CN1628691A - 三磷酸腺苷盐组合物及其制备方法 - Google Patents

三磷酸腺苷盐组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种含有三磷酸腺苷盐的组合物，其中该组合物进一步含有一稳定剂，该稳定剂选自碳酸胍、甘油、丙二醇、甘氨酸、精氨酸、烟酰胺、辛酸钠、肌酐等。本发明的主要特点是由此组合物配制的医药制剂稳定性较好，特别适宜配制成大容量的输液制剂。

Description

三磷酸腺苷盐组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种含有三磷酸腺苷盐的组合物，尤其是涉及一种含有三磷酸腺苷二钠盐的组合物。
背景技术
三磷酸腺苷(ATP)是生物体内的高能磷酸化合物，在细胞的产能和需能过程中起着重要的桥梁作用，机体在物质氧化的某些过程释放出的大量自由能往往先形成高能磷酸化合物ATP，再由ATP水解为二磷酸腺苷(ADP)和无机磷酸而释放出大量自由能供给需能反应。当pH＝7.0时，因ATP和ADP的磷酸基团几乎完全解离而成为多电荷负离子形式：ATP4-和ATP3-。在细胞内，因有Mg2+、Na+、K+等的存在，而使ATP和ADP与阳离子结合成为复合物形式。
在多年的临床实践中，ATP已发展成为一种重要的辅酶类药物，它参与体内的脂肪、蛋白质、糖和核酸的代谢，人体实验和动物实验均表明ATP可抑制慢反应纤维的慢钙离子内流，阻滞或延缓房室结折返途径中的前向传导，大剂量还可能阻断或延缓旁路的前向和逆向传导；另外还具有短暂强的增强迷走神经的作用，因而能终止房室结折返和旁路折返机制引起的心律失常。用于进行性肌萎缩、脑出血后遗症、心功能不全、心肌疾患及肝炎等的辅助治疗(心力衰竭、心肌炎、心肌梗死、脑动脉硬化、冠状动脉硬化等，亦用于肝炎、急性灰脊髓炎、进行性肌萎缩等)。目前常用的三磷酸腺苷是三磷酸腺苷二钠盐，由于pH值、温度及配制方法等的影响，三磷酸腺苷二钠盐易分解。根据目前的技术水平，为了获得稳定的三磷酸腺苷二钠盐制剂，通常将其配制为粉针或小针，使用时需将其溶解然后进行静脉滴注；有些厂家声称配制了大容量的三磷酸腺苷二钠盐制剂，但从其公开的稳定性实验结果来看，其稳定性较差，不易大范围的推广应用(陈燕敏，三磷酸腺苷溶液的稳定性考察，苏州医学院学报，第17卷第128-130页。)。本发明人在前的申请CN 1485043A中公开了用吐温-80作为稳定剂，配制稳定的三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液。在这之后的几年，发明人经过深入的研究发现，使用另外一些特异的稳定剂能够配制稳定性更佳的含有三磷酸腺苷盐的组合物。
发明内容
本发明的目的在于克服上述缺陷，即克服使用粉针和小针所带来的不便与污染，研制含有三磷酸腺苷的稳定组合物；本发明的另一目的为丰富现有技术，提供性质、结构完全不同于吐温-80的其它稳定剂，以配制稳定性更好的含有三磷酸腺苷的组合物。本发明的另一目的为提供配制稳定的含有三磷酸腺苷盐的输液制剂的配制方法。
本发明的组合物以三磷酸腺苷盐作为活性成分，添加适宜的稳定剂，配制为在一定pH值和温度范围内能够长期保存而不会导致三磷酸腺苷盐分解的制剂。
用于本发明的三磷酸腺苷盐可以选自至少一种由三磷酸腺苷二钠盐、三磷酸腺苷二钾盐、三磷酸腺苷镁盐或三磷酸腺苷与其它金属离子形成的金属盐所组成的组，优选选自由三磷酸腺苷二钠盐、三磷酸腺苷二钾盐和三磷酸腺苷镁盐所组成的组，更优选三磷酸腺苷二钠盐。
用于本发明稳定组合物中的稳定剂选自碳酸胍、甘氨酸、精氨酸、丙二醇、甘油、肌酐、辛酸钠、烟酰胺或其组合，其中优选选自碳酸胍、甘氨酸、精氨酸、丙二醇、甘油或其组合，更优选选自碳酸胍、L-甘氨酸或其组合。
在本发明组合物中，三磷酸腺苷盐的含量为0.1％-16重量％，其中优选0.5-10重量％，更优选1.0-5.0重量％；稳定剂的含量为0.01-20重量％，其中优选0.01-10重量％，更优选0.1-5重量％，三磷酸腺苷盐与稳定剂的重量之比为1∶1-1∶20，优选为1∶1-1∶10，更优选为1∶2-1∶7。
在本发明的组合物中还可以添加缓冲体系，所用缓冲体系选自磷酸盐、柠檬酸、碳酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐或其组合，其中缓冲剂的添加量为10-30重量％，优选20-25重量％。
依照本领域技术人员的一般常识，在本发明的组合物中还可以添加防腐剂、活性炭等，其添加量为相应剂型的常规用量。
在本发明的组合物中，本领域技术人员为了提高某一疾病的治疗效果，还可以添加其它活性成分，如维生素C、维生素B、维生素K等维生素或矿物质等。所有这些内容不脱离本发明的宗旨，均包括在本发明的范围内。
本发明的组合物可以配制成大容量的输液制剂、粉剂或小针制剂，尤其是配制成大容量的输液制剂，依据本发明的组合物配制的大容量输液制剂其稳定性明显提高。在配制为各种剂型时，三磷酸腺苷盐如三磷酸腺苷二钠盐、三磷酸腺苷二钾盐、三磷酸腺苷镁盐等可以与氯化钠、氯化钾或葡萄糖联合形成三磷酸腺苷的氯化钠制剂、氯化钾制剂或葡萄糖制剂，其中优选三磷酸腺苷二钠氯化钠制剂、三磷酸腺苷二钾氯化钠制剂，三磷酸腺苷镁氯化钠制剂、三磷酸腺苷二钠氯化钾制剂、三磷酸腺苷二钾氯化钾制剂、三磷酸腺苷镁氯化钾制剂、三磷酸腺苷二钠葡萄糖制剂、三磷酸腺苷二钾葡萄糖制剂、三磷酸腺苷镁葡萄糖制剂或其组合，其中优选三磷酸腺苷二钠氯化钠制剂、三磷酸腺苷二钠氯化钾制剂、三磷酸腺苷二钠葡萄糖制剂或其组合。
本发明的另一发明目的是提供配制稳定三磷酸腺苷盐的输液制剂的方法，该方法包括下列步骤：
称取一定量的稳定剂溶于适量注射用水中，依次加入缓冲剂、氯化钠或氯化钾或葡萄糖、和三磷酸腺苷二钠，充分搅拌使溶解，按体积加入0.05％(mg/m1)重量的针用活性炭，充分搅拌，粗滤脱碳，加水至全量，测定一定时间内三磷酸腺苷二钠的含量和其pH值。合格后，经0.45μm微孔滤膜过滤，罐装于输液瓶或输液袋中，灭菌、灯检，质检后制得三磷酸腺苷二钠盐输液制剂。
本发明的输液制剂的适宜pH值是4-11，优选5-9，更优选8-9；本发明的输液制剂的适宜保存温度是室温。
实施例
下面实施例用于具体描述本发明的实施方式，但并不构成对本发明的限制。
实施例1、含有三磷酸腺苷二钠氯化钠成分的组合物
成分                                   含量(重量％)
三磷酸腺苷二钠                         1.55％
碳酸胍                                 7.75％
磷酸氢二钠                             15.50％
磷酸二氢钠                             5.43％
氯化钠                                 69.77％
实施例2、含有三磷酸腺苷二钠葡萄糖成分的组合物
成分                                   含量(重量％)
三磷酸腺苷二钠                         0.38％
碳酸胍                                 1.88％
柠檬酸                                 3.38％
柠檬酸钠                               0.38％
葡萄糖                                 93.98％
实施例3、将实施例1和2中的稳定剂替换为含量为丙二醇。
实施例4、将实施例1和2中的稳定剂替换为含量为L-甘氨酸。
实施例5、将实施例1和2中的稳定剂替换为含量的甘油。
实施例6、将实施例1和2中的稳定剂替换为含量的精氨酸。
实施例7、将实施例1和2中的稳定剂替换为含量的肌酐。
实施例8、将实施例1和2中的稳定剂替换为含量的烟酰胺。
实施例9、将实施例1和2中的稳定剂替换为含量的辛酸钠。
实施例10、配制含有三磷酸腺苷二钠氯化钠的输液制剂：
成分                                含量(重量％)
三磷酸腺苷二钠                      0.02g
碳酸胍                              0.10g
磷酸氢二钠                          0.20g
磷酸二氢钠                          0.07g
氯化钠                              0.90g
注射用水                            100ml
实施例11、配制含有三磷酸腺苷二钠葡萄糖的输液制剂：
成分                                含量(重量％)
三磷酸腺苷二钠                      0.02g
碳酸胍                              0.10g
柠檬酸                              0.18g
柠檬酸钠                            0.02g
葡萄糖                              5.00g
注射用水                            100ml
实施例13、配制含有三磷酸腺苷二钠氯化钠成分的输液制剂的方法：
按照实施例1的技术方案，称取一定量的碳酸胍溶于适量注射用水中，依次加入磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钠、三磷酸腺苷二钠充分搅拌使溶解，按体积加入0.05％(mg/ml)重量的针用活性炭，充分搅拌20分钟，粗滤脱碳，加水至全量，测定一定时间内三磷酸腺苷二钠的含量和其pH值。
实施例14-20、
将实施例3-9的组合物按照实施例13的方法依次配制成输液制剂，然后用高效液相色谱法分别测定其以及实施例10的稳定性，结果如下：
三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液稳定性考察
一、加速实验6个月结果
表1  三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液6个月实验结果
稳定剂名称 溶液性状 三磷酸腺苷二钠含量％
碳酸胍 无色澄明液体 96.40
L-甘氨酸 无色澄明液体 96.00
精氨酸 无色澄明液体 95.50
丙二醇 无色澄明液体 96.9
甘油 无色澄明液体 95.1
烟酰胺 无色澄明液体 94.7
辛酸钠 无色澄明液体 95.2
肌酐 无色澄明液体 96.7
二、长期实验18个月结果
表2  三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液18个月长期试验结果
稳定剂名称 溶液性状 三磷酸腺苷二钠含量％
碳酸胍 无色澄明液体 96.9
L-甘氨酸 无色澄明液体 97.00
精氨酸 无色澄明液体 96.0
丙二醇 无色澄明液体 96.7
甘油 无色澄明液体 96.1
烟酰胺 无色澄明液体 95.7
辛酸钠 无色澄明液体 96.4
肌酐 无色澄明液体 96.2

Claims (12)

1、一种含有三磷酸腺苷盐的组合物，其特征在于进一步含有一稳定剂，该稳定剂选自碳酸胍、甘氨酸、精氨酸、丙二醇、甘油、烟酰胺、肌酐、辛酸钠或其组合。
2、如权利要求1所述的组合物，其中三磷酸腺苷盐选自磷酸腺苷二钠盐、三磷酸腺苷二钾盐、三磷酸腺苷镁盐、三磷酸腺苷与其它金属离子形成的金属盐或其组合。
3、如权利要求2所述的组合物，其中三磷酸腺苷盐选自三磷酸腺苷盐如三磷酸腺苷二钠盐、三磷酸腺苷二钾盐、三磷酸腺苷镁盐等与氯化钠、氯化钾或葡萄糖联合形成的混合物。
4、如权利要求3所述的组合物，其中所述的混合物选自三磷酸腺苷二钠氯化钠、三磷酸腺苷二钠氯化钾、三磷酸腺苷二钠葡萄糖。
5、如权利要求1所述的组合物，其特征在于进一步含有一缓冲体系。
6、如权利要求1所述的组合物，其特征在于进一步含有另一种不同于三磷酸腺苷二钠盐的活性成分，其选自维生素或矿物质。
7、如权利要求1-6任一项所述的组合物，其中三磷酸腺苷二钠盐与稳定剂的重量比是1∶1-1∶20
8、如权利要求1-6任一项所述的组合物，其中三磷酸腺苷二钠盐与稳定剂的重量比是1∶1-1∶10
9、如权利要求1-6任一项所述的组合物，其是输液制剂。
10、如权利要求9所述的组合物，其pH值是4-11
11、如权利要求1-6任一项所述的组合物，其是粉针制剂。
12、一种制备含有三磷酸腺苷盐输液制剂的方法
称取一定量的稳定剂溶于适量注射用水中，其中稳定剂选自碳酸胍、甘氨酸、精氨酸、丙二醇、甘油、烟酰胺、辛酸钠、肌酐或其组合，然后依次加入缓冲剂、氯化钠或氯化钾或葡萄糖、和三磷酸腺苷二钠，其中稳定剂与三磷酸腺苷二钠的重量比为1∶15，充分搅拌使溶解，按体积加入0.05％(mg/ml)重量的针用活性炭，充分搅拌，粗滤脱碳，加水至全量，测定一定时间内三磷酸腺苷二钠的含量和其pH值。合格后，经0.45μm微孔滤膜过滤，罐装于输液瓶或输液袋中，灭菌、灯检，质检后制得三磷酸腺苷二钠盐输液制剂。
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