CN103800285A

CN103800285A - 一种碳酸氢钠注射液及其制备方法

Info

Publication number: CN103800285A
Application number: CN201210437339.9A
Authority: CN
Inventors: 罗琴; 孔繁贵; 林保全; 魏胄; 白俊毅; 王利春; 梁隆; 程志鹏
Original assignee: Sichuan Kelun Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sichuan Kelun Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-11-06
Filing date: 2012-11-06
Publication date: 2014-05-21
Anticipated expiration: 2032-11-06
Also published as: CN103800285B

Abstract

本发明公开了一种碳酸氢钠注射液及其制备方法，所述碳酸氢钠注射液的pH值为8.7～9.5。在此pH条件下，该溶液中各组分的组成为：碳酸钠：1.62×10^-2mol/L～8.98×10^-2mol/L，碳酸氢钠：0.505mol/L～0.581mol/L；碳酸：3.83×10^-4mol/L～2.76×10^-3mol/L。经深入研究发现本发明碳酸氢钠注射液在8.7～9.5的pH值范围内具有更好的物理和化学稳定性。制备过程中不需要加入过量的CO₂以保持产品pH值。它能有效地提供足够的外源性碳酸氢盐。可推断临床应用过程中能降低普通碳酸氢钠注射液导致的高碳酸血症、细胞内迅速酸化而导致乳酸性酸中毒加重等副作用。

Description

一种碳酸氢钠注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种注射液及其制备方法，具体涉及一种碳酸氢钠注射液及其制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

人类在生命活动中，总要不断地摄入或排出许多酸性或碱性物质，因而人体的血液是一种含有多种物质的混合液体。一个健康人的血液的pH能够稳定地维持在7.35～7.45之间。人类血液的PH值总是维持在7.35-7.45之间，是由于血液中HCO₃ ^-和H₂CO₃只允许在一定范围。血液中有两对电离平衡，一对是HCO₃-(碱性)和H₂CO₃(酸性)的平衡，另一对是HPO₄ ^2-(碱性)和H₂PO₄ ^2-(酸性)的平衡。其中H₂CO₃和HCO₃ ^-物质的量之比为1∶20，维持血液的pH为7.4。

正常情况下，当酸性物质进入血液时，电离平衡向生成碳酸的方向进行，过多的碳酸由肺部加重呼吸排出二氧化碳，减少的HCO₃ ^-由肾脏调节补充，使血液中HCO₃ ^-与H₂CO₃仍维持正常的比值，使pH保持稳定。当有碱性物质进入人体血液，跟H₂CO₃作用，上述平衡向逆反应方向移动，过多的HCO₃ ^-由肾脏吸收，同时肺部呼吸变浅，减少二氧化碳的排出，血液的pH仍保持稳定。然而，当发生肾功能障碍、肺功能衰退或腹泻、高烧等疾病时，血液中的HCO₃ ^-和H₂CO₃比例失调，就会造成酸中毒或碱中毒。碳酸氢钠注射液为纠正碱中毒的主要治疗药物。目前常用碳酸氢钠注射液的pH值范围：7.5～8.5，根据一般条件下碳酸氢钠的pH值分布情况分析，为了让碳酸氢钠注射液pH维持在7.5～8.5，必须添加过量的二氧化碳。但过量二氧化碳的添加会引起一些不良的后果，并会影响治疗终止点的误判。因为CO₂自由弥散透过细胞膜，细胞内酸中毒较重。静注碳酸氢钠使pH和CO₂同时升高，左心室收缩压随即下降。细胞内外CO₂的平衡极快，而碳酸氢根的平衡较慢，约l0分钟。因此，细胞内CO₂压力急性升高，迅速酸化，器官功能下降，乳酸清除下降，乳酸性酸中毒加重，引起动脉血氧含量下降、组织供氧不足等。

乳酸性酸中毒的产生会影响酸中毒治疗节点的判断，根据一般的治疗原则，酸中毒需要将血液pH值纠正至7.4。当存在乳酸性酸中毒时，因为全身氧供恢复后，乳酸生成减少、清除增多，乳酸转化为葡萄糖、CO₂和水时，酸血症随之自行纠正。在乳酸完全清除前纠正pH值至正常，则乳酸代谢后pH可能会高于正常，引起反跳性碱化现象。代谢性碱中毒可抑制严重冠心病和慢性心室功能低落的病人的心肌和全身氧供。

发明内容

本发明目的在于提供一种碳酸氢钠注射液，本发明的另一个目的是提供该碳酸氢钠注射液的制备方法。

本发明目的是通过如下技术方案实现的。

本发明碳酸氢钠注射液的pH值为8.7～9.5。在此PH值条件下，该溶液对应的各组分组成为：碳酸钠：1.62×10^-2mol/L~8.98×10^-2mol/L，碳酸氢钠：0.505mol/L~0.581mol/L；碳酸：3.83×10^-4mol/L~2.76×10^-3mol/L。

本发明碳酸氢钠注射液可按如下方法制备：

A)将碳酸氢钠5重量份溶解于20～100体积份的注射用水中，溶解温度为25～100℃，得到溶解液；

B）将所述的溶解液，直接补加适量水至100体积份；

C)将所述的溶解液滤过，灌封于中性硼硅玻璃瓶或塑料包装材料中；

D)将灌封后的中间产品进行灭菌；

E）将所述灭菌后的产品放置至pH值为8.7～9.5。

所述步骤B)可以为：将所述的溶解液，加入活性炭吸附，过滤除去活性炭，补加水至100体积份。所述活性炭的用量为溶液总量的0.01～0.5%（g/ml）。

所述步骤B)还可以为：将所述的溶解液，直接补加水至100体积份，调PH值至7.7～9.4。

所述步骤B)还可以为：将所述的溶解液，加入活性炭吸附，过滤除去活性炭，补加水至100体积份，调PH值至7.7～9.4。

所述活性炭的用量为溶液总量的0.01～0.5%（g/ml）。

pH值可通过通入CO₂或加入乳酸、NaOH等方式来调节。

步骤C)所述灭菌条件为：115℃～121℃保温8～30分钟灭菌。

步骤E)所述的放置条件可以是：温度：5℃~40℃、相对湿度：18%~90%、时间：0天~24个月。

所述重量份与体积份的单位对应关系为克/毫升。

本发明碳酸氢钠注射液的包装材料为中性硼硅玻璃瓶，或以聚丙烯、聚乙烯中的一种或几种为主要材质的塑料包装材料包括但不限于聚丙烯输液瓶、直立式聚丙烯输液袋、多层共挤输液袋、聚丙烯和苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯共聚物共混输液袋。在塑料包装材料外层还可添加气体阻隔材料。

本发明的显著效果是:（1）经深入研究发现本发明碳酸氢钠注射液在8.7~9.5的pH值范围内具有更好的物理和化学稳定性。（2）制备过程中不需要加入过量的CO₂以保持产品pH值。（3）它能有效地提供足够的外源性碳酸氢盐。（4）可推断临床应用过程中能降低普通碳酸氢钠注射液导致的高碳酸血症、细胞内迅速酸化而导致乳酸性酸中毒加重等副作用。

附图说明

附图1:不同pH条件碳酸根-碳酸氢根-碳酸分别趋势图

下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。

实验例1：不同pH值碳酸氢钠注射液稳定性研究

取注射用水9000ml，冷却至35℃，加入碳酸氢钠原料750g，搅拌溶解后，加入3g活性炭，搅拌15分钟后，滤过，加冷却的注射用水至15000ml，分取药液8份，每份1500ml分别用CO₂或NaOH调节至所需pH值（具体详见表1），灌装于聚丙烯输液瓶中（100ml/瓶），焊盖，121℃保温12分钟灭菌。分别取上述试验样品，参照《中国药典》2010年版二部附录ⅪⅩC及药物稳定性试验指导原则，于40℃±2℃、相对湿度25%±5%的条件下放置6个月，分别于0、3、6月末取样检测pH值、不溶性微粒和可见异物，结果见表1：

表1不同pH值碳酸氢钠注射液稳定性考察结果

结果表明，不同pH值的碳酸氢钠注射液加速3～6月后，pH值均稳定在9.2～9.4。不溶性微粒均符合规定，测定值没有明显的增加趋势。

实验例2：不同溶解温度对碳酸氢钠注射液pH值的影响

取注射用水9份，每份600ml，分别冷却或加热至25℃、35℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃，加入碳酸氢钠原料50g，搅拌溶解后，加入0.2g活性炭，搅拌15分钟后，滤过，加冷却的注射用水至1000ml，灌装于聚丙烯输液瓶中（100ml/瓶），焊盖，121℃保温12分钟灭菌。分别测定上述试验样品的pH值，并参照《中国药典》2010年版二部附录ⅪⅩC及药物稳定性试验指导原则，于40℃±2℃、相对湿度25%±5%的条件下放置6个月，分别于0、3、6月末取样检测pH值、不溶性微粒和可见异物，结果见表2：

表2不同溶解温度对碳酸氢钠注射液pH值的影响

结果表明，随着配制温度的增加，中控产品及灭菌后产品（0月）的pH值呈增加趋势，但经稳定性放置6月后，所有产品均稳定在9.2~9.4。

实验例3：加速条件下的稳定性考察

分别取下述实施例1～7的样品，参照《中国药典》2010年版二部附录ⅪⅩC及药物稳定性试验指导原则，于40℃±2℃、相对湿度25%±5%的加速条件下放置6个月，分别于第3个月、6个月末取样测定，结果见表3。

表3实施例样品稳定性考察结果

结果表明，各样品于40℃±2℃、相对湿度25%±5%的条件下放置6个月后，所有产品均稳定在9.0~9.4。

实验例4：普通条件下的稳定性考察

分别取下述实施例1～7的样品，于试验室的普通条件下（5℃~39℃、相对湿度18%~90%）放置24个月，分别于第6个月、12个月、24个月末取样测定，结果见表4。

表4实施例样品稳定性考察结果

结果表明，各样品于5℃~39℃、相对湿度18%~90%的条件下放置24个月后，所有产品均稳定在9.0~9.4。

具体实施方式

下述实施例均能实现上述实验例所述效果。

实施例1：

取注射用水4000ml，加热至100℃，加入碳酸氢钠原料500g，搅拌溶解后，加入1g活性炭，搅拌30分钟后，滤过，加注射用水至10000ml，用氢氧化钠调节pH值至9.12，制得中间产品（中间产品中各组分组成为：碳酸钠：4.10×10-2mol/L，碳酸氢钠：0.553mol/L，碳酸：1.01×10-3mol/L）；直接灌装于中性硼硅玻璃输液瓶中（100ml/瓶），轧盖，121℃保温12分钟灭菌。在普通条件（普通条件指温度5℃~39℃、相对湿度18%~90%，下同，）下放置6个月，即得，PH值见实验例4测定结果。

实施例2：

取注射用水8000ml，冷却至40℃，加入碳酸氢钠原料500g，搅拌溶解后，滤过，加冷却的注射用水至10000ml，用乳酸调节pH值至8.22，制得中间产品（中间产品中各组分组成为：碳酸钠：5.42×10-3mol/L，碳酸氢钠：0.581mol/L，碳酸：8.40×10-3mol/L）；直接灌装于聚丙烯输液瓶中（100ml/瓶），焊盖、密封，121℃保温8分钟灭菌。分别在普通条件下放置12个月、在加速条件（加速条件指：温度40℃±2℃、相对湿度25%±5%，下同，）下放置3个月，即得，PH值分别见实验例4、实验例3测定结果。

实施例3：

取注射用水6000ml，冷却至50℃，加入碳酸氢钠原料500g，搅拌溶解后，加入10g活性炭，搅拌5分钟后，滤过，加冷却的注射用水至10000ml，通入CO₂调节pH值至8.30，制得中间产品（中间产品中各组分组成为：碳酸钠：6.52×10^-3mol/L，碳酸氢钠：0.581mol/L，碳酸：6.99×10^-3mol/L）；直接灌装于直立式聚丙烯输液瓶中（100ml/瓶），焊盖、密封，115℃保温30分钟灭菌。分别在普通条件下放置6个月、在加速条件下放置3个月，即得，PH值分别见实验例4、实验例3测定结果。

实施例4：

取注射用水6000ml，加入活性炭20g，煮沸15分钟，滤过，滤液冷却至30℃，加入碳酸氢钠原料500g，搅拌溶解后，加入30g活性炭，搅拌10分钟后，滤过，加冷却的注射用水至10000ml，用氢氧化钠调节pH值至8.76，制得中间产品（中间产品中各组分组成为：碳酸钠：1.86×10^-2mol/L，碳酸氢钠：0.574mol/L，碳酸：2.39×10^-3mol/L）；直接灌装于三层共挤输液袋中（100ml/袋），焊盖、密封，115℃保温30分钟灭菌。分别在普通条件下放置12个月、在加速条件下放置3个月，即得，PH值分别见实验例4、实验例3测定结果。

实施例5：

取注射用水5000ml，加入碳酸氢钠原料500g，搅拌溶解后，加入3g活性炭，搅拌15分钟后，滤过，加注射用水至10000ml，测定pH值为8.48，制得中间产品（中间产品中各组分组成为：碳酸钠：9.86×10^-3mol/L，碳酸氢钠：0.580mol/L，碳酸：4.61×10^-3mol/L）；直接灌装于五层共挤输液袋中（100ml/瓶），焊盖、密封，加封阻隔袋，121℃保温12分钟灭菌。分别在普通条件下放置24个月、在加速条件下放置6个月，即得，PH值分别见实验例4、实验例3测定结果。

实施例6：

取注射用水3000ml，滤液冷却至38℃，加入碳酸氢钠原料500g，搅拌溶解后，加冷却的注射用水至10000ml，通入CO₂调节pH值至7.72，制得中间产品（中间产品中各组分组成为：碳酸钠：1.67×10^-3mol/L，碳酸氢钠：0.567mol/L，碳酸：2.59×10^-2mol/L）；灌装于聚丙烯和苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯共聚物共混输液袋中（100ml/瓶），焊盖、密封，121℃保温12分钟灭菌，加封阻隔袋，阻隔袋中充满CO₂后，密封，既得。分别在普通条件下放置24个月、在加速条件下放置6个月，即得，PH值分别见实验例4、实验例3测定结果。

实施例7：

取注射用水600ml，冷却至35℃，加入碳酸氢钠原料50g，搅拌溶解后，加入0.5g活性炭，搅拌5分钟后，滤过，加冷却的注射用水至1000ml，用氢氧化钠调节pH值至9.36，制得中间产品（中间产品中各组分组成为：碳酸钠：6.78×10-2mol/L，碳酸氢钠：0.527mol/L，碳酸：5.51×10-4mol/L）；灌装于直立式聚丙烯输液瓶中（100ml/瓶），焊盖、密封，115℃保温30分钟灭菌，即得，测定PH值为9.28。

Claims

1.一种碳酸氢钠注射液，其特征在于所述碳酸氢钠注射液的pH值为8.7～9.5。

2.如权利要求1所述的碳酸氢钠注射液，其特征在于该注射液中各组分的组成为：碳酸钠：1.62×10^-2mol/L~8.98×10^-2mol/L，碳酸氢钠：

0.505mol/L~0.581mol/L；碳酸：3.83×10^-4mol/L~2.76×10^-3mol/L。

3.如权利要求1所述的碳酸氢钠注射液，其特征在于该注射液是由如下方法制备而成：

B）将所述的溶解液，直接补加适量水至100体积份；

D)将灌封后的中间产品进行灭菌；

E）将所述灭菌后的产品放置至pH值为8.7～9.5。

4.如权利要求3所述的碳酸氢钠注射液，其特征在于所述步骤B)为：将所述的溶解液，加入活性炭吸附，过滤除去活性炭，补加水至100体积份。

5.如权利要求3所述的碳酸氢钠注射液，其特征在于所述步骤B)为：将所述的溶解液，直接补加水至100体积份，调PH值至7.7～9.4。

6.如权利要求3所述的碳酸氢钠注射液，其特征在于所述步骤B)为：将所述的溶解液，加入活性炭吸附，过滤除去活性炭，补加水至100体积份，调PH值至7.7～9.4。

7.如权利要求4或6所述的碳酸氢钠注射液，其特征在于所述步骤B)中活性炭的用量为溶液总量的0.01～0.5%。

8.如权利要求5或6所述的碳酸氢钠注射液，其特征在于所述步骤B)中pH值通过通入CO₂或加入乳酸、NaOH来调节。

9.如权利要求3所述的碳酸氢钠注射液，其特征在于步骤C)所述灭菌条件为：115℃～121℃保温8～30分钟灭菌。

10.如权利要求2所述的碳酸氢钠注射液，其特征在于步骤E)所述的放置条件是：温度：5℃~40℃、相对湿度：18%~90%、时间：0天~24个月。

11.如权利要求3所述的碳酸氢钠注射液，其特征在于所述碳酸氢钠注射液的包装材料为中性硼硅玻璃瓶，或以聚丙烯、聚乙烯中的一种或几种为主要材质的塑料包装材料。

12.如权利要求11所述的碳酸氢钠注射液，其特征在于所述塑料包装材料包括聚丙烯输液瓶、直立式聚丙烯输液袋、多层共挤输液袋、聚丙烯和苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯共聚物共混输液袋。

13.如权利要求11或12所述的碳酸氢钠注射液，其特征在于在塑料包装材料外层还添加气体阻隔材料。

14.如权利要求1或2所述碳酸氢钠注射液的制备方法，其特征在于该方法为：

B）将所述的溶解液，直接补加适量水至100体积份；

D)将灌封后的中间产品进行灭菌；

E）将所述灭菌后的产品放置至pH值为8.7～9.5。

15.如权利要求14所述碳酸氢钠注射液的制备方法，其特征在于所述步骤B)为：将所述的溶解液，加入活性炭吸附，过滤除去活性炭，补加水至100体积份。

16.如权利要求14所述碳酸氢钠注射液的制备方法，其特征在于所述步骤B)为：将所述的溶解液，直接补加水至100体积份，调PH值至7.7～9.4。

17.如权利要求14所述碳酸氢钠注射液的制备方法，其特征在于所述步骤B)为：将所述的溶解液，加入活性炭吸附，过滤除去活性炭，补加水至100体积份，调PH值至7.7～9.4。

18.如权利要求15或17所述碳酸氢钠注射液的制备方法，其特征在于所述步骤B)中活性炭的用量为溶液总量的0.01～0.5%。

19.如权利要求16或17所述碳酸氢钠注射液的制备方法，其特征在于所述步骤B)中pH值通过通入CO₂或加入乳酸、NaOH来调节。

20.如权利要求14所述碳酸氢钠注射液的制备方法，其特征在于步骤C)所述灭菌条件为：115℃～121℃保温8～30分钟灭菌。

21.如权利要求14所述碳酸氢钠注射液的制备方法，其特征在于步骤E)所述的放置条件是：温度：5℃~40℃、相对湿度：18%~90%、时间：0天~24个月。