CN102391137A - 丙泊酚的氨基酸酯水溶性衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种丙泊酚的氨基酸酯水溶性衍生物及其用途,本发明所述丙泊酚的氨基酸酯具有下式(I)所示的结构,其中R如说明书中所述,本发明还包括式(I)化合物的制备方法,其药用盐,含它们的药物组合物及其作为麻醉药物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及丙泊酚的氨基酸酯水溶性衍生物及其非毒性药学可接受的盐,其制备方法、含它们的药物组合物及其作为麻醉药物的用途。
背景技术
丙泊酚(化学名:2,6-二异丙基苯酚,又名异丙酚),是一种速效、短效的全身静脉麻醉药,具有起效快、苏醒快的特点,且无蓄积,临床上得到广泛应用。但是,由于其水溶性差,目前主要以脂肪乳剂用于临床。丙泊酚的乳剂物理稳定性较差,临床使用时易导致注射部位疼痛,发生炎性反应,较难与其它制剂配伍使用。
丙泊酚化学结构
2008年12月,美国FDA批准了一种水溶性丙泊酚衍生物——磷丙泊酚钠(化学名:磷酸2,6-二异丙基苯氧甲基单酯二钠盐)上市。磷丙泊酚钠是丙泊酚的一种水溶性的前体药物,该前药静脉注射给药后在体内被内皮细胞表面的碱性磷酸酶代谢产生活性药物丙泊酚,其在大脑组织内迅速达到平衡,从而发挥剂量依赖性的镇静催眠作用。
磷丙泊酚钠化学结构
然而,磷丙泊酚在体内代谢过程中将释放出一分子的甲醛(Europ.J Pharm.Sci.2008,31:110-117),因而在药物安全性方面较为不利。
因此,仍然期望提供一种安全性更高的水溶性丙泊酚衍生物,满足临床用药的安全、有效、舒适性。
发明内容
本发明提供一种丙泊酚水溶性氨基酸酯衍生物。本发明人发现,对丙泊酚用氨基酸酯化成盐后,水溶性得到明显改善。本发明人同时发现,本发明中丙泊酚的氨基酸酯衍生物保持良好的麻醉活性。最后,通过氨基酸酯前体化丙泊酚后,氨基酸本身广泛存在于人体,因此代谢后将无额外毒性成分产生。
发明概述
本发明第一方面提供了具有以下式(I)所示的丙泊酚氨基酸酯衍生物。
本发明第二方面提供制备本发明第一方面所述丙泊酚氨基酸酯及其可药用盐的方法。
本发明第三方面提供本发明第一方面所述丙泊酚氨基酸酯的药学可接受盐。
本发明第四方面提供了本发明第一方面所述丙泊酚氨基酸酯在制备镇静催眠及麻醉药物中的用途。
本发明第五方面提供一种药物组合物,其包括临床有效剂量的本发明第一方面所述丙泊酚氨基酸酯以及任选的药学可接受的载体。
发明详述
本发明第一方面提供了具有以下式(I)所示的丙泊酚氨基酸酯衍生物:
或其可药用盐,其中,R为L-氨基酸侧链基团,所述L-氨基酸选自:赖氨酸、精氨酸、组氨酸、2,3-二氨基丙酸、2,4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸。
本发明优选的L-氨基酸选自:赖氨酸,精氨酸和甘氨酸,对应的化合物为:2-L-赖氨酸-1,3-二异丙基-苯酯;2-L-精氨酸-1,3-二异丙基-苯酯;2-甘氨酸-1,3-二异丙基-苯酯。
本发明所用术语“可药用盐”指可保留母体化合物预期生理活性而不会产生任何意料之外毒副作用的盐,例如:盐酸盐,氢溴酸盐,硫酸盐,硫酸氢盐、磷酸盐,硝酸盐,以及醋酸盐,草酸盐,酒石酸盐,琥珀酸盐,苹果酸盐,苯甲酸盐,双羟萘酸盐,海藻酸盐,甲磺酸盐,萘磺酸盐等。选择和制备适当的盐是本领域技术人员公知技术。
其中当丙泊酚氨基酸酯的侧链含有胺基、胍基或咪唑基时,形成二盐;当丙泊酚氨基酸酯的侧链不含有胺基、胍基或咪唑基时,形成单盐。
优选的所述丙泊酚氨基酸酯的药学可接受盐选自以下化合物:2-L-赖氨酸-1,3-二异丙基-苯酯二盐酸盐;2-L-精氨酸-1,3-二异丙基-苯酯二盐酸盐;2-甘氨酸-1,3-二异丙基-苯酯盐酸盐。
本发明第二方面提供制备本发明第一方面所述丙泊酚氨基酸酯及其可药用盐的方法。步骤如下:
将丙泊酚在无水有机溶剂中,于-20~60℃温度下与保护氨基酸、碳二亚胺缩合试剂、4-二甲氨基吡啶搅拌反应1~24小时,优选4~12小时,浓缩,残留物用2~6M HCl/二氧六环于-20~60℃搅拌0.5~3小时脱除保护基,优选为1小时,浓缩后重结晶,得到结构如式I的丙泊酚氨基酸酯盐酸盐,通过适当方法可转换成其它可药用盐,制备不同的盐是本领域技术人员公知技术。
上述的无水有机溶剂选自:二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯等单一或混合溶剂,优选二氯甲烷;
上述反应温度为-20~60℃,优选20~30℃;
上述碳二亚胺缩合试剂为DCC、DIC或EDC,优选为DCC;
上述保护氨基酸优选为:Nα-叔丁氧羰基-Nε-叔丁氧羰基-赖氨酸、Nα-叔丁氧羰基-精氨酸盐酸盐、Nα-叔丁氧羰基-Nim-三苯甲基-组氨酸、2-N-叔丁氧羰基-,3-N-叔丁氧羰基-二氨基丙酸、2-N-叔丁氧羰基-,4-N-叔丁氧羰基-2,4-二氨基丙酸、Nα-叔丁氧羰基-丙氨酸、Nα-叔丁氧羰基-缬氨酸、Nα-叔丁氧羰基-亮氨酸、Nα-叔丁氧羰基-异亮氨酸、Nα-叔丁氧羰基-苯丙氨酸、Nα-叔丁氧羰基-色氨酸、Nα-叔丁氧羰基-蛋氨酸、Nα-叔丁氧羰基-甘氨酸、Nα-叔丁氧羰基-O-叔丁基-丝氨酸、Nα-叔丁氧羰基-O-叔丁基-苏氨酸、Nα-叔丁氧羰基半胱氨酸(S-三苯甲基)、Nα-叔丁氧羰基酪氨酸(O-叔丁基)、Nα-叔丁氧羰基-天冬酰胺、Nα-叔丁氧羰基-谷氨酰胺、Nα-叔丁氧羰基-天冬氨酸-4-叔丁酯、Nα-叔丁氧羰基-谷氨酸-5-叔丁酯;
反应物投量摩尔比例为,丙泊酚∶保护氨基酸∶碳二亚胺缩合试剂∶4-二甲氨基吡啶=1∶0.5~5∶1~4∶0.05~0.5,更优选比例为1∶0.9~1∶1~2.2∶0.05~0.2;
优选的重结晶溶剂选自:甲醇/乙醚、乙酸乙酯/石油醚或乙醇/乙醚混合溶剂,优选乙醇/乙醚,体积比例为1∶0.5~50;
丙泊酚氨基酸酯盐优选为盐酸盐;
本发明还提供本发明的丙泊酚氨基酸酯衍生物或其药用盐在制备镇静催眠及麻醉药物中的用途。
本发明还提供含有本发明丙泊酚氨基酸酯衍生物或其药用盐的药物组合物,其包括临床有效剂量的本发明丙泊酚氨基酸酯衍生物或其药用盐以及任选的药学可接受的载体。本发明所获得的丙泊酚氨基酸酯或其可药用盐可以单独或以药物组合的形式给药。本发明药物组合可根据给药途径配成各种适宜的剂型。使用一种或多种生理上可接受的载体,包含赋形剂和助剂,它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径,可以按照本领域熟知的常识进行制造。
给药途径可以是口服、非肠道或局部给药,优选口服和注射形式给药。可以口服的给药制剂包括胶囊剂、颗粒剂和片剂等。患者吞咽有困难时,也可以采用舌下片或者其它非吞咽的方式给药。本发明化合物也可以用于配制用于胃肠外给药或者透皮给药或者经黏膜给药。或者采用栓剂或者埋植剂的方式给药。本领域技术人员可以理解,本发明化合物可以采用合适的药物释放系统以得到更有利的效果。
另外需要指出,本发明化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素,包括患者的年龄、体重、性别、健康状况、营养状况、化合物的活性强度、使用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医生的主观判断。优选的使用剂量介于0.1~10mg/kg。
本发明的丙泊酚氨基酸酯衍生物其药用盐其主要有点在于,水溶性高于丙泊酚,同时没有磷丙泊酚代谢释放甲醛的潜在影响。
本发明优选化合物的水溶解度试验:将化合物1,2,3定量加于纯水中,室温搅拌1小时,考察其溶解性,试验结果见表1:
表1化合物水溶解度
化合物 | 溶解度(mg/mL) | 结论 |
1 | >250 | 易溶 |
2 | >250 | 易溶 |
3 | >250 | 易溶 |
生物学评价
1、药效学评价
40只体重约2.2kg成年兔,雌雄各半,按三种化合物1、2、3和对照药物丙泊酚注射液(西安力邦制药有限公司生产)随机分成4组。用折算成对照药物丙泊酚注射液的剂量静脉滴注,按2.5mg/(kg·min)给药,给药时间60min。
实验方法:建立兔右侧耳中动脉通路用于采血及持续血流动力学监测;建立左侧耳缘静脉给药、补液通路。实验时,试验兔先自主呼吸,当尾部脉搏氧饱和度下降低于95%,行气管插管、机械通气,麻醉深度通过心率、血压、氧饱和度等生命体征的变化判断。
给药前、给药即刻、给药后每5min观察并记录试验兔的HR、Sp02、SBP、DBP、MAP、RR及直肠温度等生命体征,直至停药后60min。
动脉血样采集时点定于翻正、夹尾反射、共济运动消失与恢复时点,采血量约1.8mL,静脉血采集时点定于给药后180、240、300、360、420min,采血量约1.8mL。采样试管血样在低温离心机中,以3500r/min离心5min,取上层清亮血浆EP管中,-20℃保存,供血浆药物浓度分析。
对翻正、夹尾反射、共济运动等情况进行观察,并记录生理反射消失与恢复时间。
4组试验用兔给药后均保留自主呼吸,呼吸频率波动于26~88次/min,呼吸幅度在给药后逐渐减弱,停药后逐渐加强。实验过程中,各组试验兔有3~5只家兔行气管插管、机械通气;各组试验兔体温均保持在39.2±0.3℃范围内;4组试验兔的HR、SBP、DBP的基线值组间比较差异P>0.05,无统计学意义。伴随麻醉的加深,各组试验兔均出现了心率加快,SBP、DBP下降。
验过程中,所有试验兔均出现了共济运动失调与翻正反射消失。4组试验兔中每组均有2~4只试验兔出现夹尾反射消失。各组共济运动失调与翻正反射消失出现的时间、各组翻正反射恢复所需时间、共济运动恢复所需时间组问比较差异P>0.05,无统计学意义。
各组基本生命体征数据
各组生理反应评价
2、药代动力学评价
各组试验兔于给药前即刻、给药后10、15、20、25、30、45、60、70、80、90、105、120、150、180、240、300、360、420min时点采集动脉血样,采血量1.8mL,进行血浆药物浓度分析,结果如下:
各组药物的药代动力学参数
各组药物达峰时间、达峰浓度及曲线下面积
3个化合物和丙泊酚组间各项数据接近,t1/2α、中央室分布容积、清除率和消除速率常数比较差异P>0.05,无统计学意义。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述,然而,本发明的范围并不限于下述实施例。
本领域的专业人员能够理解,在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的,但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
实施例所用保护氨基酸和缩合试剂为上海吉尔生化公司产品;常规溶剂及试剂为市购产品。
实施例1
2-L-赖氨酸-1,3-二异丙基-苯酯二盐酸盐(化合物1)的合成
化合物1
在水浴条件下,Nα-叔丁氧羰基-Nε-叔丁氧羰基-赖氨酸(2.2mmol,0.76g)、N,N’-二环己基碳二亚胺(4.4mmol,0.91g)、4-二甲胺基吡啶(0.22mmol,0.03g),用无水二氯甲烷(30ml)搅拌溶解。随后加入丙泊酚(2.6mmol,0.46g),常温搅拌过夜。HPLC监测反应至原料反应完全。过滤除去固体不溶物,滤液蒸干溶剂;加乙醚到残余物中,过滤除去溶液中的不溶杂质。滤液浓缩,以乙醚为展开剂快速过柱,收集产物馏分。减压浓缩得产物。所得产物直接,加入4M HCl/二氧六环溶液(20ml),常温搅拌反应1h。减压蒸去溶剂,加入乙醚洗涤不溶物,过滤,得白色固体,乙醇/乙醚重结晶得到0.58g化合物1收率58.9%。
ESI-MS m/z:307(M+1+)。
1H NMR(D2O)δ0.99(d,12H,-CH 3),1.4-1.6(m,2H,CH2-CH 2-CH2-CH2-εNH2),1.6-1.7(m,2H,CH2-CH2-CH 2-CH2-εNH2),1.9-2.1(m,1H,CH),2.2-2.3(m,1H,CH),2.6-2.75(m,2H,CH2-CH 2-εNH2),2.89(t,2H,CH 2-CH2-CH2-εNH2),4.48(dd,1H,CH-αNH2),7.1-7.3(m,3H,ArH)。
实施例2
2-L-精氨酸-1,3-二异丙基-苯酯二盐酸盐(化合物2)的合成
化合物2
合成方法参考实施例1,用Nα-叔丁氧羰基-精氨酸盐酸盐替换Nα-叔丁氧羰基-Nε-叔丁氧羰基-赖氨酸。得到化合物2,收率62.1%。
ESI-MS m/z:335(M+1+)。
1H NMR(D2O)δ0.98(d,12H,-CH 3),1.6-1.7(m,2H,CH2-CH 2-CH2-δNH-),1.8-2.0(m,1H,CH),2.2-2.2(m,1H,CH),2.99(t,2H,CH 2-CH2-CH2-δNH-),3.2-3.3(m,2H,CH2-CH 2-δNH-),4.41(dd,1H,CH-αNH2),7.1-7.3(m,3H,ArH)。
实施例3
2-甘氨酸-1,3-二异丙基-苯酯盐酸盐(化合物3)的合成
化合物3
合成方法参考实施例1,用Nα-叔丁氧羰基-甘氨酸替换Nα-叔丁氧羰基-Nε-叔丁氧羰基-赖氨酸。得到化合物3,收率73.7%。
ESI-MS m/z:236(M+1+)。
1H NMR(D2O)δ0.99(d,12H,-CH 3),1.8-2.0(m,1H,CH),2.2-2.2(m,1H,CH),4.39(dd,1H,CH-αNH2),7.1-7.3(m,3H,ArH)。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的丙泊酚氨基酸酯衍生物或其可药用盐,选自:盐酸盐,氢溴酸盐,硫酸盐,硫酸氢盐、磷酸盐,硝酸盐,以及醋酸盐,草酸盐,酒石酸盐,琥珀酸盐,苹果酸盐,苯甲酸盐,双羟萘酸盐,海藻酸盐,甲磺酸盐,萘磺酸盐。
3.根据权利要求1所述的丙泊酚氨基酸酯衍生物或其可药用盐,所述L-氨基酸选自:赖氨酸,精氨酸和甘氨酸,对应的化合物为:2-L-赖氨酸-1,3-二异丙基-苯酯;2-L-精氨酸-1,3-二异丙基-苯酯;2-甘氨酸-1,3-二异丙基-苯酯。
4.根据权利要求2所述的丙泊酚氨基酸酯衍生物或其可药用盐,其中当丙泊酚氨基酸酯的侧链含有胺基、胍基或咪唑基时,形成二盐;当丙泊酚氨基酸酯的侧链不含有胺基、胍基或咪唑基时,形成单盐。
5.根据权利要求2所述的丙泊酚氨基酸酯衍生物或其可药用盐,选自以下化合物:2-L-赖氨酸-1,3-二异丙基-苯酯二盐酸盐;2-L-精氨酸-1,3-二异丙基-苯酯二盐酸盐;2-甘氨酸-1,3-二异丙基-苯酯盐酸盐。
6.含有权利要求1所述的丙泊酚氨基酸酯衍生物或其可药用盐的药物组合物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物,其特征在于,其中含有-种或几种药学上可接受的载体。
8.权利要求1所述的丙泊酚氨基酸酯衍生物或其可药用盐在制备镇静催眠及麻醉药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,步骤如下:
将丙泊酚在无水有机溶剂中,于-20~60℃温度下与保护氨基酸、碳二亚胺缩合试剂、4-二甲氨基吡啶搅拌反应1~24小时,浓缩,残留物用2~6M HCl/二氧六环于-20~60℃搅拌0.5~3小时脱除保护基,浓缩后重结晶,得到结构如式I的丙泊酚氨基酸酯盐酸盐。
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