CN103432164B - 腹膜透析液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种腹膜透析液及其制备方法，所述制备方法：将药学上可接受量的无水葡萄糖、氯化钙、氯化镁溶于注射用水，调节pH至2.8-3.5得A液；将药学上可接受量的氯化钠、碳酸氢钠、乳酸钠溶于注射用水，通入CO2，罐压0.05-0.2MPa至pH6.3-7.5，得B液，采用双室袋包装，即得腹膜透析液。本发明制备方法下的腹膜透析液中葡萄糖降解产物少，碳酸氢钠的质量稳定；采用非PVC双室袋和高阻隔外包袋，可进一步保证碳酸氢钠在高温灭菌和存放过程中稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术药品制备领域，特别是涉及一种腹膜透析液及其制备方法。
背景技术
腹膜透析（PD）是利用患者的腹膜作为半透膜，向腹腔内注入腹透液，借助血浆与腹透液间的溶质浓度梯度与渗透梯度来清除正常情况下由氮代谢以及肾脏排泄所产生的有毒物质，并且有助于调节机体中的体液、电解质和酸碱平衡，其作为一种治疗终末期肾脏病(endstagerenaldisease，ESRD)患者的方法，由于其居家治疗，操作简便，减少血源性疾病传播，保护残存肾功能等特殊优点，近年来已得到广泛的应用。
目前，国内只有传统的乳酸盐型腹膜透析液，是以葡萄糖为渗透剂，乳酸盐为缓冲剂。葡萄糖作为渗透剂具有易取得，价格便宜等优点。但传统的乳酸盐型腹膜透析液在缓冲碱、高糖、高葡萄糖降解产物(GDPs)、高糖基化终末产物(AGEs)及低pH值等诸多方面会对患者产生不利影响，长时间使用后可导致腹膜纤维化及超滤量减少，是腹透患者退出PD治疗的主要原因。
缓冲碱方面，虽然乳酸盐型腹膜透析液足以保持许多透析患者的酸碱平衡，但是乳酸盐必须经肝脏转换成碳酸氢盐才能发挥作用，故对于肝病患者受到一定限制，还易出现过度换气、腹痛和意识混乱的特征症状，其生物相容性不如碳酸氢盐；其次乳酸盐对心血管系统也有较大刺激，常常引起低血压、心肌收缩力减弱等并发症；另外，通过腹膜细胞完成的大量实验表明，若腹膜细胞暴露于高浓度乳酸盐后，会对腹膜间皮细胞、腹腔巨噬细胞的结构和功能有一定毒性作用，还可诱导人外周血单核细胞（HPMC）凋亡，是损害腹腔防御机制引起腹腔感染的重要原因之一。
高浓度葡萄糖方面，由于腹膜透析液（乳酸盐）采用5.0-5.5的pH范围，葡萄糖处在较高的pH环境下，在高温灭菌和放置过程中会产生大量的葡萄糖降解产物（GDP），能破坏腹膜间皮细胞的紧密连接，抑制封闭蛋白-1的表达，还导致腹膜间皮细胞表面的微绒毛倒伏、缺失，细胞质内的线粒体出现空泡样变，细胞核内出现染色质浓缩、边集的改变，促进间皮细胞的凋亡。另外，GDP及其诱发生成的糖基化终末产物（AGEs）可改变腹膜间皮细胞功能和诱导血管内皮生长因子（VEGF）产生，并且会对残余肾功能产生不利影响，甚至增加心血管事件的风险。
pH方面，由于乳酸盐型腹膜透析液药液pH较低（5.0-5.5），临床上常出现灌注疼痛及腹部不适的症状，患者的依从性降低。
基于传统的乳酸盐型腹膜透析液在临床上所存在的上述诸多问题，现有技术通过添加碳酸氢盐，同时调整透析液中其他组分的含量，提供一种腹膜透析液，但该种透析液中碳酸氢钠的稳定性较差，在高温灭菌和存放过程中易生成碳酸根离子，与处方中镁离子和钙离子结合易产生不溶性颗粒，从而影响腹膜透析液的使用。且葡萄糖在高温灭菌的过程中易降解（如生成5-羟甲基糠醛），从而造成对腹膜的损伤。
另外，目前无论是国内市售的传统型乳酸盐腹膜透析液还是国外含碳酸氢盐的腹膜透析液仍然采用PVC材料进行包装从而直接与药液接触，传统PVC材料在作为膜袋生产时添加了大量的增塑剂，如广泛使用的DEHP[邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯]，其在盛装药液时较易溶出，国内外均有文献报道DEHP可能致癌，有遗传毒性和致畸作用。同时腹膜透析患者每天都要使用透析液，用量很大，长期使用有可能会放大增塑剂的危害性。正是鉴于对PVC及其增塑剂在安全性方面的担忧，在2010年12月6日中华人民共和国工业和信息化部发布的《部分工业行业淘汰落后生产工艺装备和产品指导目录》的公告中明确指出禁止输液用聚氯乙烯（PVC）软袋的生产，由于非PVC软袋的腹膜透析液不能满足目前临床的使用需求，不得不暂时保留PVC腹膜透析液的生产。
发明内容
基于此，本发明的目的之一为提供一种腹膜透析液的制备方法。
解决上述技术问题的具体技术方案如下：
一种腹膜透析液的制备方法，包括如下步骤：
（1）A液的制备
将药学上可接受量的无水葡萄糖、氯化钙和氯化镁溶于注射用水，调节pH为2.8-3.5，微孔滤芯过滤；
（2）B液的制备
将药学上可接受量的氯化钠、碳酸氢钠和乳酸钠溶于注射用水，置于配制罐中，通入CO2，控制罐压为0.05-0.2MPa，至pH为6.3-7.5，微孔滤芯过滤。
在其中一些实施例中，步骤（1）中调节pH为2.9-3.2。
在其中一些实施例中，用药用级盐酸溶液调节pH。
在其中一些实施例中，步骤（2）所述罐压为0.08-0.12MPa，至pH为6.3-6.8。
在其中一些实施例中，步骤（1）所述注射用水的温度为50-70℃，步骤（2）所述注射用水的温度为30-40℃；步骤（1）和步骤（2）所述的微孔滤芯过滤为：分别经5μm和0.45μm的滤芯过滤。
在其中一些实施例中，还包括步骤（3）包装：将A液和B液装入非PVC双室袋中，外包由高阻隔材料制备而成的外包袋。优选所述非PVC双室袋采用非PVC多层共挤输液膜制备而成，更优选地所述双室袋袋体采用三层共挤输液用膜压制而成，其中内层为聚丙烯和SEB聚合物组成的混合层，中层为聚丙烯、聚乙烯和SEB聚合物组成的混合层，外层为聚丙烯和SEB聚合物组成的混合层。
在其中一些实施例中，所述外包装袋于温度23℃，相对湿度0%的条件下，CO2气体透过率不得超过1cc/m2/天。
在其中一些实施例中，还包括步骤（4）灭菌：灭菌后B液pH为6.5-8.0。
本发明的另一目的在于提供一种根据上述制备方法制得的腹膜透析液。
在其中一些实施例中，所述腹膜透析液包括A液和B液：
其中，所述A液以725ml的体积计，包括如下组分：
无水葡萄糖27.18-77.21g，
氯化钙0.294-0.588g，
氯化镁0.041-0.812g，
注射用水加至725ml；
所述B液以1275ml的体积计，包括如下组分：
氯化钠9.36-17.55g，
碳酸氢钠3.36-7.56g，
乳酸钠2.24-10.08g，
注射用水加至1275ml。
本发明所述一种腹膜透析液及其制备方法具有以下优点和有益效果：
（1）本发明所述腹膜透析液的制备方法，控制A液pH为2.8～3.5，所制得的腹透透析液，较传统腹透透析液产生较少的葡萄糖降解产物（如5-羟甲基糠醛），从而减少产品在临床使用时对腹膜的损伤；B液中充入CO2，并控制pH为6.3～7.5，使得B液中存在 的离子动态平衡，保证了碳酸氢钠在灭菌和存放过程中质量的稳定性。
（2）本发明所述包装袋采用非PVC双室袋灌装，外包高阻隔外包袋，可进一步保证碳酸氢钠在存放过程中质量的稳定性。
（3）本发明所制得的腹膜透析液中葡萄糖降解产物较少，碳酸氢钠的质量稳定。
具体实施方式
以下将结合具体实施例对本发明做一步说明。
下述实施例中所述双室袋，购自华仁药业股份有限公司；该双室袋袋体采用三层共挤输液用膜压制而成，其中内层为聚丙烯和SEB聚合物组成的混合层，中层为聚丙烯、聚乙烯和SEB聚合物组成的混合层，外层为聚丙烯和SEB聚合物组成的混合层；
所述药用级盐酸购自湖南尔康制药股份有限公司；
所述高阻隔外包袋购自美国希悦尔公司；
所述市售传统乳酸盐型腹膜透析液购自巴克斯特国际有限公司。
实施例1
本实施例以生产200袋腹膜透析液的规模为例，其中A液配制量为200L，B液配制量为300L。
所述的腹膜透析液，包括A液和B液；
其中，所述A液组分如下：
无水葡萄糖12.52kg，
氯化镁0.0280kg，
氯化钙0.1014kg，
注射用水加至200L；
所述B液组分如下：
氯化钠2.53kg，
碳酸氢钠0.9870kg，
乳酸钠0.7890kg，
注射用水加至300L；
具体制备方法如下：
（1）A液的制备
将上述无水葡萄糖、氯化钙和氯化镁按配方量溶于60℃注射用水，充分搅拌15min完全溶解，加60℃注射用水至200L，测定pH，用浓度为3mol/L的盐酸溶液调节pH至3.19，混匀，开启药液泵，使药液分别经5μm、0.45μm滤芯，取725ml装入双室袋A腔室中；
（2）B液的制备
将上述氯化钠、碳酸氢钠和乳酸钠按配方量溶于32℃注射用水，并置于配制罐中，搅拌至完全溶解，搅拌8min完全溶解，加35℃注射用水至300L，搅拌5min；开启气阀，通入CO2，调整CO2流量，控制罐压为0.1Mpa，至pH为6.62，开启药液泵，是药液分别经5μm、0.45μm滤芯，取1275ml装入双室袋B腔室中；
（3）包装：将灌装好的双室袋产品装入希悦尔M712高阻隔外包袋中，其CO2透过率为0.04cc/m2/天，封口；
（4）灭菌：于115℃，灭菌30min；A液pH为3.19-3.2，B液pH为7.08-7.12。
实施例2
一种腹膜透析液，包括A液和B液；
其中，所述A液组分如下：
无水葡萄糖77.21g，
氯化镁0.812g，
氯化钙0.588g，
注射用水加至725mL；
所述B液组分如下：
氯化钠17.55g，
碳酸氢钠7.56g，
乳酸钠10.08g，
注射用水加至1275mL；
具体制备方法如下：
（1）A液的制备
将上述无水葡萄糖、氯化钙和氯化镁按配方量溶于70℃注射用水，充分搅拌15min完全溶解，加70℃注射用水至725mL，测定pH，用浓度为3mol/L的药用级盐酸溶液调节pH至3.48，混匀，开启药液泵，使药液分别经5μm、0.45μm滤芯，装入双室袋A腔室中；
（2）B液的制备
将上述氯化钠、碳酸氢钠和乳酸钠按配方量溶于40℃注射用水，并置于配制罐中，搅拌至完全溶解，搅拌8min完全溶解，加40℃注射用水至300L，搅拌5min；开启气阀，通入CO2，调整CO2流量，控制罐压为0.2Mpa，至pH为7.47，开启药液泵，是药液分别经5μm、0.45μm滤芯，装入双室袋B腔室中；
（3）包装：将灌装好的双室袋产品装入希悦尔M712高阻隔外包袋中，其CO2透过率为0.04cc/m2/天，封口；
（4）灭菌：于115℃，灭菌30min；A液pH为3.46-3.50，B液pH为7.79-7.86。
实施例3
一种腹膜透析液，包括A液和B液；
其中，所述A液组分如下：
无水葡萄糖27.19g，
氯化镁0.041g，
氯化钙0.294g，
注射用水加至725mL；
所述B液组分如下：
氯化钠9.36g，
碳酸氢钠3.36g，
乳酸钠2.24g，
注射用水加至1275mL；
具体制备方法如下：
（1）A液的制备
将上述无水葡萄糖、氯化钙和氯化镁按配方量溶于50℃注射用水，充分搅拌15min完全溶解，加70℃注射用水至725mL，测定pH，用浓度为3mol/L的药用级盐酸溶液调节pH至2.83，混匀，开启药液泵，使药液分别经5μm、0.45μm滤芯，装入双室袋A腔室中；
（2）B液的制备
将上述氯化钠、碳酸氢钠和乳酸钠按配方量溶于30℃注射用水，并置于配制罐中，搅拌至完全溶解，搅拌8min完全溶解，加30℃注射用水至300L，搅拌5min；开启气阀，通入CO2，调整CO2流量，控制罐压为0.2Mpa，至pH为6.32，开启药液泵，是药液分别经5μm、0.45μm滤芯，装入双室袋B腔室中；
（3）包装：将灌装好的双室袋产品装入希悦尔M712高阻隔外包袋中，其CO2透过率为0.04cc/m2/天，封口；
（4）灭菌：于115℃，灭菌30min；A液pH为2.8-2.83，B液pH为6.87-6.93。
实施例4
一种腹膜透析液的制备方法，与实施例2的区别在于：A液的制备：调节A液的pH为2.98，B液的制备：B液的pH为6.80；灭菌后：A液pH为2.96-2.98，B液pH为7.29-7.34。
实施例5
一种腹膜透析液的制备方法，与实施例2的区别在于：A液的制备：调节A液的pH为2.70，B液的制备：B液的pH为6.25；灭菌后：A液pH为2.69-2.72，B液pH为6.76-6.83。
实施例6腹膜透析液稳定性评价
（一）试验目的
通过比较实施例1-5所制得的腹膜透析液、国内市售传统乳酸盐型腹膜透析液的pH和国外市售含有NaHCO3的腹膜透析液、葡萄糖降解产物5-羟甲基糠醛和碳酸氢钠的含量，评价本发明所制得的腹膜透析液稳定性。
（二）试验方法
将实施例1-5所制得的腹膜透析液中A液、B液和混合液（A液和B液混合）及市售传统乳酸盐型腹膜透析液放置0天、3个月、6个月、9个月后，分别测定pH、5-羟甲基糠醛和碳酸氢钠的含量；
其中，5-羟甲基糠醛含量的测定方法参照中国药典2010年版二部“复方乳酸钠葡萄糖注射液”检查项下5-羟甲基糠醛的检查方法。
碳酸氢钠含量的测定方法参照中国药典2010年版二部“碳酸氢钠注射液”含量测定项下方法。
（三）试验结果
结果参见表1，由表1可知，在本实施例1-5制备工艺下，与实施例5的A液pH2.7，B液pH6.25相比，实施例1-4制得的腹膜透析液葡糖糖降解产物显著减少，且碳酸氢钠质量稳定；本发明通过大量的实验，获得A液pH2.8-3.5，B液pH为6.3-7.5，A液pH过低，即小于2.8时，一方面会增加葡萄糖降解产物5-羟甲基糠醛的生成，另一方面由于A液过酸，混合时碳酸氢钠易生成CO2，从而使碳酸氢钠含量降低；A液pH过高时，比如国内市售传统乳酸盐型腹膜透析液的pH为5.1，国外市售含有NaHCO3腹膜透析液的A液pH为4.1，葡萄糖降解产物5-羟甲基糠醛显著增加。
与国内市售传统乳酸盐型腹膜透析液相比：实施例1-4混合后的腹膜透析液pH中为生理性pH，且经高温灭菌后，较国内市售传统乳酸盐型腹膜透析液产生较少的葡糖糖降解产物；与国外市售含有NaHCO3的腹膜透析液相比：实施例1-4葡糖糖降解产物显著减少，且碳酸氢钠质量稳定。
表1实施例1-4与国内外腹膜透析液中5-羟甲基糠醛和碳酸氢钠含量对比表
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (9)
1.一种腹膜透析液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)A液的制备
将药学上可接受量的无水葡萄糖、氯化钙和氯化镁溶于注射用水，调节pH为2.8-3.5，微孔滤芯过滤；
(2)B液的制备
将药学上可接受量的氯化钠、碳酸氢钠和乳酸钠溶于注射用水，置于配制罐中，通入CO2，控制罐压为0.05-0.2MPa，至pH为6.3-7.5，微孔滤芯过滤；
所述A液以725ml的体积计，由如下组分组成：
无水葡萄糖27.18-77.21g，
氯化镁0.041-0.812g，
氯化钙0.294-0.588g，
注射用水加至725ml；
所述B液以1275ml的体积计，由如下组分组成：
氯化钠9.36-17.55g，
碳酸氢钠3.36-7.56g，
乳酸钠2.24-10.08g，
注射用水加至1275ml。
2.根据权利要求1所述的腹膜透析液的制备方法，其特征在于，步骤(1)中调节pH为2.9-3.2。
3.根据权利要求1或2所述的腹膜透析液的制备方法，其特征在于，步骤(1)用药用级盐酸溶液调节pH。
4.根据权利要求1所述的腹膜透析液的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述罐压为0.08-0.12MPa，至pH为6.3-6.8。
5.根据权利要求1所述的腹膜透析液的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述注射用水的温度为50-70℃，步骤(2)所述注射用水的温度为30-40℃；步骤(1)和步骤(2)所述的微孔滤芯过滤为：分别经5μm和0.45μm的滤芯过滤。
6.根据权利要求1-5任一项所述的腹膜透析液的制备方法，其特征在于，还包括步骤(3)包装：将A液和B液装入非PVC双室袋中，外包由高阻隔材料制备而成的外包袋。
7.根据权利要求6所述的腹膜透析液的制备方法，其特征在于，所述外包装袋于温度23℃，相对湿度0％的条件下，CO2气体透过率不得超过1cc/m2/天。
8.根据权利要求6所述的腹膜透析液的制备方法，其特征在于，还包括步骤(4)灭菌：灭菌后B液pH为6.5-8.0。
9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法制得的腹膜透析液。
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