CN111909097B - 一种盐酸苯达莫司汀的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸苯达莫司汀的纯化方法，所述方法包括以下步骤：(1)向盐酸苯达莫司汀粗品中加入盐酸水溶液，搅拌溶解，然后加入活性炭脱色；(2)向步骤(1)得到的溶液中加入无机碱溶液调节溶液的pH为1‑4，然后冷却，重结晶，过滤得到滤饼；(3)将步骤(2)得到的滤饼进行淋洗、干燥得到盐酸苯达莫司汀。采用本发明的纯化方法，盐酸苯达莫司汀粗品在低温和常温下即可以获得高纯度盐酸苯达莫司汀，避免高温条件下产生新的杂质，产品纯度在99.8％以上，所有单一杂质含量均低于0.10％，该方法工艺简单、周期短、精制收率在90％以上，产品质量好，可以满足制剂要求，并适合工业化生产。

Description

一种盐酸苯达莫司汀的纯化方法
技术领域
本发明涉及一种药物化合物的纯化领域，具体涉及一种盐酸苯达莫司汀的纯化方法。
背景技术
盐酸苯达莫司汀(Bendamustine hydrochloride)最早于19世纪60年代初期由Ozegowski和其同事在德国耶拿的微生物试验协会研制，其化学名为化学名：5-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸盐酸盐，结构式为
Figure BDA0002640379470000011
合成的目的是使一种烷基化氮芥(一种非功能烷化剂)连接一个嘌呤和氨基酸。新合成的化合物与苯丁酸氮芥相比主要的优点是它的水溶性。Anger et al.公开了苯达莫司汀对浆细胞瘤病人成功应用的最初临床结果。苯达莫司汀从1971年到1992年以Cytostasan的商品名由耶拿制药公司生产。从1993年后，这种细胞生长抑制剂被Mundipharma GmbH公司以Ribomustine的商品名在德国上市销售，用于治疗多种肿瘤适应症，包括乳腺癌，慢性淋巴细胞白血病(CLL)和多发性骨髓瘤。
本品的抗肿瘤和杀细胞作用主要机理可能为DNA单链和双链通过烷化作用交联，这打乱了DNA的功能和DNA的合成，也会使DNA和蛋白之间，以及蛋白和蛋白之间产生交联，从而发挥抗肿瘤作用。
盐酸苯达莫司汀的确切作用机制尚不十分清楚，但已知该药是携带一个嘌呤样苯并咪唑环的氮芥衍生物，兼具烷化剂和嘌呤类似物(抗代谢药)的双重作用机制。盐酸苯达莫司汀能通过几种不同途径导致细胞死亡，而且对静止期和分裂期细胞均有效。
目前已经公开了有几种方法可以提纯得到盐酸苯达莫司汀。然而，盐酸苯达莫司汀可以水解生成HP1(如式1所示)和HP2(如式2所示)。
Figure BDA0002640379470000021
在盐酸苯达莫司汀含有的杂质中，HP1是最难除去的杂质。2006年，国际专利WO2006/076620A3公开了一种冷冻干燥控制HP1的含量在0.5％至0.9％(相对于盐酸苯达莫司汀HPLC峰面积)之间的方法。
2012年，中国专利CN101962367B公开了盐酸苯达莫司汀粗品用盐酸水溶液重结晶得到盐酸苯达莫司汀，并控制HP1的含量在0.05％至0.07％。同年，另一篇中国专利CN101948437 B公开了盐酸苯达莫司汀粗品在浓度为0.01至2mol/L的盐酸水溶液中经重结晶后得到盐酸苯达莫司汀，并控制单一杂质不高于0.1％。也有中国专利CN101948436B公开了用纯水进行精制后得到高纯度的盐酸苯达莫司汀。但在实验中我们发现盐酸苯达莫司汀在水溶液高温条件下易加速降解生成HP1和HP2，反而不能很有效地移除杂质，精制得到的产品纯度较差，很难满足单一杂质不高于0.1％的要求。
发明内容
发明要解决的问题
为了解决上述问题，本发明提供了一种能够在低温和常温中获得高纯度盐酸苯达莫司汀的方法，该方法避免了在高温下直接
该方法所有单一杂质含量均低于0.10％，工艺简单、周期短、收率高、产品质量好，并适合工业化生产。
用于解决问题的方案
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种盐酸苯达莫司汀的纯化方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)向盐酸苯达莫司汀粗品中加入盐酸水溶液，搅拌溶解，然后加入活性炭脱色；
(2)向步骤(1)得到的溶液中加入无机碱溶液调节溶液的pH为1-4，然后冷却，重结晶，过滤得到滤饼；
(3)将步骤(2)得到的滤饼进行淋洗、干燥得到盐酸苯达莫司汀。
优选的，所述步骤(1)中，盐酸苯达莫司汀粗品中HP1的重量含量为0.2-1％。
优选的，所述步骤(1)中，盐酸水溶液的浓度为4-12mol/L。
优选的，所述步骤(1)中，搅拌溶解的温度为20-30℃。
优选的，所述步骤(2)中，无机碱为碱金属碳酸盐和/或碱金属氢氧化物。
更优选的，所述碱金属碳酸盐为碳酸钠和碳酸钾中的一种或两种，所述碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种。
优选的，所述步骤(2)中，向步骤(1)的溶液中加入无机碱溶液调节溶液的pH为1-2。
优选的，所述步骤(2)中，无机碱溶液的质量浓度为1-30％。
优选的，所述步骤(2)中，冷却的温度为0-10℃。
优选的，所述步骤(3)中，淋洗的溶剂为丙酮、异丙醇或乙醇中的一种或多种，干燥的温度为30-50℃，干燥的时间为5-30小时。
发明的效果
采用本发明的纯化方法，盐酸苯达莫司汀粗品在低温和常温下即可以获得高纯度盐酸苯达莫司汀，避免高温条件下产生新的杂质，产品纯度在99.8％以上，所有单一杂质含量均低于0.10％，该方法工艺简单、周期短、精制收率在90％以上，产品质量好，可以满足制剂要求，并适合工业化生产。
附图说明
图1实施例3所得的盐酸苯达莫司汀的HPLC图谱；
图2实施例4所得的盐酸苯达莫司汀的HPLC图谱。
具体实施方式
本发明提供了一种盐酸苯达莫司汀的纯化方法，所述方法包括以下步骤：
(1)向盐酸苯达莫司汀粗品中加入盐酸水溶液，搅拌溶解，然后加入活性炭脱色；
(2)向步骤(1)得到的溶液中加入无机碱溶液调节溶液的pH为1-4，然后冷却，重结晶，过滤得到滤饼；
(3)将步骤(2)得到的滤饼进行淋洗、干燥得到盐酸苯达莫司汀。
在一项优选的实施方案中，所述步骤(1)中，盐酸苯达莫司汀粗品中HP1的重量含量为0.2-1％，优选0.2-0.5％。
在一项优选的实施方案中，所述步骤(1)中，盐酸水溶液的浓度为4-12mol/L，优选为6-12mol/L。
在一项优选的实施方案中，所述步骤(1)中，搅拌溶解的温度为20-30℃。
在一项优选的实施方案中，所述步骤(2)中，无机碱为碱金属碳酸盐和/或碱金属氢氧化物。优选的，所述碱金属碳酸盐为碳酸钠和碳酸钾等中的一种或两种，所述碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾等中的一种或多种。
在一项优选的实施方案中，所述步骤(2)中，向步骤(1)的溶液中加入无机碱溶液调节溶液的pH为1-2。
在一项优选的实施方案中，所述步骤(2)中，无机碱溶液的质量浓度为1-30％，优选为5-20％，更优选为10％。
在一项优选的实施方案中，所述步骤(2)中，冷却的温度为0-10℃，优选为0-5℃。
在一项优选的实施方案中，所述步骤(3)中，淋洗的溶剂为丙酮、异丙醇或乙醇中的一种或多种，干燥的温度为30-50℃，干燥的时间为5-30小时。
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明，但并不用于限制本发明的保护范围。
实施例1
将15.0g的5-[双(2-羟基乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸甲酯放置于三口反应瓶中，加入150mL二氯甲烷，滴加13.3g二氯亚砜，并在20-30℃下反应7小时。然后滴加75mL浓盐酸，室温搅拌分液，保留上层水相并升温至60-70℃继续反应12-18小时，减压蒸馏除去盐酸水溶液，加入75mL水冷却至15-25℃析出固体。滴加2N NaOH水溶液调节体系pH为1-2，然后冰水浴冷却至0-5℃，过滤，滤饼用预冷的异丙醇淋洗后35℃下干燥8-12小时，得到14.9g盐酸苯达莫司汀粗品。
实施例2
将15.0g的5-[双(2-羟基乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸甲酯放置于三口反应瓶中，加入75mL二氯甲烷，滴加16.0g二氯亚砜，并在20-30℃下反应7小时。然后滴加75mL浓盐酸，室温搅拌分液，保留上层水相并升温至60-70℃继续反应12-18小时，减压蒸馏除去盐酸水溶液，加入75mL水冷却至15-25℃析出固体。滴加2N NaOH水溶液调节体系pH为1-2，然后冰水浴冷却至0-5℃，过滤，滤饼用预冷的异丙醇淋洗后35℃下干燥8-12小时，得到15.5g盐酸苯达莫司汀粗品。
实施例3
将6.4g盐酸苯达莫司汀粗品(含HP1：0.20％)放置于三口反应瓶中，加入32mL6mol/L盐酸水溶液，溶清温度在20-30℃，加入0.64g活性炭，搅拌脱色2-3小时，过滤除去活性炭。收集母液并滴加10％Na2CO3水溶液调节体系pH为1-2，然后冰水浴冷却至0-5℃进行重结晶。过滤，滤饼用预冷的丙酮淋洗后35℃下干燥16小时，得到5.9g盐酸苯达莫司汀。盐酸苯达莫司汀的收率：92％；HPLC纯度：99.94％，HP1：未检出，单一杂质：0.06％，详见附图1。
实施例4
将27.2g盐酸苯达莫司汀粗品(含HP1：0.25％)放置于三口反应瓶中，加入136mL6mol/L盐酸水溶液，溶清温度在20-30℃，加入2.7g活性炭，搅拌脱色2-3小时，过滤除去活性炭。收集母液并滴加10％Na2CO3水溶液调节体系pH为1-2，然后冰水浴冷却至0-5℃进行重结晶。过滤，滤饼用预冷的丙酮淋洗后35℃下干燥16小时，得到25.5g盐酸苯达莫司汀。盐酸苯达莫司汀的收率：93％；HPLC纯度：100％，HP1：未检出，详见附图2。

Claims (6)

1.一种盐酸苯达莫司汀的纯化方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)向盐酸苯达莫司汀粗品中加入盐酸水溶液，搅拌溶解，然后加入活性炭脱色；
(2)向步骤(1)得到的溶液中加入无机碱溶液调节溶液的pH为1-2，然后冷却，重结晶，过滤得到滤饼；
(3)将步骤(2)得到的滤饼进行淋洗、干燥得到盐酸苯达莫司汀；
其中：
所述步骤(1)中，盐酸苯达莫司汀粗品中HP1的重量含量为0.2-1％；
所述步骤(1)中，搅拌溶解的温度为20-30℃；
所述步骤(2)中，冷却的温度为0-5℃。
2.如权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀的纯化方法，其特征在于，所述步骤(1)中，盐酸水溶液的浓度为4-12mol/L。
3.如权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀的纯化方法，其特征在于，所述步骤(2)中，无机碱为碱金属碳酸盐和/或碱金属氢氧化物。
4.如权利要求3所述的一种盐酸苯达莫司汀的纯化方法，其特征在于，所述碱金属碳酸盐为碳酸钠和碳酸钾中的一种或两种，所述碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀的纯化方法，其特征在于，所述步骤(2)中，无机碱溶液的质量浓度为1-30％。
6.如权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀的纯化方法，其特征在于，所述步骤(3)中，淋洗的溶剂为丙酮、异丙醇或乙醇中的一种或多种，干燥的温度为30-50℃，干燥的时间为5-30小时。
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