CN114478392B - 一种抗厌氧菌化合物的酯类前药、药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种抗厌氧菌化合物的酯类前药、药物组合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种抗厌氧菌化合物的酯类前药、药物组合物及其制备方法和应用。本发明通过对消旋奥硝唑的羟基进行衍生化，设计并制备得到了一系列奥硝唑衍生物，本发明化合物经体外血浆试验表明具有良好的药代动力学性质，经初步理化性质研究，具有一定的成药性。

Description

一种抗厌氧菌化合物的酯类前药、药物组合物及其制备方法 和应用
相关申请的交叉引用
本申请要求享有申请人于2020年10月26日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202011152780.3，发明名称为“一种基于奥硝唑的化合物、药物组合物及其制备方法和应用”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种抗厌氧菌化合物的酯类前药及其制备方法和应用，以及包含所述化合物的药物组合物。
背景技术
奥硝唑(Ornidazole)为Roche开发的第三代硝基咪唑类抗生素，对厌氧菌感染，以及原虫、滴虫感染等有抑制作用。奥硝唑药效持续时间长，其血浆消除半衰期为14.4小时，高于甲硝唑的8.4小时和替硝唑的12.7小时，可减少患者服药次数，方便使用；奥硝唑引入临床后，研究人员发现，与替硝唑、甲硝唑等硝基咪唑类药物相比，该品抗感染优势更为明显。致突变和致畸作用低于甲硝唑与替硝唑；在抗厌氧菌感染方面，最低抑菌浓度和最低杀菌浓度均小于甲硝唑和替硝唑，用药疗效优于甲硝唑和替硝唑。
2009年底南京圣和药业研发出了左奥硝唑上市制剂为注射液，左奥硝唑是奥硝唑的左旋体，是我国自主研发的1类新药，具有较好的抗厌氧菌和抗原虫作用，药理研究发现，右奥硝唑是奥硝唑神经毒性的主要来源，左奥硝唑对小脑细胞无损伤，临床应用不良反应显著降低，安全性大大提高。目前还有左奥硝唑口服固体制剂上市。
磷酸左奥硝唑酯二钠是奥硝唑左旋异构体磷酸酯衍生物的钠盐，为已上市左奥硝唑的前药。左奥硝唑磷酸酯二钠解决了左奥硝唑水溶性差的问题，但是左奥硝唑磷酸酯二钠在水溶液中不稳定，只能制备成冻干制剂解决制剂贮藏中的稳定性，而使用中的稳定性还是不能解决；文献报道左奥硝唑磷酸酯二钠制剂并没有解决注射部位疼痛问题，可能原因是局部钠离子浓度过高或因左奥硝唑磷酸酯二钠快速水解产生的高浓度左奥硝唑引起的，未达到改良的目的。因此，在目前左奥硝唑的研究基础上，存在对左奥硝唑进一步改造的必要性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗厌氧菌化合物的酯类前药、药物组合物及其制备方法和应用。
本发明主要是通过如下技术方案实现的：
本发明中通过对消旋奥硝唑或左奥硝唑的羟基进行衍生化，设计并制备得到了一系列酯类前体药物，并将其制成脂肪乳注射制剂，克服了现有奥硝唑临床应用中存在的一些问题，可达到延长半衰期、提高稳定性、提高药效或降低毒副作用等目的。
本发明的目的之一是提供了一种抗厌氧菌化合物的酯类前药，即结构式(2)所示的化合物，其消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，
结构式(2)中，R1和R2相同或不同，彼此独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、5-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；其中所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、5-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基可任选地被一个、两个或更多个卤素、羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、任选被C1-10烷基取代的C6-10芳基或任选被C1-10烷基取代的5-10元杂芳基取代；0≦n≦6,n为整数。
根据本发明的实施方案，在结构式(2)中，R1和R2相同或不同，彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、5-8元杂环基、C6-8芳基和5-8元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、5-8元杂环基、C6-8芳基和5-8元杂芳基可任选地被一个、两个或更多个卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、任选被C1-6烷基取代的C6-8芳基或任选被C1-6烷基取代的5-8元杂芳基取代；0≦n≦6,n为整数。
根据本发明的实施方案，在结构式(2)中，R1和R2相同或不同相同或不同，彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6烷氧基可任选地被一个、两个或更多个氟、氯、溴、碘、羟基、氨基或任选地被C1-6烷基取代的苯基取代；0≦n≦6,n为整数。
根据本发明的实施方案，在结构式(2)中，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；0≦n≦1,n为整数。
根据本发明的实施方案，结构式(2)所示的化合物选自以下化合物：
根据本发明的实施方案，所述结构式(2)所示的化合物进一步优选自以下化合物及其左旋对映异构体，即1位碳是S构型的异构体。化合物的左旋对映异构体如下所示：
本发明的目的之二是提供一种抗厌氧菌化合物的酯类前药的制备方法。
本发明提供结构式(2)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的制备方法。
根据本发明实施方案，当结构式(2)中n＝0时，结构式(2)所示化合物的制备包括使化合物6与化合物7反应的步骤，其反应式如下：
其中R1，R2均独立地具有上文所述的定义；
根据本发明实施方案，化合物6的制备方法包括使化合物1与化合物6-1反应的步骤，其反应式如下：
其中，化合物1选自消旋的、R构型或S构型的奥硝唑；
其合成方法为：
在一定温度下，取一定量的奥硝唑、三光气、缚酸剂于反应容器中，加入适量反应溶剂混合，然后向反应容器中缓缓加入化合物7，加毕，将反应液在一定温度下搅拌反应一段时间。反应后处理时，将反应液萃取，洗涤，干燥后浓缩，柱层析得到目标化合物。
根据本发明的实施方案，可向上述反应中加入NaI/KI、相转移催化剂或通过加热加快反应进程。
根据本发明的实施方案，所述制备方法的反应温度为-5～80℃，例如为0～50℃；反应时间为1～8h，例如为2～6h。
根据本发明的实施方案，所述制备方法还包括后处理步骤。如将反应液浓缩除去溶剂、洗涤、浓缩或蒸馏得到产物。
根据本发明的实施方案，所用缚酸剂可以为无机碱如NaOH、KOH、K2CO3、KHCO3、NaCO3、NaHCO3或有机碱如三乙胺、吡啶、DMAP、DIEA、DBU中的一种或多种；反应溶剂可以为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙腈、DMF、DMAc或乙醚中的一种或几种；所用的相转移催化剂可以为四丁基溴化铵、18-冠-6等。
根据本发明实施方案，当结构式(2)中n＝1、2…时，结构式(2)所示化合物的制备包括化合物1与化合物8反应得到结构式(2)所示的化合物：
其中R1，R3均独立地具有上文所述的定义；化合物1选自消旋的、R构型或S构型的奥硝唑。
其合成方法为：
在一定温度下，取一定量的奥硝唑、缚酸剂于反应容器中，加入适量反应溶剂混合，然后向反容器中缓缓加入化合物8，加毕，将反应液在一定温度下搅拌反应一段时间。反应后处理时，将反应液萃取，洗涤，干燥后浓缩，柱层析得到目标化合物。
根据本发明的实施方案，可向上述反应中加入NaI/KI、相转移催化剂或通过加热加快反应进程。
根据本发明的实施方案，所述制备方法的反应温度为-5～80℃，例如为0～50℃；反应时间为1～8h，例如为2～6h。
根据本发明的实施方案，所述制备方法还包括后处理步骤。如将反应液浓缩除去溶剂、洗涤、浓缩或蒸馏得到产物。
根据本发明的实施方案，所用缚酸剂可以为无机碱如NaOH、KOH、K2CO3、KHCO3、NaCO3、NaHCO3或有机碱如三乙胺、吡啶、DMAP、DIEA、DBU中的一种或多种；反应溶剂可以为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙腈、DMF、DMAc或乙醚中的一种或几种；所用的相转移催化剂可以为四丁基溴化铵、18-冠-6等。
本发明的目的之三是提供了上述结构式(2)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物在制备药物中的应用。
根据本发明的实施方案，所述药物可用于治疗一种或更多种以下的疾病：所述药物用于治疗由脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、卵园拟杆菌、多形拟杆菌、普通拟杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌、幽门螺杆菌、黑色素拟杆菌、梭杆菌、CO2噬织维菌、牙龈类杆菌等敏感厌氧菌所引起的多种感染性疾病。
本发明的目的之四是提供了含有上述结结构式(2)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物还包含药学上可接受的辅料。所述药物组合物可以为口服制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂等，还可以为注射剂、滴眼液、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂或巴布剂等。
本发明的药物组合物优选通过注射途径给药。注射途径包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。可将本发明的药物组合物制成适合注射途径给药的制剂，例如水性溶媒注射液、油性溶媒注射液、供注射用有机溶媒浓缩液、脂肪乳注射剂、脂质体注射剂、冻干粉针等。
本发明还提供一种脂肪乳注射剂，其包含：结构式(2)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，油性物质和乳化剂。
适合用于本发明的油性物质为可注射用油酯，选自大豆油、红花油、棉籽油、橄榄油、芝麻油、椰子油、蓖麻油、沙棘油、月见草油、玉米油、鸦胆子油、紫苏油、葡萄籽油、茶油、棕榈油、花生油、中链油(中链甘油三酯)、长链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯或聚乙二醇月桂酸甘油酯，或其中两种或更多种的组合。
根据本发明的实施方案，所述乳化剂选自天然乳化剂，如大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化卵磷脂、饱和和不饱和C12-18脂肪酰磷脂酰胆碱中的一种、两种或更多种的组合；蛋黄卵磷脂和/或大豆磷脂，或合成非离子乳化剂，如吐温-80、泊洛沙姆-188或其组合。
根据本发明的实施方案，所述脂肪乳注射剂中，还可以根据需要进一步加入其它医药学上可接受的辅料如助乳化剂、渗透压调节剂、pH调节剂、抗氧剂、稳定剂、金属螯合剂等。
所述助乳化剂为油酸、油酸钠、胆固醇、胆酸、胆酸钠、去氧胆酸钠、甘氨胆酸钠或蛋黄磷脂酰甘油(EPG)，或其中两种或更多种的组合。
所述等渗调节剂选自甘油、山梨醇、葡萄糖、麦芽糖、甘露糖醇或丙二醇，或其中两种或更多种的组合。
所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、枸橼酸、枸橼酸盐、醋酸、醋酸盐、甘氨酸或赖氨酸，或其中两种或更多种的组合；根据本发明的实施方案，pH调节剂调节pH值在5.5～8.5之间，优选为6.0～8.0。
所述抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠，或其中两种或更多种的组合。
所述稳定剂为选自油酸、磷脂酰甘油和油酸钠的一种、两种或更多种的组合。
所述金属螯合剂为乙二胺四乙酸(EDTA)或乙二胺四乙酸钠盐(EDTA-Na)，特别是乙二胺四乙酸二钠盐。
根据本发明的实施方案，所述脂肪乳注射剂可以为脂肪乳注射液或冻干乳。其中所述脂肪乳注射液还包含注射用水。所述脂肪乳注射液经冷冻干燥得到冻干乳；在冷冻干燥前，可向脂肪乳注射液中加入冻干保护剂，所述冻干保护剂可以为乳糖、蔗糖、甘露醇、右旋糖酐20、右旋糖酐40、右旋糖酐70、木糖醇、山梨醇、海藻糖中的一种、两种、三种或更多种的组合。
本发明制备的脂肪乳注射剂适宜于以肠胃外给药方式给药，肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内例如鞘内或脑室内给药。可按单次大剂量形式肠胃外给药，或可通过例如连续灌注泵给药。或颅内例如鞘内或脑室内给药；注射剂常用容器材质有玻璃或塑料，常见的包装形式有安瓿、西林瓶、预灌封注射器、卡式瓶等。
本发明所述的脂肪乳注射剂，每毫升含0.01～400毫克活性成分；优选的是每毫升含5～300毫克活性成分；最优选的是每毫升含10～200毫克活性成分的单位质量制剂。
本发明所述的脂肪乳注射剂的平均粒径大小在10-1000nm范围，例如20-800nm范围，30-500nm范围，40-400nm范围，50-300nm范围等。
本发明还提供所述脂肪乳注射剂的制备方法，其包括以下步骤：将结构式(2)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物及乳化剂与油相物质混合均匀，得到油相；将任选的助乳化剂、渗透压调节剂、抗氧剂、稳定剂、金属螯合剂和冻干保护剂分散到适量注射用水中，获得水相；将油相与水相混合并乳化，得到初乳；随后用注射用水定容，进一步乳化，加入pH调节剂调节pH，即得脂肪乳注射液。
根据本发明的实施方案，所述脂肪乳注射剂的制备方法还任选地包含将所述脂肪乳注射液冷冻干燥得到冻干乳的步骤。
附图说明
图1为化合物N4(S)核磁氢谱图。
图2为相关化合物在人血浆中降解图。
图3为相关化合物在人血浆中代谢产生相应的活性代谢物水平图。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围，如无特别说明，所用原料均可通过市售或自制获得。
实施例1化合物N4(S)的合成：
化合物N4(S)的合成：称取左奥硝唑(2.022g,9.21mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(0.958g,9.29mmol)加入瓶中,再称取DMAP(0.226g,1.85mmol)加入瓶中，加入DCM 30ml、DMF 4ml搅拌溶解，移置冷阱0℃条件下搅拌，称取DCC(2.852g,13.82mmol)加入到反应瓶中，滴毕保持搅拌8h，后处理，向瓶中加入20ml水、60ml乙酸乙酯，萃取分液取有机层，有机层再分别用20ml水与饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋蒸得油状物，再硅胶柱层析分离，使用正己烷：乙酸乙酯1：1的混合溶剂冲柱，旋蒸浓缩，有白色固体析出(疑为DCU)，加EA20 ml搅拌抽滤，取滤液，滤液再浓缩，重复此过程至几乎没有白色固体出现，最终得淡黄油状物(1.356g,4.45mmol)，收率为48.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),δ5.47-5.42(m,1H),δ4.77-4.45(m,2H),δ3.88-3.76(m,2H),δ3.18-2.99(m,2H),δ2.54(m,3H),δ2.25(m,6H)；
ESI-MS m/z＝305.0,[M+H]+
实施例2化合物N6(S)的合成：
化合物N6(S)中间体1的合成：称取三光气(1.356g,4.57mmol)加入瓶中，加DCM10ml搅拌溶解，并用Ar气置换3次保护，将反应瓶置于0℃冷阱中，再称取左奥硝唑(2.012g,9.16mmol),用DCM 10ml稀释，并将稀释液注入反应瓶中，再缓慢加入三乙胺(0.933g,9.22mmol),保持搅拌4h，直接浓缩反应液，得土黄色半固体2.705g(按70％计算含量)，直接投下一步反应。
化合物N6(S)的合成：将二乙胺(0.327g,4.47mmol)、三乙胺(0.725g,7.16mmol)加入瓶中，再加入DCM 10ml稀释，置于0℃冷阱中搅拌，再将化合物10中间体1(1.894g,6.71mmol)用DCM 5ml稀释，并将稀释液缓慢滴入反应瓶中，保持搅拌5h。后处理，向瓶中加入水50ml、乙酸乙酯50ml萃取分液取有机层，有机层再水洗，盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋蒸得油状物，再硅胶柱层析分离，使用正己烷：乙酸乙酯4：1的混合溶剂冲柱，旋蒸浓缩，最终得产物(0.332g,1.04mmol),收率为15.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),δ5.35-5.30(m,1H),δ4.71-4.58(m,2H),δ3.91-3.77(m,2H),δ3.27-3.09(m,4H),δ3.02(s,3H),δ1.10-1.03(m,6H)；
ESI-MS m/z＝319.1,[M+H]+
实施例3化合物N20(S)的合成：
化合物N20(S)的合成：称取左奥硝唑(2.20g,10.00mmol)、4-N，N-二甲基丁酸(1.442g,11.0mmol)加入瓶中,再称取DMAP(0.244g,2.0mmol)加入瓶中，加入DCM 30ml、DMF4ml搅拌溶解，移置冷阱0℃条件下搅拌，称取DIC(1.514g,12.00mmol)加入到反应瓶中，滴毕保持搅拌8h，后处理，向瓶中加入20ml水、60ml乙酸乙酯，萃取分液取有机层，有机层再分别用20ml水与饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋蒸得油状物，再硅胶柱层析分离，使用正己烷：乙酸乙酯1：1的混合溶剂冲柱，旋蒸浓缩，最终得淡黄油状物(1.142g,3.54mmol)，收率为35.4％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)
δ7.93(s,1H),δ5.47-5.42(m,1H),δ4.77-4.45(m,2H),δ3.88-3.76(m,2H),δ3.47-3.36(m,2H),δ3.182.99(m,2H),δ2.54(m,3H),δ2.482.37(m,2H),δ2.25(s,6H)；δ1.94(m,2H)
ESI-MS m/z＝323.8,[M+H]+
实施例4化合物N21(S)的合成
化合物N21(S)的合成：称取左奥硝唑(2.20g,10.00mmol)、4-二甲氨基苯甲酸(1.817g,11.0mmol)加入瓶中,再称取DMAP(0.244g,2.0mmol)加入瓶中，加入DCM 30ml、DMF4ml搅拌溶解，移置冷阱0℃条件下搅拌，称取DIC(1.514g,12.00mmol)加入到反应瓶中，滴毕保持搅拌8h，后处理，向瓶中加入20ml水、60ml乙酸乙酯，萃取分液取有机层，有机层再分别用20ml水与饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋蒸得油状物，再硅胶柱层析分离，使用正己烷：乙酸乙酯2：1的混合溶剂冲柱，旋蒸浓缩，最终得白色固体(1.50g,4.08mmol)，收率为40.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),δ7.74(m,2H)，δ6.58(m,2H)，δ5.47-5.42(m,1H),δ4.77-4.45(m,2H),δ3.47-3.36(m,2H),δ2.54(m,3H),δ2.48-2.37(m,2H),δ2.25(s,6H)
ESI-MS m/z＝367.8,[M+H]+
实施例5化合物N22(S)的合成
化合物N22(S)的合成：称取左奥硝唑(2.20g,10.00mmol)、1-羧基哌啶(1.420g,11.0mmol)加入瓶中,再称取DMAP(0.244g,2.0mmol)加入瓶中，加入DCM 30ml、DMF 4ml搅拌溶解，移置冷阱0℃条件下搅拌，称取DIC(1.514g,12.00mmol)加入到反应瓶中，滴毕保持搅拌8h，后处理，向瓶中加入20ml水、60ml乙酸乙酯，萃取分液取有机层，有机层再分别用20ml水与饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋蒸得油状物，再硅胶柱层析分离，使用正己烷：乙酸乙酯2：1的混合溶剂冲柱，旋蒸浓缩，最终得白色固体(1.60g,4.83mmol)，收率为48.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),δ5.47-5.42(m,1H),δ4.08-3.83(m,2H),δ3.76(m,2H)，3.73-3.53(m,2H),,δ2.53(s,3H),δ1.90-1.72(m,2H)，δ1.62-1.43(m,2H)
ESI-MS m/z＝331.8,[M+H]+
对比例1
专利GB1453417A公开了一类奥硝唑衍生物，其通式结构如下：
其中，R可选自烷基、烷氧基、苯氧基、苄氧基等。
本发明选自R为异丙基氧基，即化合物N2’(S)作为本发明化合物的对照化合物1，结构式如下：
化合物N2’(S)的合成：称取左奥硝唑(2.010g,9.152mmol)加入瓶中，用二氯甲烷15ml搅拌溶解，使用氩气保护。移至冰水浴中，再加入三乙胺(1.843g,18.243mmol)，逐步滴加氯甲酸异丙酯(1.606g,13.102mmol)，加毕，移至室温搅拌反应1h。后处理，加入水50ml、二氯甲烷20ml，萃取有机层，有机层再用5％NaHCO3、水与饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩除去部分溶剂，此时为棕红色液体。使用正己烷：乙酸乙酯3:1的混合溶剂冲柱，旋蒸浓缩，得淡黄色结晶(2.187g,7.154mmol)，收率为78.1％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),δ5.27-5.33(m,1H),δ4.78-4.82(m,1H),
δ4.70-4.76(m,1H),δ4.39-4.45(m,1H),δ3.83-3.88,1H),δ2.53(s,3H),δ1.18-1.26(m,6H)
试验例1本发明化合物在人血浆中的代谢研究：
1.1实验操作：将实施例中制备的化合物N4(S)、N6(S)；对比例1制备的对照化合物1为对照，进行人血浆中的酶解动力学实验，实验方法如下：
(1)配制40mM的本发明的化合物NX(X代表不同的化合物编号)的纯乙腈贮备液，40mM的对照化合物1的纯乙腈贮备液；
(2)取奥硝唑贮备液1ml的人血浆中混合，涡旋30s，取样200μL加入800μL乙腈沉降蛋白，涡旋1min终止反应，作为奥硝唑对照；40mM的本发明的化合物，40mM的对照化合物1贮备液稀释200倍作为前药对照；
(4)取100μL本发明的化合物，对照化合物1纯乙腈贮备液加入4ml的人血浆中混合，涡旋30s，置于37℃恒温振荡水浴加热器中200rpm振荡；
(5)在不同时间点(0,30,60,120min)取样200μL，每个时间点取样3次，加入800μL乙腈沉降蛋白，涡旋1min终止反应；并同法做空白血浆对照；
(6)12000rpm，4℃离心10min，取上清液400ul，加入200ul纯净水，(过滤膜)进样30μL，记录峰面积变化；
(7)观察并分析本发明的化合物NX与对照化合物1的水解速率，并根据数据筛选出合适的本发明的化合物。
1.2实验结果：实验研究发现，从降解速率顺序为N4(S)＞N6(S)＞N2’(S)；从化合物代谢生成活性代谢物S-奥硝唑的水平来看，本发明化合物N4(S)经体外血浆试验表明24h内相比对照化合物能较快转化为活性成分左奥硝唑，证明其具有良好的药代动力学性质。
试验例2本发明化合物N4(S)的溶解性及化学稳定性初步研究
2.1试验方案
将约2.0gN4(S)分别加入10mL不同溶剂(大豆油、中链油、蓖麻油、无水乙醇、1％聚山梨酯80水溶液、1％泊洛沙姆水溶液、纯化水、pH5.0水溶液、pH8.0水溶液、0.9％氯化钠水溶液、5％葡萄糖水溶液)，室温下搅拌24小时后，考察溶解度及有关物质。
2.2样品处理及检测
使用高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)。
采用0.22μm PTFE滤膜过滤除去未溶解颗粒物，弃去3mL初滤液，精密量取续滤液，加稀释剂(无水乙醇)振摇使溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg N4(S)的溶液，采用0.22μm PTFE滤膜再次过滤，取续滤液，作为供试品溶液。精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；供试品溶液色谱图中，如有杂质峰，按峰面积归一化法计算，即得。色谱条件见表1，检测结果见表2。
表1 N4(S)高效液相色谱条件
2.3试验结果
表2 N4(S)在不同溶剂中的溶解度
表2结果显示：N4(S)在油性溶媒及有机溶媒中溶解能力显著优于水性溶媒，表面活性剂可显著增加其水中溶解度，且N4(S)在各溶剂系统中室温24小时后纯度均高于99％，化学稳定性较好，具有具有一定的成药性，如可开发为脂肪乳注射液，用于静脉推注或经0.9％氯化钠水溶液或5％葡萄糖水溶液稀释后静脉滴注。

Claims (6)

1.一种抗厌氧菌化合物的酯类前药，选自下列化合物：
2.根据权利要求1所述的酯类前药，选自其左旋对映异构体：
3.根据权利要求2所述的酯类前药，其特征在于，化合物N4(S)的合成方法如下：
称取左奥硝唑2.022g、N，N-二甲基甘氨酸0.958g加入瓶中,再称取DMAP0.226 g加入瓶中，加入DCM 30ml、DMF 4ml搅拌溶解，移置冷阱0℃条件下搅拌，称取DCC加入到反应瓶中，滴毕保持搅拌8h，后处理，向瓶中加入20ml水、60ml乙酸乙酯，萃取分液取有机层，有机层再分别用20ml水与饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋蒸得油状物，再硅胶柱层析分离，使用正己烷：乙酸乙酯1：1的混合溶剂冲柱，旋蒸浓缩，有白色固体析出，加EA 20ml搅拌抽滤，取滤液，滤液再浓缩，重复此过程至几乎没有白色固体出现，最终得淡黄油状物。
4.权利要求1所述的酯类前药在制备药物中的应用；所述药物用于治疗由脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、卵园拟杆菌、多形拟杆菌、普通拟杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌、幽门螺杆菌、黑色素拟杆菌、梭杆菌、CO2噬织维菌、牙龈类杆菌等敏感厌氧菌所引起的多种感染性疾病。
5.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的酯类前药；所述药物组合物选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、滴眼液、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂或巴布剂中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述组合物为注射剂，选自水性溶媒注射液、油性溶媒注射液、供注射用有机溶媒浓缩液、脂肪乳注射剂、脂质体注射剂、冻干粉针中的一种或多种。
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