CN109725101A - 盐酸特拉万星原料中有关物质的检测方法 - Google Patents
盐酸特拉万星原料中有关物质的检测方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109725101A CN109725101A CN201711044572.XA CN201711044572A CN109725101A CN 109725101 A CN109725101 A CN 109725101A CN 201711044572 A CN201711044572 A CN 201711044572A CN 109725101 A CN109725101 A CN 109725101A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- mobile phase
- compound
- formula
- acetonitrile
- column
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
Abstract
本发明涉及药物有关物质的检测方法，具体而言涉及盐酸特拉万星原料中有关物质的检测方法。特拉万星为半合成抗生素，分子结构中活泼集团较多，杂质谱图复杂，且未有任何药典收载其有关物质的检测方法，本申请提供了检测含有式I‑V化合物任意一种化合物的特拉万星的分析方法，能有效、协同地控制特拉万星原料中的杂质。该检测方法能检测出的杂质峰之间分离效果好，灵敏度、准确度高，采集时间短。且分离得到的式I‑V化合物均为自主制备的对照品，并且提供检测式I‑V化合物的分析方法，以及其分别用作标准品或对照品的应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物有关物质的检测方法，具体涉及盐酸特拉万星原料中有关物质的检测方法。
背景技术
盐酸特拉万星(Telavancin)由Theravance和Clinigen公司联合开发的一种半合成脂糖肽抗生素，商品名为Vibativ，最早于2009年9月11日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，之后于2011年9月2日获欧洲药物管理局(EMA)批准上市。盐酸特拉万星通过干扰肽聚糖的聚合和交联作用，抑制细菌细胞壁合成，以及具有结合至细菌细胞膜并破坏膜的屏障功能，适用于由敏感性革兰氏阳性细菌引起的复杂皮肤和皮肤结构性感染(cSSSI)和敏感性金黄色葡萄球菌引起的医院获得性和呼吸机相关的细菌性肺炎(HABP/VABP)。特拉万星的化学名为N3”-[2-(癸基氨基)乙基]-29-[[(膦酰基甲基)氨基]甲基]-万古霉素，化学结构如下所示：
对于半合成产品，半合成抗生素，起始物为微生物发酵产物，与一般的化学合成品相比，也具有纯度低、组分复杂、分子结构中活泼基团(如羟基、氨基、醛基等)较多、大多存在构型问题等特点，因而导致多种副产物的产生，因此与纯化学合成产品相比，抗生素产品的杂质谱分析会更复杂、杂质更加难以预测和控制。
任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品研发的一项重要内容，它包括选择合适的分析方法，准确地分辨于测定杂质的含量并综合药学、毒理、临床研究的结果确定杂质的合理限度。
药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。按照其来源，杂质可以分为工艺杂质(包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等)、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。“有关物质”是指“在既定工艺进行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生并需要控制的杂质，改变生产工艺时需另考虑增修订有关项目”。对于半合成产品，杂质包括起始原料、起始原料中的有关物质、合成副产物、合成中间体和降解产物。
抗生素药品因制备工艺、化学结构及组分等方面的特殊性，决定了抗生素杂质引入途径、杂质谱构成等较化学合成药更为复杂，抗生素杂质研究与控制具有明显不同于化学合成药的特点。深入探讨抗生素杂质研究与控制中的关键要素，对于有效控制杂质、降低临床风险，具有重要意义。
目前，对于特拉万星原料中有关物质的检测，未收载于任何药典。为此，本申请自行建立了特拉万星原料中有关物质的检测方法。
发明内容
本申请一方面提供一种分离得到的式I化合物，其结构如下：
在本申请的一个实施方案中，分离得到的式I化合物纯度≥50％；在本申请的一个实施方案中，分离得到的式I化合物纯度≥70％；在本申请的一个实施方案中，分离得到的式I化合物纯度≥90％；在本申请的一个优选实施方案中，分离得到的式I化合物纯度≥95％；
本申请另一方面提供一种检测含有式I化合物的特拉万星的分析方法，包括：
a)将一个或多个批次的盐酸特拉万星样品与溶剂混合，获得溶液；
b)将步骤a)的溶液注入规格为3.0mm×150mm的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱中，或效能相当色谱柱，颗粒度为2.7μm；
c)采用流动相A和流动相B的混合物作为洗脱剂，以体积比60:40至100:0进行梯度洗脱，流速为0.7-1.0mL/min，柱温为50-60℃，检测波长为230nm，在相对保留时间约 33min从柱中洗脱得到盐酸特拉万星；
d)确定相对于特拉万星，是否在相对保留时间约27min有峰出现(式I化合物)；
e)按峰面积归一化法计算特拉万星样品中式I化合物的含量；
其中，所述的流动相A为磷酸氢二钾缓冲液、乙腈的混合溶剂，其混合比例为90：10，磷酸氢二钾缓冲液浓度为20mM，用磷酸调节pH值至2.0；所述的流动相B为乙腈。所述的流动相A和流动相B进行梯度洗脱，时间(min)/流动相A(v％)：0/100；40/92；50/60； 55/60；56/100；65/100。
本申请的检测方法，所述的样品为1.0mg/mL的盐酸特拉万星溶液，溶剂为包括但不限于乙腈、水的一种或多种溶剂的混合物；在一些实施方案中，溶剂为乙腈-水的混合溶剂，混合比例为20:80。所述的检测方法，量取所述的盐酸特拉万星溶液10μL，进行测定。
在本申请的一个优选实施方案中，所述的检测方法，采用高效液相色谱法，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，采用流动相A和流动相B进行梯度洗脱，流速为0.8mL/min，柱温为55℃，检测波长为230nm。
其中，所述的流动相A为磷酸氢二钾缓冲液、乙腈的混合溶剂，其混合比例为90：10，磷酸氢二钾缓冲液浓度为20mM，用磷酸调节pH值至2.0；在本申请的一些实施方案中，所述的流动相B为乙腈。
其中，所述的以流动相A和流动相B进行梯度洗脱，时间(min)/流动相A(v％)：0/100；40/92；50/60；55/60；56/100；65/100。本申请的优选流动相条件，主峰保留时间约为33min，式I化合物的峰相对保留时间为27.4min，有利于杂质峰和主峰分离效果好，有利于杂质峰的检出和分离，溶剂峰对杂质测定无干扰，基线平稳。
其中，所述的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱填料的颗粒度为2.7μm，规格为 3.0mm×150mm，或效能相当色谱柱。
本申请另一方面提供一种检测式I化合物的分析方法，包括：
a)将一个或多个批次的式I化合物样品与溶剂混合，获得溶液；
b)将步骤a)的溶液注入规格为3.0mm×150mm的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱中，或效能相当色谱柱，颗粒度为2.7μm；
c)采用流动相A和流动相B的混合物作为洗脱剂，以体积比60:40至100:0进行梯度洗脱，流速为0.8mL/min，柱温为55℃，检测波长为230nm，在相对保留时间约28.6min 从柱中洗脱得到式I化合物；
d)按峰面积归一化法计算式I化合物的含量；
其中，所述的流动相A为磷酸氢二钾缓冲液、乙腈的混合溶剂，其混合比例为90：10，磷酸氢二钾缓冲液浓度为20mM，用磷酸调节pH值至2.0；所述的流动相B为乙腈。所述的以流动相A和流动相B进行梯度洗脱，时间(min)/流动相A(v％)：0/100；40/92；50/60； 55/60；56/100；65/100。
本申请的检测方法，所述的样品为1.0mg/mL的式I化合物溶液，溶剂为包括但不限于乙腈、水的一种或多种溶剂的混合物；在一些实施方案中，溶剂为乙腈-水的混合溶剂，混合比例为20:80。所述的检测方法，量取所述的式I化合物溶液10μL，进行测定。
本申请再一方面提供一种式I化合物用作标准品或对照品的应用。
本申请一方面提供一种分离得到的式II-1化合物，其结构如下：
在本申请的一个实施方案中，分离得到的式II-1化合物纯度≥50％；在本申请的一个实施方案中，分离得到的式II-1化合物纯度≥70％；在本申请的一个实施方案中，分离得到的式II-1 化合物纯度≥90％；在本申请的一个优选实施方案中，分离得到的式II-1化合物纯度≥94％；
本申请另一方面提供一种分离得到的式II-2化合物，其结构如下：
在本申请的一个实施方案中，分离得到的式II-2化合物纯度≥50％；在本申请的一个实施方案中，分离得到的式II-2化合物纯度≥70％；在本申请的一个实施方案中，分离得到的式II-2 化合物纯度≥90％；在本申请的一个优选实施方案中，分离得到的式II-2化合物纯度≥94％；
本申请另一方面提供一种检测含有式II-1化合物或式II-2化合物的特拉万星的分析方法，包括：
a)将一个或多个批次的盐酸特拉万星样品与溶剂混合，获得溶液；
b)将步骤a)的溶液注入规格为3.0mm×150mm的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱中，或效能相当色谱柱，颗粒度为2.7μm；
c)采用流动相A和流动相B的混合物作为洗脱剂，以体积比60:40至100:0进行梯度洗脱，流速为0.7-1.0mL/min，柱温为50-60℃，检测波长为230nm，在相对保留时间约 33min从柱中洗脱得到盐酸特拉万星；
d)确定相对于特拉万星，是否在相对保留时间约29min有峰出现(式II-1化合物或式II-2化合物)；
e)按峰面积归一化法计算盐酸特拉万星样品中式II-1化合物或式II-2化合物的含量；
其中，所述的流动相A为磷酸氢二钾缓冲液、乙腈的混合溶剂，其混合比例为90：10，磷酸氢二钾缓冲液浓度为20mM，用磷酸调节pH值至2.0；所述的流动相B为乙腈。所述的以流动相A和流动相B进行梯度洗脱，时间(min)/流动相A(v％)：0/100；40/92；50/60； 55/60；56/100；65/100。
本申请的检测方法，所述的样品为1.0mg/mL的盐酸特拉万星溶液，溶剂为包括但不限于乙腈、水的一种或多种溶剂的混合物；在一些实施方案中，溶剂为乙腈-水的混合溶剂，混合比例为20:80。所述的检测方法，量取所述的盐酸特拉万星溶液10μL，进行测定。
在本申请的一个优选实施方案中，所述的检测方法，采用高效液相色谱法，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，采用流动相A和流动相B进行梯度洗脱，流速为0.8mL/min，柱温为55℃，检测波长为230nm。
其中，所述的流动相A为磷酸氢二钾缓冲液、乙腈的混合溶剂，其混合比例为90：10，磷酸氢二钾缓冲液浓度为20mM，用磷酸调节pH值至2.0；在本申请的一些实施方案中，所述的流动相B为乙腈。
其中，所述的以流动相A和流动相B进行梯度洗脱，时间(min)/流动相A(v％)：0/100；40/92；50/60；55/60；56/100；65/100。本申请的优选流动相条件，主峰保留时间约为33min，式II-1化合物或式II-2化合物的峰相对保留时间为28.8min，有利于杂质峰和主峰分离效果好，有利于杂质峰的检出和分离，溶剂峰对杂质测定无干扰，基线平稳。
其中，所述的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱填料的颗粒度为2.7μm，规格为 3.0mm×150mm，或效能相当色谱柱。
本申请另一方面提供一种检测式II-1化合物或式II-2化合物的分析方法，包括：
a)将一个或多个批次的式II-1化合物或式II-2化合物样品与溶剂混合，获得溶液；
b)将步骤a)的溶液注入规格为3.0mm×150mm的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱中，或效能相当色谱柱，颗粒度为2.7μm；
c)采用流动相A和流动相B的混合物作为洗脱剂，以体积比60:40至100:0进行梯度洗脱，流速为0.8mL/min，柱温为55℃，检测波长为230nm，在相对保留时间约27.9min 从柱中洗脱得到式II-1化合物或式II-2化合物；
d)按峰面积归一化法计算式II-1化合物或式II-2化合物的含量；
其中，所述的流动相A为磷酸氢二钾缓冲液、乙腈的混合溶剂，其混合比例为90：10，磷酸氢二钾缓冲液浓度为20mM，用磷酸调节pH值至2.0；所述的流动相B为乙腈。所述的以流动相A和流动相B进行梯度洗脱，时间(min)/流动相A(v％)：0/100；40/92；50/60； 55/60；56/100；65/100。
本申请的检测方法，所述的样品为1.0mg/mL的式II-1化合物或式II-2化合物溶液，溶剂为包括但不限于乙腈、水的一种或多种溶剂的混合物；在一些实施方案中，溶剂为乙腈-水的混合溶剂，混合比例为20:80。所述的检测方法，量取所述的式II-1化合物或式II-2化合物溶液10μL，进行测定。
本申请再一方面提供一种式II-1化合物或式II-2化合物用作标准品或对照品的应用。
本申请一方面提供一种分离得到的式III化合物，其结构如下：
在本申请的一个实施方案中，分离得到的式III化合物纯度≥50％；在本申请的一个实施方案中，分离得到的式III化合物纯度≥70％；在本申请的一个实施方案中，分离得到的式III 化合物纯度≥90％；在本申请的一个优选实施方案中，分离得到的式III化合物纯度≥95％；
本申请另一方面提供一种检测含有式III化合物的特拉万星的分析方法，包括：
a)将一个或多个批次的盐酸特拉万星样品与溶剂混合，获得溶液；
b)将步骤a)的溶液注入规格为3.0mm×150mm的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱中，或效能相当色谱柱，颗粒度为2.7μm；
c)采用流动相A和流动相B的混合物作为洗脱剂，以体积比60:40至100:0进行梯度洗脱，流速为0.7-1.0mL/min，柱温为50-60℃，检测波长为230nm，在相对保留时间约 33min从柱中洗脱得到盐酸特拉万星；
d)确定相对于特拉万星，是否在相对保留时间约32min有峰出现(式III化合物)；
e)按峰面积归一化法计算盐酸特拉万星样品中式III化合物的含量；
其中，所述的流动相A为磷酸氢二钾缓冲液、乙腈的混合溶剂，其混合比例为90：10，磷酸氢二钾缓冲液浓度为20mM，用磷酸调节pH值至2.0；所述的流动相B为乙腈。所述的以流动相A和流动相B进行梯度洗脱，时间(min)/流动相A(v％)：0/100；40/92；50/60； 55/60；56/100；65/100。
本申请的检测方法，所述的样品为1.0mg/mL的盐酸特拉万星溶液，溶剂为包括但不限于乙腈、水的一种或多种溶剂的混合物；在一些实施方案中，溶剂为乙腈-水的混合溶剂，混合比例为20:80。所述的检测方法，量取所述的盐酸特拉万星溶液10μL，进行测定。
在本申请的一个优选实施方案中，所述的检测方法，采用高效液相色谱法，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，采用流动相A和流动相B进行梯度洗脱，流速为0.8mL/min，柱温为55℃，检测波长为230nm。
其中，所述的流动相A为磷酸氢二钾缓冲液、乙腈的混合溶剂，其混合比例为90：10，磷酸氢二钾缓冲液浓度为20mM，用磷酸调节pH值至2.0；在本申请的一些实施方案中，所述的流动相B为乙腈。
其中，所述的以流动相A和流动相B进行梯度洗脱，时间(min)/流动相A(v％)：0/100； 40/92；50/60；55/60；56/100；65/100。本申请的优选流动相条件，主峰保留时间约为33min，式III化合物的峰相对保留时间为31.8min，有利于杂质峰和主峰分离效果好，有利于杂质峰的检出和分离，溶剂峰对杂质测定无干扰，基线平稳。
其中，所述的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱填料的颗粒度为2.7μm，规格为 3.0mm×150mm，或效能相当色谱柱。
本申请另一方面提供一种检测式III化合物的分析方法，包括：
a)将一个或多个批次的式III化合物样品与溶剂混合，获得溶液；
b)将步骤a)的溶液注入规格为3.0mm×150mm的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱中，或效能相当色谱柱，颗粒度为2.7μm；
c)采用流动相A和流动相B的混合物作为洗脱剂，以体积比60:40至100:0进行梯度洗脱，流速为0.8mL/min，柱温为55℃，检测波长为230nm，在相对保留时间约31.1min 从柱中洗脱得到式III化合物；
d)按峰面积归一化法计算式III化合物的含量；
其中，所述的流动相A为磷酸氢二钾缓冲液、乙腈的混合溶剂，其混合比例为90：10，磷酸氢二钾缓冲液浓度为20mM，用磷酸调节pH值至2.0；所述的流动相B为乙腈。所述的以流动相A和流动相B进行梯度洗脱，时间(min)/流动相A(v％)：0/100；40/92；50/60；55/60；56/100；65/100。
本申请的检测方法，所述的样品为1.0mg/mL的式III化合物溶液，溶剂为包括但不限于乙腈、水的一种或多种溶剂的混合物；在一些实施方案中，溶剂为乙腈-水的混合溶剂，混合比例为20:80。所述的检测方法，量取所述的式III化合物溶液10μL，进行测定。
本申请再一方面提供一种式III化合物用作标准品或对照品的应用。
本申请一方面提供一种分离得到的式IV化合物，其结构如下：
在本申请的一个实施方案中，分离得到的式IV化合物纯度≥50％；在本申请的一个实施方案中，分离得到的式IV化合物纯度≥70％；在本申请的一个优选实施方案中，分离得到的式IV化合物纯度≥90％；
本申请另一方面提供一种检测含有式IV化合物的特拉万星的分析方法，包括：
a)将一个或多个批次的盐酸特拉万星样品与溶剂混合，获得溶液；
b)将步骤a)的溶液注入规格为4.6mm×150mm的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱中，或效能相当色谱柱，颗粒度为3.5μm；
c)采用流动相A和流动相B的混合物作为洗脱剂，以体积比60:40至92:8进行梯度洗脱，流速为0.7-1.0mL/min，柱温为25-35℃，检测波长为230nm；在相对保留时间约 12min从柱中洗脱得到盐酸特拉万星；
d)确定相对于特拉万星，是否在相对保留时间约7min有峰出现(式IV化合物)；
e)按峰面积归一化法计算盐酸特拉万星样品中式IV化合物的含量；
其中，所述的流动相A为0.1％磷酸溶液，流动相B为乙腈。所述的以流动相A和流动相B进行梯度洗脱，时间(min)/流动相A(v％)：0/92；20/60；30/60；30.01/92；40/92。
本申请的检测方法，所述的样品为1.0mg/mL的盐酸特拉万星溶液，溶剂为包括但不限于乙腈、水的一种或多种溶剂的混合物；在一些实施方案中，溶剂为乙腈-水的混合溶剂，混合比例为20:80。所述的检测方法，量取所述的盐酸特拉万星溶液5μL，进行测定。
在本申请的一些优选的实施方案中，所述的流动相A为0.1％磷酸溶液，流动相B为乙腈。其中，所述的以流动相A和流动相B进行梯度洗脱，时间(min)/流动相A(v％)：0/92；20/60；30/60；30.01/92；40/92。本申请选用流动相条件，杂质峰和主峰分离效果好，基线平稳，对杂质测定无干扰。
在本申请的一个优选实施方案中，所述的检测方法，采用高效液相色谱法，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，采用流动相A和流动相B进行梯度洗脱，流速为0.8mL/min，柱温为30℃，检测波长为230nm。
其中，所述的流动相A为0.1％磷酸溶液，流动相B为乙腈。其中，所述的以流动相A和流动相B进行梯度洗脱，时间(min)/流动相A(v％)：0/92；20/60；30/60；30.01/92； 40/92。
本申请的优选流动相条件，主峰保留时间约为12.3min，式IV化合物的峰相对保留时间为 6.7min，有利于杂质峰和主峰分离效果好，有利于杂质峰的检出和分离，溶剂峰对杂质测定无干扰，基线平稳。
其中，所述的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱填料的颗粒度为3.5μm，规格为 4.6mm×150mm，或效能相当色谱柱。
本申请另一方面提供一种检测式IV化合物的分析方法，包括：
a)将一个或多个批次的式IV化合物样品与溶剂混合，获得溶液；
b)将步骤a)的溶液注入规格为4.6mm×150mm的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱中，或效能相当色谱柱，颗粒度为2.7μm；
c)采用流动相A和流动相B的混合物作为洗脱剂，以体积比0:100至80:20进行梯度洗脱，流速为0.8mL/min，柱温为30℃，检测波长为230nm；在相对保留时间约23.6min 从柱中洗脱得到式IV化合物；
d)按峰面积归一化法计算式IV化合物的含量；
其中，所述的流动相A为0.1mol/L甲酸铵；用氨水调节pH值至7.5；所述的流动相B为0.1mol/L甲酸铵、乙腈的混合溶剂，其混合比例为80:20，其中，甲酸铵溶液用氨水调节pH值至7.5。所述的以流动相A和流动相B进行梯度洗脱，时间(min)/流动相A(v％)： 0/80；30/50；35/0；50/0；50.01/80；60/80。
本申请的检测方法，所述的样品为1.0mg/mL的式IV化合物溶液，溶剂为包括但不限于乙腈、水的一种或多种溶剂的混合物；在一些实施方案中，溶剂为乙腈-水的混合溶剂，混合比例为20:80。所述的检测方法，量取所述的式IV化合物溶液10μL，进行测定。
本申请再一方面提供一种式IV化合物用作标准品或对照品的应用。
本申请一方面提供一种分离得到的式V化合物，其结构如下：
在本申请的一个实施方案中，分离得到的式V化合物纯度≥50％；在本申请的一个实施方案中，分离得到的式V化合物纯度≥70％；在本申请的一个优选实施方案中，分离得到的式 V化合物纯度≥90％；
本申请另一方面提供一种检测含有式V化合物的特拉万星的分析方法，包括：
a)将一个或多个批次的盐酸特拉万星样品与溶剂混合，获得溶液；
b)将步骤a)的溶液注入规格为4.6mm×150mm的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱中，或效能相当色谱柱，颗粒度为3.5μm；
c)采用流动相A和流动相B的混合物作为洗脱剂，以体积比60:40至92:8进行梯度洗脱，流速为0.7-1.0mL/min，柱温为25-35℃，检测波长为230nm；在相对保留时间约 12min从柱中洗脱得到盐酸特拉万星；
d)确定相对于特拉万星，是否在相对保留时间约11min有峰出现(式V化合物)；
e)按峰面积归一化法计算特拉万星样品中式V化合物的含量；
其中，所述的流动相A为0.1％磷酸溶液，流动相B为乙腈。所述的以流动相A和流动相B进行梯度洗脱，时间(min)/流动相A(v％)：0/92；20/60；30/60；30.01/92；40/92。
本申请的检测方法，所述的样品为1.0mg/mL的盐酸特拉万星溶液，溶剂为包括但不限于乙腈、水的一种或多种溶剂的混合物；在一些实施方案中，溶剂为乙腈-水的混合溶剂，混合比例为20:80。所述的检测方法，量取所述的盐酸特拉万星溶液5μL，进行测定。
在本申请的一些优选的实施方案中，所述的流动相A为0.1％磷酸溶液，流动相B为乙腈。其中，所述的以流动相A和流动相B进行梯度洗脱，时间(min)/流动相A(v％)：0/92；20/60；30/60；30.01/92；40/92。本申请选用流动相条件，杂质峰和主峰分离效果好，基线平稳，对杂质测定无干扰。
在本申请的一个优选实施方案中，所述的检测方法，采用高效液相色谱法，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，采用流动相A和流动相B进行梯度洗脱，流速为0.8mL/min，柱温为30℃，检测波长为230nm。
其中，所述的流动相A为0.1％磷酸溶液，流动相B为乙腈。其中，所述的以流动相A和流动相B进行梯度洗脱，时间(min)/流动相A(v％)：0/92；20/60；30/60；30.01/92； 40/92。
本申请的优选流动相条件，主峰保留时间约为12.3min，式V化合物的峰相对保留时间为 10.6min，有利于杂质峰和主峰分离效果好，有利于杂质峰的检出和分离，溶剂峰对杂质测定无干扰，基线平稳。
其中，所述的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱填料的颗粒度为3.5μm，规格为 4.6mm×150mm，或效能相当色谱柱。
本申请另一方面提供一种检测式V化合物的分析方法，包括：
a)将一个或多个批次的式V化合物样品与溶剂混合，获得溶液；
b)将步骤a)的溶液注入规格为4.6mm×150mm的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱中，或效能相当色谱柱，颗粒度为2.7μm；
c)采用流动相A和流动相B的混合物作为洗脱剂，以体积比0:100至80:20进行梯度洗脱，流速为0.8mL/min，柱温为30℃，检测波长为230nm；在相对保留时间约36.7min 从柱中洗脱得到式V化合物；
d)按峰面积归一化法计算式V化合物的含量；
其中，所述的流动相A为0.1mol/L甲酸铵；用氨水调节pH值至7.5；所述的流动相B为0.1mol/L甲酸铵、乙腈的混合溶剂，其混合比例为80:20，其中，甲酸铵溶液用氨水调节pH值至7.5。所述的以流动相A和流动相B进行梯度洗脱，时间(min)/流动相A(v％)： 0/80；30/50；35/0；50/0；50.01/80；60/80。
本申请的检测方法，所述的样品为1.0mg/mL的式V化合物溶液，溶剂为包括但不限于乙腈、水的一种或多种溶剂的混合物；在一些实施方案中，溶剂为乙腈-水的混合溶剂，混合比例为20:80。所述的检测方法，量取所述的式V化合物溶液10μL，进行测定。
本申请再一方面提供一种式V化合物用作标准品或对照品的应用。
本申请中所提及的“混合比例”，均为混合溶剂中两个或两个以上溶剂按照一定的体积比例进行混合。
特拉万星为半合成抗生素，分子结构中活泼集团较多，杂质谱图复杂，且未有任何药典收载其有关物质的检测方法，本申请提供了检测含有式I-V化合物任意一种化合物的特拉万星的分析方法，能有效、协同地控制特拉万星原料中的杂质。该检测方法能检测出的杂质峰之间分离效果好，灵敏度、准确度高，采集时间短。且分离得到的式I-V化合物均为自主制备的对照品，并且提供检测式I-V化合物的分析方法，以及其分别用作标准品或对照品的应用。
附图说明
图1为实施例1高效液相色谱图。
图2为实施例2高效液相色谱图。
具体实施方式
以具体的实施例说明本申请的技术方案，但本申请的保护范围不限于下述的实施例范围。所采用的试剂均为市售产品。
实施例1
取待测产品适量，加乙腈-水(20:80)适量溶解并稀释制成每1ml中含盐酸特拉万星1.0mg 的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加乙腈-水(20:80)定量稀释制成每1ml中约含盐酸特拉万星10μg的溶液，作为对照溶液；另取式II-1化合物或式II-2化合物、式III化合物、式I 化合物与盐酸特拉万星对照品各适量，加乙腈-水(20:80)溶解并稀释制成每1ml中分别含式 II-1化合物或式II-2化合物10μg、式III化合物20μg、式I化合物20μg与盐酸特拉万星1.0mg的混合溶液，作为系统适用性试验溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512) 测定，用十八烷基硅烷键合硅胶(3.0mm×150mm，2.7μm或效能相当的色谱柱)为填充剂；以 20mmol磷酸氢二钾(用磷酸调节pH值至2.0)-乙腈(90:10)为流动相A，乙腈为流动相B，流速为每分钟0.8ml，按下表进行线性梯度洗脱(如表1所示)；检测波长为230nm；柱温为55℃；进样室温度为5℃。
表1流动相梯度洗脱体积时间表
取系统适用性试验溶液10μl注入液相色谱仪，出峰顺序依次为式I化合物、式II-1化合物或式II-2化合物、式III化合物、特拉万星，式III化合物与特拉万星的分离度应符合要求。再精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积归一化法计算结果(小于0.05％的杂质峰和保留时间小于主成分保留时间0.3倍的杂质峰均忽略不计)。
盐酸特拉万星对照品溶液1中，采用HPLC测定的检测结果如图1所示。盐酸特拉万星溶液 1中各杂质之和为1.32％，主峰保留时间(R＝32.953min)，与相邻峰的分离度R＝5.75。除了主峰之外，能够检测出多种杂质峰，其中三个主杂质峰，分别为式I化合物、式II-1化合物或式 II-2化合物、式III化合物，相对峰面积分别为0.25％、0.04％、0.70％，峰理论塔板数(N)分别为75770、61917、64163。该方法准确度高，灵敏度高。
实验结果表2表明，采用三台不同型号仪器测得的自制对照品有关物质结果基本一致。根据该条件下的测定结果，自制盐酸特拉万星各杂质之和为1.32％。
表2盐酸特拉万星对照品有关物质测定
实施例2
取待测产品适量，加乙腈-水(20:80)适量溶解并稀释制成每1ml中含盐酸特拉万星1.0mg 的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用乙腈-水(20:80)定量稀释制成每1ml中约含盐酸特拉万星10μg的溶液，作为对照溶液；另取式IV化合物、式V化合物与盐酸特拉万星对照品各适量，加乙腈-水(20:80)溶解并稀释制成每1ml中分别含式IV化合物10μg、式V 化合物10μg与盐酸特拉万星1.0mg的混合溶液，作为系统适用性试验溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶(4.6mm×150mm，3.5μm或效能相当的色谱柱)为填充剂；以0.1％磷酸为流动相A，乙腈为流动相B，流速为每分钟0.8ml，按下表进行线性梯度洗脱(如表3所示)；检测波长为230nm；进样室温度为5℃。
表3流动相梯度洗脱体积时间表
取系统适用性试验溶液5μl注入液相色谱仪，出峰顺序依次为式IV化合物、式V化合物与特拉万星。再精密量取供试品溶液和对照溶液各5μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积归一化法计算结果。
盐酸特拉万星对照品溶液1中，采用HPLC测定的检测结果如图2所示。溶液1中盐酸特拉万星各杂质之和为0.13％。主峰保留时间(R＝12.342min)，与相邻峰显著分离。除了主峰之外，能够检测出2种杂质，分别为式IV化合物、式V化合物，相对峰面积分别为0.11％、0.02％。该方法准确度高，灵敏度高。
实验结果表4表明，采用三台不同型号仪器测得的自制对照品有关物质结果基本一致。根据该条件下的测定结果，自制盐酸特拉万星各杂质之和为0.12％。
表4盐酸特拉万星对照品有关物质测定
实施例3式I化合物的制备
取盐酸特拉万星粗品，105℃烘箱中放置32小时后，用17％乙酸溶解，过0.45μm滤膜，制备液相纯化。
色谱柱：C18反相硅胶柱(50mm)，柱高25cm，填料体积500ml；
洗脱流速：70ml/min；
检测波长：230nm；
流动相A：20mmol磷酸二氢钾(用磷酸调节pH值至2.0)溶液；流动相B：乙腈；
按如下方法梯度洗脱：
上样前以初始流动相平衡3个柱体积，分段收集60～70min内的洗脱液，浓缩除去乙腈，制备液相二次纯化。
色谱柱：C18反相硅胶柱(50mm)，柱高25cm，填料体积500ml；
洗脱流速：70ml/min；
检测波长：230nm；
流动相A：水；流动相B：乙腈；
按如下方法梯度洗脱：
上样前以初始流动相平衡3个柱体积，分段收集60～70min内的洗脱液，浓缩除去乙腈，浓缩至较小体积，冷冻干燥得式I化合物对照品。式I化合物的理论精确分子量为1736.6109，高分辨质谱测定结果[(M+2H)/2]2+为869.3144，计算精确分子量为1736.6132，与式I化合物理论值偏差1.32ppm。
实施例4式II-1化合物或式II-2化合物的制备
4.1去氯万古霉素的制备
取盐酸万古霉素，溶于纯化水，加入10％Pd/C(60％水)，搅拌混匀后，转移至氢化反应釜，室温下通入H2，控制压力1.0MPa，搅拌反应100小时。放出料液，过滤，滤液滴加至乙腈中，搅拌析晶2小时，过滤，乙腈洗涤两次，过滤后收集滤饼得盐酸去氯万古霉素。室温下减压干燥10小时，收料得盐酸去氯万古霉素(即双去氯与单去氯混合物)。
4.2去氯中间体a的制备
反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下加入取盐酸去氯万古霉素，降温至0～5℃，滴加N,N-二异丙基乙胺，加毕搅拌10分钟，加入癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯，控温温度5℃左右搅拌反应26小时，向反应液中滴加三氟乙酸、甲醇，控制温度5℃左右搅拌1小时，加入甲硼烷-叔丁基胺络合物，保温搅拌反应6小时。过滤，滤液滴加至异丙醚中析晶两小时，过滤，滤饼异丙醚淋洗两次，过滤后收集滤饼，室温下减压干燥过夜，得去氯中间体a。
4.3去氯中间体b的制备
反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下加入去氯中间体a，滴加二乙胺，升温至30℃左右，搅拌反应4小时。过滤，滤液滴加至异丙醚中，搅拌析晶2小时，过滤。滤饼异丙醚洗涤两次，过滤后收集滤饼，室温下减压干燥过夜得去氯中间体b。
4.4盐酸去氯特拉万星粗品的制备
反应瓶中加入乙腈，纯化水，搅拌下加入去氯中间体b，降温至-10℃～-5℃，滴加N,N- 二异丙基乙胺，待料液溶清后，控制温度-10℃左右，滴加预先配置好的氨甲基磷酸溶液，滴毕，保温搅拌10分钟，加入甲醛溶液，控制温度-10℃左右搅拌反应6小时，3mol/L盐酸调节料液pH至2.5～3.0，-10℃左右搅拌30分钟。过滤，滤液滴加至乙腈中，10～20℃搅拌析晶 2小时，过滤，滤饼乙腈洗涤两次，过滤后收集滤饼得盐酸去氯特拉万星粗品(单去氯和双去氯混合物)。
4.5纯化
取盐酸去氯特拉万星粗品用10％乙腈溶解，0.45μm滤膜过滤，滤液过制备柱纯化。
色谱柱：C18反相硅胶柱(10μm)，柱体积：2.0L；
洗脱流速：200ml/min，上样流速：50ml/min；
检测波长：230nm；
流动相A：0.3％三乙胺(用三氟乙酸调PH值至2.5)；流动相B：乙腈；
按如下方法梯度进行洗脱：
上样前以初始流动相平衡3个柱体积，分段收集165～172min内的样品液，纯化水稀释后，制备柱除盐浓缩。
色谱柱同上，上样流速：200ml/min；
流动相A：水；流动相B：乙腈；
按如下方法梯度进行洗脱：
上样前以初始流动相平衡3个柱体积，收集洗脱溶液，减压浓缩至较小体积，冷冻干燥得式II-1化合物或式II-2化合物对照品。式II-1化合物或式II-2化合物的理论精确分子量为 1719.6764，高分辨质谱测定结果[(M+2H)/2]2+为860.8456，计算精确分子量为1719.6756，与式II-1化合物或式II-2化合物理论值偏差-0.47ppm。
实施例5式III化合物的制备
5.1去甲中间体a的制备
反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下加入取盐酸去甲万古霉素，降温至0～5℃，滴加N,N-二异丙基乙胺，加毕搅拌10分钟，加入癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯，控温温度5℃左右搅拌反应26小时，向反应液中滴加三氟乙酸、甲醇，控制温度5℃左右搅拌1小时，加入甲硼烷-叔丁基胺络合物，保温搅拌反应6小时。过滤，滤液滴加至异丙醚中析晶两小时，过滤，滤饼异丙醚淋洗两次，过滤后收集滤饼，室温下减压干燥过夜，得去甲中间体a。
5.2去甲中间体b的制备
反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下加入去甲中间体a，滴加二乙胺，升温至30℃左右，搅拌反应4小时。过滤，滤液滴加至异丙醚中，搅拌析晶2小时，过滤。滤饼异丙醚洗涤两次，过滤后收集滤饼，室温下减压干燥过夜得去甲中间体b。
5.3式III化合物盐酸盐粗品的制备
反应瓶中加入乙腈，纯化水，搅拌下加入去甲中间体Ⅲ，降温至-10℃～-5℃，滴加N,N- 二异丙基乙胺，待料液溶清后，控制温度-10℃左右，滴加预先配置好的氨甲基磷酸溶液，滴毕，保温搅拌10分钟，加入甲醛溶液，控制温度-10℃左右搅拌反应6小时，3mol/L盐酸调节料液pH至2.5～3.0，-10℃左右搅拌30分钟。过滤，滤液滴加至乙腈中，10～20℃搅拌析晶 2小时，过滤，滤饼乙腈洗涤两次，过滤后收集滤饼得盐酸去甲特拉万星粗品(盐酸特拉万星式III化合物粗品)。
5.4式III化合物的纯化
将盐酸特拉万星式III化合物粗品溶于10％乙腈，0.45μm滤膜过滤，收集滤液，制备液相纯化。
色谱柱：C18反相硅胶柱(10μm)，柱体积：2.0L；
洗脱流速：200ml/min，上样流速：50ml/min；
检测波长：230nm；
流动相A：0.3％三乙胺溶液(用三氟乙酸调pH值至2.5)，流动相B：乙腈；
按如下方法梯度进行洗脱：
上样前以初始流动相平衡3个柱体积，分段收集58～81min内的样品液，纯化水稀释后，制备柱除盐浓缩。
色谱柱同上，上样流速：200ml/min，流动相A：水溶液；流动相B：乙腈；
按如下方法梯度进行洗脱：
上样前以初始流动相平衡3个柱体积，收集洗脱溶液，减压浓缩至较小体积，冷冻干燥得式III化合物对照品。式III化合物的理论精确分子量为1739.6218，高分辨质谱测定结果 [(M+2H)/2]2+为870.8164，计算精确分子量为1739.6172，与式III化合物理论值偏差-2.64ppm。
实施例6式IV化合物的制备
在特拉万星成品纯化制备过程中，收集前段洗脱液，减压浓缩除去乙腈，纳滤提取浓缩，得到式IV化合物浓缩富集液，制备液相纯化，条件如下：
色谱柱：C18反相硅胶柱(10μm)，柱体积：2.0L；
洗脱流速：200ml/min，上样流速：200ml/min；
检测波长：230nm；
流动相A：水；流动相B：乙腈；
按如下方法进行洗脱：
上样前以初始流动相平衡3个柱体积，分段收集12～15min内的样品液，减压浓缩至体积较小后，冷冻干燥得式IV化合物对照品。式IV化合物的理论精确分子量为1265.2913，高分辨质谱测定结果[(M+2H)/2]2+为633.6535，计算精确分子量为1265.2914，与式IV化合物理论值偏差-0.08ppm。
实施例7式V化合物的制备
将盐酸特拉万星纯化过程中收集所得的前段杂质收集液减压浓缩至小体积，制备液相纯化。
色谱柱：C18反相硅胶柱(50mm)，柱高25cm，填料体积500ml；
洗脱流速：70ml/min，上样流速：70ml/min；
检测波长：230nm；
流动相A：20mmol磷酸二氢钾(用磷酸调节pH值至2.0)溶液；流动相B：乙腈；按如下方法梯度洗脱：
上样前以初始流动相平衡3个柱体积。分段收集21～22min内的洗脱液，浓缩除去乙腈，制备液相脱盐，色谱条件如下：
色谱柱：C18反相硅胶柱(50mm)，柱高25cm，填料体积500ml；
洗脱流速：70ml/min，上样流速：70ml/min；
检测波长：230nm；
流动相A：水；流动相B：乙腈；按下述方法梯度洗脱：
上样前以初始流动相平衡3个柱体积，检测230nm洗脱液吸收峰，收集16～21min内的洗脱液。减压浓缩至较小体积，冻干得式V化合物对照品。式V化合物的理论精确分子量为1427.3441，高分辨质谱测定结果[(M+2H)/2]2+为714.6807，计算精确分子量为1427.3458，与式V化合物理论值偏差1.19ppm。
Claims (10)
1.一种分离得到的式III化合物，其结构如下。
2.一种检测含有式III化合物的特拉万星的分析方法，包括：
a)将一个或多个批次的盐酸特拉万星样品与溶剂混合，获得溶液；
b)将步骤a)的溶液注入规格为3.0mm×150mm的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱中，或效能相当色谱柱，颗粒度为2.7μm；
c)采用流动相A和流动相B的混合物作为洗脱剂，以体积比60:40至100:0进行梯度洗脱，流速为0.7-1.0mL/min，柱温为50-60℃，检测波长为230nm，在相对保留时间约33min从柱中洗脱得到盐酸特拉万星；
d)确定相对于特拉万星，是否在相对保留时间约32min处有式III化合物的峰出现；
e)按峰面积归一化法计算盐酸特拉万星样品中式III化合物的含量；
其中，所述的流动相A为磷酸氢二钾缓冲液、乙腈的混合溶剂，其混合比例为90：10，磷酸氢二钾缓冲液浓度为20mM，用磷酸调节pH值至2.0；所述的流动相B为乙腈。所述的以流动相A和流动相B进行梯度洗脱，时间(min)/流动相A(v％)：0/100；40/92；50/60；55/60；56/100；65/100。
3.权利要求2所述的分析方法，其中所述的洗脱剂流速为0.8mL/min。
4.权利要求2所述的分析方法，其中所述的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱或效能相当色谱柱，柱温为55℃。
5.一种检测式III化合物的分析方法，包括：
a)将一个或多个批次的式III化合物样品与溶剂混合，获得溶液；
b)将步骤a)的溶液注入规格为3.0mm×150mm的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱中，或效能相当色谱柱，颗粒度为2.7μm；
c)采用流动相A和流动相B的混合物作为洗脱剂，以体积比60:40至100:0进行梯度洗脱，流速为0.8mL/min，柱温为55℃，检测波长为230nm，在相对保留时间约31.1min从柱中洗脱得到式III化合物；
d)按峰面积归一化法计算式III化合物的含量；
其中，所述的流动相A为磷酸氢二钾缓冲液、乙腈的混合溶剂，其混合比例为90：10，磷酸氢二钾缓冲液浓度为20mM，用磷酸调节pH值至2.0；所述的流动相B为乙腈。所述的以流动相A和流动相B进行梯度洗脱，时间(min)/流动相A(v％)：0/100；40/92；
50/60；55/60；56/100；65/100。
6.一种分离得到的式IV化合物，其结构如下。
7.一种检测含有式IV化合物的特拉万星的分析方法，包括：
a)将一个或多个批次的特拉万星样品与溶剂混合，获得溶液；
b)将步骤a)的溶液注入规格为4.6mm×150mm的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱中，或效能相当色谱柱，颗粒度为3.5μm；
c)采用流动相A和流动相B的混合物作为洗脱剂，以体积比60:40至92:8进行梯度洗脱，流速为0.7-1.0mL/min，柱温为25-35℃，检测波长为230nm；在相对保留时间约12min从柱中洗脱得到盐酸特拉万星；
d)确定相对于特拉万星，是否在相对保留时间约7min处有式IV化合物的峰出现；
e)按峰面积归一化法计算盐酸特拉万星样品中式IV化合物的含量；
其中，所述的流动相A为0.1％磷酸溶液，流动相B为乙腈。所述的以流动相A和流动相B进行梯度洗脱，时间(min)/流动相A(v％)：0/92；20/60；30/60；30.01/92；40/92。
8.权利要求7所述的分析方法，其中所述的洗脱剂流速为0.8mL/min。
9.权利要求7所述的分析方法，其中所述的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱或效能相当色谱柱，柱温为30℃。
10.一种检测式IV化合物的分析方法，包括：
a)将一个或多个批次的式IV化合物样品与溶剂混合，获得溶液；
b)将步骤a)的溶液注入规格为4.6mm×150mm的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱中，或效能相当色谱柱，颗粒度为2.7μm；
c)采用流动相A和流动相B的混合物作为洗脱剂，以体积比0:100至80:20进行梯度洗脱，流速为0.8mL/min，柱温为30℃，检测波长为230nm；在相对保留时间约23.6min从柱中洗脱得到式IV化合物；
d)按峰面积归一化法计算式IV化合物的含量；
其中，所述的流动相A为0.1mol/L甲酸铵；用氨水调节pH值至7.5；所述的流动相B为0.1mol/L甲酸铵、乙腈的混合溶剂，其混合比例为80:20，其中，甲酸铵溶液用氨水调节pH值至7.5。所述的以流动相A和流动相B进行梯度洗脱，时间(min)/流动相A(v％)：0/80；30/50；35/0；50/0；50.01/80；60/80。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711044572.XA CN109725101B (zh) | 2017-10-31 | 2017-10-31 | 盐酸特拉万星原料中有关物质的检测方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711044572.XA CN109725101B (zh) | 2017-10-31 | 2017-10-31 | 盐酸特拉万星原料中有关物质的检测方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109725101A true CN109725101A (zh) | 2019-05-07 |
| CN109725101B CN109725101B (zh) | 2021-11-19 |
Family
ID=66293086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711044572.XA Active CN109725101B (zh) | 2017-10-31 | 2017-10-31 | 盐酸特拉万星原料中有关物质的检测方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109725101B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110824079A (zh) * | 2019-11-27 | 2020-02-21 | 苏州赛分科技有限公司 | 特拉万星的纯化方法 |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090069219A1 (en) * | 2007-09-09 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched telavancin |
| WO2013034676A1 (en) * | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Sandoz Ag | Process for the synthesis of telavancin, its pharmaceutically acceptable salts as well as an n-protected imine-derivative of telavancin |
| WO2013034675A1 (en) * | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Sandoz Ag | Process for the synthesis of telavancin and its pharmaceutically acceptable salts as well as n-protected derivatives thereof |
| CN103702994A (zh) * | 2011-06-20 | 2014-04-02 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 旋转酶和拓扑异构酶抑制剂的磷酸酯 |
| CN104884047A (zh) * | 2012-11-29 | 2015-09-02 | 英斯梅德股份有限公司 | 稳定的万古霉素制剂 |
| CN104884056A (zh) * | 2012-11-12 | 2015-09-02 | 雷德伍德生物科技股份有限公司 | 用于制备缀合物的化合物和方法 |
| CN105288648A (zh) * | 2015-10-14 | 2016-02-03 | 东南大学 | 一种亲水性药物的磷脂化合物、其药物组合物及应用 |
| CN105646673A (zh) * | 2014-11-12 | 2016-06-08 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种特拉万星化合物 |
| CN107073072A (zh) * | 2014-11-06 | 2017-08-18 | 埃克斯利亚制药有限公司 | 糖肽组合物 |
| CN109206487A (zh) * | 2017-07-03 | 2019-01-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 改良的特拉万星或其盐的制备方法 |
-
2017
- 2017-10-31 CN CN201711044572.XA patent/CN109725101B/zh active Active
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090069219A1 (en) * | 2007-09-09 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched telavancin |
| CN103702994A (zh) * | 2011-06-20 | 2014-04-02 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 旋转酶和拓扑异构酶抑制剂的磷酸酯 |
| WO2013034676A1 (en) * | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Sandoz Ag | Process for the synthesis of telavancin, its pharmaceutically acceptable salts as well as an n-protected imine-derivative of telavancin |
| WO2013034675A1 (en) * | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Sandoz Ag | Process for the synthesis of telavancin and its pharmaceutically acceptable salts as well as n-protected derivatives thereof |
| CN104884056A (zh) * | 2012-11-12 | 2015-09-02 | 雷德伍德生物科技股份有限公司 | 用于制备缀合物的化合物和方法 |
| CN104884047A (zh) * | 2012-11-29 | 2015-09-02 | 英斯梅德股份有限公司 | 稳定的万古霉素制剂 |
| CN107073072A (zh) * | 2014-11-06 | 2017-08-18 | 埃克斯利亚制药有限公司 | 糖肽组合物 |
| CN105646673A (zh) * | 2014-11-12 | 2016-06-08 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种特拉万星化合物 |
| CN105288648A (zh) * | 2015-10-14 | 2016-02-03 | 东南大学 | 一种亲水性药物的磷脂化合物、其药物组合物及应用 |
| CN109206487A (zh) * | 2017-07-03 | 2019-01-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 改良的特拉万星或其盐的制备方法 |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| JENG-PYNG SHAW 等: "Mass Balance and Pharmacokinetics of [14C]Telavancin following Intravenous Administration to Healthy Male Volunteers", 《ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY》 * |
| KUNCAI CHEN 等: "A fluorescent glycosyl-imprinted polymer for pH and temperature regulated sensing of target glycopeptide antibiotic", 《BIOSENSORS AND BIOELECTRONICS》 * |
| R. DRAENERT 等: "Novel antibiotics: Are we still in the pre–post-antibiotic era?", 《INFECTION》 * |
| SHARATH S. HEGDE 等: "Pharmacodynamics of telavancin (TD-6424), a novel bactericidal agent, against gram-positive bacteria", 《ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY》 * |
| ZHENGTIAN GU 等: "Post-reconstitution stability of telavancin with commonly used diluents and intravenous infusion solutions", 《CURRENT THERAPEUTICRESEARCH》 * |
| ZHENGTIAN GU 等: "Stability of Reconstituted Telavancin Drug Product in Frozen Intravenous Bags", 《HOSPITAL PHARMACY》 * |
| 许德金 等: "原位生成离子液体法微萃取-超高效液相色谱法测定万古霉素血药浓度", 《中国药科大学学报》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110824079A (zh) * | 2019-11-27 | 2020-02-21 | 苏州赛分科技有限公司 | 特拉万星的纯化方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109725101B (zh) | 2021-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106706768B (zh) | 一种分离测定恩格列净及其有关物质的方法 | |
| CN111961079A (zh) | 一种瑞德西韦有关物质及其制备方法和应用 | |
| EP3009429B1 (en) | R type resveratrol dimer, preparation method therefor and use thereof in reducing blood sugar | |
| CN102813651A (zh) | 一种含埃索美拉唑钠的药物组合物及其制备方法 | |
| CN111239299B (zh) | 一种分离测定帕博西尼及其杂质的方法 | |
| CN109725101A (zh) | 盐酸特拉万星原料中有关物质的检测方法 | |
| CN109946398B (zh) | 一种检测达巴万星及其杂质的方法 | |
| CN111307957A (zh) | 药物制剂中吐温80含量的检测方法 | |
| CN109283262B (zh) | 通过高效液相色谱法分离测定雷替曲塞及其杂质的方法 | |
| CN110568100B (zh) | 一种米格列奈钙r-异构体的检测方法 | |
| CN113640421B (zh) | 右雷佐生有关物质及其检测方法 | |
| CN108872405A (zh) | 一种洛度沙胺氨丁三醇有关物质的hplc分析检测方法 | |
| CN107219312A (zh) | 一种检测磷酸特地唑胺异构体杂质的方法 | |
| CN114544798A (zh) | 盐酸多巴胺中间体1,3-苯并二氧戊烷的检测方法 | |
| CN109879904B (zh) | 一种培南类药物中间体4-aa前体及中间体4-aa的制备方法 | |
| CN109085255B (zh) | 一种hplc法分析及制备3-(n-对甲苯磺酰基-l-丙氨酰氧基)-5-苯基吡咯及其对映异构体的方法 | |
| CN103175906B (zh) | 一种井冈霉素各组分的定性与定量检测方法 | |
| CN102297905B (zh) | 用手性柱分离鉴定及制备葫芦素混合物中单体物质的hplc方法 | |
| CN115097046B (zh) | 一种分离雷帕霉素及其杂质的方法 | |
| CN112209882A (zh) | 左奥硝唑杂质c及其制备方法和用途 | |
| CN109265496A (zh) | 一种氨基糖苷类化合物的合成方法 | |
| CN111521714B (zh) | 一种分离测定卡培他滨及其杂质的方法 | |
| CN113899831B (zh) | 一种枸橼酸托法替布起始物料的液相色谱检测方法 | |
| CN109134601A (zh) | 一种硼替佐米的杂质及其制备方法 | |
| CN116354899B (zh) | 一种含恶唑环的杂合聚酮化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |