CN101235027B - 一种椒苯酮胺晶体及其制备方法和药物用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种椒苯酮胺晶体，化合物名称为：(E)-5-{(3，4-亚甲二氧基苯乙基)甲氨基}-1-对羟基苯基-1-戊烯-3-酮，化学结构式为：
晶体粉末X衍射在下述衍射角2θ角有特征峰：12.06、15.28、17.16、21.88。单晶是无色透明片状，属单斜晶系，空间群为P21/a，晶包内分子数Z＝4，熔点为148-151℃。本发明还提供了单晶的制备方法以及晶体制备的制剂和药物用途。与椒苯酮胺化合物相比，本发明的椒苯酮胺晶体具有纯度高、活性高、储藏稳定等优点。本发明提供的椒苯酮胺晶体制剂外形、溶解度、澄清度均良好。
Description
技术领域
本发明涉及一种椒苯酮胺晶体及其制备方法和作为药物的用途。
背景技术
心力衰竭是心血管病的终末阶段，死亡率高，心肌梗死和心肌再灌注损伤是导致心力衰竭的重要原因。国内外的实验研究表明钙拮抗剂与自由基清除有治疗心肌梗死和对抗再灌注损伤的作用。然而，大多数钙拮抗剂抑制心肌收缩，降低心脏功能，临床作用受到限制，自由基清除剂对心脏功能没有直接的影响，其临床效果尚未被确认。
心力衰竭的治疗原则是强心，扩血管和利尿。强心药通过增强心肌收缩力，提高心排出量，保持心脑肾等重要器官的供血；扩血管药和利尿剂通过减低心脏负荷，保护心脏功能。然而，强心甙、儿茶酚胺、磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)等各类型强心药的毒副反应较大，因为它们主要通过增加细胞内钙离子浓度，达到增强心肌收缩力的效应，存在致心律失常的危险性，易导致细胞内钙超载。利尿剂曾作为首选药用于心衰，但是易引起电解质紊乱等副作用。近代的研究发现血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)有治疗充血性心力衰竭，对抗心肌缺血和再灌注损伤的作用，其远期效果尚待观察。
心血管化学创新药盐酸椒苯酮胺(piperphentonamine，PPTA)的药效研究显示其具有良好的保护受损心肌、增强心脏功能并降低心肌耗氧量的双重作用；它增加收缩蛋白对Ca2+的敏感性，而不增加心肌细胞内[Ca2+]，甚至有抗Ca2+超载作用，无致心律失常的危险性；代谢快，不蓄积；是钙增敏剂类强心药及心肌保护剂，目前国内外尚无相同的药物。盐酸椒苯酮胺的化学结构与2000年芬兰Orion公司上市的世界第一个钙增敏剂类强心药levosimendan(Simdax)化学结构完全不同。系统的毒理研究结果表明盐酸椒苯酮胺毒性低，治疗指数高。
申请号为02125318.8的中国专利公开了椒苯酮胺化合物的制备方法，但是并没有具体说明存在椒苯酮胺晶体这种晶体形式，也没有说明椒苯酮胺晶体的制备方法和药物用途。
发明内容
本发明的一目的在于提供一种椒苯酮胺晶体，以及椒苯酮胺单晶的制备方法。
本发明的另一目的在于提供椒苯酮胺晶体制得的冻干粉针剂及其用途。
本发明提供了一种椒苯酮胺晶体，其中椒苯酮胺晶体的化合物名称为：(E)-5-{(3，4-亚甲二氧基苯乙基)甲氨基}-1-对羟基苯基-1-戊烯-3-酮，化学结构式为：
所述的晶体是单一晶型，它的粉末X衍射在下述衍射角2θ有特征峰：12.06、15.28、17.16、21.88。
上述的晶体是单晶结构，属单斜晶系，空间群为P21/a，晶包内分子数Z＝4，熔点为148-151℃，常温下呈无色片状结晶。
本发明还提供了一种制备上述的椒苯酮胺晶体的方法，先将盐酸椒苯酮胺游离生成椒苯酮胺，再对生成的椒苯酮胺洗涤，过滤，浓缩，得到椒苯酮胺结晶，培养结晶得到所述的椒苯酮胺单晶。
上述的椒苯酮胺结晶是通过以下的方法游离生成的：
(1)向盐酸椒苯酮胺中加入有机溶剂，在冰水浴冷却下，再加入碱性饱和溶液，搅拌，静置，分离出有机层；(2)用有机溶剂萃取水层，分离得到有机层，将两次得到的有机层进行合并，用饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥，过滤，浓缩滤液，得到椒苯酮胺白色片状结晶。
上述的单晶是通过以下方法进行培养得到的：将椒苯酮胺结晶加热溶解于有机溶剂中，得到无色澄清溶液，过滤溶液，放置滤液，析出晶粒并生长成椒苯酮胺单晶。
并且上述的碱性饱和溶液为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或者氢氧化钾溶液中的一种，优选碳酸氢钠溶液。
上述的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、环己烷、甲苯中的一种，优选乙酸乙酯。
培养单晶所述的滤液在以下的条件下进行放置：滤液在恒温箱中放置，其温度是8～13℃，放置时间10-20天。
本发明还提供了一种使用椒苯酮胺晶体制备而成的椒苯酮胺晶体冻干粉针剂，其中：
(1)先将椒苯酮胺晶体充分溶解于含有无机酸或有机酸的注射用水中：
(2)再加入赋形剂，经过滤除菌、分装、冷冻干燥制得。
所述的椒苯酮胺晶体冻干粉针剂，其中：以重量计椒苯酮胺晶体1份；无机酸或有机酸的摩尔数与椒苯酮胺晶体摩尔数之比等于无机酸或有机酸酸根的价数的倒数；赋形剂2.5-30份，优选5-10份；注射用水400-600份，pH＝2.5-4.5，pH值用相应的无机酸或有机酸调整。
所述的赋形剂为甘露醇、乳糖、蔗糖、右旋糖酐、聚乙二醇4000或泊洛沙姆中的一种。
上述的无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸或碳酸中的一种，优选盐酸；有机酸为柠檬酸、醋酸、琥珀酸、马来酸或富马酸中的一种，优选柠檬酸。
椒苯酮胺晶体冻干粉针剂用于制备治疗心力衰竭药物的用途。
椒苯酮胺晶体冻干粉针剂用于制备心肌保护药物的用途。
现有技术中通常认为，椒苯酮胺化合物不溶或者难溶于水，单晶培养困难。本发明的研究人员发现，采用常规的组分和常规的制剂的制备方法，得到的椒苯酮胺制剂溶解性及稳定性不好，但是本发明的椒苯酮胺晶体纯度高，充分溶解于含有无机酸或有机酸的注射用水中，加入赋形剂用棕色瓶分装，经过冷冻干燥制得的制剂的外观、溶解性、储藏稳定性均良好，并且使用本发明的椒苯酮胺晶体制得的冻干粉针剂的生物活性很高，是一种新的药用制剂。
按照上述方法得到的椒苯酮胺晶体冻干粉针剂对椒苯酮胺的检测无明显的影响，也不干扰HPLC对其含量的检测，其外形、溶解度、澄清度均可。
按照本发明的制备椒苯酮胺晶体冻干粉针剂的方法得到的椒苯酮胺晶体冻干粉针剂经过多次的反复实验得到的产品含量均匀度、装量差异和水分均符合注射用椒苯酮胺晶体的质量标准。依上述方法得到的椒苯酮胺晶体冻干粉针剂置于所述的棕色瓶中，不易降解，在避光、室温的条件下保存期为四年。
本发明方法制得的椒苯酮胺晶体冻干粉针剂适用于人和哺乳动物的心血管方面疾病的治疗，可用于制备心肌保护和抗心力衰竭的药物。
附图说明
图1椒苯酮胺晶体的粉末X射线衍射图
图2椒苯酮胺单晶X射线衍射分子立体结构投影图
图3椒苯酮胺单晶X射线衍射分子沿b轴方向的晶胞堆积图
具体实施方式
下列实施例说明本发明方法和制剂用途，然而应该理解，本发明不局限于具体的实施例。
实施例1
取1.56g盐酸椒苯酮胺(盐酸椒苯酮胺的制备方法见中国专利02125318.8)放入500ml茄形瓶中，加入100ml乙酸乙酯，在冰水浴冷却下，慢慢加入饱和碳酸氢钠水溶液80ml，溶液由混悬液随着饱和碳酸氢钠水溶液的加入逐渐变为澄清溶液，一小时后溶液又变为混浊液，一直在冰水浴冷却下搅拌5小时，分出有机层，水层再用乙酸乙酯提取，合并有机层用NaCl饱和水溶液洗，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至少量液体时，即析出类白色片状结晶，过滤，类白色片状结晶用无水乙醇洗，干燥，得椒苯酮胺晶体，重＝850mg，mp：148-151℃。
将上述椒苯酮胺结晶碾成粉末，进行椒苯酮胺晶体粉末的X-射线衍射测试。仪器型号：日本Rigaku D/max-2400X-射线粉末衍射仪。测试条件：CuKa1辐射，石墨单色器，管流150mA，管压40Kv，20扫描范围3-80°，扫描速度8°/分，步长0.02°。该晶体粉末的衍射图谱，见图1。
实施例2
取实施例1所述720mg椒苯酮胺类白色片状晶体，用90ml乙酸乙酯加热溶解，得无色澄清溶液，过滤，滤液在8℃的恒温箱中放置10天以后，慢慢析出类白色片状结晶即椒苯酮胺晶粒，待晶粒慢慢变大变厚，生长为单晶，即可作为单晶X-衍射的样品，进行椒苯酮胺单晶的X-射线衍射测试。
仪器型号：日本MAC DIP-2030K单晶X-射线射面探测仪。测试条件：moka辐射，石墨单色器，晶体与IP板距离d＝100mm，管压50Kv，管流90mA，ω扫描，最大20角为50.0°，扫描范围为0-180°，回摆角度为5°，间隔为5°，扫描速度为1.5°/分，每个画面扫描2次，总计摄取幅图像，独立衍射点为3870个，可观察点为2186个。
结果证明椒苯酮胺单晶属单斜晶系，空间群为P21/a，晶胞参数：a＝10.579(1)b＝8.427(1)，c＝21.163(1)β＝80.633(6)°，晶胞体积V＝1861.3(3)
晶胞内分子数Z＝4。得到的衍射图见图1。根据椒苯酮胺的单晶结构数据(CADM-04-(047)-XRD-023)计算获得椒苯酮胺粉末X-射线衍射理论图谱数据，比较实验图谱与理论图谱数据，二者一致。椒苯酮胺晶体为单一晶形。
表1椒苯酮胺晶体的粉末X射线衍射实验值与理论值数据
实施例3
在微机上用直接法解析晶体结构，从E图上直接获得24个非氢原子位置，交迭使用最小二乘法和差值Fourier法获得其余非氢原子位置，使用最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，使用几何计算法和差值Fourier法获得全部氢原子位置，最终可靠因子Rf＝0.069，Rw＝0.063(w＝1/σ|F|2)。最终确定化学计量式为C21H23O4N1，计算分子量为353.42，计算晶体密度为1.261g/cm3。化合物的分子结构图如说明书中所示，图2为所示分子的立体结构投影图，图3所示为分子沿b轴方向的晶胞堆积图。表2为原子坐标参数及等价温度因子，表3为成键原子的键长和键角值。
表2原子坐标参数及等价温度因子
| x | y | z | Biso | |
| O1 | .8027(4) | .2305(4) | .7081(1) | 4.4(2) |
| O2 | .4146(4) | .3102(5) | .3723(1) | 5.0(2) |
| O3 | 1.3846(5) | .0992(7) | .0440(2) | 8.5(3) |
| O4 | 1.2222(6) | .1515(10) | -.0059(3) | 7.6(4) |
| N1 | .6966(4) | .0319(5) | .2444(2) | 3.5(2) |
| C1 | .7507(5) | .2119(6) | .6533(2) | 3.1(2) |
| C2 | .6661(5) | .3231(6) | .6342(2) | 3.4(3) |
| x | y | z | Biso | |
| C3 | .6196(5) | .3018(6) | .5775(2) | 3.2(2) |
| C4 | .6551(4) | .1685(6) | .5389(2) | 2.6(2) |
| C5 | .7268(5) | .5077(6) | .5603(2) | 3.0(2) |
| C6 | .7850(5) | .0775(7) | .6168(2) | 3.5(3) |
| C7 | .6115(5) | .1446(6) | .4771(2) | 2.9(2) |
| C8 | .5244(5) | .2316(6) | .4536(2) | 3.1(2) |
| C9 | .4892(5) | .2143(7) | .3902(3) | 3.4(2) |
| C10 | .5439(5) | .0824(6) | .3443(2) | 3.3(3) |
| C11 | .6506(5) | .1498(7) | .2944(2) | 3.7(3) |
| C12 | .8241(5) | .0801(7) | .2098(3) | 4.2(3) |
| C13 | .8884(7) | -.0544(8) | 01677(3) | 6.0(4) |
| C14 | 1.0236(6) | -.0116(7) | .1372(2) | 4.3(3) |
| C15 | 1.0459(6) | .0600(8) | .0772(3) | 5.3(3) |
| C16 | 1.1701(6) | .0913(8) | .0503(3) | 5.6(3) |
| C17 | 1.2701(6) | .0555(8) | .0822(3) | 5.5(3) |
| C18 | 1.2502(6) | -.0096(9) | .1420(3) | 5.9(3) |
| C19 | 1.1245(6) | -.0429(8) | .1694(3) | 5.2(3) |
| C20 | 1.3411(10) | .1283(15) | -.0160(4) | 9.4(6) |
| C21 | .6028(6) | .0124(9) | .2003(3) | 5.5(3) |
| HO1 | .766 | .341 | .732 | 5.2 |
| x | y | z | Biso | |
| H2 | .637 | .427 | .664 | 4.5 |
| H3 | .554 | .388 | .562 | 4.1 |
| H5 | .761 | -.049 | .532 | 3.9 |
| H6 | .852 | -.101 | .632 | 4.4 |
| H7 | .652 | .043 | .447 | 3.8 |
| H8 | .475 | .324 | .485 | 4.3 |
| H10A | .582 | -.012 | .372 | 4.2 |
| H10B | .468 | .031 | .322 | 4.2 |
| H11A | .729 | .188 | .317 | 4.5 |
| H11B | .613 | .252 | .272 | 4.5 |
| H12A | .814 | .182 | .179 | 5.1 |
| H12B | .887 | .117 | .243 | 5.1 |
| H13A | .832 | -.084 | .131 | 7.1 |
| H13B | .891 | -.160 | .198 | 7.1 |
| H15 | .966 | .092 | .052 | 6.3 |
| H18 | 1.332 | -.034 | .168 | 6.2 |
| H19 | 1.107 | -.099 | .217 | 6.0 |
| H20A | 1.407 | .229 | -.041 | 10.6 |
| H20B | 1.378 | .025 | -.050 | 10.6 |
| H21A | .589 | .123 | .175 | 6.4 |
| x | y | z | Biso | |
| H21B | .509 | -.023 | .226 | 6.4 |
| H21C | .640 | -.078 | .167 | 6.4 |
表3成键原子的键长和键角值
| O(1)-C(1) | 1.369(6) | C(10)-C(11) | 1.527(8) |
| O(1)-HO(1) | 1.080(4) | C(10)-H(10A) | 1.102(8) |
| O(2)-C(9) | 1.226(7) | C(10)-H(10B) | 1.089(8) |
| O(3)-C(17) | 1.394(8) | C(11)-H(11A) | 1.076(8) |
| O(3)-C(20) | 1.431(11) | C(11)-H(11B) | 1.093(9) |
| O(4)-C(16) | 1.381(8) | C(12)-C(13) | 1.534(9) |
| O(4)-C(20) | 1.420(11) | C(12)-H(12A) | 1.097(9) |
| N(1)-C(11) | 1.473(7) | C(12)-H(12B) | 1.092(8) |
| N(1)-C(12) | 1.482(7) | C(13)-C(14) | 1.514(9) |
| N(1)-C(21) | 1.481(7) | C(13)-H(13A) | 1.080(9) |
| C(1)-C(2) | 1.401(7) | C(13)-H(13B) | 1.104(10) |
| C(1)-C(6) | 1.386(8) | C(14)-C(15) | 1.393(8) |
| C(2)-C(3) | 1.385(7) | C(14)-C(19) | 1.387(9) |
| C(2)-H(2) | 1.099(9) | C(15)-C(16) | 1.358(9) |
| C(3)-C(4) | 1.406(7) | C(15)-H(15) | 1.101(8) |
| C(3)-H(3) | 1.090(8) | C(16)-C(17) | 1.384(10) |
| C(4)-C(5) | 1.394(7) | C(17)-C(18) | 1.349(9) |
| O(1)-C(1) | 1.369(6) | C(10)-C(11) | 1.527(8) |
| C(4)-C(7) | 1.471(7) | C(18)-C(19) | 1.389(10) |
| C(5)-C(6) | 1.385(8) | C(18)-H(18) | 1.120(9) |
| C(5)-H(5) | 1.091(9) | C(19)-H(19) | 1.100(9) |
| C(6)-H(6) | 1.101(8) | C(20)-H(20A) | 1.107(11) |
| C(7)-C(8) | 1.331(7) | C(20)-H(20B) | 1.125(12) |
| C(7)-H(7) | 1.109(8) | C(21)-H(21A) | 1.091(10) |
| C(8)-C(9) | 1.465(7) | C(21)-H(21B) | 1.092(9) |
| C(8)-H(8) | 1.101(8) | C(21)-H(21C) | 1.076(9) |
| C(9)-C(10) | 1.523(8) |
| C(1)-O(1)-HO(1) | 109.5(4) | H(11A)-C(11)-H(11B) | 108.8(7) |
| C(17)-O(3)-C(20) | 104.4(5) | N(1)-C(12)-C(13) | 111.2(5) |
| C(16)-O(4)-C(20) | 104.8(6) | N(1)-C(12)-H(12A) | 110.7(6) |
| C(11)-N(1)-C(12) | 109.5(4) | N(1)-C(12)-H(12B) | 110.9(6) |
| C(11)-N(1)-C(21) | 110.3(4) | C(13)-C(12)-H(12A) | 107.7(6) |
| C(12)-N(1)-C(21) | 111.6(4) | C(13)-C(12)-H(12B) | 108.9(6) |
| O(1)-C(1)-C(2) | 121.4(5) | H(12A)-C(12)-H(12B) | 107.3(7) |
| O(1)-C(1)-C(6) | 118.3(5) | C(12)-C(13)-C(14) | 111.6(5) |
| C(2)-C(1)-C(6) | 120.3(5) | C(12)-C(13)-H(13A) | 110.0(7) |
| C(1)-C(2)-C(3) | 120.0(5) | C(12)-C(13)-H(13B) | 108.2(6) |
| C(1)-O(1)-HO(1) | 109.5(4) | H(11A)-C(11)-H(11B) | 108.8(7) |
| C(1)-C(2)-H(2) | 120.1(6) | C(14)-C(13)-H(13A) | 110.0(6) |
| C(3)-C(2)-H(2) | 119.9(6) | C(14)-C(13)-H(13B) | 109.1(7) |
| C(2)-C(3)-C(4) | 120.7(5) | H(13A)-C(13)-H(13B) | 107.7(8) |
| C(2)-C(3)-H(3) | 120.2(6) | C(13)-C(14)-C(15) | 120.3(6) |
| C(4)-C(3)-H(3) | 119.1(6) | C(13)-C(14)-C(19) | 120.1(5) |
| C(3)-C(4)-C(5) | 117.6(5) | C(15)-C(14)-C(19) | 119.6(6) |
| C(3)-C(4)-C(7) | 122.1(5) | C(14)-C(15)-C(16) | 117.6(6) |
| C(5)-C(4)-C(7) | 120.3(5) | C(14)-C(15)-H(15) | 120.6(7) |
| C(4)-C(5)-C(6) | 122.6(5) | C(16)-C(15)-H(15) | 121.8(7) |
| C(4)-C(5)-H(5) | 118.1(6) | O(4)-C(16)-C(15) | 128.1(6) |
| C(6)-C(5)-H(5) | 119.3(6) | O(4)-C(16)-C(17) | 109.7(6) |
| C(1)-C(6)-C(5) | 118.7(5) | C(15)-C(16)-C(17) | 122.2(6) |
| C(1)-C(6)-H(6) | 120.6(6) | O(3)-C(17)-C(16) | 108.9(6) |
| C(5)-C(6)-H(6) | 120.7(6) | O(3)-C(17)-C(18) | 129.9(6) |
| C(4)-C(7)-C(8) | 126.3(5) | C(16)-C(17)-C(18) | 121.2(6) |
| C(4)-C(7)-H(7) | 117.3(5) | C(17)-C(18)-C(19) | 117.6(6) |
| C(8)-C(7)-H(7) | 116.4(6) | C(17)-C(18)-H(18) | 120.9(7) |
| C(7)-C(8)-C(9) | 125.4(5) | C(19)-C(18)-H(18) | 121.5(7) |
| C(7)-C(8)-H(8) | 116.8(6) | C(14)-C(19)-C(18) | 121.7(5) |
| C(9)-C(8)-H(8) | 117.7(6) | C(14)-C(19)-H(19) | 119.7(7) |
| C(1)-O(1)-HO(1) | 109.5(4) | H(11A)-C(11)-H(11B) | 108.8(7) |
| O(2)-C(9)-C(8) | 119.2(5) | C(18)-C(19)-H(19) | 118.6(7) |
| O(2)-C(9)-C(10) | 118.9(5) | O(3)-C(20)-O(4) | 107.6(6) |
| C(8)-C(9)-C(10) | 121.9(5) | O(3)-C(20)-H(20A) | 109.9(8) |
| C(9)-C(10)-C(11) | 109.5(4) | O(3)-C(20)-H(20B) | 109.7(9) |
| C(9)-C(10)-H(10A) | 109.5(5) | O(4)-C(20)-H(20A) | 113.1(10) |
| C(9)-C(10)-H(10B) | 109.7(6) | O(4)-C(20)-H(20B) | 112.1(8) |
| C(110-C(10)-H(10A) | 109.8(6) | H(20A)-C(20)-H(20B) | 104.4(8) |
| C(11)-C(10)-H(10B) | 111.1(6) | N(1)-C(21)-H(21A) | 111.8(6) |
| H(10A)-C(10)-H(10B) | 107.2(7) | N(1)-C(21)-H(21B) | 111.6(6) |
| N(1)-C(11)-C(10) | 111.6(4) | N(1)-C(21)-H(21C) | 106.1(6) |
| N(1)-C(11)-H(11A) | 110.0(6) | H(21A)-C(21)-H(21B) | 107.8(7) |
| N(1)-C(11)-H(11B) | 109.0(5) | H(21A)-C(21)-H(21C) | 109.9(7) |
| C(10)-C(11)-H(11A) | 109.5(6) | H(21B)-C(21)-H(21C) | 109.8(8) |
| C(10)-C(11)-H(11B) | 107.9(6) |
根据表征结果表明：椒苯酮胺样品为α、β-不饱和酮类化合物，从做到右，分子骨架由两个苯环(A、B)、五元环(C)和一条长链组成，B环和C环共平面，A环与B/C环的夹角为：75.2(2)°，近于垂直。其中双键C7＝C8取代呈反式，羰基与氮上的甲基位于长链同侧。晶态下分子内不存在氢键联系，氮原子为孤电子型四面体排列，故出现分子间氢键：01……N1(3/2-x，1/2+y，1-z)：2.7299并由此形成二聚体结构，晶态下分子的排列属于第二类空间群，晶态下分子间以氢键作用力和范德华力维系其在空间的稳定排列。
实施例4
取1.6g盐酸椒苯酮胺(盐酸椒苯酮胺的制备方法见中国专利02125318.8)放入500ml茄形瓶中，加入140ml二氯甲烷，在冰水浴冷却下，慢慢加入饱和碳酸钠水溶液70ml，溶液由混悬液随着饱和碳酸钠水溶液的加入逐渐变为澄清溶液，45分钟后溶液又变为混浊液，一直在冰水浴冷却下搅拌3小时，分出有机层，水层再用二氯甲烷提取，合并有机层用NaCl饱和水溶液洗，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至少量液体时，即析出类白色片状结晶，过滤，类白色片状结晶用无水乙醇洗，干燥，得椒苯酮胺晶体，重＝880mg，mp：148-151℃。
实施例5
取实施例3所述700mg椒苯酮胺类白色片状结晶，用120m l二氯甲烷加热溶解，得无色澄清溶液，过滤，滤液在10℃的恒温箱中放置15天以后，慢慢析出类白色片状结晶即椒苯酮胺晶粒，待晶粒慢慢变大变厚，生长为单晶。
实施例6
取1.58g盐酸椒苯酮胺(盐酸椒苯酮胺的制备方法见中国专利02125318.8)放入500ml茄形瓶中，加入420ml己烷，在冰水浴冷却下，慢慢加入饱和氢氧化钠溶液100ml，溶液由混悬液随着饱和氢氧化钠水溶液的加入逐渐变为澄清溶液，1.5小时后溶液又变为混浊液，一直在冰水浴冷却下搅拌5小时，分出有机层，水层再用己烷提取，合并有机层用NaCl饱和水溶液洗，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至少量液体时，即析出类白色片状结晶，过滤，类白色片状结晶用无水乙醇洗，干燥，得椒苯酮胺结晶，重＝860mg，mp：148-151℃。
实施例7
取实施例5所述800mg椒苯酮胺类白色片状结晶，用380m l己烷加热溶解，得无色澄清溶液，过滤，滤液在13℃的恒温箱中放置20天以后，慢慢析出类白色片状结晶即椒苯酮胺晶粒，待晶粒慢慢变大变厚，生长为单晶。
实施例8
取1.8g盐酸椒苯酮胺(盐酸椒苯酮胺的制备方法见中国专利02125318.8)放入500ml茄形瓶中，加入160ml环己烷，在冰水浴冷却下，慢慢加入饱和氢氧化钾水溶液100ml，溶液由混悬液随着饱和氢氧化钾水溶液的加入逐渐变为澄清溶液，1.5小时后溶液又变为混浊液，一直在冰水浴冷却下搅拌6小时，分出有机层，水层再用环己烷提取，合并有机层用NaCl饱和水溶液洗，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至少量液体时，即析出类白色片状结晶，过滤，类白色片状结晶用无水乙醇洗，干燥，得椒苯酮胺结晶，重＝900mg，mp：148-151℃。
实施例9
取实施例7所述800mg椒苯酮胺类白色片状结晶，用140ml环己烷加热溶解，得无色澄清溶液，过滤，滤液在12℃的恒温箱中放置15天以后，慢慢析出类白色片状结晶即椒苯酮胺晶粒，待晶粒慢慢变大变厚，生长为单晶。
实施例10
取1.64g盐酸椒苯酮胺(盐酸椒苯酮胺的制备方法见中国专利02125318.8)放入500ml茄形瓶中，加入120ml甲苯，在冰水浴冷却下，慢慢加入饱和碳酸氢钠水溶液100ml，溶液由混悬液随着饱和碳酸氢钠水溶液的加入逐渐变为澄清溶液，2小时后溶液又变为混浊液，一直在冰水浴冷却下搅拌5小时，分出有机层，水层再用甲苯提取，合并有机层用NaCl饱和水溶液洗，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至少量液体时，即析出类白色片状结晶，过滤，类白色片状结晶用无水乙醇洗，干燥，得椒苯酮胺结晶，重＝870mg，mp：148-151℃。
实施例11
取实施例9所述780mg椒苯酮胺类白色片状结晶，用100ml甲苯加热溶解，得无色澄清溶液，过滤，滤液在9℃的恒温箱中放置10天以后，慢慢析出类白色片状结晶即椒苯酮胺晶粒，待晶粒慢慢变大变厚，生长为单晶。
实施例12
称量椒苯酮胺晶体1.0g，2.83毫摩尔盐酸和10g甘露醇作为赋形剂。先将晶体药物和酸加入至烧瓶中并加入pH2.5的注射用水450ml混匀，pH值等于2.5的注射用水的pH值是借助盐酸溶液进行调整的。升温到60℃，超声处理，待晶体全部溶解后，再加入赋形剂，充分溶解，加入注射用水使总体积为500ml。不锈钢滤器正压过滤除菌，分装于棕色瓶，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将分装好的样品放入样品室内，接着将样品室温度降至-30℃，预冻4小时，升温到-20℃升华干燥15小时，再次升温到20℃干燥5小时。得到产品性质如下：
实施例13
称量椒苯酮胺晶体1.0g，2.83毫氢溴酸摩尔和2.5g甘露醇作为赋形剂。先将晶体药物和酸加入至烧瓶中并加入pH 3.0的注射用水350ml混匀，pH值等于3.0的注射用水的pH值是借助氢溴酸溶液进行调整的。升温到40℃，超声处理，待晶体全部溶解后，再加入赋形剂，充分溶解，加入注射用水使总体积为400ml。不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将分装好的样品放入样品室内，接着将样品室温度降至-30℃，预冻4小时，升温到-20℃升华干燥15小时，再次升温到20℃干燥5小时。得到产品性质如下：
实施例14
称量椒苯酮胺晶体1.0g，2.83毫氢碘酸摩尔和2.5g甘露醇作为赋形剂。先将晶体药物和酸加入至烧瓶中并加入pH 3.0的注射用水350ml混匀，pH值等于3.0的注射用水的pH值是借助氢碘酸溶液进行调整的。升温到40℃，超声处理，待晶体全部溶解后，再加入赋形剂，充分溶解，加入注射用水使总体积为400ml。不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将分装好的样品放入样品室内，接着将样品室温度降至-30℃，预冻4小时，升温到-20℃升华干燥15小时，再次升温到20℃干燥5小时。得到产品性质如下：
实施例15
称量椒苯酮胺晶体1.0g，2.83毫摩尔硝酸和甘露醇20g作为赋形剂。先将晶体药物和酸加入至烧瓶中并加入pH4.0的注射用水550ml混匀，pH值等于4.0的注射用水的pH值是借助硝酸溶液进行调整的。升温到55℃，超声处理，待晶体全部溶解后，再加入赋形剂，充分溶解，加入注射用水使总体积为600ml。不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将分装好的样品放入样品室内，接着将样品室温度降至-30℃，预冻4小时，升温到-20℃升华干燥15小时，再次升温到20℃干燥5小时，得到产品性质如下：成形，外观优，稍用力弹不变形，易溶，澄清，YG1-2号。
实施例16
称量椒苯酮胺晶体1.0g，1.42毫摩尔硫酸和甘露醇30g作为赋形剂。先将晶体药物和酸加入至烧瓶中并加入pH4.5的注射用水550ml混匀，pH值等于4.5的注射用水的pH值是借助硫酸溶液进行调整的。升温到60℃，超声处理，待晶体全部溶解后，再加入赋形剂，充分溶解，加入注射用水使总体积为600ml。不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将分装好的样品放入样品室内，接着将样品室温度降至-25℃，预冻3小时，升温到-15℃升华干燥20小时，再次升温到25℃干燥10小时，得到产品性质如下：成形，外观优，稍用力弹不变形，易溶，澄清，YG1-2号。
实施例17
称量椒苯酮胺晶体1.0g，0.94毫摩尔磷酸和泊洛沙姆25g作为赋形剂。先将晶体药物和酸加入至烧瓶中并加入pH3.5的注射用水450ml混匀，pH值等于3.5的注射用水的pH值是借助磷酸溶液进行调整的。升温到65℃，超声处理，待晶体全部溶解后，再加入赋形剂，充分溶解，加入注射用水使总体积为500ml。不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将分装好的样品放入样品室内，接着将样品室温度降至-35℃，预冻2小时，升温到-10℃升华干燥25小时，再次升温到30℃干燥15小时，得到产品性质如下：成形，外观优，稍用力弹不变形，易溶，澄清，YG1-2号。
实施例18
称量椒苯酮胺晶体1.0g，1.42毫摩尔碳酸和蔗糖2.5g作为赋形剂。先将晶体药物和酸加入至烧瓶中并加入pH4.0的注射用水350ml混匀，pH值等于4.0的注射用水的pH值是借助碳酸溶液进行调整的。升温到70℃，超声处理，待晶体全部溶解后，再加入赋形剂，充分溶解，加入注射用水使总体积为400ml。活性碳吸附脱色，过滤活性碳，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将分装好的样品放入样品室内，接着将样品室温度降至-35℃，预冻2小时，升温到-20℃升华干燥25小时，再次升温到30℃干燥15小时，得到产品性质如下：
得到的样品具有以下性状：
实施例19
称量椒苯酮胺晶体1.0g，0.94毫摩尔柠檬酸，甘露醇10g作为赋形剂。先将晶体药物和酸加入至烧瓶中并加入pH2.5的注射用水450ml混匀，pH值等于2.5的注射用水的pH值是借助柠檬酸溶液进行调整的。升温到60℃，超声处理，待晶体全部溶解后，再加入赋形剂，充分溶解，加入注射用水使总体积为500ml。活性碳吸附脱色，过滤活性碳，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将分装好的样品放入样品室内，接着将样品室温度降至-25℃，预冻3小时，升温到-10℃升华干燥25小时，再次升温到30℃干燥15小时。得到产品性质如下：
实施例20
称量椒苯酮胺晶体1.0g和2.83毫摩尔醋酸，蔗糖30g作为赋形剂。先将晶体药物和酸加入至烧瓶中并加入pH4.5的注射用水450ml混匀，pH值等于4.5的注射用水的pH值是借助醋酸溶液进行调整的。升温到65℃，超声处理，待晶体全部溶解后，再加入赋形剂，充分溶解，加入注射用水使总体积为500ml。活性碳吸附脱色，过滤活性碳，不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，将所述的分装好的样品放入样品室内，接着将所述的样品室温度降至-30℃，预冻3小时，升温到-15℃升华干燥20小时，再次升温到25℃干燥10小时。得到的样品具有以下性状：
实施例21
称量椒苯酮胺晶体1.0g和1.42毫摩尔琥珀酸，右旋糖酐25g作为赋形剂。先将晶体药物和酸加入至烧瓶中并加入pH2.5的注射用水350ml混匀，pH值等于2.5的注射用水的pH值是借助琥珀酸溶液进行调整的。升温到55℃，超声处理，待晶体全部溶解后，再加入赋形剂，充分溶解，加入注射用水使总体积为400ml。不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5m l，半盖冻干专用胶塞，先将分装好的样品放入样品室内，接着样品室温度降至-35℃，预冻2小时，升温到-20℃，干燥15小时，再次升温到20℃，干燥5小时。得到的样品具有以下性状：
实施例22
称量椒苯酮胺晶体1.0g和1.42毫摩尔马来酸，聚乙二醇400030g作为赋形剂。先将晶体药物和酸加入至烧瓶中并加入pH3.0的注射用水550ml混匀，pH值等于3.0的注射用水的pH值是借助琥珀酸溶液进行调整的。升温到60℃，超声处理，待晶体全部溶解后，再加入赋形剂，充分溶解，加入注射用水使总体积为600ml。不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将所述的分装好的样品放入样品室内，接着将样品室温度降至-25℃，预冻3小时，升温到-10℃，干燥15小时，再次升温到20℃，干燥5小时。得到的样品具有以下性状：
实施例23
称量椒苯酮胺晶体1.0g和1.42毫摩尔富马酸，乳糖5.0g作为赋形剂。先将晶体药物和酸加入至烧瓶中并加入pH3.0的注射用水450ml混匀，pH值等于3.0的注射用水的pH值是借助富马酸溶液进行调整的。升温到60℃，超声处理，待晶体全部溶解后，再加入赋形剂，充分溶解，加入注射用水使总体积为500ml。不锈钢滤器正压过滤除菌，分装，每瓶5ml，半盖冻干专用胶塞，先将分装好的样品放入样品室内，接着将样品室温度降至-25℃，预冻2小时，升温到-20℃升华干燥15小时，再次升温到20℃干燥5小时，得到产品性质如下：
实施例24
本实施例涉及椒苯酮胺晶体与盐酸椒苯酮胺的比较。比较盐酸椒苯酮胺(盐酸椒苯酮胺的制备方法见中国专利02125318.8)和按本发明制备的椒苯酮胺晶体的部分药学及生物学特点。
对上述2种样品进行破坏性试验：精密称取样品2mg，置10ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作如下破坏。A.氧化破坏取上述溶液1ml，加流动相稀释至10ml，滴加过氧化氢2滴，摇匀，放置15分钟，测定。B.光照破坏取上述溶液1ml，加流动相稀释至10ml，于紫外光灯(366nm)下放置2小时，测定。C.加热破坏取上述溶液1ml，加流动相稀释至10ml，于100℃水浴中加热30分钟，测定。D.碱性破坏取上述溶液1ml，加流动相稀释至10ml，加0.1mol/L氢氧化钠溶液2滴，振摇，测定。E.水溶液称取样品2mg，加水100ml使溶解，放置4小时，测定。
以HPLC法检测破坏情况：日本岛津LC-10A液相色谱仪，Diamonsil C18150X4.6mm 5μm S/N 801856柱，流动相0.02mol/L磷酸二氢钾(pH3.0)--乙腈(75∶25)，检测波长210nm。
测定结果：含量降低＜2％为不明显；含量降低2％-5％为微量分解；含量降低5％-10％为分解；含量降低10％-20％为明显分解；含量降低＞20％为严重分解。结果显示椒苯酮胺晶体的抗破坏能力显著优于盐酸椒苯酮胺，见表1。
表1椒苯酮胺晶体与盐酸椒苯酮胺稳定性的比较
检查样品的外观、熔点及纯度，生物活性以离体豚鼠心脏乳头肌收缩试验分别测定其半数有效剂量ED50，结果显示晶体的纯度高，生物活性强，见下表2。
表2椒苯酮胺晶体与盐酸椒苯酮胺药学特点及活性的比较
实施例25
本实施例涉及注射用椒苯酮胺晶体(crystal piperphentoamine for injection，C-PPTA-I)对心力衰竭的治疗作用试验。
给狗静脉注射戊巴比妥钠(30mg/kg)麻醉，气管插管，人工呼吸，术后半小时，各项参数达到稳定。从左股静脉注射戊巴比妥钠20～75mg/kg，以±dP/dt max下降到约1000mmHg/s为主要指标形成急性心力衰竭，此模型可以使心力衰竭维持3h以上。结果显示C-PPTA-I能显著增加心肌收缩力、左室收缩压及心脏指数，其作用优于PPTA-I，见表3。
表3椒苯酮胺对戊巴比妥钠致心衰狗心肌收缩力，左室压与心脏指数的影响(n＝6，x±SD)
与溶剂对照组比较：*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001；与PPTA-I组比较：#P＜0.05
注：左室收缩压LVSP；左室压力上升速度+dP/dt max；左室压力下降速度-dP/dt max；心肌收缩力CF；心肌最大收缩速度+dT/dt max；心肌最大舒张速度-dT/dt max；心脏指数CI。
实施例26
本实施例涉及注射用椒苯酮胺晶体(C-PPTA-I)的心肌保护作用试验。
为了解C-PPTA-I对缺血-再灌注损伤心肌的保护作用，形成在体SD大鼠心肌缺血-再灌注损伤的病理模型。实验予以阻断冠状动脉左前降支30min，再灌60min，从血液生化和心肌超微结构等方面作研究。
血清生化测定显示C-PPTA-I 1.0～4.0mg/kg剂量依赖性地降低肌酸磷酸激酶(CPK)活性，降低肌钙蛋白T(TnT)含量。心肌超微结构结果显示：C-PPTA-I能显著降低心肌损伤。C-PPTA-I对上述指标的作用均优于PPTA-I，见表4-6。
(1)血清肌酸磷酸激酶(CPK)
C-PPTA-I能剂量依赖性地降低心肌缺血-再灌注损伤动物血清CPK活性(表4)。
表4C-PPTA-I对心肌缺血-再灌注大鼠血清CPK活性的影响
与缺血前比较：*P＞0.05，**P＜0.01
与损伤对照组作比较：#P＜0.05，##P＜0.01；与PPTA-I组比较：※P＜0.05
(2)血清肌钙蛋白T(cTnT)
C-PPTA-I能剂量依赖性地降低缺血-再灌损伤动物血清cTnT含量(表5)。
表5C-PPTA-I对心肌缺血-再灌注大鼠血清cTnT含量的影响
与缺血前比较：*P＞0.05，**P＜0.01
与损伤对照组作比较：#P＜0.05，##P＜0.01；与PPTA-I组比较：※※P＜0.01
(3)心肌超微结构
C-PPTA-I能剂量依赖性地降低心肌损伤程度(表6)。
表6C-PPTA-I对心肌缺血-再灌注损伤大鼠心肌超微结构的影响
与假手术组比较：**P＜0.01
与损伤对照组作比较：#P＜0.05，##P＜0.01；与PPTA-I组比较：※※P＜0.01
结论
在阻断大鼠心脏冠状动脉LAD形成心肌缺血-再灌注损伤的病理模型上，观察到C-PPTA-I剂量依赖性地降低血清肌酸磷酸激酶(CPK)活性和肌钙蛋白T含量，减轻心肌超微结构损伤，表明C-PPTA-I对在体的缺血-再灌注损伤心脏有保护作用且优于PPTA-I。
实施例27
本实施例涉及注射用椒苯酮胺晶体(C-PPTA-I)临床用于治疗心力衰竭和保护损伤心肌的应用。治疗心力衰竭剂量为0.5mg/kg，先静脉注射10％剂量，剩余90％剂量静脉滴注，疗程7天，结果见表7。心肌保护剂量为1.0mg/kg，静脉滴注或加入心脏外科手术停跳液中心脏灌流，疗程7天，结果见表8。
表7PPTA-I对急、慢性心功能不全的治疗作用临床疗效
表8PPTA-I对心内外科心肌损伤的治疗作用临床疗效
ACS：急性冠脉综合症
结论：上述结果提示C-PPTA-I组与赋形剂对照组比较，C-PPTA-I的治疗作用明显，能显著提高心脏功能，降低心肌损伤。
Claims (4)
1.一种椒苯酮胺晶体，其特征在于，所述的椒苯酮胺晶体的化合物名称为：(E)-5-{(3，4-亚甲二氧基苯乙基)甲氨基}-1-对羟基苯基-1-戊烯-3-酮，化学结构式为：
所述的晶体是单一晶型，它的粉末X衍射在下述衍射角2θ有特征峰：12.06、15.28、17.16、21.88，晶胞参数：a＝10.579(1)，b＝8.427(1)，c＝21.163(1)
β＝80.633(6)°，晶胞体积V＝1861.3(3)
所述的晶体是单晶结构，属单斜晶系，空间群为P21/a，晶胞内分子数Z＝4，熔点为148-151℃，常温下呈无色片状。
2.一种制备权利要求1所述的椒苯酮胺晶体的方法，其特征在于先将盐酸椒苯酮胺游离生成椒苯酮胺，再对生成的椒苯酮胺洗涤，过滤，浓缩，得到椒苯酮胺结晶，将结晶溶于有机溶剂，经培养得到椒苯酮胺单晶；
所述的椒苯酮胺结晶是通过以下的方法得到的：
(1)向盐酸椒苯酮胺中加入有机溶剂，在冰水浴冷却下，再加入碱性饱和溶液，搅拌，静置，分离出有机层；(2)用有机溶剂萃取水层，分离得到有机层，将两次得到的有机层进行合并，用饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥，过滤，浓缩滤液，得到椒苯酮胺白色片状结晶；
所述的单晶是通过以下方法进行培养得到的：将椒苯酮胺结晶加热溶解于有机溶剂中，得到无色澄清溶液，过滤溶液，放置滤液，析出晶粒并生成椒苯酮胺单晶；所述的碱性饱和溶液为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或者氢氧化钾溶液中的一种；
所述的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、环己烷、甲苯中的一种；
培养单晶所述的滤液在以下的条件下进行放置：滤液在恒温箱中放置，其温度是8-13℃，放置时间10-20天。
3.根据权利要求2所述的椒苯酮胺晶体的制备方法，其特征在于所述的碱性饱和溶液为碳酸氢钠溶液。
4.根据权利要求2所述的制备椒苯酮胺晶体的方法，其特征在于所述的有机溶剂为乙酸乙酯。
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