CN110669100B - 一类甲硝唑接丝氨-天冬酰胺二肽化合物及其制备与应用 - Google Patents

一类甲硝唑接丝氨-天冬酰胺二肽化合物及其制备与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类甲硝唑接丝氨‑天冬酰胺二肽化合物：2‑(2‑甲基‑5‑硝基‑1H‑咪唑基)乙基丝氨酰天冬酰胺，分子式为C13H20N6O7，为一类新型的甲硝唑修饰物，其综合利用丝氨‑天冬酰胺二肽化合物的优势，将丝氨‑天冬酰胺二肽化合物修饰到甲硝唑上，降低了幽门杆菌的耐药性，增强甲硝唑类药物对幽门螺旋杆菌的抑制作用，优化甲硝唑对幽门螺旋杆菌的抑制效果，降低甲硝唑对人体的副反应，提升人体免疫力，且原料易获取，合成工艺简单，易操作，大大增加了甲硝唑修饰物的市场前景，有望成为市场上最有潜力的一类新药之一，具有很强的实用性和广泛适用性。

Description

一类甲硝唑接丝氨-天冬酰胺二肽化合物及其制备与应用
技术领域
本发明涉及一类甲硝唑接丝氨-天冬酰胺二肽化合物，具体涉及一类甲硝唑接丝氨-天冬酰胺二肽化合物。
背景技术
甲硝唑(metronidazo1e)，又名灭滴灵，为硝基咪唑类抗生素，对革兰氏阳性和阴性的厌氧菌，对脆弱类杆菌均有强力的杀菌作用，是临床上常用的抗感染基本药物。随着甲硝唑在临床上的广泛应用和对其药理机制的不断深入研究，各种文献报道甲硝唑的不良反应屡见不鲜。
幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori,Hp)是一种革兰氏阴性，S形或者弧形弯曲的细菌，经流行病学、临床和病理学研究显示，Hp能诱发人类的慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关性淋巴样组织(mucosa-associate lymphoid tissue)淋巴瘤、肠性胃癌。世界卫生组织已经将幽门螺旋杆菌列为I类致癌物，它是胃癌的主要诱发因子。由于近年来抗生素的广泛使用，Hp耐药菌株的发生率逐渐增加。
因此，有必要对甲硝唑进行修饰，来增强甲硝唑类药物对幽门螺旋杆菌的抑制作用，增强机体抗菌能力。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种甲硝唑接丝氨-天冬酰胺二肽化合物及其制备与应用。
为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：
一类甲硝唑接丝氨-天冬酰胺二肽化合物，分子式：C13H20N6O7，结构式为：
Figure BDA0002220283050000021
上述的一类甲硝唑接丝氨-天冬酰胺二肽化合物的制备，反应式如下：
Figure BDA0002220283050000022
上述的一类甲硝唑接丝氨-天冬酰胺二肽化合物的制备，包括以下步骤：
S1、将甲硝唑(化合物1)和丝氨-天冬酰胺二肽(化合物2)溶于适量的二氯甲烷溶液中，同时加入一定量的DCC和DMAP，搅拌反应后，减压蒸馏出粗品；
S2、经柱层析提纯粗品，制得白色粉末(化合物3)。
上述步骤S1中甲硝唑(化合物1)和丝氨-天冬酰胺二肽(化合物2)的摩尔比为1:1.1。
上述DCC为1.5equiv，DMAP为0.3equiv。
上述步骤S1中，使用TLC跟踪反应。
上述丝氨-天冬酰胺二肽，由多肽合成仪合成；
利用Fmoc/tBu固相多肽合成法，然后用20wt％六氢吡啶、二甲基甲酰胺脱去Fmoc，制得的粗品经柱层析纯化，得到纯品Ser-Asn。
上述的一类甲硝唑接丝氨-天冬酰胺二肽化合物的应用，用于抑制幽门螺旋杆菌。
本发明的有益之处在于：
本发明的一类甲硝唑接丝氨-天冬酰胺二肽化合物，综合利用丝氨—天冬酰胺二肽化合物的优势，将丝氨—天冬酰胺二肽修饰到甲硝唑上，增强甲硝唑的抗菌作用，尤其增强其对幽门螺旋杆菌的抑制作用，降低甲硝唑对人体的副反应，提升人体免疫力。
丝氨—天冬酰胺二肽化合物，其对抗生素有支持作用。生物体存在很多抑菌的短肽，称为抗菌肽，但抗菌肽一般长度在10个氨基酸，具有一定的免疫原性和较差的生物可及性；Ser-Asn二肽化合物作为抗菌寡肽，通过抑菌实验论证其对革兰氏阴性菌有抑制作用。
本发明的一类甲硝唑接丝氨-天冬酰胺二肽化合物，为新型的甲硝唑修饰物，原料易获取，合成工艺简单，易操作，有效降低了幽门杆菌的耐药性，增强甲硝唑类药物对幽门螺旋杆菌的抑制作用，优化甲硝唑对幽门螺旋杆菌的抑制效果，大大增加了甲硝唑修饰物的市场前景，具有很强的实用性和广泛适用性。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作具体的介绍。
本发明的实施例中所使用的试剂均为市购。
DCC为二环己基碳二亚胺，DMAP为4-二甲氨基吡啶。
一类甲硝唑接丝氨-天冬酰胺二肽化合物，2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑基)乙基丝氨酰天冬酰胺(化合物3)，分子式：C13H20N6O7，结构式为：
Figure BDA0002220283050000031
反应式如下：
Figure BDA0002220283050000041
制备，包括以下步骤：
S1、将甲硝唑(化合物1)150mg和丝氨-天冬酰胺二肽(化合物2)211mg按1:1.1的摩尔比比例溶于适量的二氯甲烷溶液中，同时加入1.5equiv DCC和0.3equiv DMAP，在室温下搅拌反应，TLC跟踪反应，反应完全后，减压蒸馏出粗品；
S2、经柱层析提纯粗品，制得白色粉末(化合物3)(251mg,产率77％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝11.9Hz,1H),7.89(s,1H),7.26(s,2H),5.87(dd,J＝8.8,8.0Hz,1H),5.66(dd,J＝8.7,8.0Hz,1H),4.66–4.54(m,3H),4.51–4.39(m,3H),3.92(tt,J＝8.6,7.2Hz,1H),3.77–3.58(m,2H),2.74(dd,J＝12.7,1.0Hz,2H),2.44(s,3H)。
丝氨-天冬酰胺二肽，可由多肽合成仪合成；利用Fmoc/tBu固相多肽合成法，然后用20wt％六氢吡啶、二甲基甲酰胺脱去Fmoc，制得的粗品经柱层析纯化，得到纯品Ser-Asn(化合物2)。
甲硝唑接丝氨—天冬酰胺二肽化合物抑制幽门螺旋杆菌的效果检测：
(一)、实验材料
培养基：营养琼脂；
新鲜脱纤维马血；
淀粉；
混合抗生素：万古霉素、黄胺增效剂TMP、两性霉素、多粘菌素；
实验菌株：幽门螺旋杆菌；
药物溶剂：乙醇。
(二)、幽门螺旋杆菌培养
培养条件：温度37℃，pH值7.0-7.2，氧气含量2-8％；
培养基：加入适量马血、适量混合抗生素和1％淀粉的营养琼脂培养基；
培养时间：3-5天。
(三)、检测结果
将实验组分为四组：不加任何药物的滤纸片、加甲硝唑(10mg/mL)的滤纸片、加化合物2(10mg/ml的二肽复合物)的滤纸片、加化合物3(10mg/ml的甲硝唑接丝氨—天冬酰胺二肽复合物)的滤纸片。
细菌培养好之后，通过常规的滤纸扩散法测抑菌圈大小进行药敏实验，实验结果如下表1所示：
表1不同化合物对幽门螺旋杆菌抑制效果
组分 无药物作用 化合物2 甲硝唑 化合物3
抑菌圈大小/比例 0 0.3 1 1.7
由上表1的实验结果可见，化合物3，即本发明的甲硝唑接丝氨—天冬酰胺二肽化合物对幽门螺旋杆菌具有明显于甲硝唑的抑制效果。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。

Claims (7)

1.一类甲硝唑接丝氨-天冬酰胺二肽化合物，其特征在于，分子式：C13H20N6O7，结构式为：
Figure FDA0003983723870000011
2.根据权利要求1所述的一类甲硝唑接丝氨-天冬酰胺二肽化合物的制备，其特征在于，反应式如下：
Figure FDA0003983723870000012
3.根据权利要求1所述的一类甲硝唑接丝氨-天冬酰胺二肽化合物的制备，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将甲硝唑(化合物1)和丝氨-天冬酰胺二肽(化合物2)溶于适量的二氯甲烷溶液中，同时加入一定量的DCC和DMAP，搅拌反应后，减压蒸馏出粗品；
S2、经柱层析提纯粗品，制得甲硝唑接丝氨-天冬酰胺二肽化合物(化合物3)所述丝氨-天冬酰胺二肽(化合物2)的结构式为：
Figure FDA0003983723870000013
所述甲硝唑接丝氨-天冬酰胺二肽化合物(化合物3)的结构式为：
Figure FDA0003983723870000021
4.根据权利要求3所述的一类甲硝唑接丝氨-天冬酰胺二肽化合物的制备，其特征在于，所述步骤S1中甲硝唑(化合物1)和丝氨-天冬酰胺二肽(化合物2)的摩尔比为1:1.1。
5.根据权利要求3所述的一类甲硝唑接丝氨-天冬酰胺二肽化合物的制备，其特征在于，所述步骤S1中，使用TLC跟踪反应。
6.根据权利要求2或3所述的一类甲硝唑接丝氨-天冬酰胺二肽化合物的制备，其特征在于，所述丝氨-天冬酰胺二肽，由多肽合成仪合成；
利用Fmoc/tBu固相多肽合成法，然后用20wt％六氢吡啶、二甲基甲酰胺脱去Fmoc，制得的粗品经柱层析纯化，得到纯品丝氨-天冬酰胺二肽。
7.根据权利要求1所述的一类甲硝唑接丝氨-天冬酰胺二肽化合物的应用，其特征在于，用于制备抑制幽门螺旋杆菌的药物。
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CN106467494A (zh) * 2015-08-21 2017-03-01 陕西合成药业股份有限公司 左旋奥硝唑的氨基酸酯水溶性衍生物及其用途

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Effective date of registration: 20230601

Granted publication date: 20230328

Pledgee: China Construction Bank Corporation Nanjing Jiangbei new area branch

Pledgor: NANJING YIWEISEN BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd.

Registration number: Y2023980042654