CN110759867A

CN110759867A - 一种盐酸苯达莫司汀的制备方法

Info

Publication number: CN110759867A
Application number: CN201810840847.9A
Authority: CN
Inventors: 贺绍杰; 伯兆柏; 程进荣; 苏旭; 邹西赢
Original assignee: Lianyungang Runzhong Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Lianyungang Runzhong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-07-27
Filing date: 2018-07-27
Publication date: 2020-02-07
Anticipated expiration: 2038-07-27
Also published as: CN110759867B

Abstract

本发明属于药物合成领域，具体而言涉及一种盐酸苯达莫司汀的制备方法。该制备方法采用浓盐酸作为精制溶剂，使得盐酸苯达莫司汀在20～45℃的温度下，就能在其中快速溶解，生产周期短，并且适用于放大规模的工业化生产，精制效率高、收率高，重现性好，得到的盐酸苯达莫司汀稳定性高，经过高温、高湿、加速、长期试验，其有关物质和含量均未发生明显变化，各个单一杂质含量均＜0.1％，尤其是杂质苯达莫司汀二聚体均未检测到，满足ICH欧盟质量研究技术指导原则对杂质限度的技术要求。

Description

一种盐酸苯达莫司汀的制备方法

技术领域

本申请属于药物合成领域，涉及一种盐酸苯达莫司汀的制备方法。

背景技术

盐酸苯达莫司汀是一种双功能基烷化剂，可以导致DNA单链和双链通过烷化作用交联，打乱DNA的功能和DNA的合成，使DNA和蛋白之间、以及蛋白和蛋白之间产生交联，从而发挥抗肿瘤作用，同时兼具抗代谢作用，在多种血液系统肿瘤和实体瘤中显示了良好的疗效。2008年3月20日，由Cephalon公司开发的盐酸苯达莫司汀经美国FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)，商品名为Treanda；同年10月31日该药又获准用于惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治疗。

盐酸苯达莫司汀的化学名称：4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸盐酸盐，分子式为C₁₆H₂₂C₁₃N₃O₂·HCl，结构式如下：

目前，盐酸苯达莫司汀以供注射用的冻干制剂的形式供应，在临床上复溶后静脉内使用。现有的盐酸苯达莫司汀的冻干制剂在原料药的生产期间和/或在制成药物成品的冻干过程中可能会出现多种杂质，如二聚体形式(苯达莫司汀二聚体)和水解产物杂质HP1、HP2，酯化产物杂质盐酸苯达莫司汀甲酯、盐酸苯达莫司汀乙酯，以及一些其他杂质如NP1等，杂质结构如下所示：

其中，由于盐酸苯达莫司汀稳定性差，在冻干状态下的苯达莫司汀，其端基氯原子非常活泼，易与另一分子苯达莫司汀的羧基发生反应，耦合形成二聚体。WO2013102920中公开苯达莫司汀的冻干制剂产品在储存2-3个月后表现出更好的稳定性，是因为苯达莫司汀的冻干产品中的水分含量保持在最佳水平时，苯达莫司汀二聚体杂质维持稳定而不增长，从而使最终产品的稳定性增强，其原因可能是水分子的作用使氯端基的反应性降低。因此在原料药生产期间和/或在制成药物成品的冻干过程、以及储存过程中，均容易产生该杂质，因而使得药物疗效降低，影响患者的使用。产生的二聚体杂质如遇到水解、高温和光照等条件降解，也会产生新的杂质，如HP1、HP2等。因此，苯达莫司汀二聚体是盐酸苯达莫司汀原料或制剂工艺中的重要杂质，我们需采取精制方法将其除去，并在储存过程中维持稳定。

盐酸苯达莫司汀精制方法，可选用纯化水和一定浓度的醇水溶液或者四氢呋喃水溶液作为精制溶剂。DE159877以纯化水做溶剂，需要反复精制，收率非常低。WO2009120386公开了一种精制溶剂为乙醇/水(v/v＝97/3)，但由于实验中加热温度过高，苯达莫司汀会和醇溶剂发生酯化反应，产生酯化产物的杂质，影响成品质量，且该杂质将很难去除。CN101691359最后精制方法为先将粗品与四氢呋喃混合加热(70℃)，然后再缓慢补加水至固体溶解；然而由于四氢呋喃沸点低(66℃)，加热至回流再滴加水时，易暴沸，该方法操作繁琐；由于盐酸苯达莫司汀在溶液中产生降解，导致精制收率低；且四氢呋喃有肝毒性和蓄积性，会对操作人员和环境均会造成不同程度的影响。CN103443084公开了将盐酸苯达莫司汀溶解于加热的(85-90℃)盐酸水溶液中约4-5小时，减压蒸馏部分盐酸水溶液后，加水从该溶液中得到盐酸苯达莫司汀结晶，后多次(至少4次)用丙酮加热回流处理该粗品后得到纯化的盐酸苯达莫司汀，并且优选提供为苯达莫司汀二聚体、盐酸苯达莫司汀乙酯、HP1和HP2中每种为0.1％以下的盐酸苯达莫司汀产品。

CN101948437公开了采用稀盐酸对苯达莫司汀精制的方法，其公开了盐酸苯达莫司汀在0.01～2mol/L盐酸溶液中，放置0.5h、2h、4h，纯度变化较小，最大单杂维持在0.3％以内，稳定性好。而采用更稀的盐酸(0.005mol/L)以及更浓的盐酸(2.5mol/L)中，室温(24℃)条件下，分别放置0.5h、2h、4h，盐酸苯达莫司汀存在一定的降解，杂质变化明显。例如，盐酸苯达莫司汀在2.5mol/L盐酸溶液中，最大单杂达到1.24％。因此，在溶剂选择上，其采用0.01～2mol/L稀盐酸溶液作为精制溶剂。

然而精制工艺与众多因素有关。样品在精制溶剂中溶解的速度、反应温度、以及稳定性，均为影响其精制效率、各种杂质的产生等的因素。另外，放大生产阶段对工艺的验证十分必要，如中试规模，可以考察所采用的制备工艺在规模化生产时的可行性，验证和评价该工艺是否适合工业化生产。

根据ICH欧盟质量研究技术指导原则对杂质限度的技术要求，单一杂质的鉴定限度为0.1％。因此对盐酸苯达莫司汀进行放大规模的精制工艺研究，降低苯达莫司汀二聚体杂质的含量，提升精制效率，并在储存过程中维持稳定，从而获得高纯度、高稳定性的盐酸苯达莫司汀的工业化生产具有十分重要的意义。

发明内容

本申请一方面提供盐酸苯达莫司汀(式I化合物)的制备方法，包括以下步骤：

1)将式I化合物溶解浓盐酸中，式I化合物与浓盐酸的质量比为1:0.5～4，维持温度20～50℃溶解，趁热过滤；

2)将步骤1)溶液加入0～15℃水中，式I化合物与水的质量比为1:5～25，冷却析晶，过滤、干燥得盐酸苯达莫司汀精制品。

步骤1)中，所述的浓盐酸为质量分数超过37％的盐酸，即其摩尔浓度超过约12.0mol/L。在一些实施方案中，步骤1)所述的式I化合物与浓盐酸的质量比优选为1:0.7～3，进一步优选为1:0.8～1.5。在一些实施方案中，步骤1)中溶解温度优选为20～45℃。在一些具体的实施方案中，步骤1)中溶解温度进一步优选为40～45℃。在一些具体的实施方案中，步骤1)中溶解温度进一步优选为30～40℃。在一些具体的实施方案中，步骤1)中溶解时间在30分钟内即可溶清。

在一些实施方案中，步骤2)中，将步骤1)溶液加入0～10℃水中。在一些实施方案中，步骤2)所述的式I化合物与水的质量比优选为为1:6～21，进一步优选为1:6～10。在一些实施方案中，步骤2)中的冷却析晶温度为-5～15℃，优选为0～10℃。在一些实施方案中，视需要，步骤2)中，可以在苯达莫司汀盐酸溶液中加入活性炭，进行脱色。

本申请的技术方案采用浓盐酸作为精制溶剂，使得盐酸苯达莫司汀在20～45℃的温度下，就能在其中快速溶解，生产周期短，并且适用于放大规模的工业化生产，精制效率高、收率高，重现性好，得到的盐酸苯达莫司汀稳定性高，经过高温、高湿、加速、长期试验，其有关物质和含量均未发生明显变化，各个单一杂质含量均＜0.1％，尤其是杂质苯达莫司汀二聚体均未检测到，满足ICH欧盟质量研究技术指导原则对杂质限度的技术要求。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的保护范围。

下列实施例中未注明具体条件的试验方法，可按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，本文所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。

实施例1

将盐酸苯达莫司汀粗品100g溶解在300g浓盐酸中(质量分数为37％，浓度约为12mol/L)，溶解温度25℃，15min溶清，趁热过滤，加入2.1L预冷至10℃纯化水中，冷却析晶，过滤、干燥得盐酸苯达莫司汀白色晶体，收率82％。采用面积归一化法，HPLC纯度检测结果如下表显示，苯达莫司汀纯度为99.79％，最大单杂含量为0.048％。

组分	HP1	NP1	盐酸苯达莫司汀	盐酸苯达莫司汀甲酯	盐酸苯达莫司汀乙酯
						含量	0.028％	0.022％	99.79％	0.021％	0.048％

实施例2

将盐酸苯达莫司汀粗品100g溶解在100g浓盐酸中(质量分数为37％，浓度约为12mol/L)，溶解温度40℃，25min溶清，趁热过滤，加入900mL预冷至10℃纯化水中，冷却析晶，过滤、干燥得盐酸苯达莫司汀白色晶体，收率89.4％。采用面积归一化法，HPLC纯度检测结果如下表显示，苯达莫司汀纯度为99.86％，最大单杂含量为0.044％。

组分	HP1	NP1	盐酸苯达莫司汀	盐酸苯达莫司汀甲酯	盐酸苯达莫司汀乙酯
						含量	0.042％	0.008％	99.86％	0.044％	/

实施例3

将盐酸苯达莫司汀粗品100g溶解在150g浓盐酸中(质量分数为37％，浓度约为12mol/L)，溶解温度30℃，20min溶清，趁热过滤，加入700mL预冷至10℃纯化水中，冷却析晶，过滤、干燥得盐酸苯达莫司汀白色晶体，收率为91.6％。采用面积归一化法，HPLC纯度检测结果如下表显示，苯达莫司汀纯度为99.92％，最大单杂含量为0.029％。

组分	HP1	NP1	盐酸苯达莫司汀	盐酸苯达莫司汀甲酯	盐酸苯达莫司汀乙酯
						含量	0.025％	/	99.92％	/	0.029％

实施例4

将盐酸苯达莫司汀粗品1000g搅拌下于反应瓶中加入盐酸苯达莫司汀粗品和700mL浓盐酸(质量分数为37％，浓度约为12mol/L)，料液温度控制在45℃搅拌溶清后，加入活性炭搅拌25～30分钟，抽滤，抽滤。滤液降温至0～10℃后加入纯化水6L，控温0～10℃搅拌析晶6～7小时。抽滤，干燥得盐酸苯达莫司汀精制品，收率88％。采用面积归一化法，HPLC纯度检测结果如下表显示，苯达莫司汀纯度为99.75％，最大单杂含量为0.06％。

组分	HP1	NP1	苯达莫司汀	盐酸苯达莫司汀甲酯	盐酸苯达莫司汀乙酯
						含量	0.04％	0.04％	99.75％	0.06％	0.06％

实施例5稳定性试验

5.1影响因素实验(高温、高湿实验)

取实施例4的盐酸苯达莫司汀精制品，分别放置于40℃和60℃的条件下，放置0至30天，采用标准品对照法，HPLC检测其有关物质及含量，结果如下表所示：

取实施例4的盐酸苯达莫司汀精制品，分别放置于RH75％±5％与RH92.5％±5％的条件下，放置0至30天，采用标准品对照法，HPLC检测其有关物质及含量，结果如下表所示；

实施例4得到盐酸苯达莫司汀精制品，在高温(40℃和60℃)放置条件下，溶液的有关物质、含量在0至30天均无明显变化；在高湿(RH75％±5％与RH92.5％±5％)放置条件下，溶液的有关物质、含量在0至30天均相对稳定，其中高湿92.5％条件下水分增幅最大，由0天的1.7％增加至10天的4.9％。，其它考察项目无明显变化。

5.2加速、长期试验

取实施例4的盐酸苯达莫司汀精制品，放置于40℃±2℃、RH75％±5％，进行加速试验，分别在1、2、3、6月的时间点，采用标准品对照法，HPLC检测其有关物质及含量，结果如下表所示：

取实施例4的盐酸苯达莫司汀精制品，放置于25℃±2℃，RH60％±5％，进行长期试验，分别在3、6、9月的时间点，采用标准品对照法，HPLC检测其有关物质及含量，结果如下表所示：

实施例4得到盐酸苯达莫司汀精制品，完成加速6个月与长期9个月的稳定性考察，研究结果显示：盐酸苯达莫司汀除水分外，其他考察项目与初始相比均未发现明显变化，该精制品稳定性好。

对比例1

将盐酸苯达莫司汀粗品100g溶解在1000g稀盐酸中(浓度约为1.2mol/L)，溶解温度70℃，1h溶清，趁热过滤，冷却析晶，过滤、干燥得盐酸苯达莫司汀白色晶体，收率84.8％。采用面积归一化法，HPLC纯度检测结果如下表，盐酸苯达莫司汀含量为99.0％，最大单杂(HP1)含量为0.22％。

组分	HP1	NP1	盐酸苯达莫司汀	盐酸苯达莫司汀甲酯	盐酸苯达莫司汀乙酯
						含量	0.21％	0.08％	99.0％	0.05％	0.07％

对比例2

将盐酸苯达莫司汀粗品100g溶解在850g稀盐酸中(浓度约为2.0mol/L)，溶解温度80℃，50min溶清，趁热过滤，冷却析晶，过滤、干燥得盐酸苯达莫司汀白色晶体，收率85.5％。采用面积归一化法，HPLC纯度检测结果如下表，盐酸苯达莫司汀含量为99.1％，最大单杂(HP1)含量为0.28％。

组分	HP1	NP1	盐酸苯达莫司汀	盐酸苯达莫司汀甲酯	盐酸苯达莫司汀乙酯
						含量	0.28％	0.04％	99.1％	0.05％	0.03％

Claims

1.一种式I化合物的制备方法，包括以下步骤：

2.权利要求1所述的制备方法，其中步骤1)所述的浓盐酸为质量分数超过37％的盐酸，即其摩尔浓度超过约12.0mol/L。

3.权利要求1所述的制备方法，其中步骤1)所述的式I化合物与浓盐酸的质量比优选为1:0.7～3，进一步优选为1:0.8～1.5。

4.权利要求1所述的制备方法，其中步骤1)所述的溶解温度为20～45℃，优选为30～40℃。

5.权利要求1所述的制备方法，其中步骤2)所述的式I化合物与水的质量比优选为1:6～21，进一步优选为1:6～10。

6.权利要求1所述的制备方法，其中步骤2)所述的冷却析晶温度为-5～15℃，优选为0～10℃。