CN104352493B - 一种注射用埃索美拉唑钠药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种注射用埃索美拉唑钠药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104352493B CN104352493B CN201410543181.2A CN201410543181A CN104352493B CN 104352493 B CN104352493 B CN 104352493B CN 201410543181 A CN201410543181 A CN 201410543181A CN 104352493 B CN104352493 B CN 104352493B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sodium
- injection
- pharmaceutical composition
- esomeprazole sodium
- ibuprofen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229960000496 esomeprazole sodium Drugs 0.000 title claims abstract description 130
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 87
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 65
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 65
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 48
- RYXPMWYHEBGTRV-JIDHJSLPSA-N sodium;5-methoxy-2-[(s)-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-3-ide Chemical compound [Na+].C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C RYXPMWYHEBGTRV-JIDHJSLPSA-N 0.000 title claims abstract 20
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 70
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims abstract description 70
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 117
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 84
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 81
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 60
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 22
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 21
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 21
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 21
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 21
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 claims description 6
- 229940082151 ibuprofen 100 mg Drugs 0.000 claims description 5
- 229940082164 ibuprofen 50 mg Drugs 0.000 claims description 5
- 238000007689 inspection Methods 0.000 claims description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 116
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 50
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 20
- JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 9
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 9
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 7
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- AAEQXEDPVFIFDK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorobenzoyl)-2-(2-methylpropanoyl)-n,3-diphenyloxirane-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C1(C(=O)C(C)C)OC1(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 AAEQXEDPVFIFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 4
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 230000003118 histopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006409 Acacia auriculiformis Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 240000007711 Peperomia pellucida Species 0.000 description 1
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Abstract
本发明提供一种新的注射用埃索美拉唑钠药物组合物，同时提供一种工艺简单、质量可控的注射用埃索美拉唑钠的制备方法，属于药物制剂领域。通过在处方中加入一定比例的布洛芬，极大地降低了注射用埃索美拉唑钠临床使用引发的注射部位以及静脉血管不良反应的发生率，显著提高了产品安全性，并且提高了患者的依从性和顺应性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种注射用埃索美拉唑钠药物组合物及其制备方法。
背景技术
埃索美拉唑钠英文名为：Esomeprazolesodium，化学名称为：S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠，化学结构式为：
埃索美拉唑钠是一个质子泵抑制剂，是奥美拉唑的S-异构体，通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的H+/K+-ATP酶(质子泵)，对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制。
埃索美拉唑钠在酸性条件下不稳定，一方面是因为在酸性条件下埃索美拉唑钠易降解，杂质增加，溶液颜色加深，另一方面是因为埃索美拉唑钠成盐性较差，在酸性条件下易以其碱的形式析出。
由于埃索美拉唑钠在酸性和弱碱性条件下均不稳定，目前为解决此问题通常选择配液时调节pH至强碱性，配伍使用时pH值在9.5以上。众所周知，在注射时较高pH值对皮肤和血管均会产生强烈刺激，造成疼痛；同时注射用埃索美拉唑钠临床应用上需要静脉注射，药物渗漏可能引起局部强烈刺激反应，甚至导致静脉炎或局部组织坏死；且此化合物易氧化降解，产生杂质，对临床用药带来安全隐患。为了克服现有技术存在的不足，降低毒副作用，提高患者耐受性和依顺性，本发明提供一种新的注射用埃索美拉唑钠，在确保产品质量稳定的同时，大大降低了注射部位不良反应的发生率，提高了产品安全性。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种新的注射用埃索美拉唑钠药物组合物，同时提供一种工艺简单、质量可控的注射用埃索美拉唑钠的制备方法。
为实现上述目的，本发明提供的注射用埃索美拉唑钠药物组合物中含有埃索美拉唑钠和布洛芬。
进一步的，每单位制剂的药物组合物中埃索美拉唑钠与布洛芬的质量比为(21.3～42.5)：(50～100)。
优选的，本发明提供的注射用埃索美拉唑钠药物组合物由埃索美拉唑钠、布洛芬和枸橼酸钠组成。
进一步的，每单位制剂的药物组合物中埃索美拉唑钠、布洛芬与枸橼酸钠的质量比为：(21.3～42.5)：(50～100)：(0.5～2.0)。
更进一步的，每单位制剂的药物组合物中埃索美拉唑钠、布洛芬与枸橼酸钠的质量比为：(21.3～42.5)：(60～90)：(0.8～1.5)。
其中，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：埃索美拉唑钠21.3mg、布洛芬50mg与枸橼酸钠0.5mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：埃索美拉唑钠21.3mg、布洛芬50mg与枸橼酸钠2.0mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：埃索美拉唑钠21.3mg、布洛芬75mg与枸橼酸钠1.0mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：埃索美拉唑钠21.3mg、布洛芬100mg与枸橼酸钠0.5mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：埃索美拉唑钠21.3mg、布洛芬100mg与枸橼酸钠2.0mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：埃索美拉唑钠21.3mg、布洛芬60mg与枸橼酸钠0.8mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：埃索美拉唑钠21.3mg、布洛芬60mg与枸橼酸钠1.5mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：埃索美拉唑钠21.3mg、布洛芬90mg与枸橼酸钠0.8mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：埃索美拉唑钠21.3mg、布洛芬90mg与枸橼酸钠1.5mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：埃索美拉唑钠42.5mg、布洛芬50mg与枸橼酸钠0.5mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：埃索美拉唑钠42.5mg、布洛芬50mg与枸橼酸钠2.0mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：埃索美拉唑钠42.5mg、布洛芬100mg与枸橼酸钠0.5mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：埃索美拉唑钠42.5mg、布洛芬100mg与枸橼酸钠2.0mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：埃索美拉唑钠42.5mg、布洛芬60mg与枸橼酸钠0.8mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：埃索美拉唑钠42.5mg、布洛芬60mg与枸橼酸钠1.5mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：埃索美拉唑钠42.5mg、布洛芬90mg与枸橼酸钠0.8mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：埃索美拉唑钠42.5mg、布洛芬90mg与枸橼酸钠1.5mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：埃索美拉唑钠42.5mg、布洛芬75mg与枸橼酸钠1.0mg。
本发明还提供了一种如上所述注射用埃索美拉唑钠药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)配液：在配液罐内注入配制总量50％的注射用水，冷却降温使其温度低于30℃，加入处方量的枸橼酸钠，搅拌至溶解；依次加入处方量的埃索美拉唑钠和布洛芬，搅匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为11.0～12.4，再补加低于30℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明备用；
(2)灌装；
(3)冷冻干燥：20min从室温降至-40℃，维持3～4h；抽真空低于0.2mbar，开始第一阶段升温：2h从-40℃升温至-15℃，维持3～5h；2h从-15℃升温至0℃，维持3～5h；第二阶段升温：2h从0℃升温至15℃，维持3～8h；1h从15℃升温至25℃，维持3～7h。做5分钟真空度压差，压差值小于10Pa后，结束冻干，冻干结束后，进行充氮至常压，全压塞，出箱；
(4)轧盖、密封、灯检。
本发明提供的制备方法中，所述室温是指10～30℃。
本发明制备的注射用埃索美拉唑钠药物组合物具有以下优点：
(1)处方中加入一定比例的布洛芬，极大地降低了注射用埃索美拉唑钠临床使用引发的注射部位以及静脉血管不良反应的发生率，显著提高了产品安全性，并且提高了患者的依从性和顺应性；
(2)加入枸橼酸钠，并控制其在一定的用量范围，提高了产品质量，并能在长时间放置过程中保持稳定。
具体实施方式
以下结合试验例和实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
布洛芬用量筛选试验
由于注射用埃索美拉唑钠在实际应用中常出现注射部位不良反应的现象，患者耐受性和顺应性较差。为解决上述问题，本发明提供的注射用埃索美拉唑钠，在处方中加入一定量的布洛芬，能够减轻对注射部位以及静脉血管的刺激性，避免不良反应的发生。因此，需要对布洛芬的用量范围进行筛选。注射用埃索美拉唑钠有21.3mg和42.5mg两个规格，临床给药方式有静脉注射和静脉滴注两种，通常情况下，主药浓度越大，产生不良反应的风险也越大，因此我们采用规格较大的42.5mg进行静脉注射考察，以进一步评价本品的刺激性。
制备过程：按表1各处方制备注射用埃索美拉唑钠，在配液罐内注入配制总量50％的注射用水，冷却降温使其温度低于30℃，加入处方量的枸橼酸钠，搅拌至溶解；依次加入处方量的埃索美拉唑钠和处方量的布洛芬，搅匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为11.8，再补加低于30℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明备用，以每瓶装2.0ml灌装于5ml西林瓶中；置于冷冻干燥箱内进行冻干，20min从室温降至-40℃，维持3h；抽真空低于0.2mbar，开始第一阶段升温：2h从-40℃升温至-15℃，维持3h；2h从-15℃升温至0℃，维持3h；第二阶段升温：2h从0℃升温至15℃，维持3h；1h从15℃升温至25℃，维持3h，做5分钟真空度压差，压差值小于10Pa后，结束冻干，进行充氮至常压，全压塞，出箱，即得无菌冷冻干燥品。
考察方法：用0.9％氯化钠注射液将按照上述各处方制备的注射用埃索美拉唑钠分别配制成8.0mg/ml(以埃索美拉唑计)的溶液，备用。取新西兰大白兔20只，雌性，体重2.2～2.8kg，随机分成5组，各组均按3.2mg/Kg(8.0mg/ml)剂量于兔左侧耳缘处静脉注射供试品溶液，右侧静脉分别静脉注射等量生理盐水作自身对照。注射时间3min，24h内肉眼观察注射部位及周围组织是否有红肿、充血等刺激现象。供试品处方及试验结果见表1。
表1布洛芬用量筛选试验处方(处方按1000瓶计)
| 处方 | 埃索美拉唑钠(g) | 枸橼酸钠(g) | 布洛芬(g) | 观察结果 |
| 处方1 | 42.5 | 0.75 | 20 | 轻微红肿、充血 |
| 处方2 | 42.5 | 0.75 | 50 | 无红肿、无充血 |
| 处方3 | 42.5 | 0.75 | 80 | 无红肿、无充血 |
| 处方4 | 42.5 | 0.75 | 100 | 无红肿、无充血 |
| 处方5 | 42.5 | 0.75 | 120 | 轻微红肿、充血 |
由表1的试验结果可见，当处方中布洛芬的用量在50～100g范围内时，给予大白兔耳缘静脉注射供试品溶液后，注射部位以及周围组织未出现红肿或充血现象，与注射生理盐水侧现象无明显差异；当处方中布洛芬的用量分别为20g或120g时，大白兔耳缘静脉注射该供试品后，注射部位均出现轻微红肿和轻微充血现象。因此，本发明提供的注射用埃索美拉唑钠每单位制剂中，选择布洛芬的用量为50～100mg。
枸橼酸钠用量筛选试验
注射用埃索美拉唑钠在制剂的生产或贮存过程中易氧化产生杂质D(化学名称：5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)磺酰基)-1氢-苯并[d]咪唑)和杂质E(化学名称：4-甲氧基-2-[[(RS)-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-亚磺酰基]甲基]-3,5-二甲基吡啶-1-氧化物)，加入一定量的枸橼酸钠能提高本品的稳定性，因此需要对枸橼酸钠的用量进行筛选，处方如表2所示。根据表2中的处方制备注射用埃索美拉唑钠，并通过测定其在影响因素试验条件下的杂质D和杂质E水平来筛选本发明的枸橼酸钠的用量，试验结果见表3。
表2枸橼酸钠用量筛选试验处方(处方按1000瓶计)
表3枸橼酸钠用量筛选试验处方的影响因素10天试验结果
由表3试验结果可知，当枸橼酸钠用量为0.2g时，杂质D检出量大于其他处方，在高温10天、光照10天、高湿10天条件下，杂质D有所增长，但随着枸橼酸钠用量的增加，杂质D增长速度减缓。当枸橼酸钠用量大于0.5g时，随着枸橼酸钠用量增加，杂质D检出量变化不大，且均未检出杂质E，因此确定本发明单位制剂处方中枸橼酸钠的用量为0.5～2.0mg。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
实施例1：注射用埃索美拉唑钠处方(以1000瓶计，单位：g)
| 埃索美拉唑钠 | 21.3g |
| 布洛芬 | 50g |
| 枸橼酸钠 | 0.5g |
| 1mol/L氢氧化钠调节pH至 | 11.0 |
| 注射用水加至 | 2000ml |
制备工艺：在配液罐内注入配制总量50％的注射用水，冷却降温使其温度低于30℃，加入0.5g的枸橼酸钠，搅拌至溶解；依次加入21.3g的埃索美拉唑钠和50g布洛芬，搅匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为11.0，再补加低于30℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，每瓶2.0ml灌装于5ml西林瓶中；置于冷冻干燥箱内进行冻干，20min从室温降至-40℃，维持3h；抽真空低于0.2mbar，开始第一阶段升温：2h从-40℃升温至-15℃，维持3h；2h从-15℃升温至0℃，维持3h；第二阶段升温：2h从0℃升温至15℃，维持3h；1h从15℃升温至25℃，维持3h，做5分钟真空度压差，压差值小于10Pa后，结束冻干，进行充氮至常压，全压塞，出箱，即得无菌冷冻干燥品。
实施例2：注射用埃索美拉唑钠处方(以1000瓶计，单位：g)
| 埃索美拉唑钠 | 21.3g |
| 布洛芬 | 50g |
| 枸橼酸钠 | 2.0g |
| 1mol/L氢氧化钠调节pH至 | 11.2 |
| 注射用水加至 | 2000ml |
制备工艺：在配液罐内注入配制总量50％的注射用水，冷却降温使其温度低于30℃，加入2.0g的枸橼酸钠，搅拌至溶解；依次加入21.3g的埃索美拉唑钠和50g布洛芬，搅匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为11.2，再补加低于30℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，以每瓶2.0ml灌装于5ml西林瓶中；置于冷冻干燥箱内进行冻干，20min从室温降至-40℃，维持4h；抽真空低于0.2mbar，开始第一阶段升温：2h从-40℃升温至-15℃，维持4h；2h从-15℃升温至0℃，维持3h；第二阶段升温：2h从0℃升温至15℃，维持4h；1h从15℃升温至25℃，维持3h，做5分钟真空度压差，压差值小于10Pa后，结束冻干，进行充氮至常压，全压塞，出箱，即得无菌冷冻干燥品。
实施例3：注射用埃索美拉唑钠处方(以1000瓶计，单位：g)
| 埃索美拉唑钠 | 21.3g |
| 布洛芬 | 100g |
| 枸橼酸钠 | 0.5g |
| 1mol/L氢氧化钠调节pH至 | 11.4 |
| 注射用水加至 | 2000ml |
制备工艺：在配液罐内注入配制总量50％的注射用水，冷却降温使其温度低于30℃，加入0.5g的枸橼酸钠，搅拌至溶解；依次加入21.3g的埃索美拉唑钠和100g布洛芬，搅匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为11.4，再补加低于30℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，以每瓶2.0ml灌装于5ml西林瓶中；置于冷冻干燥箱内进行冻干，20min从室温降至-40℃，维持4h；抽真空低于0.2mbar，开始第一阶段升温：2h从-40℃升温至-15℃，维持5h；2h从-15℃升温至0℃，维持5h；第二阶段升温：2h从0℃升温至15℃，维持8h；1h从15℃升温至25℃，维持7h，做5分钟真空度压差，压差值小于10Pa后，结束冻干，进行充氮至常压，全压塞，出箱，即得无菌冷冻干燥品。
实施例4：注射用埃索美拉唑钠处方(以1000瓶计，单位：g)
| 埃索美拉唑钠 | 21.3g |
| 布洛芬 | 100g |
| 枸橼酸钠 | 2.0g7 --> |
| 1mol/L氢氧化钠调节pH至 | 11.5 |
| 注射用水加至 | 2000ml |
制备工艺：在配液罐内注入配制总量50％的注射用水，冷却降温使其温度低于30℃，加入2.0g的枸橼酸钠，搅拌至溶解；依次加入21.3g的埃索美拉唑钠和100g布洛芬，搅匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为11.5，再补加低于30℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，以每瓶2.0ml灌装于5ml西林瓶中；置于冷冻干燥箱内进行冻干，20min从室温降至-40℃，维持4h；抽真空低于0.2mbar，开始第一阶段升温：2h从-40℃升温至-15℃，维持5h；2h从-15℃升温至0℃，维持5h；第二阶段升温：2h从0℃升温至15℃，维持8h；1h从15℃升温至25℃，维持3h，做5分钟真空度压差，压差值小于10Pa后，结束冻干，进行充氮至常压，全压塞，出箱，即得无菌冷冻干燥品。
实施例5：注射用埃索美拉唑钠处方(以1000瓶计，单位：g)
| 埃索美拉唑钠 | 21.3g |
| 布洛芬 | 60g |
| 枸橼酸钠 | 0.8g |
| 1mol/L氢氧化钠调节pH至 | 11.7 |
| 注射用水加至 | 2000ml |
制备工艺：在配液罐内注入配制总量50％的注射用水，冷却降温使其温度低于30℃，加入0.8g的枸橼酸钠，搅拌至溶解；依次加入21.3g的埃索美拉唑钠和60g布洛芬，搅匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为11.7，再补加低于30℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，以每瓶2.0ml灌装于5ml西林瓶中；置于冷冻干燥箱内进行冻干，20min从室温降至-40℃，维持3h；抽真空低于0.2mbar，开始第一阶段升温：2h从-40℃升温至-15℃，维持5h；2h从-15℃升温至0℃，维持3h；第二阶段升温：2h从0℃升温至15℃，维持3h；1h从15℃升温至25℃，维持3h，做5分钟真空度压差，压差值小于10Pa后，结束冻干，进行充氮至常压，全压塞，出箱，即得无菌冷冻干燥品。
实施例6：注射用埃索美拉唑钠处方(以1000瓶计，单位：g)
| 埃索美拉唑钠 | 21.3g |
| 布洛芬 | 60g |
| 枸橼酸钠 | 1.5g |
| 1mol/L氢氧化钠调节pH至 | 11.8 |
| 注射用水加至 | 2000ml |
制备工艺：在配液罐内注入配制总量50％的注射用水，冷却降温使其温度低于30℃，加入1.5g的枸橼酸钠，搅拌至溶解；依次加入21.3g的埃索美拉唑钠和60g布洛芬，搅匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为11.8，再补加低于30℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，以每瓶2.0ml灌装于5ml西林瓶中；置于冷冻干燥箱内进行冻干，20min从室温降至-40℃，维持4h；抽真空低于0.2mbar，开始第一阶段升温：2h从-40℃升温至-15℃，维持5h；2h从-15℃升温至0℃，维持3h；第二阶段升温：2h从0℃升温至15℃，维持8h；1h从15℃升温至25℃，维持3h，做5分钟真空度压差，压差值小于10Pa后，结束冻干，进行充氮至常压，全压塞，出箱，即得无菌冷冻干燥品。
实施例7：注射用埃索美拉唑钠处方(以1000瓶计，单位：g)
| 埃索美拉唑钠 | 21.3g |
| 布洛芬 | 90g |
| 枸橼酸钠 | 0.8g |
| 1mol/L氢氧化钠调节pH至 | 12.0 |
| 注射用水加至 | 2000ml |
制备工艺：在配液罐内注入配制总量50％的注射用水，冷却降温使其温度低于30℃，加入0.8g的枸橼酸钠，搅拌至溶解；依次加入21.3g的埃索美拉唑钠和90g布洛芬，搅匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为12.0，再补加低于30℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，以每瓶2.0ml灌装于5ml西林瓶中；置于冷冻干燥箱内进行冻干，20min从室温降至-40℃，维持3h；抽真空低于0.2mbar，开始第一阶段升温：2h从-40℃升温至-15℃，维持4h；2h从-15℃升温至0℃，维持5h；第二阶段升温：2h从0℃升温至15℃，维持6h；1h从15℃升温至25℃，维持5h，做5分钟真空度压差，压差值小于10Pa后，结束冻干，进行充氮至常压，全压塞，出箱，即得无菌冷冻干燥品。
实施例8：注射用埃索美拉唑钠处方(以1000瓶计，单位：g)
| 埃索美拉唑钠 | 21.3g |
| 布洛芬 | 90g |
| 枸橼酸钠 | 1.5g |
| 1mol/L氢氧化钠调节pH至 | 12.2 |
| 注射用水加至 | 2000ml |
制备工艺：在配液罐内注入配制总量50％的注射用水，冷却降温使其温度低于30℃，加入1.5g的枸橼酸钠，搅拌至溶解；依次加入21.3g的埃索美拉唑钠和90g布洛芬，搅匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为12.2，再补加低于30℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，以每瓶2.0ml灌装于5ml西林瓶中；置于冷冻干燥箱内进行冻干，20min从室温降至-40℃，维持4h；抽真空低于0.2mbar，开始第一阶段升温：2h从-40℃升温至-15℃，维持5h；2h从-15℃升温至0℃，维持3h；第二阶段升温：2h从0℃升温至15℃，维持3h；1h从15℃升温至25℃，维持3h，做5分钟真空度压差，压差值小于10Pa后，结束冻干，进行充氮至常压，全压塞，出箱，即得无菌冷冻干燥品。
实施例9：注射用埃索美拉唑钠处方(以1000瓶计，单位：g)
| 埃索美拉唑钠 | 21.3g |
| 布洛芬 | 75g |
| 枸橼酸钠 | 1.0g |
| 1mol/L氢氧化钠调节pH至 | 12.4 |
| 注射用水加至 | 2000ml |
制备工艺：在配液罐内注入配制总量50％的注射用水，冷却降温使其温度低于30℃，加入1.0g的枸橼酸钠，搅拌至溶解；依次加入21.3g的埃索美拉唑钠和75g布洛芬，搅匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为12.4，再补加低于30℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，以每瓶2.0ml灌装于5ml西林瓶中；置于冷冻干燥箱内进行冻干，20min从室温降至-40℃，维持4h；抽真空低于0.2mbar，开始第一阶段升温：2h从-40℃升温至-15℃，维持4h；2h从-15℃升温至0℃，维持5h；第二阶段升温：2h从0℃升温至15℃，维持6h；1h从15℃升温至25℃，维持5h，做5分钟真空度压差，压差值小于10Pa后，结束冻干，进行充氮至常压，全压塞，出箱，即得无菌冷冻干燥品。
实施例10：注射用埃索美拉唑钠处方(以1000瓶计，单位：g)
| 埃索美拉唑钠 | 42.5g |
| 布洛芬 | 50g |
| 枸橼酸钠 | 0.5g |
| 1mol/L氢氧化钠调节pH至 | 11.0 |
| 注射用水加至 | 2000ml |
制备工艺：在配液罐内注入配制总量50％的注射用水，冷却降温使其温度低于30℃，加入0.5g的枸橼酸钠，搅拌至溶解；依次加入42.5g的埃索美拉唑钠和50g布洛芬，搅匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为11.0，再补加低于30℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，以每瓶2.0ml灌装于5ml西林瓶中；置于冷冻干燥箱内进行冻干，20min从室温降至-40℃，维持4h；抽真空低于0.2mbar，开始第一阶段升温：2h从-40℃升温至-15℃，维持5h；2h从-15℃升温至0℃，维持3h；第二阶段升温：2h从0℃升温至15℃，维持7h；1h从15℃升温至25℃，维持5h，做5分钟真空度压差，压差值小于10Pa后，结束冻干，进行充氮至常压，全压塞，出箱，即得无菌冷冻干燥品。
实施例11：注射用埃索美拉唑钠处方(以1000瓶计，单位：g)
| 埃索美拉唑钠 | 42.5g |
| 布洛芬 | 50g |
| 枸橼酸钠 | 2.0g |
| 1mol/L氢氧化钠调节pH至 | 11.1 |
| 注射用水加至 | 2000ml |
制备工艺：在配液罐内注入配制总量50％的注射用水，冷却降温使其温度低于30℃，加入2.0g的枸橼酸钠，搅拌至溶解；依次加入42.5g的埃索美拉唑钠和50g布洛芬，搅匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为11.1，再补加低于30℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，以每瓶2.0ml灌装于5ml西林瓶中；置于冷冻干燥箱内进行冻干，20min从室温降至-40℃，维持4h；抽真空低于0.2mbar，开始第一阶段升温：2h从-40℃升温至-15℃，维持3h；2h从-15℃升温至0℃，维持4h；第二阶段升温：2h从0℃升温至15℃，维持6h；1h从15℃升温至25℃，维持5h，做5分钟真空度压差，压差值小于10Pa后，结束冻干，进行充氮至常压，全压塞，出箱，即得无菌冷冻干燥品。
实施例12：注射用埃索美拉唑钠处方(以1000瓶计，单位：g)
| 埃索美拉唑钠 | 42.5g |
| 布洛芬 | 75g |
| 枸橼酸钠 | 1.0g |
| 1mol/L氢氧化钠调节pH至 | 11.3 |
| 注射用水加至 | 2000ml |
制备工艺：在配液罐内注入配制总量50％的注射用水，冷却降温使其温度低于30℃，加入1.0g的枸橼酸钠，搅拌至溶解；依次加入42.5g的埃索美拉唑钠和75g布洛芬，搅匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为11.3，再补加低于30℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，以每瓶2.0ml灌装于5ml西林瓶中；置于冷冻干燥箱内进行冻干，20min从室温降至-40℃，维持4h；抽真空低于0.2mbar，开始第一阶段升温：2h从-40℃升温至-15℃，维持4h；2h从-15℃升温至0℃，维持5h；第二阶段升温：2h从0℃升温至15℃，维持3h；1h从15℃升温至25℃，维持4h，做5分钟真空度压差，压差值小于10Pa后，结束冻干，进行充氮至常压，全压塞，出箱，即得无菌冷冻干燥品。
实施例13：注射用埃索美拉唑钠处方(以1000瓶计，单位：g)
| 埃索美拉唑钠 | 42.5g |
| 布洛芬 | 100g |
| 枸橼酸钠 | 0.5g |
| 1mol/L氢氧化钠调节pH至 | 11.5 |
| 注射用水加至 | 2000ml |
制备工艺：在配液罐内注入配制总量50％的注射用水，冷却降温使其温度低于30℃，加入0.5g的枸橼酸钠，搅拌至溶解；依次加入42.5g的埃索美拉唑钠和100g布洛芬，搅匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为11.5，再补加低于30℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，以每瓶2.0ml灌装于5ml西林瓶中；置于冷冻干燥箱内进行冻干，20min从室温降至-40℃，维持4h；抽真空低于0.2mbar，开始第一阶段升温：2h从-40℃升温至-15℃，维持5h；2h从-15℃升温至0℃，维持4h；第二阶段升温：2h从0℃升温至15℃，维持4h；1h从15℃升温至25℃，维持7h，做5分钟真空度压差，压差值小于10Pa后，结束冻干，进行充氮至常压，全压塞，出箱，即得无菌冷冻干燥品。
实施例14：注射用埃索美拉唑钠处方(以1000瓶计，单位：g)
| 埃索美拉唑钠 | 42.5g |
| 布洛芬 | 100g |
| 枸橼酸钠 | 2.0g |
| 1mol/L氢氧化钠调节pH至 | 11.6 |
| 注射用水加至 | 2000ml |
制备工艺：在配液罐内注入配制总量50％的注射用水，冷却降温使其温度低于30℃，加入2.0g的枸橼酸钠，搅拌至溶解；依次加入42.5g的埃索美拉唑钠和100g布洛芬，搅匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为11.6，再补加低于30℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，以每瓶2.0ml灌装于5ml西林瓶中；置于冷冻干燥箱内进行冻干，20min从室温降至-40℃，维持4h；抽真空低于0.2mbar，开始第一阶段升温：2h从-40℃升温至-15℃，维持3h；2h从-15℃升温至0℃，维持3h；第二阶段升温：2h从0℃升温至15℃，维持6h；1h从15℃升温至25℃，维持5h，做5分钟真空度压差，压差值小于10Pa后，结束冻干，进行充氮至常压，全压塞，出箱，即得无菌冷冻干燥品。
实施例15：注射用埃索美拉唑钠处方(以1000瓶计，单位：g)
| 埃索美拉唑钠 | 42.5g |
| 布洛芬 | 60g |
| 枸橼酸钠 | 0.8g |
| 1mol/L氢氧化钠调节pH至 | 11.8 |
| 注射用水加至 | 2000ml |
制备工艺：在配液罐内注入配制总量50％的注射用水，冷却降温使其温度低于30℃，加入0.8g的枸橼酸钠，搅拌至溶解；依次加入42.5g的埃索美拉唑钠和60g布洛芬，搅匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为11.8，再补加低于30℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，以每瓶2.0ml灌装于5ml西林瓶中；置于冷冻干燥箱内进行冻干，20min从室温降至-40℃，维持4h；抽真空低于0.2mbar，开始第一阶段升温：2h从-40℃升温至-15℃，维持3h；2h从-15℃升温至0℃，维持4h；第二阶段升温：2h从0℃升温至15℃，维持6h；1h从15℃升温至25℃，维持3h，做5分钟真空度压差，压差值小于10Pa后，结束冻干，进行充氮至常压，全压塞，出箱，即得无菌冷冻干燥品。
实施例16：注射用埃索美拉唑钠处方(以1000瓶计，单位：g)
| 埃索美拉唑钠 | 42.5g |
| 布洛芬 | 60g |
| 枸橼酸钠 | 1.5g |
| 1mol/L氢氧化钠调节pH至 | 12.0 |
| 注射用水加至 | 2000ml |
制备工艺：在配液罐内注入配制总量50％的注射用水，冷却降温使其温度低于30℃，加入1.5g的枸橼酸钠，搅拌至溶解；依次加入42.5g的埃索美拉唑钠和60g布洛芬，搅匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为12.0，再补加低于30℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，以每瓶2.0ml灌装于5ml西林瓶中；置于冷冻干燥箱内进行冻干，20min从室温降至-40℃，维持4h；抽真空低于0.2mbar，开始第一阶段升温：2h从-40℃升温至-15℃，维持5h；2h从-15℃升温至0℃，维持5h；第二阶段升温：2h从0℃升温至15℃，维持8h；1h从15℃升温至25℃，维持7h，做5分钟真空度压差，压差值小于10Pa后，结束冻干，进行充氮至常压，全压塞，出箱，即得无菌冷冻干燥品。
实施例17：注射用埃索美拉唑钠处方(以1000瓶计，单位：g)
| 埃索美拉唑钠 | 42.5g |
| 布洛芬 | 90g12 --> |
| 枸橼酸钠 | 0.8g |
| 1mol/L氢氧化钠调节pH至 | 12.1 |
| 注射用水加至 | 2000ml |
制备工艺：在配液罐内注入配制总量50％的注射用水，冷却降温使其温度低于30℃，加入0.8g的枸橼酸钠，搅拌至溶解；依次加入42.5g的埃索美拉唑钠和90g布洛芬，搅匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为12.1，再补加低于30℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，以每瓶2.0ml灌装于5ml西林瓶中；置于冷冻干燥箱内进行冻干，20min从室温降至-40℃，维持3h；抽真空低于0.2mbar，开始第一阶段升温：2h从-40℃升温至-15℃，维持5h；2h从-15℃升温至0℃，维持3h；第二阶段升温：2h从0℃升温至15℃，维持8h；1h从15℃升温至25℃，维持3h，做5分钟真空度压差，压差值小于10Pa后，结束冻干，进行充氮至常压，全压塞，出箱，即得无菌冷冻干燥品。
实施例18：注射用埃索美拉唑钠处方(以1000瓶计，单位：g)
| 埃索美拉唑钠 | 42.5g |
| 布洛芬 | 90g |
| 枸橼酸钠 | 1.5g |
| 1mol/L氢氧化钠调节pH至 | 12.4 |
| 注射用水加至 | 2000ml |
制备工艺：在配液罐内注入配制总量50％的注射用水，冷却降温使其温度低于30℃，加入1.5g的枸橼酸钠，搅拌至溶解；依次加入42.5g的埃索美拉唑钠和90g布洛芬，搅匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为12.4，再补加低于30℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，以每瓶2.0ml灌装于5ml西林瓶中；置于冷冻干燥箱内进行冻干，20min从室温降至-40℃，维持4h；抽真空低于0.2mbar，开始第一阶段升温：2h从-40℃升温至-15℃，维持3h；2h从-15℃升温至0℃，维持5h；第二阶段升温：2h从0℃升温至15℃，维持3h；1h从15℃升温至25℃，维持7h，做5分钟真空度压差，压差值小于10Pa后，结束冻干，进行充氮至常压，全压塞，出箱，即得无菌冷冻干燥品。
对比制剂：按照申请号为201010505392.9的中国专利中实施例4的处方和工艺制备得到，规格：每瓶42.5mg；
试验例1：质量研究试验
取本发明实施例1、9、12、14制备的样品和对比制剂样品各50瓶，分别在高温(60℃)、高湿(25℃，RH92.5％)、光照(4500lx，25℃)条件下放置10天，分别于第0天、5天、10天取样进行性状、溶液的颜色与澄清度、水分、pH值、有关物质、含量的测定，考察样品在上述条件下的质量变化情况，试验结果如表4所示。
表4本发明实施例与对比制剂影响因素试验质量比较
结果表明，在0天时，本发明实施例样品与对比制剂样品均为白色冻干块状物，溶液颜色与澄清度、水分、pH值、含量均无明显差异，但对比制剂样品有关物质明显高于本发明实施例样品。
在高湿(25℃，RH92.5％)条件下放置10天后，本发明实施例样品性状、液颜色与澄清度、含量与0天相比，均未发生明显变化，有关物质略有增加；而对比制剂样品的水分、含量略有下降，有关物质增加明显，且显著大于相同条件下本发明实施例样品的有关物质。
在光照(4500lx，25℃)放置10天后，本发明实施例与0天相比，各项指标均未发生明显变化，对比制剂样品性状由白色变成黄色，溶液的颜色加深，深于黄色1号，含量略有下降，而且有关物质增加明显。
在高温(60℃)条件下放置10天后，本发明实施例样品与对比制剂样品溶液的澄清度与颜色、pH值、水分均未发生明显变化，但对比制剂样品性状由白色变成了黄色，溶液的颜色加深，深于黄色1号，含量略有下降；本发明实施例样品有关物质稍有增加，但均小于0.5％，而对比制剂样品有关物增长明显，甚至达到1.0％以上，且显著大于相同条件下本发明实施例样品的有关物质。
从上述结果可以看出，本发明实施例样品在性状、溶液的澄清度与颜色、水分、有关物质等方面均显著优于对比制剂样品，稳定性较现有技术明显提高。
试验例2：配伍试验
分别用5ml0.9％氯化钠溶解后加入0.9％氯化钠注射液稀释至100ml，考察滴注用配伍溶液于室温下放置0h、6h、12h时性状、含量和有关物质的变化情况，试验结果见表5。
表5与0.9％氯化钠注射液配伍试验结果
结果表明：本发明实施例9、12样品分别与0.9％氯化钠滴注用配伍并放置12小时后，药液的性状均未发生明显变化，可见其在12h内能保持稳定；对比制剂样品与0.9％氯化钠滴注用配伍并放置12小时后，药液的颜色加深，由无色变为浅黄色，含量明显下降，且有关物质远远高于本发明实施例样品配伍溶液的有关物质量。由此可见，本发明实施例样品与0.9％氯化钠注射液的配伍稳定性较对比制剂更好。
试验例3：刺激性试验考察
实施例供试品溶液的制备：用0.9％氯化钠注射液将实施例1、实施例9、实施例12、实施例14样品分别配制成8.0mg/ml(以埃索美拉唑计)的溶液，备用。
对比供试品溶液的制备：按照申请号为201010505392.9中国专利说明书实施例5制备对比制剂样品，用0.9％氯化钠注射液将对比制剂配制成8.0mg/ml(以埃索美拉唑计)的溶液，备用。
试验动物：新西兰大白兔，雌性，体重2.2～2.8kg，〔由北京科宇动物养殖中心提供〕；
试验方法：取新西兰大白兔20只，随机分成5组，阳性对照组和试验组。阳性对照组给予对比供试品溶液，试验组分别给予实施例供试品溶液。各组均按3.2mg/Kg(8.0mg/ml)剂量于兔左侧耳缘处静脉注射，右侧静脉分别注射等量生理盐水作自身对照。注射时间3min，每天1次，连续给药7天，每次给药前和末次给药后48、72、96h肉眼观察注射部位及周围组织是否有红肿充血等刺激现象并进行评分。末次给药后96h处死动物，剪取注射部位至向心端血管及周围组织，生理盐水冲洗，甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，切片，染色，光镜下行病理组织学检查。
结果统计：每次给药前和末次给药后即可观察到每只大白兔右耳静脉注射生理盐水后，均无充血、水肿等异常现象；阳性对照组左耳外缘静脉注射部位近心端血管周围组织轻度充血、水肿；试验组左耳外缘静脉注射部位均无静脉异常现象。对兔耳缘静脉组织切片观察并进行评分。注射生理盐水的耳缘静脉血管周围均未见明显水肿，未见炎性细胞浸润。阳性对照组耳缘静脉轻度扩张充血，血管周围疏松结缔组织水肿伴炎症细胞浸润，试验组血管周围未见明显水肿，未见炎性细胞浸润。试验结果如下表6、表7所示。
表6家兔血管刺激性症状观察评分结果
注：<0.5无刺激性；<2.5轻度刺激；<4.5中度刺激；>4.5重度刺激
表7家兔血管刺激性病理组织学检查评分结果
注：<0.5无刺激性；<2.5轻度刺激；<4.5中度刺激；>4.5重度刺激
结果表明，试验组在连续给药7天，每次给药前和末次给药后48、72、96h，肉眼观察均无刺激；病理组织切片检查结果可见，试验组也未见其他异常，与生理盐水侧比较无明显差异。阳性对照组给药后均出现轻度充血、水肿现象。由此可见，本发明注射用埃索美拉唑钠药物组合物对血管无刺激性，优于对比制剂。
试验例4：溶血和凝聚试验
通过溶血性和凝聚试验，对本发明制备的注射用埃索美拉唑钠药物组合物的安全性进行验证。
实施例供试品溶液的制备：用0.9％氯化钠注射液将实施例1、实施例9、实施例12、
实施例14样品分别用5ml的0.9％的氯化钠溶液溶解，作为供试品溶液，备用。
对比供试品溶液的制备：按照申请号为201010505392.9中国专利说明书实施例5制备对比制剂样品，用0.9％氯化钠注射液将对比制剂配制成8.0mg/ml(以埃索美拉唑计)的溶液，作为阳性对照溶液备用。
2％红细胞混悬液的制备：取健康家兔血液，放入锥形瓶中，用玻璃棒搅动血液，以除去纤维蛋白原，使成脱纤血液。加入0.9％氯化钠溶液约10倍量，摇匀，每分钟1000～1500转离心15分钟，除去上清液，沉淀的红细胞再用0.9％氯化钠溶液按上述方法洗涤2～3次，至上清液不显红色为止。将所得的红细胞用0.9％氯化钠溶液制成2％的混悬液，供试验用。
取洁净玻璃试管14支并编号，其中1、2号管为实施例1样品供试品管，3、4号管为实施例9样品供试品管，5、6号管为实施例12样品供试品管，7、8号管为实施例14样品供试品管，9号管为阴性对照管，10号管为阳性对照管，11号管为实施例1供试品对照管，12号管为实施例9供试品对照管，13号管为实施例12供试品对照管，14号管为实施例14供试品对照管。按下表所示依次加入2％红细胞悬液、0.9％氯化钠溶液、蒸馏水，混匀后，立即置37℃±0.5℃的恒温箱中进行温育，3小时后观察溶血和凝聚反应。
表8溶血和凝聚试验方案
肉眼观察各管的溶血情况，结果发现，阳性对照管(10号管)加入蒸馏水后15分钟内即出现溶血现象；11～14号管均为无色澄明液体，1～9号管红细胞下沉，上层清液无色澄明，与11～14号管几乎无差异，表明本发明实施例1、9、12、14样品均无溶血现象发生；将1～9号管轻轻倒转3次，可见红细胞均匀散开，证明无红细胞凝聚。结果表明：本发明实施例1、9、12、14所提供的注射用埃索美拉唑钠对家兔红细胞无溶血及致凝聚作用。
通过上述试验结果可知，采用本发明的处方和工艺制备得到的注射用埃索美拉唑钠药物组合物，使用枸橼酸钠作为抗氧剂，使得产品稳定性显著提高，在高温、高湿和光照条件下能长时间保持稳定，贮存时间得以延长；而且，采用布洛芬减轻对注射部位以及静脉血管的刺激性，避免了不良反应的发生；除此之外，与0.9％氯化钠注射液配伍后在24小时内样品的质量优于相同条件下的现有技术。另外，本发明制备工艺简单，更适于大生产需要，更能确保产品质量符合要求。
Claims (8)
1.一种注射用埃索美拉唑钠药物组合物，其特征在于，该药物组合物由埃索美拉唑钠、布洛芬和枸橼酸钠组成。
2.如权利要求1所述的注射用埃索美拉唑钠药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物中埃索美拉唑钠、布洛芬与枸橼酸钠的质量比为：(21.3～42.5):(50～100):(0.5～2.0)。
3.如权利要求2所述的注射用埃索美拉唑钠药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物中埃索美拉唑钠、布洛芬与枸橼酸钠的质量比为：(21.3～42.5):(60～90):(0.8～1.5)。
4.如权利要求2所述的注射用埃索美拉唑钠药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：埃索美拉唑钠21.3mg、布洛芬50mg与枸橼酸钠0.5mg。
5.如权利要求2所述的注射用埃索美拉唑钠药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：埃索美拉唑钠42.5mg、布洛芬100mg与枸橼酸钠2.0mg。
6.如权利要求3所述的注射用埃索美拉唑钠药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：埃索美拉唑钠21.3mg、布洛芬75mg与枸橼酸钠1.0mg。
7.如权利要求3所述的注射用埃索美拉唑钠药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：埃索美拉唑钠42.5mg、布洛芬90mg与枸橼酸钠1.5mg。
8.一种权利要求1～7任一项所述的注射用埃索美拉唑钠药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)配液：在配液罐内注入配制总量50％的注射用水，冷却降温使其温度低于30℃，加入处方量的枸橼酸钠，搅拌至溶解；依次加入处方量的埃索美拉唑钠和布洛芬，搅匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为11.0～12.4，再补加低于30℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明备用；
(2)灌装；
(3)冷冻干燥：20min从室温降至-40℃，维持3～4h；抽真空低于0.2mbar，开始第一阶段升温：2h从-40℃升温至-15℃，维持3～5h；2h从-15℃升温至0℃，维持3～5h；第二阶段升温：2h从0℃升温至15℃，维持3～8h；1h从15℃升温至25℃，维持3～7h；做5分钟真空度压差，压差值小于10Pa后，结束冻干，冻干结束后，进行充氮至常压，全压塞，出箱；
(4)轧盖、密封、灯检。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410543181.2A CN104352493B (zh) | 2014-10-14 | 2014-10-14 | 一种注射用埃索美拉唑钠药物组合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410543181.2A CN104352493B (zh) | 2014-10-14 | 2014-10-14 | 一种注射用埃索美拉唑钠药物组合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104352493A CN104352493A (zh) | 2015-02-18 |
| CN104352493B true CN104352493B (zh) | 2016-03-30 |
Family
ID=52519868
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410543181.2A Active CN104352493B (zh) | 2014-10-14 | 2014-10-14 | 一种注射用埃索美拉唑钠药物组合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104352493B (zh) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1718303A4 (en) * | 2004-02-10 | 2010-09-01 | Santarus Inc | COMBINATION OF INHIBITOR OF PROTON PUMP, BUFFER AND NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUG |
| US20080166423A1 (en) * | 2007-01-06 | 2008-07-10 | Renjit Sundharadas | Combination Medication for Treating the Effects of Stomach Acid Reduction Medication on Bone Integrity |
| WO2009105568A1 (en) * | 2008-02-20 | 2009-08-27 | The Curators Of The University Of Missouri | Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same |
| US20090233970A1 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Nickell Robert P | Combined nsaid and acid blocker formulation and method |
-
2014
- 2014-10-14 CN CN201410543181.2A patent/CN104352493B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104352493A (zh) | 2015-02-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101732247B (zh) | 一种含有依达拉奉的注射液 | |
| CN103655487A (zh) | 一种注射用前列地尔冻干乳剂 | |
| CN104840418A (zh) | 一种盐酸法舒地尔注射液组合物及其制备方法 | |
| CN104352493B (zh) | 一种注射用埃索美拉唑钠药物组合物及其制备方法 | |
| CN102552136A (zh) | 一种丙泊酚中/长链注射液及其制备方法 | |
| CN103948602B (zh) | 一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物及其制备方法 | |
| CN102670524B (zh) | 一种注射用泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法 | |
| CN102210690B (zh) | 一种盐酸法舒地尔注射液组合物及其制备方法 | |
| CN108553413A (zh) | 注射用艾司奥美拉唑钠 | |
| CN103877578B (zh) | 一种注射用盐酸纳洛酮药物组合物及其制备方法 | |
| CN103877032A (zh) | 一种注射用维库溴铵药物组合物及其制备方法 | |
| CN101491495B (zh) | 丹酚酸b镁注射剂、制备方法及应用 | |
| CN103768011A (zh) | 福多司坦注射剂及其制备方法 | |
| CN103768055A (zh) | 注射用依托咪酯组合物及其制备方法 | |
| CN110200905A (zh) | 一种盐酸氨溴索组合物及其注射液与应用 | |
| CN105769756A (zh) | 一种富马酸西他沙星注射剂及其制备方法 | |
| CN105362213A (zh) | 一种盐酸美普他酚注射液药物组合物及其制备方法 | |
| CN103877582B (zh) | 一种注射用复方甘草酸苷药物组合物及其制备方法 | |
| CN103877016B (zh) | 一种盐酸纳洛酮注射液药物组合物及其制备方法 | |
| CN103432067A (zh) | 酮洛芬溶液及其制备方法 | |
| CN103040737A (zh) | 一种含有兰索拉唑化合物的药物组合物及其制备方法 | |
| CN103920154B (zh) | 一种注射用盐酸丁卡因药物组合物及其制备方法 | |
| CN105395490B (zh) | 一种含右旋雷贝拉唑钠药物组合物冻干粉针及其制备方法 | |
| CN107998084B (zh) | 一种兰索拉唑冻干粉及其制备方法 | |
| CN104257607A (zh) | 一种紫杉醇注射液及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 611731 Chengdu province high tech Zone, west of the source road, No. 8, No. Applicant after: CHENGDU EASTON BIOPHARMACEUTICALS CO., LTD. Address before: 611731 Chengdu province high tech Zone, west of the source road, No. 8, No. Applicant before: Chengdu Easton Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |