CN106467494A - 左旋奥硝唑的氨基酸酯水溶性衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种左旋奥硝唑的氨基酸酯水溶性衍生物及其用途，本发明所述左旋奥硝唑的氨基酸酯具有下式(I)所示的结构，其中R和（HnX)m按权利要求书中定义，本发明还包括式(I)化合物的制备方法，其药用盐，含它们的药物组合物及其作为药物的用途，特别是用于厌氧菌感染或原虫感染的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及左旋奥硝唑的氨基酸酯水溶性衍生物及其非毒性药学可接受的盐，其制备方法、含它们的药物组合物及其作为药物的用途，特别是用于厌氧菌感染或原虫感染的治疗。
背景技术
奥硝唑为硝基咪唑衍生物，是一种强力抗厌氧菌感染及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑后研制的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。奥硝唑的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基或通过自由基的形式与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。
左旋奥硝唑为奥硝唑的左旋异构体，中国专利
CN200510068478.9、CN200510083517.2 描述了其在神经抑制性等一些药物副作用方面要优于奥硝唑和右旋奥硝唑。但左旋奥硝唑水溶性极差，熔点低，做成输液制剂时要求酸性强，患者用药时易产生静脉炎；且输液高温灭菌时毒性降解产物2-甲基-5硝基咪唑较高，给临床用药带来很大的不安全。
左旋奥硝唑磷酸酯，中国专利
CN200610166893.2 描述了其为左旋奥硝唑的前体药物，在生物利用度及临床副反应方面优于左旋奥硝唑。中国专利CN200610166893.2也描述了左旋奥硝唑磷酸酯的在其磷酯基团药用盐如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐。
然而以前公开的左旋奥硝唑磷酸酯的钠盐、钾盐、钙盐和镁盐，由于其稳定性较差，在温度25℃以上易脱去一份子氯化钠从而降解生成环合酯杂质，在长期放置过程中需要2℃～8℃保存，在实际应用中储存条件稍苛刻。
本发明人经过长期研究，意外发现，左旋奥硝唑氨基酸酯及其可药用盐，较之以前公开的左旋奥硝唑磷酸酯的药用盐稳定，由于其出色的稳定性使其在室温条件下长期贮存的过程中不会产生环合酯杂质，也不会产生其它杂质；在实际应用中贮存条件不苛刻，易于生产实施。
发明内容
本发明第一方面提供了具有以下式(I)所示的左旋奥硝唑氨基酸酯衍生物。
本发明第二方面提供制备本发明第一方面所述左旋奥硝唑氨基酸酯及其可药用盐的方法。
本发明第三方面提供本发明第一方面所述左旋奥硝唑氨基酸酯的药学可接受盐。
本发明第四方面提供了本发明第一方面所述左旋奥硝唑氨基酸酯在制备厌氧菌感染或原虫感染药物中的应用。
本发明第五方面提供一种药物组合物，其包括临床有效剂量的本发明第一方面所述左旋奥硝唑氨基酸酯以及任选的药学可接受的载体。
附图说明
图1为试验例3药代动力学评价
发明详述
本发明第一方面提供了具有以下式(I) 所示的左旋奥硝唑氨基酸酯衍生物：
其中:
R为L-氨基酸侧链基团，所述L-氨基酸选自：赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、2，3-二氨基丙酸、2，4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸；
（HnX)m为药学上可接受的任意酸，X代表酸根，n为1-4的整数，m为0-3的整数。
m为0时，所述左旋奥硝唑氨基酸酯为游离碱形态。
本发明优选的L-氨基酸选自：赖氨酸，精氨酸、组氨酸、鸟氨酸和甘氨酸，对应的化合物分别为：
化合物1
化合物2
化合物3
化合物4
化合物5 。
本发明所用术语“可药用盐”指可保留母体化合物预期生理活性而不会产生任何意料之外毒副作用的盐，例如：盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐、磷酸盐，硝酸盐，以及醋酸盐，草酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，苯甲酸盐，双羟萘酸盐，海藻酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐等。选择和制备适当的盐是本领域技术人员公知技术。
其中当左旋奥硝唑氨基酸酯的侧链含有胺基、胍基或咪唑基时，形成二盐；当左旋奥硝唑氨基酸酯的侧链不含有胺基、胍基或咪唑基时，形成单盐。
优选的所述左旋奥硝唑氨基酸酯的药学可接受盐选自以下化合物：
化合物6
化合物7
化合物8
化合物9
化合物10。
本发明第二方面提供制备本发明第一方面所述左旋奥硝唑氨基酸酯及其可药用盐的方法。步骤如下：
优选的合成步骤如下：
将左旋奥硝唑在无水有机溶剂中，于-20～60℃温度下与保护氨基酸、碳二亚胺缩合试剂、4-二甲氨基吡啶搅拌反应1～24小时，优选4～12小时，浓缩，残留物用2～6M HCl/二氧六环于-20～60℃搅拌0.5～3小时脱除保护基，优选为1小时，浓缩后重结晶，得到结构如式（I）的左旋奥硝唑氨基酸酯盐酸盐，通过适当方法可转换成其它可药用盐，制备不同的盐是本领域技术人员公知技术。
上述的无水有机溶剂选自：二氯甲烷、无水乙醇、异丙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯等单一或混合溶剂，优选二氯甲烷；
上述反应温度为-20～60℃，优选20～30℃；
上述碳二亚胺缩合试剂为DCC、DIC 或EDC，优选为DCC ；
上述保护氨基酸优选为：Nα-叔丁氧羰基-Nε-叔丁氧羰基-赖氨酸、Nα-叔丁氧羰基-精氨酸盐酸盐、Nα-叔丁氧羰基-Nim-三苯甲基-组氨酸、2-N-叔丁氧羰基-，3-N-叔丁氧羰基-二氨基丙酸、N-叔丁氧羰基-N'-(2-氯苄氧羰基)-L-鸟氨酸、2-N-叔丁氧羰基-，4-N-叔丁氧羰基-2，4-二氨基丙酸、Nα-叔丁氧羰基-丙氨酸、Nα-叔丁氧羰基- 缬氨酸、Nα-叔丁氧羰基- 亮氨酸、Nα-叔丁氧羰基- 异亮氨酸、Nα-叔丁氧羰基- 苯丙氨酸、Nα-叔丁氧羰基-色氨酸、Nα- 叔丁氧羰基- 蛋氨酸、Nα-叔丁氧羰基- 甘氨酸、Nα-叔丁氧羰基-O-叔丁基- 丝氨酸、Nα- 叔丁氧羰基-O-叔丁基- 苏氨酸、Nα-叔丁氧羰基半胱氨酸(S-三苯甲基)、Nα- 叔丁氧羰基酪氨酸(O- 叔丁基)、Nα-叔丁氧羰基- 天冬酰胺、Nα-叔丁氧羰基- 谷氨酰胺、Nα- 叔丁氧羰基-天冬氨酸-4-叔丁酯、Nα-叔丁氧羰基-谷氨酸-5-叔丁酯；
反应物投量摩尔比例为，左旋奥硝唑∶保护氨基酸∶碳二亚胺缩合试剂∶4-二甲氨基吡啶＝1∶0.5～5∶1～4∶0.05～0.5，更优选比例为1∶0.9～1∶1～2.2∶0.05～0.2；
左旋奥硝唑氨基酸酯盐优选为盐酸盐；
本发明还提供本发明的左旋奥硝唑氨基酸酯衍生物或其药用盐在制备厌氧菌感染或原虫感染药物中的用途。
本发明还提供含有本发明左旋奥硝唑氨基酸酯衍生物或其药用盐的药物组合物，其包括临床有效剂量的本发明左旋奥硝唑氨基酸酯衍生物或其药用盐以及任选的药学可接受的载体。本发明所获得的左旋奥硝唑氨基酸酯或其可药用盐可以单独或以药物组合的形式给药。本发明药物组合可根据给药途径配成各种适宜的剂型。使用一种或多种生理上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制造。
给药途径可以是口服、非肠道或局部给药，优选口服和注射形式给药。可以口服的给药制剂包括胶囊剂、颗粒剂和片剂等。患者吞咽有困难时，也可以采用舌下片或者其它非吞咽的方式给药。本发明化合物也可以用于配制用于胃肠外给药或者透皮给药或者经黏膜给药。或者采用栓剂或者埋植剂的方式给药。本领域技术人员可以理解，本发明化合物可以采用合适的药物释放系统以得到更有利的效果。
另外需要指出，本发明化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、健康状况、营养状况、化合物的活性强度、使用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医生的主观判断。优选的使用剂量介于2～120mg/kg；最好24小时的给药量为每公斤 10～40mg，也可采用几次给药方式。
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例 1 ：（S)-3-氯-1-（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基）丙烷-2基-2，6-二氨基己酸（化合物1）的合成
在水浴条件下，Nα-叔丁氧羰基-Nε-叔丁氧羰基-赖氨酸(22mmol，7.6g)、N，N’-二环己基碳二亚胺(4.4mmol，0.91g)、4-二甲胺基吡啶(2.2mmol，0.3g)，用无水二氯甲烷 (30ml) 搅拌溶解。随后加入左旋奥硝唑 (26mmol，5.7g)，常温搅拌过夜。过滤除去固体不溶物，滤液蒸干溶剂；加乙醚到残余物中，过滤除去溶液中的不溶杂质。滤液浓缩，以乙醚为展开剂快速过柱，收集产物馏分。减压浓缩得产物3.7g；化合物1收率64.9%。
ESI-MS m/z：347（M+1）+
实施例 2 ：（S)-3-氯-1-（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基）丙烷-2基- 2-氨基-5-胍基戊酸（化合物2）的合成
在水浴条件下，Nα-叔丁氧羰基-精氨酸盐酸盐(22mmol，7.23g)、N，N’-二环己基碳二亚胺(4.4mmol，0.91g)、4-二甲胺基吡啶(2.2mmol，0.3g)，用无水二氯甲烷 (30ml) 搅拌溶解。随后加入左旋奥硝唑 (26mmol，5.7g)，常温搅拌过夜。过滤除去固体不溶物，滤液蒸干溶剂；加乙醚到残余物中，过滤除去溶液中的不溶杂质。滤液浓缩，以乙醚为展开剂快速过柱，收集产物馏分。减压浓缩得产物4.0g；化合物2收率70.2%。
ESI-MS m/z：389（M+1）+
实施例 3 ：（S)-3-氯-1-（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基）丙烷-2基- 2-氨基-3-(4-咪唑基)丙酸（化合物3）的合成
在水浴条件下，、Nα-叔丁氧羰基-Nim-三苯甲基-组氨酸(22mmol，7.6g)、N，N’-二环己基碳二亚胺(4.4mmol，0.91g)、4-二甲胺基吡啶(2.2mmol，0.3g)，用无水二氯甲烷 (30ml) 搅拌溶解。随后加入左旋奥硝唑 (26mmol，5.7g)，常温搅拌过夜。过滤除去固体不溶物，滤液蒸干溶剂；加乙醚到残余物中，过滤除去溶液中的不溶杂质。滤液浓缩，以乙醚为展开剂快速过柱，收集产物馏分。减压浓缩得产物4.2g；化合物3收率73.6%。
ESI-MS m/z：356（M+1）+
实施例 4 ：（S)-3-氯-1-（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基）丙烷-2基- 2,5-二氨基戊酸（化合物4）的合成
在水浴条件下，、N-叔丁氧羰基-N'-(2-氯苄氧羰基)-L-鸟氨酸(22mmol，7.5g)、N，N’-二环己基碳二亚胺(4.4mmol，0.91g)、4-二甲胺基吡啶(2.2mmol，0.3g)，用无水二氯甲烷 (30ml) 搅拌溶解。随后加入左旋奥硝唑 (26mmol，5.7g)，常温搅拌过夜。过滤除去固体不溶物，滤液蒸干溶剂；加乙醚到残余物中，过滤除去溶液中的不溶杂质。滤液浓缩，以乙醚为展开剂快速过柱，收集产物馏分。减压浓缩得产物4.2g；化合物4收率68.4%。
ESI-MS m/z：333（M+1）+
实施例 5 ：（S)-3-氯-1-（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基）丙烷-2基- 氨基乙酸（化合物 5）的合成
在水浴条件下，Nα- 叔丁氧羰基-甘氨酸(22mmol，7.23g)、N，N’-二环己基碳二亚胺(4.4mmol，0.91g)、4-二甲胺基吡啶(2.2mmol，0.3g)，用无水二氯甲烷 (30ml) 搅拌溶解。随后加入左旋奥硝唑 (26mmol，5.7g)，常温搅拌过夜。过滤除去固体不溶物，滤液蒸干溶剂；加乙醚到残余物中，过滤除去溶液中的不溶杂质。滤液浓缩，以乙醚为展开剂快速过柱，收集产物馏分。减压浓缩得产物3.6g；化合物5收率63.1%。
ESI-MS m/z：276（M+1）+
实施例 6 ：（S)-3-氯-1-（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基）丙烷-2基-2，6-二氨基己酸盐酸盐（化合物6）的合成
在水浴条件下，Nα-叔丁氧羰基-Nε-叔丁氧羰基-赖氨酸(22mmol，7.6g)、N，N’-二环己基碳二亚胺(4.4mmol，0.91g)、4-二甲胺基吡啶(2.2mmol，0.3g)，用无水二氯甲烷 (30ml) 搅拌溶解。随后加入左旋奥硝唑 (26mmol，5.7g)，常温搅拌过夜。过滤除去固体不溶物，滤液蒸干溶剂；加乙醚到残余物中，过滤除去溶液中的不溶杂质。滤液浓缩，以乙醚为展开剂快速过柱，收集产物馏分。减压浓缩得产物。所得产物直接，加入4MHCl/二氧六环溶液 (20ml)，常温搅拌反应 1h。减压蒸去溶剂，并浓缩至干。将残余物通过HPLC分离（TFA）系统，得到产物3.6g ；化合物6收率63.1%。
ESI-MS m/z：419（M+1）+
实施例 7 ：（S)-3-氯-1-（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基）丙烷-2基- 2-氨基-5-胍基戊酸盐酸盐（化合物7）的合成
在水浴条件下，Nα-叔丁氧羰基-精氨酸盐酸盐(22mmol，7.23g)、N，N’-二环己基碳二亚胺(4.4mmol，0.91g)、4-二甲胺基吡啶(2.2mmol，0.3g)，用无水二氯甲烷 (30ml) 搅拌溶解。随后加入左旋奥硝唑 (26mmol，5.7g)，常温搅拌过夜。过滤除去固体不溶物，滤液蒸干溶剂；加乙醚到残余物中，过滤除去溶液中的不溶杂质。滤液浓缩，以乙醚为展开剂快速过柱，收集产物馏分。减压浓缩得产物。所得产物直接，加入4MHCl/二氧六环溶液 (20ml)，常温搅拌反应 1h。减压蒸去溶剂，并浓缩至干。将残余物通过HPLC分离（TFA）系统，得到产物3.8g ；化合物7收率66.6%。
ESI-MS m/z：461（M+1）+
实施例 8 ：（S)-3-氯-1-（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基）丙烷-2基- 2-氨基-3-(4-咪唑基)丙酸盐酸盐（化合物8）的合成
在水浴条件下，、Nα-叔丁氧羰基-Nim-三苯甲基-组氨酸(22mmol，7.6g)、N，N’-二环己基碳二亚胺(4.4mmol，0.91g)、4-二甲胺基吡啶(2.2mmol，0.3g)，用无水二氯甲烷 (30ml) 搅拌溶解。随后加入左旋奥硝唑 (26mmol，5.7g)，常温搅拌过夜。过滤除去固体不溶物，滤液蒸干溶剂；加乙醚到残余物中，过滤除去溶液中的不溶杂质。滤液浓缩，以乙醚为展开剂快速过柱，收集产物馏分。减压浓缩得产物。所得产物直接，加入4MHCl/二氧六环溶液 (10ml)，常温搅拌反应 1h。减压蒸去溶剂，并浓缩至干。将残余物通过HPLC分离（TFA）系统，得到产物4.3g ；化合物8收率75.4%。
ESI-MS m/z：392（M+1）+
实施例 9 ：（S)-3-氯-1-（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基）丙烷-2基- 2,5-二氨基戊酸盐酸盐（化合物9）的合成
在水浴条件下，、N-叔丁氧羰基-N'-(2-氯苄氧羰基)-L-鸟氨酸(22mmol，7.5g)、N，N’-二环己基碳二亚胺(4.4mmol，0.91g)、4-二甲胺基吡啶(2.2mmol，0.3g)，用无水二氯甲烷 (30ml) 搅拌溶解。随后加入左旋奥硝唑 (26mmol，5.7g)，常温搅拌过夜。过滤除去固体不溶物，滤液蒸干溶剂；加乙醚到残余物中，过滤除去溶液中的不溶杂质。滤液浓缩，以乙醚为展开剂快速过柱，收集产物馏分。减压浓缩得产物。所得产物直接，加入4MHCl/二氧六环溶液 (20ml)，常温搅拌反应 1h。减压蒸去溶剂，并浓缩至干。将残余物通过HPLC分离（TFA）系统，得到产物3.6g ；化合物9收率63.1%。
ESI-MS m/z：392（M+1）+
实施例 10 ：（S)-3-氯-1-（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基）丙烷-2基- 氨基乙酸盐酸盐（化合物 10）的合成
在水浴条件下，Nα- 叔丁氧羰基-甘氨酸(22mmol，7.23g)、N，N’-二环己基碳二亚胺(4.4mmol，0.91g)、4-二甲胺基吡啶(2.2mmol，0.3g)，用无水二氯甲烷 (30ml) 搅拌溶解。随后加入左旋奥硝唑 (26mmol，5.7g)，常温搅拌过夜。过滤除去固体不溶物，滤液蒸干溶剂；加乙醚到残余物中，过滤除去溶液中的不溶杂质。滤液浓缩，以乙醚为展开剂快速过柱，收集产物馏分。减压浓缩得产物。所得产物直接，加入4MHCl/二氧六环溶液 (20ml)，常温搅拌反应 1h。减压蒸去溶剂，并浓缩至干。将残余物通过HPLC分离（TFA）系统，得到产物3.7g ；化合物10收率64.9%。
ESI-MS m/z：312（M+1）+
比较实施例 1 ：左旋奥硝唑磷酸二钠的制备
CN100451023C
制备方法：将左旋奥硝唑11g溶解在干燥的乙酸乙酯50ml溶液中，滴加三氯氧磷10ml，控制反应温度在10～20度，液相控制反应至基本无左旋奥硝唑的峰，减压回收乙酸乙酯，得氯磷酸中间体，冷却下，慢慢加入纯净水60ml，水解反应1小时，慢慢加入10%碳酸钠溶液调PH值为6.0，减压浓缩至干，加入甲醇50ml，过滤，滤液中加入50ml石油醚，冷冻析晶，过滤，得左旋奥硝唑磷酸酯8.4g；
将8g左旋奥硝唑磷酸酯用90%的甲醇溶解，慢慢加入碳酸钠至无气泡产生，再加入100ml无水乙醇，冷冻析晶，过滤，得到白色左旋奥硝唑磷酸二钠固体7.2g。
试验例 1:化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10与左旋奥硝唑磷酸二钠的稳定性对比试验
取化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10与左旋奥硝唑磷酸二钠，模拟上市包装，于温度25±2℃、相对湿度60±10%条件下长期放置，分别于于第1个月、第2个月、第3个月与第6个月分别取样检测，检测结果与0月的检测数据进行比较，结果见下表。
试验例 2:药效试验体外抗菌活性测定
试验菌株选择
所选菌株分别为质控菌和临床分离的菌株。
质控菌株包括：衣氏放线菌 ATCC12102、小韦荣菌 ATCC10790、产黑色素普氏菌ATCC13040、具核梭杆菌 ATCC25586、厌氧消化链球菌ATCC27337、脆弱拟杆菌ATCC25285
临床分离菌株包括：脆弱类杆菌 (30 株 )、厌氧消化链球菌 (30 株 )、具核梭杆菌(25株)、牙龈卟啉单胞菌(30株)、不解糖卟啉单胞菌(10株)、产黑色素普氏菌(25株)、小韦荣球菌(15株)、不解糖消化链球菌(20株)、衣氏放线菌(11株)、普氏消化链球菌(10株 )、迟缓优杆菌 (10 株 )
给药剂量
化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10由高到低分别为：128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625、0.031mg·L-1。
奥硝唑由高到低分别为：128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625、0.031mg·L-1。
溶媒对照选用等容积的蒸馏水。
试验方法
方法：琼脂稀释法
培养基：采用 5％脱纤维羊血( 牛脑浸心液 )BHI-S琼脂培养基。
培养条件：厌氧菌在含有10％氢气、10％二氧化碳和80％氮气的环境中培养48～72h。
含药琼脂平皿配置：实验前用BHI-S液体培养基将贮存药液配成2倍递减浓度的系列药液，分别为：1280、640、320、160、80、40、20、10、5、2.5、1.25、0.625、0.31mg·L-1。分别取2ml不同浓度的系列药液，加入18ml冷却至48～50℃BHI-S琼脂，在试验管中混匀后倾注于无菌平皿中。系列药物琼脂平皿的终浓度分别为：128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625、0.031mg·L-1。
用无菌接种环挑取平皿培养物接种入 BHI-S 液体培养基，厌氧培养。用 0.5 麦氏管标准管校正各实验细菌液体培养物的浓度，取 5μl( 约 105CFU·ml-1)
接种于含药琼脂平皿。将已接种细菌的平皿置 36℃厌氧培养 48h，观察。实验设空白对照。
细菌浓度对化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10的MIC影响
配制不同浓度 (109、108、107CFU·ml-1)
的实验细菌悬液，接种于含药琼脂平皿，方法同 MIC 测定，接种后细菌浓度为 106、105、104CFU·ml-1。观察细菌浓度对MIC影响。
实验结果
化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10和奥硝唑对207株厌氧菌 MIC、MIC50和 MIC90值见表。由表可知：化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10体外抗厌氧菌 MIC50为0.0625～1.0mg·L-1，MIC90为 0.25～16mg·L-1；奥硝唑 MIC50为0.125～2mg·L-1、MIC90为0.5～16mg·L-1。除化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10对具核梭杆菌、牙龈卟啉单胞菌、衣氏放线菌的抗菌活性略强于奥硝唑外，对其余细菌的抗菌活性均与奥硝唑相同。可见，化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10体外抗厌氧菌活性与奥硝唑相比略好或基本一致。
化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10与奥硝唑对实验菌 MIC 影响 (mg·L-1)
试验例 3:药代动力学评价
检测化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10和与左旋奥硝唑磷酸二钠的体内药代动力学。具体而言，给大鼠静脉注射化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10和与左旋奥硝唑磷酸二钠，评价本发明的化合物与左旋奥硝唑磷酸二钠在大鼠体内的药代动力学特征。
验动物为雄性SD大鼠，6至8周龄，体重190-215克，购自南京市江宁区青龙山动物繁殖场。基于SD大鼠体重随机分成4组，每组3只动物。各组大鼠的给药化合物制剂、给药剂量及给药途径等见下表。
在药代动力学试验前，将小鼠禁食16小时。然后按照表中所示经静脉(100mg/kg) 给药单个剂量的化合物。采取颈静脉穿刺的方式在给药后定时收集血液 200μL，其中对于经静脉给药的动物组，在给药后 0、15 分钟、30 分钟、1 小时、2 小时、4 小时、8 小时和 24 小时收集血液。将血样收集于具有 EDTA 的样品管中，立即在 4℃下以 4000rpm 离心血样5分钟，然后将血浆转移到另一个样品管中，储存于-20摄氏度下。
对样品进行药代动力学检验，采用的方法和仪器如下：
HPLC ：Dionex U-3000（Thermo 公司)
System(SerialNO:4353) ；
MS：AB API4000Q
Trap LC/MS/MS instrument(Serial NO.AR19020706)
柱子：Phenomenex
Luna 5μC18(2.0×50mm)
流动相：95%乙腈 (0.1%甲酸)和5%乙腈(0.1%甲酸)
定量方法：内标法
化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10和与左旋奥硝唑磷酸二钠的药代动力学结果下表。
NA：数据未得。
由表中数据可知，相比左旋奥硝唑磷酸二钠本身经静脉注射的半衰期，化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10的半衰期显著延长。其中，化合物7的半衰期长达8小时，其药代动力学图谱见图 1。
Claims (11)
1.式(I) 所示的左旋奥硝唑氨基酸酯衍生物或其可药用盐，
其中:
R为L-氨基酸侧链基团，所述L-氨基酸选自：赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、2，3-二氨基丙酸、2，4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸；
（HnX)m为药学上可接受的任意酸，X代表酸根，n为1-4的整数，m为0-3的整数。
2.根据权利要求1所述的左旋奥硝唑氨基酸酯衍生物或其可药用盐，其特征在于m为0时，所述左旋奥硝唑氨基酸酯为游离碱形态。
3.根据权利要求1所述的左旋奥硝唑氨基酸酯衍生物或其可药用盐，选自：盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐、磷酸盐，硝酸盐，以及醋酸盐，草酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，苯甲酸盐，双羟萘酸盐，海藻酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐。
4.根据权利要求1所述的左旋奥硝唑氨基酸酯衍生物或其可药用盐，所述L-氨基酸选自：赖氨酸，精氨酸、组氨酸、鸟氨酸和甘氨酸，对应的化合物分别为：
化合物1
化合物2
化合物3
化合物4
化合物5 。
5. 根据权利要求3所述的左旋奥硝唑氨基酸酯衍生物或其可药用盐，其中当左旋奥硝唑氨基酸酯的侧链含有胺基、胍基或咪唑基时，形成二盐；当左旋奥硝唑氨基酸酯的侧链不含有胺基、胍基或咪唑基时，形成单盐。
6.根据权利要求3 所述的左旋奥硝唑氨基酸酯衍生物或其可药用盐，选自以下化合物：
化合物6
化合物7
化合物8
化合物9
化合物10
。
7.含有权利要求1 所述的左旋奥硝唑氨基酸酯衍生物或其可药用盐的药物组合物。
8.根据权利要求7 所述的药物组合物，其特征在于，其中含有一种或几种药学上可接受的载体。
9.权利要求1 所述的左旋奥硝唑氨基酸酯衍生物或其可药用盐在制备厌氧菌感染或原虫感染药物中的应用。
10.权利要求1 所述的左旋奥硝唑氨基酸酯衍生物或其可药用盐的制备方法，其特征在于，步骤如下：
其中R 为L-氨基酸侧链基团，所述L-氨基酸选自：赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、2，3-二氨基丙酸、2，4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸；通过成盐方法可转换成可药用盐。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：
将左旋奥硝唑在无水有机溶剂中，于-20～60℃温度下与保护氨基酸、碳二亚胺缩合试剂、4-二甲氨基吡啶搅拌反应1～24小时，浓缩，得到左旋奥硝唑氨基酸酯；产物用2～6M HCl/二氧六环于-20～60℃搅拌0.5～3小时脱除保护基，得到结构如式（I）的左旋奥硝唑氨基酸酯盐酸盐。
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