CN110759867B - 一种盐酸苯达莫司汀的制备方法 - Google Patents

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    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
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Abstract

本发明属于药物合成领域，具体而言涉及一种盐酸苯达莫司汀的制备方法。该制备方法采用浓盐酸作为精制溶剂，使得盐酸苯达莫司汀在20～45℃的温度下，就能在其中快速溶解，生产周期短，并且适用于放大规模的工业化生产，精制效率高、收率高，重现性好，得到的盐酸苯达莫司汀稳定性高，经过高温、高湿、加速、长期试验，其有关物质和含量均未发生明显变化，各个单一杂质含量均＜0.1％，尤其是杂质苯达莫司汀二聚体均未检测到，满足ICH欧盟质量研究技术指导原则对杂质限度的技术要求。

Description

一种盐酸苯达莫司汀的制备方法
技术领域
本申请属于药物合成领域，涉及一种盐酸苯达莫司汀的制备方法。
背景技术
盐酸苯达莫司汀是一种双功能基烷化剂，可以导致DNA单链和双链通过烷化作用交联，打乱DNA的功能和DNA的合成，使DNA和蛋白之间、以及蛋白和蛋白之间产生交联，从而发挥抗肿瘤作用，同时兼具抗代谢作用，在多种血液系统肿瘤和实体瘤中显示了良好的疗效。2008年3月20日，由Cephalon公司开发的盐酸苯达莫司汀经美国FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)，商品名为Treanda；同年10月31日该药又获准用于惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治疗。
盐酸苯达莫司汀的化学名称：4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸盐酸盐，分子式为C16H21Cl2N3O2·HCl，结构式如下：
Figure GDA0003569843190000011
目前，盐酸苯达莫司汀以供注射用的冻干制剂的形式供应，在临床上复溶后静脉内使用。现有的盐酸苯达莫司汀的冻干制剂在原料药的生产期间和/或在制成药物成品的冻干过程中可能会出现多种杂质，如二聚体形式(苯达莫司汀二聚体)和水解产物杂质HP1、HP2，酯化产物杂质盐酸苯达莫司汀甲酯、盐酸苯达莫司汀乙酯，以及一些其他杂质如NP1等，杂质结构如下所示：
Figure GDA0003569843190000012
在一些实施方案中，步骤2)中，将步骤1)溶液加入0～10℃水中。在一些实施方案中，步骤2)所述的式I化合物与水的质量比优选为为1:6～21，进一步优选为1:6～10。在一些实施方案中，步骤2)中的冷却析晶温度为-5～15℃，优选为0～10℃。在一些实施方案中，视需要，步骤2)中，可以在苯达莫司汀盐酸溶液中加入活性炭，进行脱色。
本申请的技术方案采用浓盐酸作为精制溶剂，使得盐酸苯达莫司汀在20～45℃的温度下，就能在其中快速溶解，生产周期短，并且适用于放大规模的工业化生产，精制效率高、收率高，重现性好，得到的盐酸苯达莫司汀稳定性高，经过高温、高湿、加速、长期试验，其有关物质和含量均未发生明显变化，各个单一杂质含量均＜0.1％，尤其是杂质苯达莫司汀二聚体均未检测到，满足ICH欧盟质量研究技术指导原则对杂质限度的技术要求。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的保护范围。
下列实施例中未注明具体条件的试验方法，可按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，本文所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。
实施例1
将盐酸苯达莫司汀粗品100g溶解在300g浓盐酸中(质量分数为37％，浓度约为12mol/L)，溶解温度25℃，15min溶清，趁热过滤，加入2.1L预冷至10℃纯化水中，冷却析晶，过滤、干燥得盐酸苯达莫司汀白色晶体82.0g，收率82％。采用面积归一化法，HPLC纯度检测结果如下表显示，苯达莫司汀纯度为99.79％，最大单杂含量为0.048％。
组分 HP1 NP1 盐酸苯达莫司汀 盐酸苯达莫司汀甲酯 盐酸苯达莫司汀乙酯
含量 0.028％ 0.022％ 99.79％ 0.021％ 0.048％
实施例2
将盐酸苯达莫司汀粗品100g溶解在100g浓盐酸中(质量分数为37％，浓度约为12mol/L)，溶解温度40℃，25min溶清，趁热过滤，加入900mL预冷至10℃纯化水中，冷却析晶，过滤、干燥得盐酸苯达莫司汀白色晶体89.4g，收率89.4％。采用面积归一化法，HPLC纯度检测结果如下表显示，苯达莫司汀纯度为99.86％，最大单杂含量为0.044％。
组分 HP1 NP1 盐酸苯达莫司汀 盐酸苯达莫司汀甲酯 盐酸苯达莫司汀乙酯
含量 0.042％ 0.008％ 99.86％ 0.044％ /
实施例3
将盐酸苯达莫司汀粗品100g溶解在150g浓盐酸中(质量分数为37％，浓度约为12mol/L)，溶解温度30℃，20min溶清，趁热过滤，加入700mL预冷至10℃纯化水中，冷却析晶，过滤、干燥得盐酸苯达莫司汀白色晶体91.6g，收率为91.6％。采用面积归一化法，HPLC纯度检测结果如下表显示，苯达莫司汀纯度为99.92％，最大单杂含量为0.029％。
组分 HP1 NP1 盐酸苯达莫司汀 盐酸苯达莫司汀甲酯 盐酸苯达莫司汀乙酯
含量 0.025％ / 99.92％ / 0.029％
实施例4
将盐酸苯达莫司汀粗品1000g搅拌下于反应瓶中加入盐酸苯达莫司汀粗品和700mL浓盐酸(质量分数为37％，浓度约为12mol/L)，料液温度控制在45℃搅拌溶清后，加入活性炭搅拌25～30分钟，抽滤，抽滤。滤液降温至0～10℃后加入纯化水6L，控温0～10℃搅拌析晶6～7小时。抽滤，干燥得盐酸苯达莫司汀精制品880g，收率88％。采用面积归一化法，HPLC纯度检测结果如下表显示，苯达莫司汀纯度为99.75％，最大单杂含量为0.06％。
组分 HP1 NP1 苯达莫司汀 盐酸苯达莫司汀甲酯 盐酸苯达莫司汀乙酯
含量 0.04％ 0.04％ 99.75％ 0.06％ 0.06％
实施例5稳定性试验
5.1影响因素实验(高温、高湿实验)
取实施例4的盐酸苯达莫司汀精制品，分别放置于40℃和60℃的条件下，放置0至30天，采用标准品对照法，HPLC检测其有关物质及含量，结果如下表所示：
Figure GDA0003569843190000031
取实施例4的盐酸苯达莫司汀精制品，分别放置于RH75％±5％与RH92.5％±5％的条件分别在3、6、9月的时间点，采用标准品对照法，HPLC检测其有关物质及含量，结果如下表所示：
Figure GDA0003569843190000041
实施例4得到盐酸苯达莫司汀精制品，完成加速6个月与长期9个月的稳定性考察，研究结果显示：盐酸苯达莫司汀除水分外，其他考察项目与初始相比均未发现明显变化，该精制品稳定性好。
对比例1
将盐酸苯达莫司汀粗品100g溶解在1000g稀盐酸中(浓度约为1.2mol/L)，溶解温度70℃，1h溶清，趁热过滤，冷却析晶，过滤、干燥得盐酸苯达莫司汀白色晶体84.8g，收率84.8％。采用面积归一化法，HPLC纯度检测结果如下表，盐酸苯达莫司汀含量为99.0％，最大单杂(HP1)含量为0.22％。
组分 HP1 NP1 盐酸苯达莫司汀 盐酸苯达莫司汀甲酯 盐酸苯达莫司汀乙酯
含量 0.21％ 0.08％ 99.0％ 0.05％ 0.07％
对比例2
将盐酸苯达莫司汀粗品100g溶解在850g稀盐酸中(浓度约为2.0mol/L)，溶解温度80℃，50min溶清，趁热过滤，冷却析晶，过滤、干燥得盐酸苯达莫司汀白色晶体85.5g，收率85.5％。采用面积归一化法，HPLC纯度检测结果如下表，盐酸苯达莫司汀含量为99.1％，最大单杂(HP1)含量为0.28％。
组分 HP1 NP1 盐酸苯达莫司汀 盐酸苯达莫司汀甲酯 盐酸苯达莫司汀乙酯
含量 0.28％ 0.04％ 99.1％ 0.05％ 0.03％

Claims (10)

1.一种式I化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure FDA0003736934630000011
1)将式I化合物溶解于摩尔浓度约12.0mol/L的浓盐酸中，式I化合物与浓盐酸的质量比为1:0.5～4，维持温度20～50℃溶解，在30分钟内即可溶清，趁热过滤；
2)将步骤1)溶液加入0～15℃水中，式I化合物与水的质量比为1:5～25，冷却析晶，过滤、干燥得盐酸苯达莫司汀精制品。
2.权利要求1所述的制备方法，其中步骤1)所述的浓盐酸为质量分数37％的盐酸。
3.权利要求1所述的制备方法，其中步骤1)所述的式I化合物与浓盐酸的质量比为1:0.7～3。
4.权利要求3所述的制备方法，其中步骤1)所述的式I化合物与浓盐酸的质量比为1:0.8～1.5。
5.权利要求1所述的制备方法，其中步骤1)所述的溶解温度为20～45℃。
6.权利要求5所述的制备方法，其中步骤1)所述的溶解温度为30～40℃。
7.权利要求1所述的制备方法，其中步骤2)所述的式I化合物与水的质量比为1:6～21。
8.权利要求7所述的制备方法，其中步骤2)所述的式I化合物与水的质量比为1:6～10。
9.权利要求1所述的制备方法，其中步骤2)所述的冷却析晶温度为-5～15℃。
10.权利要求9所述的制备方法，其中步骤2)所述的冷却析晶温度为0～10℃。
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