CN109528633A - 肌苷注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药注剂技术领域，公开了一种肌苷注射液及其制备方法，其中，每100mL注射液中，包含：肌苷0.58‑0.62g、氯化钠0.85‑0.95g、苷氨酸0.08‑0.12g和苯甲酸钠0.05‑0.5g。制备所述注射液的方法包括：向氢氧化钠水溶液中加入肌苷，得到肌苷水溶液；将肌苷水溶液与氯化钠、苷氨酸和苯甲酸钠混合；加入活性炭，搅拌后过滤，加注射用水进行稀释；调节溶液的pH至7‑8。本发明通过在肌苷注射液中同时加入较小量的苷氨酸和苯甲酸钠作为助剂，避免了注射液色泽变黄的现象，使得该注射液性能更加稳定；另外，本发明还最大限度地避免了助剂对注射液活性成分造成的不良影响。

Description

肌苷注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药注剂技术领域，具体涉及一种肌苷注射液及其制备方法。
背景技术
肌苷(Inoside)也叫次黄嘌呤核苷。由于能参加体内能量代谢和蛋白质合成，活化丙酮酸氧化酶类，使得细胞在缺氧状态下继续进行代谢，促使受损害的肝细胞、心肌细胞等迅速修复，因而在临床上用途广泛。其主要用于白细胞和血小板减少症，各种急慢性肝炎、心脏病、中心性视网膜炎、视神经萎缩的主要辅助治疗药。近年来皮肤科也将其用于治疗银屑病、扁平疣等。其也可用于预防及解除镝剂中毒和其他药物中毒所引起的心脏和肝脏毒性反应。
肌苷氯化钠注射液已经纳入中国药典，通常情况下为无色或几乎无色的澄明液体，但是现有肌苷注射液在生产、贮存和使用过程中，易出现染菌、氧化变质和外观色泽变黄的质量问题，这不仅给企业造成很大的损失，还可能给患者的临床用药带来安全性问题。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的肌苷注射液性质不稳定的问题，提供一种肌苷注射液及其制备方法，该肌苷注射液具有性质稳定、易于存储，保存期长的优点。
为了实现上述目的，本发明第一方面提供一种肌苷注射液，其中，每100mL所述注射液中，包含：肌苷0.58-0.62g、氯化钠0.85-0.95g、苷氨酸0.08-0.12g和苯甲酸钠0.05-0.5g。
本发明第二方面提供一种制备所述肌苷注射液的方法，该方法包括：
(1)配制pH值为9.0-9.5的氢氧化钠水溶液；
(2)向所述氢氧化钠水溶液中加入肌苷，加热搅拌至所述肌苷溶解，得到肌苷水溶液；
(3)将所述肌苷水溶液与氯化钠、苷氨酸和苯甲酸钠混合；
(4)向步骤(3)所得溶液中加入活性炭，搅拌后过滤，加注射用水进行稀释；
(5)调节步骤(4)所得溶液的pH至7-8。
本发明通过在肌苷注射液中同时加入苷氨酸和苯甲酸钠助剂，避免了注射液色泽变黄的现象，使得该注射液性能更加稳定。并且同时对苷氨酸和苯甲酸钠的加入量进行了限制，使得本发明肌苷注射液不仅能够在存储条件下保持稳定，还能最大限度地避免助剂对注射液活性成分造成的不良影响。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明第一方面提供了一种肌苷注射液，其中，每100mL所述注射液中，包含：肌苷0.58-0.62g、氯化钠0.85-0.95g、苷氨酸0.08-0.12g和苯甲酸钠0.05-0.5g。
优选地，每100mL所述注射液中，包含：肌苷0.59-0.61g、氯化钠0.88-0.92g、苷氨酸0.10-0.12g和苯甲酸钠0.05-0.15g；更优选地，所述苷氨酸与所述苯甲酸钠的重量比为1.5-2，例如1.5、1.55、1.58、1.6、1.65、1.7、1.75、1.8、1.85、1.9、1.95、2.0，更优选为1.8。
在本发明中，注射剂是直接注射进入血液循环系统的药物，注射剂中辅料选择不当可能会产生安全性隐患，因而注射剂中的辅料选择应慎重，应选择惰性的、安全性较好的、满足药用或注射用要求的辅料。辅料在制剂中起到改良主药药学行为的作用，而无需其产生药效，制剂中辅料如果产生药理活性，将会对主药的药效产生影响，从而产生安全隐患。
氨基酸中的甘氨酸目前在大容量注射剂的生产中是常用的助溶剂，原则上注射剂中的辅料应该是惰性的，不应选择有药理作用的辅料。但本发明中的辅料甘氨酸在用量较大时也具有一定的药理活性，因此，在保证其起到助溶和抗氧化作用的同时，尽量减少其用量是非常重要的。本发明同时加入特定量的苷氨酸和苯甲酸钠，特定量的苷氨酸和苯甲酸钠的配合使用，不但可以有效发挥助溶和抗氧化作用，也使得其用量大大减少。
在本发明，所述注射液的pH值优选为7-8，例如为7.4。
本发明第二方面提供了一种制备上述肌苷注射液的方法，该方法包括下列步骤：
(1)配制pH值为9.0-9.5的氢氧化钠水溶液；
(2)向所述氢氧化钠水溶液中加入肌苷，加热搅拌至所述肌苷溶解，得到肌苷水溶液；
(3)将所述肌苷水溶液与氯化钠、苷氨酸和苯甲酸钠混合；
(4)向步骤(3)所得溶液中加入活性炭，搅拌后过滤，加注射用水进行稀释；
(5)调节步骤(4)所得溶液的pH至7-8。
在本发明步骤(2)中，向所述氢氧化钠水溶液中加入肌苷，可以使得肌苷在溶解开始就被置于碱性溶液中，可以提高肌苷的溶解性和溶解速度。
在本发明步骤(3)中，较优地，还包括在所述混合之前先将所述肌苷水溶液在75-85℃下保温20-40min；更优地，在所述混合之前先将所述肌苷水溶液在80℃下保温30min。
本发明步骤(3)中，将所述肌苷水溶液与氯化钠、苷氨酸和苯甲酸钠混合的各物料的加入顺序没有特别的限定，例如，可以为先向所述肌苷水溶液中加入氯化钠，溶解后再加入苷氨酸和苯甲酸钠进行溶解。
本发明步骤(4)中，向过滤所得的滤液中加注射用水进行稀释，较优地，注射用水的加入量使得将溶液稀释至全量的95-98％。
在本发明步骤(4)中，以所述注射液的总重量为基准，所述活性炭的加入量优选为0.08wt％-0.15wt％。
在本发明步骤(5)中，较优地，用0.005-0.01mol/L的盐酸调节步骤(4)所得溶液的pH至7-8，例如7.2、7.4、7.6、7.8、8.0；更优地，将所得溶液的pH调至7.4，在此pH下肌苷可以保持长时间的稳定性，并且使得该注射液适用于人体生理环境的pH。
在本发明步骤(4)中，优选地，所述过滤包括：先用钛棒过滤器过滤活性炭，再用0.45μm筒式过滤器过滤，最后用0.22μm筒式过滤器过滤。
根据本发明，优选地，该方法还包括：在调节步骤(4)所得溶液的pH至7-8后，加注射用水至全量，然后进行罐装和灭菌。所述灌装和灭菌可以采用本领域的常规技术手段进行，本发明对此没有特别的限定。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
以下实施例中各试剂均是通过商购得到；
以下实施例中：
溶液颜色及澄明度按照《中国药典》2010年版标准测试方法进行测试；
肌苷的含量测试参照《中国药典》2010年版采用紫外分光光度法测定，具体测试方法为：取肌苷注射液，加注射用水制成每1mL中含10μg的溶液，用分光光度法测定其在248nm波长处的测吸度，按C10H12N4O5的吸收系数为460nm计算；
氯化钠的含量测试参照《中国药典》2010年版采用滴定法进行含量测定，具体测试方法为：取肌苷注射液10mL于锥形瓶中，加入浓度为0.1mol/L的硝酸银30mL(过量)；摇匀后加入5mL硝基苯混合均匀后加入硫酸铁氨指示液3mL，以硫氰酸氨滴定液滴定，至溶液由无色变为淡棕红色，分别记录消耗硝酸银和硫氰酸氨的体积(其中，每1mL硝酸银相当于5.844mg的氯化钠)。
实施例1
本实施例用于说明本发明肌苷注射液及其制备方法。
准确称取以1000L注射液为单位的各配方量的原料和辅料：肌苷5.9kg、氯化钠9.2kg、甘氨酸1kg、苯甲酸钠1.5kg，按下列方法制备该肌苷注射液：
(1)配制pH值为9.0的氢氧化钠水溶液；
(2)向氢氧化钠水溶液中加入肌苷，加热搅拌至肌苷溶解，得到肌苷水溶液；
(3)将肌苷水溶液在75℃下保温40min后加入氯化钠，待氯化钠溶解后再加入苷氨酸和苯甲酸钠进行溶解；
(4)向上述溶液中加入1kg活性炭，搅拌后过滤，加注射用水进行稀释，稀释至960L；
(5)调节步骤(4)所得溶液的pH至7，加入注射用水至1000L，罐装、灭菌后得到所述注射液。
分别测定肌苷注射液在强光4500Lx、高温60℃、常温25℃的条件下放置0天、15天、60天的颜色、澄明度、肌苷含量和氯化钠含量的变化，其中，将放置0天的肌苷注射液中相对肌苷含量和相对氯化钠含量计为100％，将放置15、60天的肌苷注射液中肌苷含量和氯化钠的含量与放置0天时的含量进行对比，例如，放置15天的肌苷注射液中相对肌苷含量(％)＝放置15天的肌苷注射液中实际肌苷含量/放置0天的肌苷注射液中实际肌苷含量×100％，测试结果如表1所示。
表1：肌苷注射液的稳定性测试结果。
实施例2
本实施例用于说明本发明肌苷注射液及其制备方法。
准确称取以1000L注射液为单位的各配方量的原料和辅料：肌苷6.1kg、氯化钠8.8kg、甘氨酸1.2kg、苯甲酸钠0.5kg。按下列方法制备该肌苷注射液：
(1)配制pH值为9.5的氢氧化钠水溶液；
(2)向氢氧化钠水溶液中加入肌苷，加热搅拌至肌苷溶解，得到肌苷水溶液；
(3)将肌苷水溶液在85℃下保温20min后加入氯化钠，待氯化钠溶解后再加入苷氨酸和苯甲酸钠进行溶解；
(4)向上述溶液中加入1.2kg活性炭，搅拌后过滤，加注射用水进行稀释，稀释至980L；
(5)调节步骤(4)所得溶液的pH至8，加入注射用水至1000L，罐装、灭菌后得到所述注射液。
按照实施例1方法测定肌苷注射液在强光4500Lx、高温60℃、常温25℃的条件下放置0天、15天、60天的颜色、澄明度、肌苷含量和氯化钠含量的变化，测试结果如表2所示。
表2：肌苷注射液的稳定性测试结果。
实施例3
本实施例用于说明本发明肌苷注射液及其制备方法。
准确称取以1000L注射液为单位的各配方量的原料和辅料:肌苷6kg、氯化钠9kg、甘氨酸1.1kg、苯甲酸钠0.61kg。按下列方法制备该肌苷注射液：
(1)配制pH值为9.2的氢氧化钠水溶液；
(2)向氢氧化钠水溶液中加入肌苷，加热搅拌至肌苷溶解，得到肌苷水溶液；
(3)将肌苷水溶液在80℃下保温30min后加入氯化钠，待氯化钠溶解后再加入苷氨酸和苯甲酸钠进行溶解；
(4)向上述溶液中加入1.5kg活性炭，搅拌后过滤，加注射用水进行稀释，稀释至970L；
(5)调节步骤(4)所得溶液的pH至7.4，加入注射用水至1000L，罐装、灭菌后得到所述注射液。
按照实施例1方法测定肌苷注射液在强光4500Lx、高温60℃、常温25℃的条件下放置0天、15天、60天的颜色、澄明度、肌苷含量和氯化钠含量的变化，测试结果如表3所示。
表3：肌苷注射液的稳定性测试结果。
实施例4
本实施例用于说明本发明肌苷注射液及其制备方法。
按照实施例3的方法，不同的是，苯甲酸钠的配方量为0.73kg。
按照实施例1方法测定肌苷注射液在强光4500Lx、高温60℃、常温25℃的条件下放置0天、15天、60天的颜色、澄明度、肌苷含量和氯化钠含量的变化，测试结果如表4所示。
表4：肌苷注射液的稳定性测试结果。
实施例5
本实施例用于说明本发明肌苷注射液及其制备方法。
按照实施例3的方法，不同的是，苯甲酸钠的配方量为0.55kg。
按照实施例1方法测定肌苷注射液在强光4500Lx、高温60℃、常温25℃的条件下放置0天、15天、60天的颜色、澄明度、肌苷含量和氯化钠含量的变化，测试结果如表5所示。
表5：肌苷注射液的稳定性测试结果。
对比例1
按照实施例3的方法，不同的是，苯甲酸钠的配方量为0.36kg。
按照实施例1方法测定肌苷注射液在强光4500Lx、高温60℃、常温25℃的条件下放置0天、15天、60天的颜色、澄明度、肌苷含量和氯化钠含量的变化，测试结果如表6所示。
表6：肌苷注射液的稳定性测试结果。
对比例2
按按照实施例3的方法，不同的是，甘氨酸的配方量为0.5kg。
按照实施例1方法测定肌苷注射液在强光4500Lx、高温60℃、常温25℃的条件下放置0天、15天、60天的颜色、澄明度、肌苷含量和氯化钠含量的变化，测试结果如表7所示。
表7：肌苷注射液的稳定性测试结果。
对比例3
按照实施例3的方法，不同的是甘氨酸的用量为0kg、苯甲酸钠的用量为1.71kg。
按照实施例1方法测定肌苷注射液在强光4500Lx、高温60℃、常温25℃的条件下放置0天、15天、60天的颜色、澄明度、肌苷含量和氯化钠含量的变化，测试结果如表8所示。
表8：肌苷注射液的稳定性测试结果。
对比例4
按照实施例3的方法，不同的是甘氨酸的用量为1.71kg、苯甲酸钠的用量为0kg。
按照实施例1方法测定肌苷注射液在强光4500Lx、高温60℃、常温25℃的条件下放置0天、15天、60天的颜色、澄明度、肌苷含量和氯化钠含量的变化，测试结果如表9所示。
表9：肌苷注射液的稳定性测试结果。
实施例6
将本发明实施例1-5和对比例1-4的肌苷注射液进行药理性安全试验。分别进行过敏试验、体外溶血试验和血管刺激性试验。
过敏试验：取健康白色豚鼠，分为对照组和试验组，体重均为250-350g，对照组定时腹腔注射氯化钠注射液，试验组分别定时腹腔注射本发明实施例1-5、对比例1-4中的肌苷氯化钠注射液，两次给药后，均未发现各豚鼠有竖毛、呼吸急促、喷嚏、干呕、咳嗽、抽搐、虚脱、死亡等过敏反应。
体外溶血试验：在体外条件下，取兔血20mL置于烧杯内，除去纤维蛋白使成脱纤血液，加5倍量NS，摇匀，离心，弃去上清液；沉淀的红血球再用NS洗涤三次，至上清液不显红色，将所述红血球用NS配成2％的混悬浮液供试验用。将所述混悬浮液分成9份，分别向所述混悬浮液中加入实施例1-5、对比例1-4中的肌苷氯化钠注射液，摇匀后，置于37℃水浴中保温，观察均无溶血情况和红细胞凝聚现象。
血管刺激性试验：取健康家兔，分别于右耳缘静脉滴注生理盐水和本发明实施例1-5、对比例中1-4中的肌苷注射液，滴数为30滴每分钟，连续给药7天，给药停止后24小时各家兔右耳血管纹路清晰，周围组织无水肿，病理组织切片检查：无明显血管内皮细胞脱落，无血栓形成，无明显炎症反应，也未见其它异常。
通过表1-9的结果可以看出，本发明实施例1-5含有特定含量的甘氨酸和苯甲酸钠混合助剂的肌苷注射液中的肌苷和氯化钠的浓度变化在各种放置条件下均符合《中国药典》2010的要求，相较于对比例1-4而言，本发明实施例1-5的肌苷注射液具有明显更好的稳定性，并且当甘氨酸和苯甲酸钠在本发明保护的比例范围内时能够取得最佳的稳定性效果。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种肌苷注射液，其特征在于，每100mL所述注射液中，包含：肌苷0.58-0.62g、氯化钠0.85-0.95g、苷氨酸0.08-0.12g和苯甲酸钠0.05-0.5g。
2.根据权利要求1所述的注射液，其中，每100mL所述注射液中，包含：肌苷0.59-0.61g、氯化钠0.88-0.92g、苷氨酸0.10-0.12g和苯甲酸钠0.05-0.15g。
3.根据权利要求1或2所述的注射液，其中，所述苷氨酸与所述苯甲酸钠的重量比为1.5-2。
4.根据权利要求3所述的注射液，其中，所述苷氨酸与所述苯甲酸钠的重量比为1.8。
5.根据权利要求1-4任一项所述的液射液，其中，所述注射液的pH值为7-8。
6.一种制备权利要求1-5任一项所述肌苷注射液的方法，其特征在于，该方法包括：
(1)配制pH值为9.0-9.5的氢氧化钠水溶液；
(2)向所述氢氧化钠水溶液中加入肌苷，加热搅拌至所述肌苷溶解，得到肌苷水溶液；
(3)将所述肌苷水溶液与氯化钠、苷氨酸和苯甲酸钠混合；
(4)向步骤(3)所得溶液中加入活性炭，搅拌后过滤，加注射用水进行稀释；
(5)调节步骤(4)所得溶液的pH至7-8。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，步骤(3)还包括在所述混合之前先将所述肌苷水溶液在75-85℃下保温20-40min。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，步骤(5)中，用0.005-0.01mol/L的盐酸调节步骤(4)所得溶液的pH至7-8。
9.根据权利要求6所述的方法，其中，步骤(4)中，以所述注射液的总重量为基准，所述活性炭的加入量为0.08wt％-0.15wt％。
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