또는 레시틴은 본 발명에 따른 사용을 위한 액체 약학 조성물 중에 분무되는 최종 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.2 내지 약 15 중량% 또는 약 1 내지 약 8 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
추가로, 상기 기재된 바와 같은 비이온성 계면활성제, 바람직하게는 폴리소르베이트, 예를 들면, 트윈(Tween) 80은 본 발명에 따른 사용을 위한 액체 약학 조성물 중에 분무되는 최종 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 5 중량% 또는 약 0.1 내지 약 2 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물은 하기 추가로 상세하게 기재되는 바와 같은 에어로졸의 형태로 흡입에 의해 대상체에게 투여되는 반면, 에어로졸은 본 발명의 약학 조성물의 분무 또는 연무에 의해 생성된다. 본 발명의 약학 조성물, 바람직하게는 본 발명의 액체 약학 조성물의 분무 또는 연무는 네뷸라이저를 사용하여 달성된다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 네뷸라이저는 마크로사이클릭 면역억제성 활성 성분, 예를 들면, CsA 또는 타크롤리무스를 용액, 콜로이드성 제제 또는 현탁액의 형태로 포함하는 본 발명의 약학 조성물을, 특히 리포좀 가용화 형태로 제공시, 폐의 주변부에 도달할 수 있는 고분율의 액적으로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물을 포함하는 에어로졸의 생성을 위한 네뷸라이저는 구성요소 a)로서 약학 조성물을 보유하기 위한 유체 저장소 또는 유체 저장소에 연결되도록 구성된 인터페이스, 및 복수의 개구를 갖는 진동 가능한 막을 포함하는 에어로졸 생성기로서, 개구는 0.9%(w/v) 염화나트륨 수용액에 의해 측정될 때, 약 4.0 μm 이하의 질량 중앙 공기역학 직경(MMAD)을 갖는 액적을 포함하는 에어로졸을 생성하도록 조정되는, 에어로졸 생성기를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물의 분무에 유용한 네뷸라이저의 구성요소 a)에 따른 에어로졸 생성기는 하기 추가로 상세하게 기재된 바와 같은 중심 영역에서 복수의 작은 개구를 갖는 진동 가능한 막을 포함하는 소위 막 에어로졸 생성기일 수 있다. 약학 조성물, 구체적으로는 분무되는 액체 약학 조성물은 중심 영역에서 막의 한 면에 적용될 수 있고, 막은 전형적으로 약 50 내지 약 300 kHz 범위, 더 구체적으로는 약 60 내지 약 200 kHz, 또는 약 80 내지 약 180 kHz 또는 약 100 내지 약 140 kHz 범위의 주파수에서 진동기(예를 들면, 압전 소자)를 사용하여 진동된다. 진동으로 인하여, 막의 한 면에 적용된 액체 약학 조성물은 개구를 통과하고, 막의 반대 면에 분무된다. 따라서, 특정한 실시양태에서, 에어로졸 생성기는 진동 생성기로서 압전 소자(예를 들면, 압전 결정체)를 포함한다.
에어로졸 생성기의 진동 가능한 막은 막의 에어로졸 방출 면을 향해 곡선을 이루는 볼록한 형상을 가질 수 있다. 특정한 실시양태에서, 진동 가능한 막은 유체 저장소 및 챔버를 분리한다. 진동 가능한 막은 본 발명에 따른 사용을 위한 조성물과 같은 약학 조성물의 투여와 양립할 수 있는 금속, 예를 들면, 철강 또는 다른 금속 또는 물질로 만들어질 수 있다. 그러나, 바람직한 실시양태에서, 진동 가능한 막은 스테인리스 강을 포함하거나 이로 만들어진다.
에어로졸 생성기의 진동 가능한 막은 이를 통해 본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물이 수송될 수 있고, 이로써 분무되거나 연무되는 복수의 개구를 갖는다. 복수의 개구는 0.9%(w/v) 염화나트륨 수용액의 분무에 의해 측정될 때, 전형적으로 5 μm 미만 또는 약 4.0 μm 이하의 범위의 질량 중앙 공기역학 직경(MMAD)을 갖는 액적을 포함하는 에어로졸을 생성하도록 조정된다. 특정한 실시양태에서, 진동 가능한 막의 복수의 개구는 0.9%(w/v) 염화나트륨 수용액의 분무에 의해 측정될 때, 약 1.5 μm 내지 약 5.0 μm, 예를 들면, 약 1.5 μm 내지 약 4.0 μm 또는 약 2.0 μm 내지 약 4.0 μm 또는 2.4 μm 내지 약 4.0 μm 범위의 질량 중앙 공기역학 직경(MMAD)을 갖는 액적을 포함하는 에어로졸을 생성하도록 조정된다.
추가의 특정한 실시양태에서, 복수의 개구는 0.9%(w/v) 염화나트륨 수용액의 분무에 의해 측정될 때, 약 1.5 μm 내지 약 3.9 μm, 예를 들면, 2.0 μm 내지 약 3.9 μm 또는 2.4 μm 내지 약 3.9 μm 범위의 질량 중앙 공기역학 직경(MMAD)을 갖는 액적을 포함하는 에어로졸을 생성하도록 조정된다.
대안적인 실시양태에서, 이에 따라 조정된 복수의 개구를 포함하는 진동 가능한 막에 의해 생성된 액적의 질량 중앙 공기역학 직경(MMAD)은 하기 실시예 2.2에 기재된 바와 같이 4.0 mg/mL의 CsA-농도를 갖는 리포좀 가용화된 CsA(L-CsA)의 수용액의 분무 또는 연무에 의해 결정될 수 있다. 이러한 실시양태에 따라, 복수의 개구는 전형적으로 약 6 μm 미만, 예를 들면, 약 2.0 μm 내지 약 5.5 μm, 또는 2.5 μm 내지 약 4.5 μm 또는 약 2.8 μm 내지 약 4.4 μm 범위의 질량 중앙 공기역학 직경(MMAD)을 갖는 액적을 포함하는 에어로졸을 생성하도록 조정된다.
본원에서 지칭되는 질량 중앙 공기역학 직경(MMAD)에 대한 값은 전형적으로 2.4 이하, 더 구체적으로는 2.2 이하 또는 2.0 이하 또는 심지어 2.0 미만, 예를 들면, 1.8 이하 또는 1.7 이하의 범위의 기하 표준 편차(GSD)와 연관될 수 있고, 더 구체적으로, 1.1 내지 2.4 이하, 더 구체적으로는 1.2 내지 2.2 이하 또는 1.3 내지 2.0 이하의 범위의 기하 표준 편차(GSD)와 연관될 수 있다. GSD 값이 2.0 미만인 경우, 에어로졸 생성기 또는 진동 가능한 막에 의해 각각 생성된 상응하는 액적 크기 분포는 좁은 액적 크기 분포 또는 단분산 에어로졸로 지칭된다.
본원에서 사용되는 용어 '액적'은 선택된 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분, 예를 들면, CsA 또는 타크롤리무스를 포함하는 본 발명에 따른 사용을 위한 연무된 약학 조성물의 액적 또는 입자를 지칭한다. 진동 가능한 막 또는 복수의 개구에 의해 각각 생성된 액적의 MMAD의 측정의 맥락에서, 용어 '액적'은 또한 0.9%(w/v) 염화나트륨 수용액의 액적으로 지칭될 수 있다.
연무된 약학 조성물의 질량 중앙 공기역학 직경(MMAD) 및 다른 계량은, 예를 들면, 충격기, 예를 들면, 캐스케이드 충격기를 사용하거나 예를 들면, 문헌[Eur. Ph. 2.9.44] 또는 문헌[USP chapter <1601>]에 기재된 레이저 회절 분석에 의해 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 측정될 수 있다. 캐스케이드 충격기로서, '앤더슨 캐스케이드 충격기'(ACI: Anderson Cascade Impactor) 또는 바람직하게는 '차세대 충격기'(NGI: Next Generation Impactor)와 같은 다단계 캐스케이드 충격기가 사용될 수 있다. 이들 방법은 본 발명의 약학 조성물을 포함하는 생성된 에어로졸의 몇몇 계량, 예를 들면, 상기 언급된 바와 같은 MMAD, 미세 입자 용량 또는 분율(FPD 또는 FPF), 기하 표준 편차(GSD) 뿐만 아니라 호흡 가능한 용량 또는 분율(RD 또는 RF)의 측정을 가능하게 한다.
다단계 캐스케이드 충격기, 예를 들면, ACI 또는 바람직하게는 NGI의 사용은, 예를 들면, 0.9%(w/v) NaCl 용액의 연무/분무 뿐만 아니라 본 발명에 따른 사용을 위한 액체 약학 조성물의 연무/분무에 의해 생성된 공기역학적 계량의 특성화를 가능하게 한다.
본 발명의 약학 조성물의 분무 또는 연무에 유용한 진동 가능한 막은 전형적으로 약 1000 내지 약 5000개의 개구, 또는 약 2000 내지 약 4000개의 개구, 종종 약 1500 내지 약 3500개의 개구를 포함할 수 있다. 약 30 mm2 미만, 바람직하게는 약 5 mm2 내지 약 30 mm2, 더 바람직하게는 약 6 mm2 내지 약 20 mm2, 훨씬 더 바람직하게는 약 7 mm2 내지 약 15 mm2의 직경을 갖는 이러한 막의 전형적인 천공 표면적을 기준으로, 진동 가능한 막은 전형적으로 천공 표면적의 mm2당 약 30 내지 약 700개의 개구, 종종 mm2당 약 60 내지 약 600개 또는 약 80 내지 약 500개 또는 약 100 내지 약 400개 개구를 가질 수 있다.
주사 전자 현미경(SEM)에 의해 측정되는 바와 같은 개구의 평균 기하 직경은 전형적으로 +/- 0.4 μm, 더 구체적으로는 +/- 0.3 μm 또는 심지어 +/- 0.2 μm의 표준 편차와 함께, 전형적으로 4.0 μm 이하, 더 구체적으로는 약 1.5 μm 내지 약 3.0 μm, 또는 약 1.6 μm 내지 약 2.8 μm 또는 약 1.8 μm 내지 약 2.6 μm 범위를 가질 수 있다.
특정한 실시양태에서, 진동 가능한 막의 복수의 개구, 더 구체적으로, 복수의 개구의 각각의 개구는 진동 가능한 막의 에어로졸 방출 면에 향해 좁아지는 테이퍼형 형상을 가질 수 있다. 따라서, 개구는 진동 가능한 막의 에어로졸 방출 면을 향해 연속적으로 또는 불연속적으로 좁아지는 채널로서 형성될 수 있다. 추가의 특정한 실시양태에서, 따라서 진동 가능한 막의 복수의 개구의 개구들 또는 단일 개구는 상기 기재된 바와 같은 개구의 최소 평균 기하 직경에 상응하는 출구 직경을 가질 수 있다.
에어로졸 생성기는 본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물을 보유하기 위한 유체 저장소 또는 본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물을 보유하는 유체 저장소에 연결되도록 구성된 인터페이스를 추가로 포함한다. 특정한 실시양태에서, 에어로졸 생성기는 본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물을 보유하기 위한 유체 저장소를 추가로 포함한다. 유체 저장소를 통해 액체, 예를 들면, 구체적으로는 본 발명에 따른 사용을 위한 액체 약학 조성물은 복수의 개구를 갖는 진동 가능한 막의 중심 영역의 한 면에 적용될 수 있다. 유체 저장소는 리드에 의해 폐쇄될 수 있고, 전형적으로 약 1 mL 내지 약 10 mL의 부피를 가질 수 있다.
본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물을 포함하는 에어로졸의 생성을 위한 네뷸라이저는 구성요소 b)로서 에어로졸 생성기에 의해 생성된 에어로졸을 일시적으로 수용하기 위한 챔버로서, 약 50 내지 약 150 mL 범위의 부피를 갖는 내부강을 갖는 챔버를 추가로 포함한다. 특정한 실시양태에서, 챔버의 내부강은 60 mL 초과, 바람직하게는 90 mL 초과, 예를 들면, 약 70 내지 약 130 mL 범위 또는 약 75 내지 약 125 ml 범위, 더 구체적으로는 약 80 내지 약 120 mL 범위, 훨씬 더 구체적으로는 약 90 내지 약 110 mL 또는 내지 약 100 mL 범위의 부피를 가질 수 있다.
추가로, 본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물을 포함하는 에어로졸의 생성을 위한 네뷸라이저는 구성요소 c)로서 네뷸라이저에 의해 공급된 에어로졸을 대상체에게 전달하기 위한 마우스피스로서, 호기 필터를 갖는 마우스피스를 포함한다.
마우스피스는 네뷸라이저에 의해 공급된 본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물을 치료되는 대상체에게 전달하는 것을 가능하게 하고, 네뷸라이저에 부착될 수 있다. 하나의 양태에 따라, 마우스피스는 네뷸라이저에 연결 가능한 유입구부터 환자의 입에 수용되는 흡입 개구부까지 유체 통로를 규정하는 본체를 포함할 수 있다. 추가로, 마우스피스는 또한 마우스피스에 통합될 수 있거나 없는 호기 필터를 갖는다. 특정한 실시양태에서, 필터는 유체 통로와 유체 연통하는 필터 베이스, 필터 베이스에 탈착 가능하게 연결된 필터 탑, 및 필터 베이스와 필터 탑 사이에 제공된 필터 물질을 가질 수 있다. 필터 탑은 흡입 개구부를 통한 환자의 호기시, 유체 통로로부터 필터 물질을 통해 마우스피스의 외부로 유체의 배기를 허용하는 일방향 밸브와 연동되는 호기 개구부를 가질 수 있다. 하나의 실시양태에서, 일방향 밸브는 필터 물질의 반대 면에 호기 개구부를 덮는 가요성 물질, 예를 들면, 실리콘 또는 열가소성 엘라스토머(TPE)로 만들어진 원형 디스크에 의해 구성될 수 있다. 따라서, 이러한 실시양태에서, 디스크는 공기가 마우스피스로부터 탈출할 수 있도록 호기 동안 밸브 시트(예를 들면, 호기 개구부를 교차하는(걸쳐진) 리브)로부터 밀려난다. 반대로, 디스크는 공기가 흡입 동안 마우스피스로 진입할 수 없도록 흡입 동안 흡인되고 그 결과 밸브 시트에 눌려진다.
일부 실시양태에서, 필터는 마우스피스에 통합될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 마우스피스의 본체 및 필터 베이스는 통합된 일체형 유닛일 수 있다. 다르게 말하면, 이들 실시양태에서, 마우스피스의 본체 및 필터 베이스는 하나의 요소이고, 서로 탈착 가능하지 않다. 이러한 구성으로 인하여, 본체와 필터를 연결하는 튜브는 가능한 한 짧게 유지될 수 있다. 따라서, 마우스피스의 전체 높이는 사용자가, 예를 들면, 독서 또는 텔레비전 시청을 할 수 있도록 필터가 시각적 장애물을 형성하지 않게 감소될 수 있다. 추가로, 부품의 수는 도 1 및 2에 관하여 기재된 바와 같은 구성과 비교하여 유의미하게 감소되고, 현재 오직 3개의 부품, 즉, 본체와 필터 베이스로 구성된 통합된 일체형 유닛, 필터 물질 및 필터 탑으로만 구성된다. 추가로, 길이는 감소될 수 있고, 이로써 쓸모없는 공간이 최소화된다.
특정한 실시양태에서, 통합된 일체형 유닛은 사출 성형품이다. 따라서, 마우스피스는 비용 효율적으로 제조될 수 있다.
추가로, 전체 길이는 상기 기재된 바와 같은 마우스피스에서 감소될 수 있고, 이로써 쓸모없는 공간은 최소화된다. 하나의 양태에 따라, 이는 측면에서 볼 때 필터 베이스의 중심선과 마우스피스의 흡입 개구부 사이의 거리가 적어도 30 mm 또는 또 다른 양태에서 적어도 35 mm이지만, 50 mm 이하, 또 다른 측면에서 40 mm 이하라는 것에 의해 보조된다. 따라서, 필터 베이스에 대한 코 접촉 없이 사용자의 코를 수용하는 필터 베이스와 흡입 개구부 사이의 여전히 충분한 공간이 존재하지만, 마우스피스의 전체 길이는 최소화된다는 보장될 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 실시양태에 따라 필터 베이스를 마우스피스의 본체로 통합하여 통합된 일체형 유닛을 형성하는 것은 흡입 동안 사용자에게 시각적 장애물을 피하기 위한 마우스피스의 전체 높이에서의 감소를 가능하게 한다(상기 참조). 하나의 양태에 따라, 측면에서 볼 때 마우스피스의 높이는 90 mm 이하이고, 또 다른 양태에 따라 85 mm 이하이고, 하나의 특정한 실시양태에서 82 mm 미만이다. 예를 들면, 최대 높이는 81.5 mm일 수 있다.
하나의 특정한 양태에서, 사용자의 치아 뒤에 체결되기 위한 마우스피스의 유지 리브는 본체의 상부면 및/또는 흡입 개구부에 인접한 본체의 하부면에 제공된다. 이러한 유지 리브는 네뷸라이저의 핸즈 프리 사용을 가능하게 한다.
마우스피스를 훨씬 인체공학적으로 개선하기 위하여, 하나의 양태는 평면 및/또는 측면에서 볼 때 곡선인 흡입 개구부를 둘러싼 본체의 전면 엣지를 제시한다. 따라서, 흡입 개구부는 물고기의 입과 같은 형상이다.
추가로, 하나의 양태에 따라, 유입구는 네뷸라이저의 보스에 압력 맞춤으로 연결 가능한 원뿔형일 수 있다(루어(Luer) 테이퍼 또는 루어 락(Luer Lock) 시스템과 유사함). 마우스피스와 네뷸라이저 사이의 인터페이스의 이러한 구성은 원칙적으로, 예를 들면, 상향, 하향, 측면을 향하거나 경사진 필터를 갖는 네뷸라이저에 대한 마우스피스의 임의의 방향을 허용한다. 통합된 일체형 유닛과 조합으로, 네뷸라이저에서 마우스피스의 방향은 이의 일반적인 가능성에도 불구하고 필터 베이스의 구성 및/또는 마우스피스의 흡입구의 구성에 따라 유리하게 결정될 수 있다. 예를 들면, 필터 베이스는 마우스피스가 이러한 회전을 방지하거나 제한하는 네뷸라이저의 보스에 대하여 회전할 때 네뷸라이저의 챔버에 의해 방해되도록 구성될 수 있다.
또 다른 예에서, 흡입 개구부는 정면 관점에서 타원형일 수 있고, 타원형은 단축 및 장축을 갖고, 여기서 필터 베이스(및/또는 본체 및 필터 베이스에 연결된 튜브)는 본체로부터 단축에 따른 방향으로 확장된다. 따라서, 오직 필터가 상향(또는 하향)하는 방향만이 허용된다.
하나의 양태에서, 에어로졸 생성기, 챔버 및 마우스피스는 네뷸라이저의 길이 방향에 따른 순서로 배열될 수 있다. 따라서, 이러한 네뷸라이저는 이미 상대적으로 길다. 그렇지만, 상기 기재된 바와 같이 길이 방향에 따른 마우스피스의 전체 길이를 감소시킴으로써, 네뷸라이저의 전체 길이는 최소화될 수 있다. 따라서, 마우스피스의 흡입 개구부에서 치아와 함께 네뷸라이저를 잡고 있을 때 레버 암은 감소하여 핸즈 프리 흡입을 가능하게 할 수 있다.
추가의 양태에 따라, 네뷸라이저는 유체 저장소 또는 상기 기재된 바와 같은 유체 저장소에 연결되도록 구성된 인터페이스를 추가로 포함하고, 여기서 에어로졸 생성기는 복수의 개구(상기 참조)를 갖고 유체 저장소 및 챔버를 분리하는 진동 가능한 막을 포함한다.
추가의 양태에 따라, 유체 저장소 또는 인터페이스 및 막은 네뷸라이저의 길이 방향에 따른 순서로 배열된다. 유체 저장소 또는 인터페이스 및 막이 네뷸라이저의 길이 방향에 따른 순서로 배열되는 경우, 네뷸라이저의 일반적인 길이는 증가한다. 그렇지만, 상기 설명된 바와 같이 필터 베이스를 마우스피스에 통합시켜 마우스피스를 짧아지게 하는 것이 가능하고 따라서 네뷸라이저의 전체 길이를 최소화할 수 있다.
챔버가 30 mm 내지 100 mm, 특히 50 mm 내지 100 mm, 더 특히 70 mm 이상, 예를 들면, 80 mm 이상 또는 90 mm 이상의 네뷸라이저의 길이 방향에 따른 길이(LC)를 갖는 경우에 유사하게 적용된다. 다시, 사용자에 의해 흡입되는 챔버에서의 충분히 큰 볼루스를 제공하는데 유리한 이러한 챔버의 사용은 네뷸라이저를 길어지게 하고, 따라서 네뷸라이저가 마우스피스의 흡입 개구부에서 치아에 의해 잡히는 경우, 레버 암을 길어지게 한다. 필터를 포함하는 마우스피스의 짧아지게 하는 가능성으로 인하여, 이러한 레버 암은 다시 길이가 감소할 수 있거나 최소화될 수 있다.
하나의 양태에 따라, 챔버는 마우스피스의 흡입 개구부를 통한 환자의 흡입시, 주위 공기가 네뷸라이저 외부로부터 챔버로 진입하도록 허용하는 일방향 밸브와 연동되는 주위 개구부를 갖는다.
상기 나타낸 바와 같이, 본원에 기재된 마우스피스 및 네뷸라이저는 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분, 예를 들면, 타크롤리무스 또는 사이클로스포린 A, 특히 사이클로스포린 A(CsA)를 포함하는 본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물의 투여 또는 분무/연무에 유용하다.
본 발명, 특히 본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물의 투여에 유용한 네뷸라이저 및 마우스피스의 추가의 특징 및 양태는 첨부된 도면을 참조하여 특정한 예시에 관하여 하기 추가로 상세하게 기재된다. 몇몇 도면에서, 동일한 참조 번호는 동일한 요소 및 유사한 요소에 대하여 사용되었다.
도면의 상세한 설명
도 1 및 2는 EP 1 927 373 B1호에 기재된 것과 유사한 개발 전의 네뷸라이저(100)를 도시한다. 호기 필터(30)를 제공하기 위하여, 먼저 연결구(121)에서 T형 어댑터(120)를 에어로졸 생성기(101)(도 5 참조)에 의해 생성된 에어로졸을 일사적으로 수용하기 위한 네뷸라이저(100)의 챔버(105)에 연결하는 것을 구상하였다. 마우스피스(40)는 연결구(121)의 반대쪽의 보스(122)에서 어댑터(120)에 연결된다. 추가로, 필터 베이스(31), 필터 베이스(31)에 탈착 가능하게 연결된 필터 탑(33) 및 필터 베이스(31)와 필터 탑(33) 사이에 제공된 필터 물질(32)을 포함하는 호기 필터(30)가 제공된다. 필터 베이스(31)는 연결구(121)와 보스(122) 사이에 위치한 어댑터(120)의 필터 연결구(123)에 연결된다.
그러나 이러한 접근은 몇몇 이유로 불리한 것으로 생각되었다. 가장 먼저, 필터가 상향을 향하는 경우(도시되지 않음), 필터는 사용자의 코와 눈의 앞에 가깝게 위치한다. 이는 특히 사용자가 흡입 동안 독서 또는 텔레비전 시청을 의도하는 경우, 불편하게 인지되는 이의 높이로 인한 것이다.
도 1에 도시된 바와 같은 필터를 우측(대안적으로 좌측)으로 회전시키거나 하향을 향하기 위한 시도는 수평 표면을 방해하는 필터의 치수 때문에 수평 표면에 네뷸라이저가 더 이상 위치할 수 없다는 문제를 야기한다. 도 2에 도시된 바와 같은 경사진 위치에서 필터의 위치결정은 수평 표면 위에 위치하는 경우, 네뷸라이저의 불안정성을 야기한다. 따라서, 네뷸라이저의 취급은 손상된다. 더 추가로, 이러한 구성은 복수의 부품, 즉, T형 어댑터, 필터 베이스, 필터 물질, 필터 탑 및 마우스피스(총 5개의 부품)를 사용한다. 이는 세척을 위해 분해되고 후속적으로 사용을 위해 다시 조립될 필요가 있기 때문에 네뷸라이저를 취급하는데 불리한 것으로 인지된다. 추가로, 이러한 구성은 네뷸라이저의 전체 길이 LO을 유의미하게 증가시킨다. 그러나, 이러한 네뷸라이저는 종종 치아를 사용하여 마우스피스의 흡입 개구부에서 네뷸라이저를 잡음으로써 핸즈 프리로 사용된다. 그렇지만, 네뷸라이저가 길수록 레버 암이 길어지고 네뷸라이저를 핸즈 프리로 사용하는 것은 더 어려워진다. 도 2에 도시된 바와 같이 필터가 경사진 위치에 위치하는 경우 및 도 1에 도시된 바와 같이 한쪽으로 회전하는 경우에도 동일한 것이 적용된다. 이들 위치는 치아 상에 회전력을 유발하고, 이는 불편한 것으로 인지된다.
최종적으로, 이러한 구성은 연결구(121)부터 마우스피스(40)에서 흡입 개구부(42)까지 증가된 쓸모없는 공간을 야기하고, 여기서 에어로졸은 침착될 수 있고, 호기 동안 필터 상으로 씻겨 나갈 수 있고, 따라서 폐기될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 에어로졸 생성기(100)의 구성요소 c)에 따른 마우스피스(40)는
- 네뷸라이저(100)에 연결 가능한 유입구(41)부터 사용자의 입에 수용되는 흡입 개구부(42)까지의 유체 통로(47)를 규정하는 본체(46); 및
- 유체 통로(47)와 유체 연통되는 필터 베이스(31), 필터 베이스에 탈착 가능하게 연결된 필터 탑(33) 및 필터 베이스와 필터 탑 사이에 제공된 필터 물질(32)을 갖는 호기 필터(30)로서, 여기서 필터 탑은 흡입 개구부를 통해 환자의 호기시 유체 통로로부터 필터 물질을 통해 마우스피스의 외부로 유체의 배기를 허용하는 일방향 밸브(39)와 연동되는 호기 개구부(36)를 갖는 것인 호기 필터(30)
를 포함하고, 여기서 본체 및 필터 베이스는 통합된 일체형 유닛이다.
도면은 에어로졸 생성기(101)(도 5 참조) 및 에어로졸 생성기에 의해 생성된 에어로졸을 일시적으로 수용하는 챔버(105)를 포함하는 네뷸라이저(100)를 도시한다. 예시에서, 에어로졸 생성기(100)는 중심 영역(111)에 복수의 개구를 갖는 진동 가능한 막(110)을 포함한다. 추가로, 막(110)을 진동시키기 위한 압전 링(112)이 제공된다.
추가로, 네뷸라이저(100)는 액체(예를 들면, 본 발명에 따른 사용을 위한 액체 약학 조성물)를 개구를 함유하는 막(110)의 중심 영역(111)의 한 면에 적용하는 유체 저장소(103)를 포함한다(도 5 참조). 유체 저장소(103)는 리드(104)에 의해 폐쇄된다. 일반적으로, 이러한 네뷸라이저는 EP 1 927 373 B1호 및 EP 1 353 759 B1호에 개시되어 있다. 유체 저장소 대신에, 앰플과 같은 유체 저장소에 연결되도록 구성된 니들 또는 칼라와 같은 인터페이스를 제공하는 것을 구상할 수 있다. 이러한 시스템은, 예를 들면, EP 1 919 542 B1호에 개시되어 있다.
사용에서, 액체 또는 유체, 또는 더 구체적으로는 본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물은 막(110)(에어로졸 생성기)의 한 면에 적용될 수 있고, 압전 소자(112)를 통해 막을 진동시켜 개구를 통과하고, 이로써 에어로졸은 챔버(105)로 도입(분출)된다. 따라서, 막(110)(에어로졸 생성기)은 유체 저장소(103)와 챔버(105) 사이에 위치한다. 챔버(105)는 대상체 또는 환자에 의해 흡입되는 볼루스로서 막(110)에 의해 생성된 에어로졸을 일시적으로 수용하도록 구성된다.
막(110)이 위치한 말단의 반대편에 있는 챔버(105)의 종단은 배출 개구부를 규정하고 단면이 원형이 보스(106)를 포함한다. 보스(106)는 원통형이거나 루어 테이퍼 시스템과 유사한 메일 테이퍼와 유사한 테이퍼형일 수 있다.
추가로, 챔버(105)는 식탁과 같은 수평 표면 상에 네뷸라이저(100)를 놓는 것을 가능하게 하는 스탠드와 유사하다.
추가로, 주위 개구부(113)는 에어로졸 생성기(101)에 가까운 챔버(105)의 하나의 말단에 위치한다. 이들 개구부(113)는 환자의 흡입시, 주위 공기가 챔버(105)로 진입하는 것을 허용하는 일방향 밸브(114), 예를 플면, 플랩 또는 리드 밸브와 연동된다.
네뷸라이저(100)가 사용자가 흡입시, 환경에 머무르는 개체에게 해로울 수 있는 화합물을 함유하는 액체 또는 유체, 예를 들면, 본 발명에 따른 사용을 위한 액체 약학 조성물과 함께 사용되는 경우, 호기 필터(30)를 실시할 필요가 있다.
개발 전에, 호기 필터(30)에 부착하는 T형 어댑터(120)의 사용을 구상하였다. T형 어댑터(120)는 단면이 원형인 유입구(121)를 포함한다. 유입구(121)는 원통형 형상이거나 루어 테이퍼와 유사한 피메일 테이퍼와 유사한 테이퍼형이다. T형 어댑터(120)는 이의 유입구(121)를 보스(106)에 압력 맞춤으로 연결된다.
유출구(122)는 유입구(121)의 반대편에 위치한다. 유출구(122)는 보스(106)와 유사하게 구성되고, 따라서 또한 단면이 원형이고, 원통형 형상이거나 루어 테이퍼 시스템의 메일 테이퍼와 유사한 테이퍼형일 수 있다.
필터 연결구(123)는 유입구(121)와 유출구(122) 사이의 중간 위치에 위치하고, 유입구(121)부터 유출구(122)까지의 방향에 실질적으로 수직으로 확장하여 T형을 규정한다. 필터 연결구(123)는 단면이 원형이고, 원통형 형상이거나 루어 테이퍼 시스템의 메일 테이퍼와 유사한 테이퍼형일 수 있다.
호기 필터(30)는 필터 베이스(31), 필터 물질(32)(도 4 및 5 참조) 및 필터 탑(33)을 포함한다. 필터 베이스(31)는 단면이 원형이고 원통형 형상이거나 피메일 루어 테이퍼와 유사하게 테이터링된 연결 튜브(34)를 포함한다. 따라서, 호기 필터(30)는 압력 맞춤에 의해 필터 연결구(123)에 연결될 수 있다.
필터 물질(32)은 폴리프로필렌 등으로 만들어질 수 있다. 하나의 예에서, 필터는, 예를 들면, 폴리프로필렌 스펀 결합된 스크림에 부착되는 혼합 합성 섬유로 만들어질 수 있다. 필터는 전형적으로 1.5 mm 내지 5.5 mm 또는 2 mm 내지 5 mm 또는 약 3.5 mmm의 두께를 가질 수 있다. 200 Pa에서 공기 투과도는 약 400 내지 약 600 L/m2s일 수 있고/거나 공기 흐름 저항은 9.5 m/분의 매질 속도에서 약 46.0 PA일 수 있다. 예시적인 필터는 리엔슈 앤드 헬드(Riensch & Held, 독일 소재)에 의해 판매되는 마이크로스타트(Microstat) + 250 MED이다. 필터 물질(32)은 도 5에 명시될 것인 바와 같이 필터 베이스(31)와 필터 탑(33) 사이에 끼워져 있다. 따라서, 필터 탑(33)의 필터 베이스(31)는 필터 물질(32)을 수용하는 구획을 형성한다.
필터 탑(33)은, 예를 들면, 스냅 핏을 사용하여 필터 베이스(31)에 탈착 가능하게 장착된다. 필터 물질은 필터 탑(33)을 필터 베이스(31)로부터 탈착함으로써 교체될 수 있다.
추가로, 필터 탑은 튜브 또는 다른 기기의 연결을 허용하는 또 다른 보스(35)를 포함할 수 있다. 그렇지만, 이러한 보스(35)는 또한, 예를 들면, 장치 높이를 감소시키기 위하여 생략될 수 있다.
추가로, 호기 개구부(36)는 필터 탑(33)에 의해 제공된다. 호기 개구부(36)는 단면이 원형일 수 있다. 하나의 양태에서, 복수의 방사형 리브(37)(도 5)는 호기 개구부(36)를 교차하여 확장되고, 핀(38)은 이의 중심에서 형성된다. 일방향 밸브(39)(본 양태에서, 가요성 물질로 만들어진 디스크)는 구획 및 필터 물질(32)의 반대편에 있는 리브(37)의 면에 위치하기 위하여 핀(38)에 고정된다. 따라서 일방향 밸브(39)는 밸브(39) 개방시 유체가 필터 베이스(31)와 필터 탑(33) 사이의 구획으로부터 흐르도록 허용한다(디스크(39)는 방사형 리브(37)로부터 출발하여 유체가 리브(37) 사이를 호기 개구부(36)를 통해 외부로 통과하도록 허용한다). 그러나, 밸브(39)는 환경으로부터 폐쇄된 구획을 향하여 반대 방향으로 유체의 흐름을 차단한다(디스크(39)는 방사형 리브(37)에 눌려 리드(37) 사이의 개구부를 폐쇄하고, 따라서 호기 개구부(36)를 차단한다).
추가로, 도 1 및 2는 집중 치료 유닛에서 사용되는 튜브 연결기와 같이, 단면이 원형이고 원통형 형상이거나 피메일 루어 테이퍼와 유사한 테이퍼형 연결부(41)를 갖는 마우스피스(40)를 도시한다. 연결부(41)는 T형 어댑터(120)의 유출구(122)에 압력 맞춤으로 연결된다. 이는 연결구(41)와 T형 어댑터(120) 사이의 연결에서 기밀 밀봉을 제공할 수 있다.
흡입 개구부(42)는 연결부(41)의 반대편에 제공될 수 있다. 흡입 개구부(42)는 도 2에서 가장 잘 볼 수 있듯이 단면이 타원형이다. 따라서, 흡입 개구부(42)는 스탠드(107)에 실질적으로 수평 및/또는 평행 방향인 장축 및 장축에 수직으로 확장되는 단축을 포함한다.
이러한 맥락에서, 마우스피스(40)는 테이퍼(43)를 함유하고, 여기서 마우스피스(40)는 이의 단면을 연결부(41)에서 원형 단면으로부터 흡입 개구부(42)의 타원형 단면으로 변화시킨다. 따라서, 마우스피스(40)는 대상체 또는 환자의 입에 수용되는 실질적으로 평평한 부분(44)을 규정하는 중간 위치(43)에서 테이퍼링된다.
추가로, 유지 리브(45)는 부분(44)에 실질적으로 수집으로 확장되는 흡입 개구부(42)에 인접한 타원형 단면의 긴 면 위에 형성된다. 따라서, 치아는 유지 리브(45)를 잡거나 그 뒤에 체결될 수 있고, 사용자는 전체 네뷸라이저를 그/그녀의 치아로 잡고 핸즈 프리로 사용할 수 있다.
그러나, 이러한 개발 전은 심지어 배기되는 공기를 여과하는 필요한 기능을 제공함에도 불구하고 단점을 갖는다. 예를 들면, 필터(30)가 상향을 향하는 경우(도시되지 않음), 필터는 사용자의 코와 눈 앞에 가깝게 위치한다. 다시 말해서, 네뷸라이저의 높이 H는 너무 크다. 이는 특히 사용자가 흡입 동안 독서 또는 텔레비전 시청을 의도하는 경우, 불편하다고 인지된다. 도 1에 도시된 바와 같은 필터를 우측(대안적으로 좌측)으로 회전시키거나 하향을 향하기 위한 시도는 필터의 치수 때문에 스탠드(107)의 관점에서 수평 표면에 네뷸라이저가 더 이상 위치할 수 없다는 문제를 야기한다. 도 2에 도시된 바와 같은 경사진 위치에서 필터의 위치결정은 수평 표면 위에 위치하는 경우, 네뷸라이저의 불안정성을 야기한다. 특히 이러한 구성에서, 네뷸라이저는 기울어지는 경향이 있을 것이다. 따라서, 네뷸라이저의 취급은 손상된다.
더 추가로, 이러한 구성은 복수의 부품, 즉, T형 어댑터(120), 필터 베이스(31), 필터 물질(32), 필터 탑(33) 및 마우스피스(40)(총 5개의 부품으로 만들어짐)를 사용한다. 이는 세척을 위해 분해되고 후속적으로 사용을 위해 다시 조립될 필요가 있기 때문에 네뷸라이저를 취급하는데 불리한 것으로 인지되고, 부품의 부정확한 조립 및 필터 및 호기 밸브가 없는 오용을 야기할 수 있다.
추가로, 이러한 구성은 네뷸라이저의 전체 길이 LO를 유의미하게 증가시킨다. 그러나, 이러한 네뷸라이저는 종종 유지 리브(45)를 사용하는 마우스피스의 흡입 개구부에서 치아를 사용하여 네뷸라이저를 잡음으로써 상기 설명된 바와 같이 핸즈 프리로 사용된다. 그렇지만, 네뷸라이저가 길어질수록 레버 암은 길어지고, 이는 네뷸라이저의 핸즈 프리 사용을 더 어렵게 만든다. 이러한 효과는 80 mm 내지 100 mm의 길이 LC를 갖는 상대적으로 긴 혼합 챔버(105)가 사용되는 경우에 훨씬 더 심각하다.
최종적으로, 이러한 구성은 연결구(121)부터 마우스피스(40)에서 흡입 개구부(42)까지의 증가된 쓸모없는 공간을 야기하고, 여기서 에어로졸은 침착될 수 있고, 호기 동안 필터(32) 상으로 씻겨 나갈 수 있고, 따라서 폐기될 수 있다.
이들 문제점의 대부분은 챔버(105)에 대한 규정된 연결기를 갖는 일체형 유닛으로서, 특히 도 3 내지 5에 도시된 바와 같이, 어댑터(120) 및 필터 베이스(31)가 마우스피스(40)로 통합되는 경우, 특히 완화될 수 있다.
따라서, 하나의 양태에 따른 마우스피스(40)는 어댑터(120)의 연결구(121)과 유사한 유입구(41)를 갖는 본체(46)를 포함한다. 따라서, 유입구(41)는 압력 맞춤에 의해 네뷸라이저(100)의 챔버(105)의 보스(106)에 연결 가능하다.
본체(46)는 유입구(41)부터 흡입 개구부(42)까지의 유체 통로(47)를 규정한다.
추가로, 도 3 내지 5에 도시된 바와 같은 실시양태에서, 필터 베이스(31)는 본체(46)와 함께 완전하게 형성된다. 특히, 본체(126)는 흡입 개구부(42)의 단축의 방향에서 본체(46)로부터 수직으로 확장되는 니플(48)을 포함한다. 니플(48)은 필터 연결 보스(123) 및 연결구(35)와 유사하다. 따라서, 호기 필터(30)와 함께 본체는 개구부(50)로부터 유체 통로(47)로 호기 필터(30)를 통해 필터 물질(32)을 통과하고 호기 개구부(36)를 통해 배출되는 추가의 유체 통로(49)를 형성한다.
따라서, 이러한 바람직한 실시양태에 따라, 필터 베이스(31), 니플(48), 및 흡입 개구부(42) 및 연결구(41)를 포함하는 본체(46)는 통합된 일체형 유닛을 규정한다. 하나의 양태에서, 이러한 통합된 일체형 유닛은 사출 성형에 의해 형성된다. 따라서, 이러한 실시양태에서 본체(46) 및 필터 베이스(31)의 통합된 일체형 유닛은 사출 성형품인 통합된 일체형 유닛이다.
필터 물질(32) 및 필터 탑(33)은 상기 기재된 바와 동일하게 남아 있을 수 있다. 흡입 개구부(42), 리브(45), 테이퍼링(43) 및 부분(44)에 관한 마우스피스의 구성은 유사하게 적용된다.
그러나, 흡입 개구부(42)와 인접한 마우스피스(40)의 인체공학적 형상을 더 추가로 개선시키기 위하여, 흡입 개구부(42)의 가장자리를 이루는 엣지(51)는 물고기의 입과 유사한 형상이다. 다르게 말하면, 엣지는 도 3에서 가장 잘 볼 수 있듯이 측면에서 볼 때 안으로 곡선을 이루고 상면에서 볼 때 밖으로 곡선을 이룬다.
추가의 실시양태에서, 개구부(42)는 치아로 더 잘 잡는 것을 보장하기 위하여 길이 방향 L으로 서로 병치된 적어도 2개의 리브를 가질 수 있다.
사용에서, 액체, 즉, 본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물은 에어로졸 생성기(101)에 의해 챔버(105)로 분무되고, 여기서 에어로졸은 일시적으로 저장된다. 흡입 개구부(42)를 통한 사용자의 흡입시, 주위 공기는 개구부(113)를 통해 흐르고, 여기서 밸브(114)는 챔버(105)로 개방되고, 에어로졸을 끌고가고, 이는 챔버(105)로부터 보스(106) 및 연결구(41)를 통해 유체 통로(47)를 통해 흐르고, 이는 도 5에서 화살표 I로 표시된 바와 같이 흡입 개구부(42)를 통해 흡입된다. 흡입 동안, 디스크(39)는 방사형 리브(37) 사이의 개구부를 폐쇄하고, 따라서 호기 개구부(36)를 폐쇄하여, 호기 개구부(36)를 통해 주위 공기가 진입하지 않도록 한다.
호기시, 환자 또는 사용자로부터 호기된 공기는 흡입 개구부(42)를 통해 도입되고, 도 5에서 화살표 E로 표시되는 바와 같은 유체 통로(47 및 49)를 통해 개구부(50)를 통해 호기 필터(30)로 흐르고, 필터 물질(32)을 통과하고, 호기 개구부(36)를 통해 흡입 필터(30)로 배출된다. 이 과정 동안, 디스크(39)는 방사형 리브(37)를 떠나고, 호기되고 여과된 공기가 통과하고 호기 개구부(36)를 통해 배출되도록 허용한다. 이 과정 동안, 호기된 공기가 탈출하는 유일한 가능성이 필터(30)를 통하는 것이 되도록, 밸브(14)는 개구부(113)를 폐쇄한다. 특히 부분적으로 독성인 유체는 조력자를 위한 환경을 만들기 위하여 회피되어야 한다.
필터 베이스(31) 및 어댑터(120)의 마우스피스(40), 특히 이의 본체(46)로의 바람직한 통합으로 인하여, 마우스피스(40)의 길이 LM은 도 1 및 2에 도시된 어댑터(120) 및 마우스피스(40)의 길이와 비교하여 짧게 유지될 수 있다. 따라서, 네뷸라이저(100)의 전체 길이 LO는 감소할 수 있다. 그 결과, 레버 암은 짧아질 수 있고, 유지 리브(45)와 체결되는 치아를 통해 네뷸라이저(100)를 유지하고 네뷸라이저(100)를 지지함으로써 네뷸라이저(100)를 핸즈 프리로 사용하는 것이 더 쉬워진다.
필터 베이스(31), 니플(48), 및 흡입 개구부(42) 및 연결구(41)를 포함하는 본체(46)의 일체형 유닛으로서 바람직한 설정은 에어로졸이 장치로부터 배기되기 전에 생성된 에어로졸을 포함하는 전체 배기된 공기가 여과되는 것을 보장한다.
추가로, 측면에서 볼 때(도 5) 필터 베이스(131)와 흡입 개구부(42) 사이의 거리 D를 30 내지 50 밀리미터, 바람직하게는 35 밀리미터 내지 40 밀리미터로 유지함으로써, 동시에 마우스피스(42)의 전체 길이 LM를 이의 최소로 감소시키면서 흡입 필터(30)에 코가 접촉하지 않고 사용자의 코를 수용하는 충분한 공간이 존재한다.
추가로, 필터 연결구(123) 및 연결 튜브(34)의 본체(46)로의 도입 때문에, 필터 베이스(31)는 본체(46)에 더 가까워질 수 있고, 이로써 측면에서 볼 때 전체 높이 H는 90 mm 이하로 감소할 수 있다. 나타낸 예에서, 최대 높이 H는 81.5 mm이다. 보스(35)를 생략하는 경우, 높이는 심지어 높이 H1로 추가로 감소할 수 있다. 필터 베이스부터 마우스피스의 호기 필터 개구부까지의 전체 높이는 추가로 감소될 것이다. 하나의 양태로서, 측면에서 볼 때(도 5) 마우스피스의 높이는 75 mm 이하이고, 또 다른 양태에 따라 70 mm 이하이고, 하나의 특정한 실시양태에서 57 mm 미만이다. 예를 들면, 최대 높이는 56.2 mm일 수 있다.
그 결과, 본 실시양태에 따라 제시된 양태는 상기 기재된 바와 같은 내부의 개발 전과 비교하여 특히 유의미한 이점을 제공한다.
유입구(41)는 메일 테이퍼(보스(106)와 연동되는 루어 테이퍼의 피메일 테이퍼(보스(106))를 형성하는 것으로 상기 기재되었다. 그렇지만, 유입구(41)는 또한 챔버(105)에서 피메일 테이퍼와 연동되는 루어 테이퍼의 메일 테이퍼로서 구성될 수도 있다.
참조 번호의 목록:
30 호기 필터
31 필터 베이스
32 필터 물질
33 필터 탑
34 연결 튜브
35 연결구
36 호기 개구부
37 방사형 리브
38 핀
39 일방향 밸브
40 마우스피스
41 유입구
42 흡입 개구부
43 테이퍼링
44 평평한 부분
45 유지 리브
46 마우스피스의 본체
47 유체 통로
48 니플
49 추가의 유체 통로
50 추가의 유체 통로의 개구부
51 본체의 정면 엣지
100 네뷸라이저
101 에어로졸 생성기
103 유체 저장소
104 리드
105 챔버
106 (네뷸라이저의) 보스
107 스탠드
110 진동 가능한 막
111 막의 중심 영역
112 압전 소자
113 주위 개구부
114 일방향 밸브
120 T형 어댑터
121 연결구
122 보스
123 필터 연결구
상기 상세하게 기재된 바와 같은 네뷸라이저 및 마우스피스는 본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물의 투여를 가능하게 한다. 특히 용액, 콜로이드성 제제 또는 현탁액의 형태로 제공되는 경우, 네뷸라이저 및 마우스피스는 폐의 말초에 도달할 수 있는 높은 분율("미세 입자 분율"; FPF)의 액적 또는 입자로 투여되는 본 발명의 약학 조성물을 포함하는 에어로졸을 생성하는 것을 가능하게 한다. 특정한 실시양태에서, 이들 액적 또는 입자는 예를 들면, 말번 마스터사이저(Malvern MasterSizer) X를 사용하는 레이저 회절에 의해 또는 다단계 캐스케이드 충격기, 예를 들면, 앤더슨 캐스케이드 충격기(ACI) 또는 차세대 충격기(NGI)를 사용하여 측정될 때, 5 μm 이하의 질량 평균 입자 직경을 갖는다.
본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물의 특정한 실시양태에서, 환자에게 투여되는 에어로졸은 액적의 총 수의 적어도 50%, 더 구체적으로는 약 60 내지 약 95%, 더 구체적으로는 약 70% 내지 약 90%가 하기 실시예 2.2에 기재된 바와 같이 L-CsA를 4 mg/mL의 농도로 포함하는 수성 조성물과 함께 측정되는 경우, 5 μm 이하의 직경(상기 기재된 바와 같이 레이저 회절 또는 다단계 캐스케이드 충격기에 의해 측정됨)을 갖는 액적을 포함한다.
상기 상세하게 기재된 바와 같은 네뷸라이저 및 마우스피스는 추가로 통상적인 네뷸라이저, 예를 들면, 제트 네뷸라이저와 비교하여 전달된 용량(DD) 및 호흡 가능한 용량(RD)으로 이용 가능한 약물의 높은 퍼센트를 갖는 본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물의 투여를 가능하게 한다. 본원에서 사용되는 용어 '전달된 용량'(DD)은 표적화된 조직, 본 발명의 경우 폐, 더 구체적으로는 폐의 말초 조직으로 전달되는 연무 및 흡입을 위해 네뷸라이저에 충전된 활성 성분의 분율을 의미한다. 따라서, 본 발명의 특정한 실시양태에서, 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분, 바람직하게는 사이클로스포린 A(CsA)는 대상체에 투여되는 양의 적어도 60% 또는 심지어 적어도 70%의 양으로, 더 구체적으로는 약 70% 내지 약 80% 범위의 양으로 대상체의 폐들(또는 폐)로 전달된다.
추가로, 상기 기재된 바와 같은 네뷸라이저 및 마우스피스는 분무되고 투여되는 최종 약학 조성물에 관하여, 약 1의 상대 밀도를 갖는 액체 조성물에 대하여 약 0.15 mL/분에 상응하는 약 150 mg/분을 전형적으로 초과하는 높은 총 출력율(TOR)로 사용하기 위한 약학 조성물의 투여를 가능하게 한다. 특정한 실시양태에서, 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분은 대상체에게 적어도 200 mg/분의 총 출력율(TOR), 더 구체적으로는 약 200 mg/분 내지 약 300 mg/분 또는 약 200 내지 약 250 mg/분 범위의 총 출력율로 투여된다. 따라서, 상기 기재된 바와 같은 네뷸라이저 및 마우스피스는 본 발명의 액체 약학 조성물의 짧은 분무 시간을 가능하게 한다. 명백하게, 분무 시간은 연무되는 조성물의 부피 및 출력율에 따라 좌우될 것이다.
본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물의 단위 용량의 부피는 짧은 분무 시간을 허용하기 위하여 바람직하게는 낮다. 용량의 부피, 또는 용량 단위 부피, 또는 단위 용량 부피로도 지칭되는 부피는 1개의 단일 투여에 사용되는 것이 의도되는 연무되거나 분무된 약학 조성물의 부피로서 이해되어야 한다. 단위 용량은 1개의 단일 투여를 위하여 네뷸라이저에 충전된 제제 중의 사이클로스포린 A의 용량으로서 정의된다. 구체적으로는, 단위 용량의 부피는 10 mL 이하일 수 있다. 바람직하게는, 용량 단위 부피는 약 0.3 내지 약 3.5 mL, 더 바람직하게는 약 1 내지 약 3 mL 범위이다. 예를 들면, 부피는 약 1.25 mL 또는 약 2.5 mL이다. 제제가 재구성 후 수득되는 경우, 재구성을 위한 식염수 용액의 부피는 재구성된 제제의 원하는 부피에 따라 조정되어야 한다.
마크로사이클릭 면역억제성 활성 성분, 바람직하게는 CsA의 단위 용량은 전형적으로 약 1 mg 내지 약 15 mg 범위이다. 특정한 실시양태에서, 선택된 활성 성분, 바람직하게는 CsA의 단위 용량은 약 5 mg 또는 약 10 mg이다.
따라서, 특정한 실시양태에서, 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분을 포함하는 약학 조성물 1 mL는, 구체적으로는 4 mg/mL의 농도의 CsA를 리포좀 가용화 형태로 포함하는 액체 수성 조성물이 투여되는 경우, 약 5분 이하, 바람직하게는 약 4분 이하의 기간 내에 연무(분무)된다.
높은 전달된 용량을 제공하고 짧은 분무 시간을 갖는 것 이외에, 본 발명의 약학 조성물을 투여하기 위한 네뷸라이저 및 마우스피스는 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분, 예를 들면, CsA 또는 타크롤리무스에 의한 환경 오염이 마우스피스의 호기 필터에 의해 방지되는 방식으로 건설된다. 이러한 호기 필터는 마크로사이클릭 면역억제성 활성 성분, 예를 들면, CsA 또는 타크롤리무스의 호기된 양의 환경으로의 방출을 감소시키거나 회피할 수 있다. 그러나, 상기 기재된 바와 같이 표적된 조직에 실제로 전달되는 에어로졸의 액적의 높은 퍼센트로 인하여, 본 발명과 연결되어 사용되는 네뷸라이저 및 마우스피스는 호기된 활성 성분의 유의미한 감소를 가능하게 한다. 따라서, 본 발명의 특정한 실시양태에서, 대상체에 의해 호기된 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분의 양은 표준화된 모의 호흡 동안 네뷸라이저에 충전된 활성 성분의 총량의 10% 이하, 더 구체적으로는 약 4% 내지 약 8%이고, 이는 대상체에게 정상적으로 투여되고 호기 필터에 수집될 수 있는 양을 측정한다.
따라서, 특정한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 폐 질환 또는 병태의 예방 및 치료에 사용하기 위한 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분, 구체적으로는 사이클로스포린 A를 포함하는 약학 조성물을 제공하고,
여기서 약학 조성물은 대상체에게 흡입에 의해 에어로졸의 형태로 투여되고,
여기서 에어로졸은 네뷸라이저(100)를 사용하는 약학 조성물의 분무화에 의해 생성되고, 네뷸라이저는
a) - 약학 조성물을 보유하기 위한 유체 저장소(103) 또는 유체 저장소에 연결되도록 구성된 인터페이스, 및
- 복수의 개구를 갖는 진동 가능한 막(110)으로서, 상기 개구들은 0.9%(w/v) 염화나트륨 수용액으로 측정될 때 약 4.0 μm 이하의 질량 중앙 공기역학 직경(MMAD)을 갖는 액적을 포함하는 에어로졸을 생성하도록 조정되는 것인 진동 가능한 막(110)
을 포함하는 에어로졸 생성기(101);
b) 에어로졸 생성기(101)에 의해 생성된 에어로졸을 일시적으로 수용하기 위한 챔버(105)로서, 약 50 내지 약 150 ml 범위의 부피를 갖는 내부강을 갖는 챔버(105); 및
c) 네뷸라이저(100)에 의해 공급된 에어로졸을 대상체에게 전달하기 위한 마우스피스(40)로서, 호기 필터(30)를 갖는 마우스피스(40)를 포함하고,
여기서 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분은 적어도 200 mg/분의 총 출력율(TOR)로 대상체에게 투여되고, 바람직하게는 대상체에 의해 호기된 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분의 양은 (표준화된 모의 호흡 동안) 네뷸라이저에 충전된 활성 성분의 총량의 10% 이하, 더 구체적으로는 약 4% 내지 약 8%이다.
상기 상세하게 기재된 바와 같이 투여되는 약학 조성물 및/또는 흡입성 마크로사이클릭 면역억제성 활성 성분과 관련하여 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 네뷸라이저 및 마우스피스와 관련하여, 이들 특정한 실시양태는 또한 모든 다른 실시양태와 마찬가지로 본원에 개시된 바와 같은 다른 특징, 실시양태 및/또는 양태와 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 추가로, 이들 실시양태는, 구체적으로는 CsA를 리포좀 가용화 형태로 약 4 mg/mL의 농도로 포함하는 액체 수성 조성물이 상기 기재된 바와 같이 투여되는 경우에, 약학 조성물의 투여의 특정한 특징과, 예를 들면, 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분을 포함하는 약학 조성물 1 mL가 약 5분 이하, 바람직하게는 약 4분 이하의 기간 내에 연무(분무)되는 특정한 실시양태와 조합될 수 있거나 없다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 약학 조성물은 미리 결정된 투여 계획에 따라 투여될 수 있다. 특히, 조성물은 매주 치료 동안 특정한 횟수로 투여될 수 있다. 예를 들면, 약학 조성물은 주당 3회 투여될 수 있다. 바람직하게는, 제제는 매일 투여된다. 훨씬 더 바람직하게는, 조성물은 매일 2회 투여된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 대상체에서 폐 질환 또는 병태를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분을 상기 대상체에게 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분을 포함하는 에어로졸의 형태로 흡입에 의해 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고,
여기서 에어로졸은 네뷸라이저(100)를 사용하여 약학 조성물을 분무함으로써 생성되고, 네뷸라이저는
a) - 유체 저장소(103) 또는 유체 저장소에 연결되도록 구성된 인터페이스, 및
- 복수의 개구를 갖는 진동 가능한 막(110)으로서, 상기 개구들은 0.9%(w/v) 염화나트륨 수용액으로 측정될 때 약 4.0 μm 이하의 질량 중앙 공기역학 직경(MMAD)을 갖는 액적을 포함하는 에어로졸을 생성하도록 조정되는 것인 진동 가능한 막(110)
을 포함하는 에어로졸 생성기(101);
b) 에어로졸 생성기에 의해 생성된 에어로졸을 일시적으로 수용하기 위한 챔버(105)로서, 약 50 내지 약 150 ml 범위의 부피를 갖는 내부강을 갖는 챔버(105); 및
c) 네뷸라이저(100)에 의해 공급된 에어로졸을 대상체에게 전달하기 위한 마우스피스(40)로서, 호기 필터(30)를 갖는 마우스피스(40)를 포함한다.
더 구체적으로, 폐 질환 또는 병태의 예방 또는 치료 방법은 하기 단계를 추가로 포함할 수 있다:
- 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분을 포함하는 약학 조성물을 수성 액체 용액의 형태로 제공하는 단계.
본 발명의 이러한 추가의 양태 뿐만 아니라 하기 기재된 바와 같은 추가의 양태와 관련하여, 본 발명의 제1 양태에 대하여 상기 상세하게 기재된 바와 같은 본 발명의 모든 특징, 실시양태 및 양태 뿐만 아니라 이의 조합은 본 발명의 치료 방법 뿐만 아니라 본 발명의 약학 조성물의 용도 뿐만 아니라 하기 추가로 기재된 바와 같은 키트와 관련하여 동일하게 적용된다는 것이 이해된다.
제3 양태에서, 본 발명은 흡입에 의해 대상체에서 폐 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물의 제조에서 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분의 용도를 제공하고, 여기서 약학 조성물은 대상체에게 흡입에 의해 에어로졸의 형태로 투여되고,
여기서 약학 조성물은 대상체에게 흡입에 의해 에어로졸의 형태로 투여되고,
여기서 에어로졸은 네뷸라이저(100)를 사용하는 약학 조성물의 분무화에 의해 생성되고, 네뷸라이저는
a) - 약학 조성물을 보유하기 위한 유체 저장소(103) 또는 유체 저장소에 연결되도록 구성된 인터페이스, 및
- 복수의 개구를 갖는 진동 가능한 막(110)으로서, 상기 개구들은 0.9%(w/v) 염화나트륨 수용액으로 측정될 때, 약 4.0 μm 이하의 질량 중앙 공기역학 직경(MMAD)을 갖는 액적을 포함하는 에어로졸을 생성하도록 조정되는 것인 진동 가능한 막(110)
을 포함하는 에어로졸 생성기(101);
b) 에어로졸 생성기(101)에 의해 생성된 에어로졸을 일시적으로 수용하기 위한 챔버(105)로서, 약 50 내지 약 150 ml 범위의 부피를 갖는 내부강을 갖는 챔버(105); 및
c) 네뷸라이저(100)에 의해 공급된 에어로졸을 대상체에게 전달하기 위한 마우스피스(40)로서, 호기 필터(30)를 갖는 마우스피스(40)를 포함한다.
제4 양태에서, 본 발명은
- 대상체에서 폐 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분을 포함하는 약학 조성물; 및
- 네뷸라이저(100)
를 포함하는 키트를 제공하며, 상기 네뷸라이저는
a) - 약학 조성물을 보유하기 위한 유체 저장소(103) 또는 유체 저장소에 연결되도록 구성된 인터페이스, 및
- 복수의 개구를 갖는 진동 가능한 막(110)으로서, 상기 개구들은 0.9%(w/v) 염화나트륨 수용액으로 측정될 때, 약 4.0 μm 이하의 질량 중앙 공기역학 직경(MMAD)을 갖는 액적을 포함하는 에어로졸을 생성하도록 조정되는 것인 진동 가능한 막(110)
을 포함하는 에어로졸 생성기(101);
b) 에어로졸 생성기(101)에 의해 생성된 에어로졸을 일시적으로 수용하기 위한 챔버(105)로서, 약 50 내지 약 150 ml 범위의 부피를 갖는 내부강을 갖는 챔버(105); 및
c) 네뷸라이저(100)에 의해 공급된 에어로졸을 대상체에게 전달하기 위한 마우스피스(40)로서, 호기 필터(30)를 갖는 마우스피스(40)를 포함한다.
본 발명의 이러한 양태에 따른 키트의 특정한 실시양태에서, 대상체에서 폐 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분을 포함하는 약학 조성물은 미리 형성된 액체 수성 조성물의 형태로 제공된다.
본 발명의 이러한 양태에 따른 키트의 추가의 특정한 실시양태에서, 대상체에서 폐 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분을 포함하는 약학 조성물은 동결건조물의 형태로 제공되고, 상기 동결건조물은 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분 및 동결건조물을 재구성하여 액체 약학 조성물을 형성하기 위한 무균액 수성 담체액을 포함한다.
하기 번호가 매겨진 항목의 목록은 본 발명을 구성하는 실시양태이다:
1. 대상체에서 폐 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분을 포함하는 약학 조성물로서,
여기서 약학 조성물은 대상체에게 흡입에 의해 에어로졸의 형태로 투여되고,
여기서 에어로졸은 네뷸라이저(100)을 사용하는 약학 조성물의 분무화에 의해 생성되고, 네뷸라이저는
a) - 약학 조성물을 보유하기 위한 유체 저장소(103) 또는 유체 저장소에 연결되도록 구성된 인터페이스, 및
- 복수의 개구를 갖는 진동 가능한 막(110)으로서, 상기 개구들은 0.9%(w/v) 염화나트륨 수용액으로 측정될 때, 약 4.0 μm 이하의 질량 중앙 공기역학 직경(MMAD)을 갖는 액적을 포함하는 에어로졸을 생성하도록 조정되는 것인 진동 가능한 막(110)
을 포함하는 에어로졸 생성기(101);
b) 에어로졸 생성기(101)에 의해 생성된 에어로졸을 일시적으로 수용하기 위한 챔버(105)로서, 약 50 내지 약 150 ml 범위의 부피를 갖는 내부강을 갖는 챔버(105); 및
c) 네뷸라이저(100)에 의해 공급된 에어로졸을 대상체에게 전달하기 위한 마우스피스(40)로서, 호기 필터(30)를 갖는 마우스피스(40)를 포함하는, 약학 조성물.
2. 항목 1에 있어서, 폐 질환 또는 병태가 천식, 난치성 천식, 만성 폐쇄성 기관지염, 실질, 섬유증 및 사이질 폐 질환 및 염증, 폐쇄성 세기관지염(BOS), 및 폐 이식 후 급성 및 만성 장기 이식 거부 반응 및 이로부터 야기된 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
3. 항목 1 또는 2에 있어서, 폐 질환 또는 병태가 폐쇄성 세기관지염(BOS), 임의로 폐 이식 후 급성 및 만성 장기 이식 거부 반응 후 또는 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 후 폐쇄성 세기관지염(BOS)인 약학 조성물.
4. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 폐 질환 또는 병태가 폐쇄성 세기관지염(BOS) 등급 I 또는 그 이상, 구체적으로는 BOS 등급 I 또는 II, 특히 BOS 등급 I인 약학 조성물.
5. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 폐 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 것인 약학 조성물.
6. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분이 사이클로스포린 A(CsA) 및 타크롤리무스로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
7. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 흡입성 면역억제성 활성 성분이 사이클로스포린 A인 약학 조성물.
8. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 흡입성 면역억제성 활성 성분이 리포좀 가용화 형태(L-CsA)로 존재하는 것인 약학 조성물.
9. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 수성 액체 비히클을 포함하는 액체 조성물인 약학 조성물.
10. 항목 9에 있어서, 수성 액체 비히클이 식염수, 바람직하게는 0.25%(w/v)의 농도를 갖는 식염수로 본질적으로 구성되는 것인 약학 조성물.
11. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분을 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL 범위의 농도로 포함하는 것인 약학 조성물.
12. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 액체 수성 조성물이 사이클로스포린 A를 리포좀 가용화 형태(L-CsA)로 약 3 mg/mL 내지 약 5 mg/mL 범위의 농도로 포함하는 것인 약학 조성물.
13. 항목 12에 있어서, 액체 수성 조성물이 사이클로스포린 A를 리포좀 가용화 형태(L-CsA)로 약 3.8 mg/mL 내지 약 4.2 mg/mL 범위의 농도로 포함하는 것인 약학 조성물.
14. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분을 리포좀 가용화 형태로 포함하는 수성 액체 조성물이 리포좀 형성 구조 및 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분을 포함하는 동결건조물의 재구성에 의해 수득되는 것인 약학 조성물.
15. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 사카로스, 락토스 및 트레할로스로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 이당류, 바람직하게는 사카로스를 포함하는 것인 약학 조성물.
16. 항목 15에 있어서, 조성물이 수득된 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 내지 약 15 중량% 범위, 바람직하게는 약 7.5 내지 약 12.5 중량% 범위의 사카로스, 락토스 및 트레할로스로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 이당류, 바람직하게는 사카로스의 함량을 갖는 것인 약학 조성물.
17. 항목 14 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 리포좀 형성 구조가 인지질의 군으로부터 선택된 막 형성 물질에 의해 형성된 이중층 막을 포함하는 것인 약학 조성물.
18. 항목 14 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 리포좀 형성 구조가 단일층 형태로 적어도 부분적으로 존재하는 것인 약학 조성물.
19. 항목 14 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분이 리포좀 형성 구조의 이중층 막에 적어도 부분적으로 도입(또는 삽입)되는 것인 약학 조성물.
20. 항목 14 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분, 구체적으로는 CsA가 리포좀 형성 구조의 이중층 막에 대부분(예를 들면, 적어도 약 90% 또는 심지어 적어도 약 95% 내지 약 97.5%) 도입되는 것인 약학 조성물.
21. 항목 17 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 인지질의 군으로부터 선택된 막 형성 물질이 천연 인지질의 혼합물인 약학 조성물.
22. 항목 17 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 인지질의 군으로부터 선택된 막 형성 물질이 불포화 지방산 잔기를 함유하는 레시틴인 약학 조성물.
23. 항목 17 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 인지질의 군으로부터 선택된 막 형성 물질이 대두 레시틴, 리포이드 S75, 리포이드 S100, 포스폴리폰® G90, 100 또는 유사한 레시틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 레시틴인 약학 조성물.
24. 항목 14 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 비이온성 계면활성제의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 용해도 향상 물질을 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
25. 항목 24에 있어서, 적어도 하나의 비이온성 계면활성제가 폴리소르베이트의 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
26. 항목 24 또는 25에 있어서, 비이온성 계면활성제의 군으로부터 선택된 용해도 향상 물질이 폴리소르베이트 80인 약학 조성물.
27. 항목 24 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 폴리소르베이트에 대한 인지질의 중량비가 약 15:1 내지 약 9:1, 바람직하게는 약 14:1 내지 약 12:1 범위, 예를 들면, 약 13:1로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
28. 항목 24 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 인지질(의 합)과 한편으로는 비이온성 계면활성제 및 다른 한편으로는 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분, 구체적으로는 사이클로스포린 A(CsA) 사이의 중량비가 약 5:1 내지 약 20:1, 바람직하게는 약 8:1 내지 약 12:1 범위, 더 바람직하게는 약 10:1로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
29. 항목 24 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 인지질(레시틴), 비이온성 계면활성제 및 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분, 구체적으로는 사이클로스포린 A(CsA) 사이의 중량비가 약 15:1:1.5 내지 약 5:0.3:0.5, 바람직하게는 약 9:0.7:1인 약학 조성물.
30. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 하나 이상의 추가의 부형제를 포함하는 것인 약학 조성물.
31. 항목 30에 있어서, 하나 이상의 추가의 부형제가 완충제 및 킬레이트제로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
32. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 약 430 내지 약 550 mOsmol/kg 범위의 삼투질 농도를 갖는 분산액의 형태인 약학 조성물.
33. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 광자 상관 분광법에 의해 측정될 때, 약 0.50 이하의 다분산도 지수(PI)를 갖는 분산액의 형태인 약학 조성물.
34. 항목 32 또는 33에 있어서, 분산액이 가시적인 입자를 본질적으로 함유하지 않는 것인 약학 조성물.
35. 항목 32 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 분산액이 광자 상관 분광법에 의해 측정될 때, 약 40 내지 약 100 nm 범위의 z-평균 직경을 갖는 리포좀을 포함하는 것인 약학 조성물.
36. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 진동 가능한 막(110)이 유체 저장소(103)와 챔버(105)를 분리하는 것인 약학 조성물.
37. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 진동 가능한 막(110)이 막의 에어로졸 방출 면을 향해 곡선인 볼록한 형상을 갖는 것인 약학 조성물.
38. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 진동 가능한 막(110)이 mm2당 약 100 내지 약 400개의 개구를 갖는 것인 약학 조성물.
39. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 진동 가능한 막(110)의 복수의 개구가 진동 가능한 막의 에어로졸 방출 면을 향해 좁아지는 테이퍼형 형상을 갖는 것인 약학 조성물.
40. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 진동 가능한 막(110)의 개구가
주사 전자 현미경(SEM)에 의해 측정될 때, 4.0 μm 이하의 출구 직경을 갖는 것인 약학 조성물.
41. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 에어로졸 생성기(101)가 압전 소자(예를 들면, 진동 생성기로서 압전 결정체)를 포함하는 것인 약학 조성물.
42. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분이 대상체의 폐들(또는 폐)에 대상체에 투여되는 양의 적어도 70%의 양(전달된 용량, DD), 더 구체적으로는 약 70% 내지 약 80% 범위의 양으로 전달되는 것인 약학 조성물.
43. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분이 대상체에게 적어도 200 mg/분의 총 출력율(TOR), 더 구체적으로는 약 200 내지 약 250 mg/분 범위의 총 출력율로 투여되는 것인 약학 조성물.
44. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 대상체에 의해 호기된 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분의 양이 대상체에게 투여되는 활성 성분의 총량의 10% 이하, 더 구체적으로는 약 4% 내지 약 8%인 약학 조성물.
45. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 환자에게 투여되는 에어로졸이 액적을 포함하고, 액적의 총 수의 적어도 50%, 더 구체적으로는 약 60% 내지 약 95%, 더 구체적으로는 약 70% 내지 약 90%가, L-CsA를 4 mg/mL의 농도로 포함하는 수성 조성물에 의해 측정되는 경우, 5 μm 이하의 직경(상기 기재된 바와 같은 레이저 회절 또는 다단계 캐스케이드 충격기에 의해 측정됨)을 갖는 것인 약학 조성물.
46. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 구체적으로는 CsA를 리포좀 가용화 형태로 4 mg/mL의 농도로 포함하는 액체 수성 조성물이 투여되는 경우, 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분을 포함하는 약학 조성물 1 mL가 약 5분 이하의 기간 내에 연무(분무)되는 것인 약학 조성물.
47. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 마우스피스(40)가
네뷸라이저(100)에 연결 가능한 유입구(41)부터 사용자의 입에 수용되는 흡입 개구부(42)까지의 유체 통로(47)를 규정하는 본체(46); 및
유체 통로(47)와 유체 연통하는 필터 베이스(31), 필터 베이스에 탈착 가능하게 연결된 필터 탑(33) 및 필터 베이스와 필터 탑 사이에 제공된 필터 물질(32)을 갖는 필터(30)로서, 여기서 필터 탑은 흡입 개구부를 통한 환자의 호기시 유체 통로로부터 필터 물질을 통해 마우스피스의 외부로 유체의 배기를 허용하는 일방향 밸브(39)와 연동되는 호기 개구부(36)를 갖는 것인 호기 필터(30)
를 포함하고, 본체 및 필터 베이스가 통합된 일체형 유닛인 약학 조성물.
48. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 에어로졸 생성기(101), 챔버(105) 및 마우스피스(40)가 네뷸라이저(100)의 길이 방향에 따른 순서로 배열되는 것인 약학 조성물.
49. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 유체 저장소(103) 또는 인터페이스 및 막(110)이 네뷸라이저(100)의 길이 방향에 따른 순서로 배열되는 것인 약학 조성물.
50. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 챔버(105)가 20 mm 내지 100 mm, 특히 50 mm 내지 100 mm의 네뷸라이저의 길이 방향에 따른 길이(LC)를 갖는 것인 약학 조성물.
51. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 챔버(105)가 약 75 내지 약 125 ml 범위의 부피를 갖는 내부강을 갖는 것인 약학 조성물.
52. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 챔버(105)가 마우스피스(40)의 흡입 개구부(42)를 통한 대상체의 흡입시, 주위 공기가 네뷸라이저(100)의 외부로부터 챔버(105)로 진입하는 것을 허용하는 일방향 밸브(114)를 갖는 주위 개구부(113)와 연동되는 것인 약학 조성물.
53. 항목 47 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 본체(46)와 필터 베이스(31)의 통합된 일체형 유닛이 사출 성형품인 통합된 일체형 유닛인 약학 조성물.
54. 항목 47 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 측면에서 볼 때 필터 베이스(31)와 마우스피스(40)의 흡입 개구부(42) 사이의 거리(D)가 적어도 30 mm, 바람직하게는 적어도 35 mm 내지 50 mm 이하, 바람직하게는 40 mm 이하인 약학 조성물.
55. 항목 47 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 측면에서 볼 때 마우스피스(40)의 최대 높이(H)가 90 mm 이하, 바람직하게는 85 mm 이하인 약학 조성물.
56. 항목 47 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 사용자의 치아 뒤에서 체결되기 위한 마우스피스(40)의 유지 리브(45)가 본체(46)의 상부면 및/또는 흡입 개구부(42)에 인접한 본체(46)의 하부면 상에 제공되는 것인 약학 조성물.
57. 항목 47 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 흡입 개구부(42)를 둘러싼 본체(46)의 정면 엣지(51)가 평면 및/또는 측면에서 곡선인 약학 조성물.
58. 항목 47 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 유입구(41)가 네뷸라이저(100)의 보스(106)에 압력 맞춤에 의해 연결 가능한 원뿔형인 약학 조성물.
59. 항목 47 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 흡입 개구부(42)가 정면에서 타원형이고, 타원형은 단축 및 장축을 갖고, 필터 베이스(31)가 본체(46)로부터 단축에 따른 방향으로 확장되는 것인 약학 조성물.
60. 대상체에서 폐 질환 또는 병태를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 방법은 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분을 상기 대상체에게 흡입에 의해 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분을 포함하는 에어로졸의 형태로 투여하는 단계를 포함하고,
여기서 에어로졸은 네뷸라이저(100)을 사용하는 약학 조성물의 분무화에 의해 생성되고, 네뷸라이저는
a) - 유체 저장소(103) 또는 유체 저장소에 연결되도록 구성된 인터페이스, 및
- 복수의 개구를 갖는 진동 가능한 막(110)으로서, 상기 개구들은 0.9%(w/v) 염화나트륨 수용액으로 측정될 때 약 4.0 μm 이하의 질량 중앙 공기역학 직경(MMAD)을 갖는 액적을 포함하는 에어로졸을 생성하도록 조정되는 것인 진동 가능한 막(110)
을 포함하는 에어로졸 생성기(101);
b) 에어로졸 생성기에 의해 생성된 에어로졸을 일시적으로 수용하기 위한 챔버(105)로서, 약 50 내지 약 150 ml 범위의 부피를 갖는 내부강을 갖는 챔버(105); 및
c) 네뷸라이저(100)에 의해 공급된 에어로졸을 대상체에게 전달하기 위한 마우스피스(40)로서, 호기 필터(30)를 갖는 마우스피스(40)를 포함하는 것인 방법.
61. 항목 60에 있어서,
- 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분을 수성 액체 용액의 형태로 포함하는 약학 조성물을 제공하는 단계
를 추가로 포함하는 것인 방법.
62. 흡입에 의한 대상체에서 폐 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물의 제조에서의 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분의 용도로서, 여기서 약학 조성물을 대상체에게 흡입에 의해 에어로졸의 형태로 투여되고,
여기서 약학 조성물은 대상체에게 흡입에 의해 에어로졸의 형태로 투여되고,
여기서 에어로졸은 네뷸라이저(100)을 사용하는 약학 조성물의 분무화에 의해 생성되고, 네뷸라이저는
a) - 약학 조성물을 보유하기 위한 유체 저장소(103) 또는 유체 저장소에 연결되도록 구성된 인터페이스, 및
- 복수의 개구를 갖는 진동 가능한 막(110)으로서, 상기 개구들은 0.9%(w/v) 염화나트륨 수용액으로 측정될 때 약 4.0 μm 이하의 질량 중앙 공기역학 직경(MMAD)을 갖는 액적을 포함하는 에어로졸을 생성하도록 조정되는 것인 진동 가능한 막(110)
을 포함하는 에어로졸 생성기(101);
b) 에어로졸 생성기(101)에 의해 생성된 에어로졸을 일시적으로 수용하기 위한 챔버(105)로서, 약 50 내지 약 150 ml 범위의 부피를 갖는 내부강을 갖는 챔버(105); 및
c) 네뷸라이저(100)에 의해 공급된 에어로졸을 대상체에게 전달하기 위한 마우스피스(40)로서, 호기 필터(30)를 갖는 마우스피스(40)를 포함하는 것인 용도.
63. - 대상체에서 폐 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분을 포함하는 약학 조성물; 및
- 네뷸라이저(100)
를 포함하는 키트로서, 상기 네뷸라이저는
a) - 약학 조성물을 보유하기 위한 유체 저장소(103) 또는 유체 저장소에 연결되도록 구성된 인터페이스, 및
- 복수의 개구를 갖는 진동 가능한 막(110)으로서, 상기 개구들은 0.9%(w/v) 염화나트륨 수용액으로 측정될 때 약 4.0 μm 이하의 질량 중앙 공기역학 직경(MMAD)을 갖는 액적을 포함하는 에어로졸을 생성하도록 조정되는 것인 진동 가능한 막(110)
을 포함하는 에어로졸 생성기(101);
b) 에어로졸 생성기(101)에 의해 생성된 에어로졸을 일시적으로 수용하기 위한 챔버(105)로서, 약 50 내지 약 150 ml 범위의 부피를 갖는 내부강을 갖는 챔버(105); 및
c) 네뷸라이저(100)에 의해 공급된 에어로졸을 대상체에게 전달하기 위한 마우스피스(40)로서, 호기 필터(30)를 갖는 마우스피스(40)를 포함하는 것인 키트.
64. 항목 63에 있어서, 대상체에서 폐 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분을 포함하는 약학 조성물이 미리 형성된 액체 수성 조성물의 형태로 제공되는 것인 키트.
65. 항목 64에 있어서, 대상체에서 폐 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분을 포함하는 약학 조성물이 동결건조물의 형태로 제공되고, 상기 동결건조물은 흡입성 면역억제성 마크로사이클릭 활성 성분 및 동결건조물을 재구성하여 액체 약학 조성물을 형성하기 위한 무균액 수성 담체액을 포함하는 것인 키트.
하기 실시예는 본 발명의 예시화를 제공하지만, 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되지 않는다:
실시예
실시예 1:
1.1 단계 1: 사이클로스포린 A의 리포좀 용액의 제조:
1.1.1 약 70%(~104 L)의 주사용수를 제조 용기에 충전하였다. 이를 질소 기체의 도입으로 탈기시키고, 40 내지 45℃의 온도로 가열하였다. 사카로스 18.0 kg, 인산이수소나트륨 이수화물 450.0 g, 인산수소이나트륨 10수화물 612.0 g 및 에데트산이나트륨 36.0 g를 함께 가하고, 약 5%(8,0 L)의 주사용수를 헹구는데 사용하였다. 가시적으로 투명한 용액이 수득될 때까지 혼합물을 교반하였다. 용액을 20 내지 25℃로 냉각하고, 대두 레시틴 S100(리포이드 S100) 6480.0 g을 가하고, 균질한 분산액이 수득될 때까지 교반하였다. 그 다음, 폴리소르베이트 80 HP(트윈 80) 504.0 g을 발포를 피하기 위하여 부드러운 교반하에 가하고, 폴리소르베이트를 보유한 컨테이너를 주사용수 약 100 mL로 헹구었다. 그 후, 사이클로스포린 A 720.0 g 및 약 5%(8 L)의 주사용수를 가하고, 균질한 분산액이 형성될 때까지 혼합물을 교반하였다.
1.1.2 그 후, 수득된 분산액을 5 내지 10℃로 냉각하고, GEA 고압 균질기를 사용하여 각각 100 bar(제1 단계) 및 1000 bar(제2 단계)의 압력에서 고압 균질화에 노출시켰다. 고압 균질화는 9회(사이클) 반복하였다.
1.1.3 그 다음, 수득된 균질화된 현탁액을 최소 0.2 μm의 기공 크기를 갖는 바이오버든(bioburden) 감소 필터를 통해 1회 여과하고, 충전/저장 탱크로 옮겼다.
1.2 단계 2: 무균 충전, 동결건조 및 포장
1.2.1 10 mL의 충전 부피를 갖는 유리 바이알을 열풍 살균 터널에서 살균하고, 냉각하고, 충전/저장 탱크와 충전 니들 사이의 0.2 μm의 기공 크기를 갖는 2개의 무균 필터를 사용하여 무균 살균 후, 상기 기재된 바와 같은 단계 1에 따라 제조된 바와 같은 분산액 1.35 mL(5mg 투여량)의 분취량으로 충전하였다. 그 다음, 바이알을 살균된 동결건조 마개로 폐쇄하고, 동결건조기, 즉, GEA 라이오박(Lyovac) FCM에 넣고, 72 h 동결건조 사이클에 따라 동결건조시켰다.
1.2.2 동결건조 완료 후, 바이알은 동결건조 챔버에서 자동으로 완전히 마개가 씌워졌다. 바이알을 빼내고, 플립 테어 오프(flip-tear-off) 캡으로 폐쇄하였다. 각각의 바이알은 2%(w/w)의 최대 잔여 수분 및 3년의 저장 수명을 갖는, 사이클로스포린 A 5 mg을 리포좀 가용화 형태로 함유한 대부분 백색 균질한 다공성 동결건조 케이크 약 190 mg을 함유하였다.
1.2.3 상기 기재된 바와 같이 제조된 동결건조된 약물 제품의 조성물은 하기 표 1에 요약된다:
표 1:
실시예 2: 분무화 및 흡입을 위한 리포좀 가용화된 사이클로스포린 A의 콜로이드성 용액을 수득하기 위한 사이클로스포린 A를 포함하는 동결건조된 조성물의 재구성
2.1 리포좀 가용화된 사이클로스포린 A 10 mg의 함량을 갖는 콜로이드성 용액의 제조를 위하여, 상기 실시예 1에 따라 제조된 바와 같은 동결건조 케이트 372.3 mg의 분취량을 0.25%(w/v)의 농도를 갖는 무균 염화나트륨 수용액 2.65 mL 중에 용해시켜 4 mg/mL의 CsA 농도를 갖는 흡입용 리포좀 사이클로스포린 A의 유백색 수용액을 수득하였다.
2.2 상기 기재된 바와 같이 제조된 재구성된 약물 제품의 조성물은 하기 표 2에 요약된다:
표 2:
실시예 3:
3.1 호흡 모의 실험은 15 호흡/분의 빈도 및 50:50의 흡기/호기 비에서 500 mL 일호흡량의 호흡 패턴으로 콤파스(Compas) 2 호흡 모의장치(PARI GmbH, 독일 소재)를 사용하여 문헌[Eur. Ph. 2.9.44]에 따라 수행하였다.
3.2 상기 실시예 2.2에 기재된 바와 같은 조성물 2.4 mL를 0.9%(w/v) 염화나트륨 수용액에 의해 측정될 때, 2.4 내지 4.0 μm 범위의 질량 중앙 공기역학 직경(MMAD)을 갖는 입자를 갖는 에어로졸을 생성하도록 조정된 막을 갖는 전자 진동 막 네뷸라이저에 충전하였다. 네뷸라이저는 94 mL 부피를 갖는 혼합 챔버를 추가로 가졌다. 네뷸라이저는 호흡 모의장치의 부비동 펌프에 연결되었다. 에어로졸 액적을 함유하는 약물은 2개의 연속 흡기 필터(6.5 cm의 직경을 갖는 필터 케이스에서, 폴리프로필렌 필터 패드 G300, PARI)에 수집되었다. 흡기 필터와 호흡 모의장치 사이에 추가의 필터가 설치되었다(BB50 TE, Pall Filterystems GmbH, 독일 소재).
3.3 완전한 분무화 후, 흡입 필터를 제거하고, 추출하고, 추출물을 분석하였다.
3.4 상기 기재된 바와 같은 호흡 모의 실험의 결과는 하기 표 3에 요약된다:
표 3:
실시예 4:
4.1 이에 추가로, 생성된 에어로졸을 문헌[USP chapter <1601> resp. Ph. Eur. 2.9.44]에 따라 차세대 충격기(Next Generation Cascade Impactor, NGI)를 사용하여 특성화하여, 15.0 +/- 0.7 L/분의 기류, 23.0 +/- 2.0℃의 공기 온도 및 50.0 +/- 5.0%의 상대 습도에서 분무된 에어로졸의 공기역학적 액적 크기 분포를 평가하였다. 충전 부피는 실시예 2.2에 기재된 바와 같은 조성물 2.4 mL이었다. USP 절차를 벗어나서 충격기 온도를 에어로졸 온도(18.0 +/- 1.0℃)로 조정하였다. 부착된 마우스피스를 갖는 네뷸라이저를 고무 연결기를 통해 NGI의 도입구에 연결하였다. 분무화를 수행하고, 네뷸라이저의 자동 셧오프 때까지 작동시켰다.
4.2 상기 기재된 바와 같은 에어로졸 특성화 실험(n=5)의 결과는 하기 표 4에 요약된다:
표 4:
비교 실시예 1:
0.9%(w/v) 염화나트륨 수용액에 의해 측정될 때, 4.1 μm의 질량 중앙 공기역학 직경을 갖는 입자를 갖는 에어로졸을 생성하도록 조정된 진동 가능한 막을 갖는 이플로우® 래피드 전자 네뷸라이저((eFlow® Rapid electronic nebulizer, PARI GmbH, 독일 소재)를 사용하여 실시예 3 및 4를 반복하였다. 네뷸라이저는 추가로 48 mL 부피의 혼합 챔버를 가졌다. 결과는 하기 표 5에 요약된다:
표 5:
Claims (32)
- 대상체에서 폐 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 사이클로스포린 A를 리포좀 가용화 형태(L-CsA)로 포함하는 약학 조성물로서,
상기 약학 조성물은 대상체에게 흡입에 의해 에어로졸의 형태로 투여되고,
상기 에어로졸은 네뷸라이저(100)를 사용하여 약학 조성물의 분무화에 의해 생성되며, 상기 네뷸라이저는
a) - 약학 조성물을 보유하기 위한 유체 저장소(103) 또는 유체 저장소에 연결되도록 구성된 인터페이스, 및
- 복수의 개구를 갖는 진동 가능한 막(110)으로서, 상기 개구들은 0.9%(w/v) 염화나트륨 수용액으로 측정될 때 4.0 μm 이하의 질량 중앙 공기역학 직경(MMAD)을 갖는 액적을 포함하는 에어로졸을 생성하도록 조정되는 것인 진동 가능한 막(110)
을 포함하는 에어로졸 생성기(101);
b) 에어로졸 생성기(101)에 의해 생성된 에어로졸을 일시적으로 수용하기 위한 챔버(105)로서, 50 내지 150 ml 범위의 부피를 갖는 내부강을 갖는 챔버(105); 및
c) 네뷸라이저(100)에 의해 공급된 에어로졸을 대상체에게 전달하기 위한 마우스피스(40)로서, 호기 필터(30)를 갖는 마우스피스(40)를 포함하고,
상기 마우스피스(40)는
네뷸라이저(100)에 연결 가능한 유입구(41)로부터 사용자의 입에 수용되는 흡입 개구부(42)까지의 유체 통로(47)를 규정하는 본체(46); 및
유체 통로(47)와 유체 연통하는 필터 베이스(31), 필터 베이스(31)에 탈착 가능하게 연결된 필터 탑(33) 및 필터 베이스(31)와 필터 탑(33) 사이에 제공된 필터 물질(32)을 갖는 호기 필터(30)로서, 상기 필터 탑(33)은 흡입 개구부를 통한 환자의 호기시 유체 통로(47)로부터 필터 물질(32)을 통해 마우스피스(40)의 외부로 유체의 배기를 허용하는 일방향 밸브(39)와 연동되는 호기 개구부(36)를 갖는 것인 호기 필터(30)를 포함하고,
상기 본체(46) 및 필터 베이스(31)가 통합된 일체형 유닛인, 약학 조성물. - 제1항에 있어서, 폐 질환 또는 병태가 천식, 난치성 천식, 만성 폐쇄성 기관지염, 실질, 섬유질 및 사이질 폐 질환 및 염증, 폐쇄성 세기관지염(BOS), 및 폐 이식 후 급성 및 만성 장기 이식 거부 반응 및 이로부터 야기된 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 폐 질환 또는 병태가 폐쇄성 세기관지염(BOS) 등급 I 이상, 또는 BOS 등급 I 또는 II, 또는 BOS 등급 I인 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 사이클로스포린 A를 1 mg/mL 내지 10 mg/mL 범위의 농도로 포함하는 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물이 사이클로스포린 A를 리포좀 가용화 형태(L-CsA)로 3 mg/mL 내지 5 mg/mL 범위의 농도로 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물이 수성 액체 비히클을 포함하는 액체 조성물인 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 사이클로스포린 A를 리포좀 가용화 형태로 포함하는 조성물이 리포좀 형성 구조 및 사이클로스포린 A를 포함하는 동결건조물의 재구성에 의해 수득되는 것인 약학 조성물.
- 제7항에 있어서, 리포좀 형성 구조가 인지질의 군으로부터 선택된 막 형성 물질로 형성된 이중층 막을 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제8항에 있어서, 인지질의 군으로부터 선택된 막 형성 물질이 천연 인지질의 혼합물인 약학 조성물.
- 제8항에 있어서, 인지질의 군으로부터 선택된 막 형성 물질이 불포화 지방산 잔기를 함유하는 레시틴인 약학 조성물.
- 제8항에 있어서, 인지질의 군으로부터 선택된 막 형성 물질이 대두 레시틴, 리포이드 S75, 리포이드 S100 또는 포스폴리폰® G90으로 이루어진 군으로부터 선택된 레시틴인 약학 조성물.
- 제8항에 있어서, 비이온성 계면활성제의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 용해도 향상 물질을 추가로 포함하는 약학 조성물.
- 제12항에 있어서, 적어도 하나의 비이온성 계면활성제가 폴리소르베이트의 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
- 제12항에 있어서, 비이온성 계면활성제의 군으로부터 선택된 용해도 향상 물질이 폴리소르베이트 80인 약학 조성물.
- 제13항에 있어서, 인지질 대 폴리소르베이트의 중량비가 15:1 내지 9:1 범위 또는 14:1 내지 12:1 범위에서 선택되거나, 또는 인지질 대 폴리소르베이트의 중량비는 13:1인 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 사카로스, 락토스 및 트레할로스로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 이당류를 포함하는 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 사카로스를 포함하는 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 사카로스, 락토스 및 트레할로스로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 이당류를 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 5 내지 15 중량% 범위, 또는 7.5 내지 12.5 중량% 범위로 포함하는 약학 조성물.
- 제7항에 있어서, 사이클로스포린 A가 리포좀 형성 구조의 이중층 막에 적어도 부분적으로 도입 또는 삽입되어 있는 것인 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 진동 가능한 막(110)이 mm2당 100 내지 400개의 개구를 갖는 것인 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 진동 가능한 막(110)의 복수의 개구가 진동 가능한 막의 에어로졸 방출 면을 향해 좁아지는 테이퍼형 형상을 갖는 것인 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 진동 가능한 막의 개구가 주사 전자 현미경(SEM)에 의해 측정될 때, 1.5 μm 내지 3.0 μm 범위의 출구 직경을 갖는 것인 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 사이클로스포린 A가 대상체에게 투여된 양의 적어도 70%의 양(전달된 용량, DD), 또는 70% 내지 80% 범위의 양으로 대상체의 폐(들)에 전달되는 것인 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 환자에게 투여되는 에어로졸이 액적을 포함하고, 레이저 회절 또는 다단계 캐스케이드 충격기에 의해 L-CsA를 4 mg/mL의 농도로 포함하는 수성 조성물로 측정시, 액적의 총 수의 60% 내지 95%가 5 μm 이하의 직경을 갖는 것인 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 사이클로스포린 A가 적어도 200 mg/분의 총 출력율(TOR), 또는 200 내지 250 mg/분 범위의 총 출력율로 대상체에게 투여되는 것인 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 대상체에 의해 호기된 사이클로스포린 A의 양이 대상체에게 투여되는 활성 성분의 총량의 10% 이하, 또는 4% 내지 8%인 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 사이클로스포린 A를 포함하는 약학 조성물 1 mL가 5분 이하의 기간 내에 연무 또는 분무되는 것인 약학 조성물.
- - 대상체에서 폐 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 사이클로스포린 A를 리포좀 가용화 형태로 포함하는 약학 조성물; 및
- 네뷸라이저(100)
를 포함하는 키트로서, 상기 네뷸라이저는
a) - 약학 조성물을 보유하기 위한 유체 저장소(103) 또는 유체 저장소에 연결되도록 구성된 인터페이스, 및
- 복수의 개구를 갖는 진동 가능한 막(110)으로서, 상기 개구들은 0.9%(w/v) 염화나트륨 수용액으로 측정될 때 4.0 μm 이하의 질량 중앙 공기역학 직경(MMAD)을 갖는 액적을 포함하는 에어로졸을 생성하도록 조정되는 것인 진동 가능한 막(110)
을 포함하는 에어로졸 생성기(101);
b) 에어로졸 생성기(101)에 의해 생성된 에어로졸을 일시적으로 수용하기 위한 챔버(105)로서, 50 내지 150 ml 범위의 부피를 갖는 내부강을 갖는 챔버(105); 및
c) 네뷸라이저(100)에 의해 공급된 에어로졸을 대상체에게 전달하기 위한 마우스피스(40)로서, 호기 필터(30)를 갖는 마우스피스(40)
를 포함하고, 상기 마우스피스(40)는
네뷸라이저(100)에 연결 가능한 유입구(41)로부터 사용자의 입에 수용되는 흡입 개구부(42)까지의 유체 통로(47)를 규정하는 본체(46); 및
유체 통로(47)와 유체 연통하는 필터 베이스(31), 필터 베이스(31)에 탈착 가능하게 연결된 필터 탑(33) 및 필터 베이스(31)와 필터 탑(33) 사이에 제공된 필터 물질(32)을 갖는 호기 필터(30)로서, 상기 필터 탑(33)은 흡입 개구부를 통한 환자의 호기시 유체 통로(47)로부터 필터 물질(32)을 통해 마우스피스(40)의 외부로 유체의 배기를 허용하는 일방향 밸브(39)와 연동되는 호기 개구부(36)를 갖는 것인 호기 필터(30)를 포함하며, 상기 본체(46) 및 필터 베이스(31)가 통합된 일체형 유닛인, 키트. - 제28항에 있어서, 대상체에서 폐 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 사이클로스포린 A를 리포좀 가용화 형태로 포함하는 약학 조성물이 미리 형성된 액체 수성 조성물의 형태로 제공되는 것인 키트.
- 제28항에 있어서, 대상체에서 폐 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 사이클로스포린 A를 리포좀 가용화 형태로 포함하는 약학 조성물이 동결건조물의 형태로 제공되고, 상기 동결건조물은 사이클로스포린 A 및 동결건조물을 재구성하여 액체 약학 조성물을 형성하기 위한 무균액 수성 담체액을 포함하는 것인 키트.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 폐 질환 또는 병태가 BOS 등급 I인 약학 조성물.
- 삭제
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