CN105641703A - 三羟甲基氨基甲烷作为pH调节剂在含有葡萄糖的液体药物组合物中的应用 - Google Patents

三羟甲基氨基甲烷作为pH调节剂在含有葡萄糖的液体药物组合物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及三羟甲基氨基甲烷作为PH调节剂在制备葡萄糖含量≥1％的无菌液体药物组合物中的应用。

Description

三羟甲基氨基甲烷作为pH调节剂在含有葡萄糖的液体药物组合物中的应用
技术领域
本发明涉及三羟甲基氨基甲烷作为pH调节剂在制备葡萄糖含量≥1％的无菌液体药物组合物中的应用。
背景技术
葡萄糖是人体主要的能量来源之一，钠和氯是机体内重要的电解质，对维持人体正常的血液和细胞外液的容量和渗透压起着非常重要的作用。钾是细胞内的主要阳离子，正常的细胞内外钾离子浓度及浓度差与细胞的某些功能有着密切的关系，如碳水化合物代谢、糖原贮存和蛋白质代谢、神经、肌肉包括心肌的兴奋性和传导性等。
在临床实践中，为了补充体液，维持体内电解质平衡并供给糖类或是保持渗透压，葡萄糖含量≥1％的无菌液体药物组合物广泛。如有葡萄糖氯化钠钾注射液、腹膜透析液等。
为了保证药品质量，2011年3月1日国家正式实施了《药品生产质量管理规范(2OLO年修订)》，自2011年3月1日起，凡新建药品生产企业，药品生产企业新建(改、扩建)车问均应符合2010版GMP要求。现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产应在2013年12月31日前达到2010版GMP的要求，其他类型药品的生产均应在2015年12月31日前达到2010版GMP的要求，未达到2010版GMP的企业(车间)在上述规定期限后不得继续生产药品。2010版药品GMP对注射剂等无菌药品制剂的影响比较大，其中主要要求之一就是灭菌F0值<8的品种要在B+A级无菌环境下进行生产，F0值可以认为是相当于121℃热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的时间翻，由于历史的原因，我国以前一直将100℃流通蒸汽定为灭菌条件，从而导致了目前大部分注射剂产品按照F0计算低于8，无菌保证水平较低，对于F0值<8的注射剂品种，就不能在C+A的终端灭菌车间生产，而要在B+A级的无菌环境下生产或采取B+A级环境灌装和100℃辅助灭菌生产。
由于建设B+A级的无菌车间较C+A的灭菌车间在投资、设备、操作繁琐程度、验证时间、运营费用等多方面提出了更严格的要求，从而将使产品成本呈几何级数上升。为了既符合国家2010版GMP的要求，同时又控制制造成本，对于注射剂而言灭菌F0值＞8就成为必然要达到的要求。
而灭菌F0值＞8就要求灭菌温度或是时间进行延长，对于葡萄糖氯化钠钾注射液而言葡萄糖虽然其本身无直接的生物学毒性，但在高温灭菌和单袋长期储存的过程中会产生大量有毒性的葡萄糖降解产物(glucosedegradationproducts.GDPs)，研究发现加热消毒过程中传统PDF所处的pH值条件(5.5～6.5)可显著增加乙醛、甲醛、丙酮醛、3-脱氧葡萄糖醛酮(3-deoxy-glucosone，3-DG)，3、4-双脱氧葡萄糖酮醛-3-烯(3，4-dideoxyglucosone-3-ene，3，4-DGE)、5-羟甲基糠醛等GDPs的产生。由于普遍认为5-羟甲基糠醛(5-HMF)为葡萄糖降解产物(GDPs)的代表，所以在葡萄糖无菌液体制剂中普遍5-羟甲基糠醛(5-HMF)作为评价指标。
目前普遍认为葡萄糖溶液在酸性条件下稳定，而且文献报道(pH值对五种大输液稳定性的影响，实用医技杂志，2007，8，3236)葡萄糖溶液半成品pH值越高，成品pH值下降幅度越大，含量下降的越大，5-羟甲基糠醛(5-HMF)产生的越多，药液变色越深，同时其他文献也有类似报道(PH值对葡萄糖注射液稳定性的影响，现代中西医结合杂志，1999,8,1221)。中国药典(2010版)中对于葡萄糖注射液PH要求范围为3.2-6.5，对于葡萄糖氯化钠注射液PH要求范围为3.5-5.5，也说明了上述观点。
现有的葡萄糖氯化钠钾注射液国家药品标准WS-10001-(HD-0283)-2002中对5-羟甲基糠醛的含量进行了规定，同时规定葡萄糖氯化钠钾注射液的PH在3.5-5.5之间。
同样的含有葡萄糖的腹膜透析液也有类似的问题。葡萄糖作为传统的腹膜透析液渗透剂，虽然其本身无直接的生物学毒性，但在高温灭菌和单袋长期储存的过程中会产生大量有毒性的葡萄糖降解产物(glucosedegradationproducts.GDPs)，研究发现加热消毒过程中传统PDF所处的pH值条件(5.5～6.5)可显著增加乙醛、甲醛、丙酮醛、3-脱氧葡萄糖醛酮(3-deoxy-glucosone，3-DG)，3、4-双脱氧葡萄糖酮醛-3-烯(3，4-dideoxyglucosone-3-ene，3，4-DGE)、5-羟甲基糠醛等GDPs的产生。当GDPs进入腹腔时，将损伤腹膜间皮细胞功能，导致大量细胞因子如IL-6、TGF-β，VEGF等产生。因此如腹膜组织长期暴露于高GDPs的腹膜透析液中会诱导并加重腹膜间皮细胞转分化和新生血管形成；另外，GDPs还能将非酶类物质结合到蛋白和脂质，进而形成糖基化终末产物(advancedglycationendproducts，AGE)，AGE结合到含有AGE受体(RAGE)的腹膜间皮细胞层，加重腹膜损伤，并且AGE可进入血液循环，加重动脉粥样硬化和淀粉样变等，因此传统腹膜透析液的长期应用会导致腹膜超滤功能和PD技术的失败，由于普遍认为5-羟甲基糠醛(5-HMF)为葡萄糖降解产物(GDPs)的代表，所以在葡萄糖液体制剂中普遍5-羟甲基糠醛(5-HMF)作为评价指标。虽然葡萄糖具有上述不足，但是目前由于其他渗透剂还不成熟，文献《腹膜透析液的研制概况》(朱洪，中国医院药学杂志，2000，第5期)指出氨基酸、葡萄糖聚合体、小分子晶体甘油、山梨糖醇、木糖醇及果糖、大分子胶体明胶、多聚阳离子、右旋糖酐及多肽都可作为渗透剂，但到目前为止尚没有发现可替代葡萄糖的渗透剂。
正是由于葡萄糖无菌制剂的PH值为酸性，在使用中出现了一些问题，首先正常人的体液基本上处于弱碱性，例如血液pH值在7.35～7.45、组织液的pH值7.0～7.5、细胞液的pH值7.20～7.45，PH值均≤7的腹膜透析液与体液差距较大会造成较大的刺激性，对机体造成损伤，其次由于葡萄糖氯化钠钾注射液在儿童中使用较多，而儿童对于体液PH值平衡能力较差，尤其是大量使用酸性的葡萄糖氯化钠钾注射液更易出现问题。
另外腹膜透析液中还含有大量的二价钙、镁离子作为缓冲盐，一般认为在碱性条件下透析液中的钙盐、镁盐会与碱基，如氢氧根、碳酸根发生反应造成沉淀。
正是由于葡萄糖、二价钙、镁离子的缓冲盐稳定性的要求，研究人员一直困惑于药物的效果、稳定性、刺激性、不良反应之间不可兼得，无法取舍，所以为了保证目前腹膜透析液还是以葡萄糖为促渗剂，以价钙、镁离子为缓冲盐，所以腹膜透析液PH值还是≤7。
所以目前含有1％葡萄糖的无菌液体制剂，如葡萄糖氯化钠钾注射液、腹膜透析液的PH值均≤7，即使是加入碱基也是通过双室袋系统的方法解决，即将碱基与其他二价钙、镁离子分别在双室袋中存放，在使用时将碱基与二价离子相混合，但该种方法成本较高，同时碳酸氢盐与二价钙、镁离子在混匀中易出现局部过饱和现象，增加不溶微粒产生的可能，而且还无法检测，增加了患者的风险。综上所述，如何为患者提供更加稳定，同时PH值更加接近人体体液的葡萄糖无菌液体制剂一直是研究人员需要攻克的技术难题。
发明内容
本发明中“葡萄糖氯化钠钾注射液”、“腹膜透析液(乳酸盐)(低钙)”、“腹膜透析液(乳酸盐)”名称为国家食品药品监督管理局为该类透析液统一规定的名称，具体见国家食品药品监督管理局标准WS-10001-(HD-0283)-2002，、YBH00232007、YBH12272006。
经过文献查阅和试验研究，我们发现实际上葡萄糖无论在酸性条件还是碱性条件存储一定时间后均会发生降解反应，在酸性条件(尤其是高温下)5-羟甲基糠醛降解反应相对较小，过去为了强调产品的稳定性，所以一直将含有葡萄糖类注射液的PH控制在酸性条件下，但是酸性会对人体的组织(如胃粘膜、腹膜等)、体液造成不良影响，同时影响人体的组织(如胃粘膜、腹膜等)的葡萄糖降解产物还包括甲醛、乙醛等毒性更高的物质，5-羟甲基糠醛只是葡萄糖降解产物中的一种，在葡萄糖降解产物中仅测定5-羟甲基糠醛并以该物质作为产品质量的指标存在一定的片面性，实际上甲醛、乙醛等物质的毒性是5-羟甲基糠醛的10倍乃至更高。
我们调节葡萄糖无菌液体制剂PH值为弱碱性后(PH值大于7.0，小于8)，同时灭菌要求达到F0值＞8后，惊奇的发现使用三羟甲基氨基甲烷调节PH与使用氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱调节PH值，葡萄糖无菌液体制剂长期稳定性、不溶性颗粒等重要指标存在明显的区别。而PH值在7.3-7.7的弱碱性葡萄糖无菌液体制剂还可以提高长期使用酸性葡萄糖无菌液体制剂造成的血液PH值下降的问题，有利于改善体内PH值，更加有利于儿童使用。
根据实验结果，我们认为葡萄糖降解产物5-羟甲基糠醛不仅与PH值相关，而且与PH调节剂也相关，而三羟甲基氨基甲烷产生碱性的方式与无机碱产生碱性的方式不同，这可能是出现上述结果的原因。
三羟甲基氨基甲烷作为PH调节剂在制备葡萄糖含量≥1％的无菌液体药物组合物中的应用。上述的应用，其特征是三羟甲基氨基甲烷的含量低于5％。
一种腹膜透析液(乳酸盐)组合物，含有1.5-4.25％的葡萄糖，0.4-0.7％的氯化钠，0.02-0.03％的氯化钙，0.01-0.02％的氯化镁，以及0.4-0.6％的乳酸钠，其特征在于所述的腹膜透析液用三羟甲基氨基甲烷调节PH值至7.2-7.7，且三羟甲基氨基甲烷的含量低于5％。上述的腹膜透析液，其特征是还含有0.001％～0.01％的焦亚硫酸钠、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠。上述的腹膜透析液，其特征是组合物由含量为0.56％的氯化钠，含量为0.026％的氯化钙，含量为0.015％的氯化镁，含量为0.5％的乳酸钠，焦亚硫酸钠的含量为0.005％，含量低于的5％三羟甲基氨基甲烷和水组成。上述的腹膜透析液，其特征是组合物由含量为0.56％的氯化钠，含量为0.026％的氯化钙，含量为0.015％的氯化镁，含量为0.5％的乳酸钠，焦亚硫酸钠的含量为0.005％，0.001％～0.01％的焦亚硫酸钠、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠，含量低于的5％三羟甲基氨基甲烷和水组成。
一种腹膜透析液(乳酸盐)(低钙)组合物，含有1.5-4.0％的葡萄糖，0.5-0.6％的氯化钠，0.01-0.02％的氯化钙，0.004-0.006％的氯化镁，以及0.4-0.5％的乳酸钠，其特征在于所述的腹膜透析液用三羟甲基氨基甲烷调节PH值至7.2-7.7，且三羟甲基氨基甲烷的含量低于5％。上述的腹膜透析液，其特征是组合物由1.5-4.0％的葡萄糖，0.5-0.6％的氯化钠，0.01-0.02％的氯化钙，0.004-0.006％的氯化镁，以及0.4-0.5％的乳酸钠，低于5％的三羟甲基氨基甲烷和水组成。上述的腹膜透析液，其特征是组合物由1.5-4.0％的葡萄糖，0.5-0.6％的氯化钠，0.01-0.02％的氯化钙，0.004-0.006％的氯化镁，以及0.4-0.5％的乳酸钠，0.001％～0.01％的焦亚硫酸钠、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠，低于5％的三羟甲基氨基甲烷和水组成。
一种葡萄糖氯化钠钾注射液药物组合物，其特征在于所述的组合物由葡萄糖、氯化钠、氯化钾、三羟甲基氨基甲烷和水组成，其中葡萄糖含量为1-10％，氯化钠含量为0.1-0.2％，氯化钾含量为0.1-0.2％，三羟甲基氨基甲烷的含量低于5％。
在没有特别说明的情况下，本发明中组合物的含量为重量体积比，例如0.1-0.2％的氯化钠是100ml水中有0.1-0.2g的氯化钠。
本发明中的葡萄糖的含量是以葡萄糖一水合物计算，例如1-10％的葡萄糖实际上是1-10％葡萄糖一水合物，例如1-10％的葡萄糖是100ml水含中有1-10g的葡萄糖一水合物，而不是100ml水含中有1-10g的葡萄糖。
一、葡萄糖氯化钠钾注射液实施例
在没有特别说明的情况下，实施例中的葡萄糖是指葡萄糖一水合物。
药物组合物的配方见各实施例，分装规格为100ml/瓶，各实施例中药物的数值为1000ml葡萄糖氯化钠钾注射液的用量。
制剂实施例中采用115℃30分钟可以保证F0值大于8，但是如115℃20分或10分钟时F0值可以保证小于8。
葡萄糖氯化钠钾注射液制剂实施例1
制备方法：取处方量葡萄糖、氯化钠、氯化钾溶于700ml注射用水，含量0.1mol/L的PH调节剂注射用水溶液调节PH至要求，然后加入药用炭0.1～1％搅拌均匀，放置10～20分钟，经0.22μm终端过滤，用剩余注射用水定容至1000ml，后经0.22μm终端过滤后灌封。在配制和灌封时采用氮气保护。115℃灭菌30分钟。在配制和灌封时采用氮气保护。
葡萄糖氯化钠钾注射液制剂实施例2
制备方法同实施例1。
葡萄糖氯化钠钾注射液制剂实施例3
制备方法同实施例1。
葡萄糖氯化钠钾注射液对照实施例1
制备方法同实施例1。
葡萄糖氯化钠钾注射液对照实施例2
制备方法：取处方量葡萄糖、氯化钠、氯化钾溶于700ml注射用水，含量0.1mol/L的PH调节剂注射用水溶液调节PH至要求，然后加入药用炭0.1～1％搅拌均匀，放置10～20分钟，经0.22μm终端过滤，用剩余注射用水定容至1000ml，后经0.22μm终端过滤后灌封。在配制和灌封时采用氮气保护。根据上述灭菌方法灭菌。
在配制和灌封时采用氮气保护。
葡萄糖氯化钠钾注射液稳定性试验1
将实施例、对照实施例得到的腹膜透析液(使用同一批次的原料药、辅料、注射用水)按照组号分组，每组10袋，每袋100ml，在恒温加速试验、常温长期试验条件下分别存储，在规定时间进行检测。
1、测定5-羟甲基糠醛的量。
常温长期试验条件:市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置。每个试验组取10支
5-羟甲基糠醛含量测定方法按照国家药品标准WS1-XG-002-2007的方法测定，测定结果为吸光度值，吸光度值越高，5-羟甲基糠醛含量越高。
每个试验组取10支测定5-羟甲基糠醛吸光度值，再取平均值。
5-羟甲基糠醛测定吸光度值(n＝10)
组号 0月测定值 12月测定值 24月测定值
实施例1-1 0.067 0.174 0.260
实施例1-2 0.060 0.148 0.225
实施例1-3 0.054 0.143 0.203
实施例1-4 0.062 0.153 0.244
实施例2-1 0.056 0.151 0.245
实施例2-2 0.046 0.135 0.207
实施例2-3 0.048 0.128 0.190
实施例2-4 0.052 0.123 0.182
实施例3-1 0.086 0.186 0.296
实施例3-2 0.071 0.174 0.264
实施例3-3 0.067 0.159 0.228
实施例3-4 0.074 0.150 0.208
对照实施例2-1 0.193 0.374 0.461
对照实施例2-2 0.178 0.353 0.393
对照实施例2-3 0.167 0.326 0.320
对照实施例2-4 0.188 0.397 0.431
对照实施例2-5 0.165 0.347 0.367
对照实施例2-6 0.158 0.316 0.316
通过上述检验可知，经过12、24个月的常温稳定性试验后弱碱性葡萄糖氯化钠注射液与采用F0值低于8灭菌工艺的相比5-羟甲基糠醛相对更小，而的弱碱性葡萄糖氯化钠注射液与采用的相比5-羟甲基糠醛，降解产物产生的毒性总体上可能更少。
葡萄糖氯化钠钾注射液效果实施例1腹膜影响试验
效果实施例中使用的实施例、对照实施例的腹膜透析液，均是在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置12个月的产品。
实验动物：SD大鼠，雄性，体重200±10g，SD幼鼠(14日龄)，雄性，50±5g试验方法：将大鼠、幼鼠随机分组，每组同种鼠10只，空白组每天接受生理盐水2Oml腹腔注射，实施例1-1至6-3组对鼠给予实施例组相应组号的葡萄糖氯化钠钾注射液注射，每天100ml/Kg(大鼠)，对照组1-1至2-4组对鼠给予对照实施例组相应组号中的腹膜透析液腹腔注射，每天100ml/Kg或25ml/Kg(幼鼠)，连续注射28天。第29、30天停止注射，第31天测定动物腹膜厚度，每只鼠取动脉血，血气分析仪测定动脉血PH。
之后处死动物，对壁层腹膜组织进行HE(苏木精-伊红染色法)、Masson染色，测定腹膜厚度。Masson染色步骤：石蜡包埋组织切成3m切片，脱蜡至水，天青石兰染液染6～10min，流水冲洗，Weiger氏铁苏木素液染5～10min，流水冲洗，丽春红酸性品红液(2：1)染l5～20min，1％磷钼酸水溶液及1％冰醋酸快速分化，亮绿溶液染色2～10min，再次用磷钼酸水溶液以及冰醋酸快速分化，95％酒精脱水，烤干，二甲苯透明，中性树胶封片。取12个高倍视野测定腹膜厚度，取平均大鼠值作为判定腹膜厚度的标准。
结果：
各组大鼠4周后腹膜厚度、PH值比较(n＝10，mean±SD)
组号 腹膜厚度(μm) PH值
空白组1组 13.71 7.40
实施例1-1 21.52 7.30
实施例1-2 20.82 7.27
实施例1-3 20.31 7.24
实施例1-4 21.37 7.25
实施例2-1 20.63 7.24
实施例2-2 19.93 7.18
实施例2-3 19.64 7.15
实施例2-4 20.32 7.20
实施例3-1 19.61 7.33
实施例3-2 19.42 7.28
实施例3-3 19.56 7.20
实施例3-4 21.37 7.29
对照实施例1-1 27.14 7.16
对照实施例1-2 24.43 7.32
对照实施例1-3 23.01 7.27
对照实施例1-4 26.86 7.31
对照实施例1-5 24.81 7.27
[0061]
对照实施例1-6 23.23 7.23
通过上述实验证明，碱性葡萄糖氯化钠注射液与酸性的相比对腹膜增厚的影响更小，同时腹膜厚度更接近于正常生理状况，同时PH在7.4左右较7.7、7.3效果更好。另外本实验结果可以推断5-羟甲基糠醛指标不是造成腹膜影响的关键指标，而PH值、甲醛、乙醛等其他高毒性葡萄糖降解产物具有更大的影响力。二、腹膜透析液(乳酸盐)实施例
在没有特别说明的情况下，实施例中的葡萄糖、氯化钙、氯化镁分别是指葡萄糖一水合物、氯化钙二水合物、氯化镁六水合物。
腹膜透析液(乳酸盐)制剂实施例1
配方如下表，分装规格为1000ml/袋，表中数据为折合每袋透析液的配方
1.浓液配制：取处方量10％的注射用水，加入处方量的其他成分搅拌至全部溶解后，然后加入药用炭0.1～1％搅拌均匀后，放置10～20分钟后经0.22μm终端过滤后115℃蒸汽灭菌15分钟，得到备用浓液。
2.通过三羟甲基氨基甲烷、注射用水，将浓液、碱液匀速混合，调节溶液至1000ml，PH值为上表中的数值，后经0.22μm终端过滤后灌封(每袋1000ml或2000ml)。其中三羟甲基氨基甲烷的含量小于5％。
在配制和灌封时采用氮气保护。
3、灭菌：115℃恒温10分钟
在配制和灌封时采用氮气保护。
腹膜透析液(乳酸盐)制剂实施例2
配方如下表，分装规格为1000ml/袋，表中数据为折合每袋透析液的配方
制备方法同实施例1。
腹膜透析液(乳酸盐)制剂实施例3
配方如下表，分装规格为1000ml/袋，表中数据为折合每袋透析液的配方
制备方法同实施例1。
腹膜透析液(乳酸盐)制剂实施例4
配方如下表，分装规格为1000ml/袋，表中数据为折合每袋透析液的配方
实施例编号 4-1 4-2 4-3 4-4 4-5
葡萄糖(g) 40 40 40 40 40
氯化钠(g) 4 5.6 5.6 5.6 7
氯化钙(g) 0.2 0.25 0.25 0.25 0.3
氯化镁(g) 0.1 0.15 0.15 0.15 0.2
乳酸钠(g) 4 5 5 5 6
三羟甲基氨基甲烷(g) <50 <50 <50 <50 <50
焦亚硫酸钠(g) 0.01 0.05 0.1
亚硫酸钠(g) 0.05
亚硫酸氢钠(g) 0.05
PH 7.7 7.4 7.2 7.3 7.4
制备方法同实施例1。
腹膜透析液(乳酸盐)对照实施例1
配方如下表，分装规格为1000ml/袋，表中数据为折合每袋透析液的配方
实施例编号 1-1 1-2
葡萄糖(g) 15 15
氯化钠(g) 4 7
氯化钙(g) 0.2 0.3
氯化镁(g) 0.1 0.2
乳酸钠(g) 4 6
PH 3.5 6.5
1.浓液配制：取20％注射用水，放入称好的葡萄糖、氯化钠、氯化钙、氯化镁、乳酸钠搅拌使溶解，加热至全部溶解后，用5％HCl溶液、注射用水调节PH值如上表并定容至全量。然后加入药用炭0.1～1％(g/ml)搅拌均匀后，药液经0.22μm终端过滤器过滤至可见异物合格后灌封(每袋1000ml或2000ml)
2.灭菌：115℃恒温20分钟
在配制和灌封时采用氮气保护。
腹膜透析液(乳酸盐)对照实施例2
配方如下表，分装规格为1000ml/袋，表中数据为折合每袋透析液的配方
实施例编号 2-1 2-2 2-3
葡萄糖(g) 40 40 40
氯化钠(g) 4 5.6 7
氯化钙(g) 0.2 0.25 0.3
氯化镁(g) 0.1 0.15 0.2
乳酸钠(g) 4 5 6
PH 7.7 7.4 7.2
1.浓液配制：取处方量10％的注射用水，加入处方量的其他成分搅拌至全部溶解后，然后加入药用炭0.1～1％搅拌均匀后，放置10～20分钟后经0.22μm终端过滤后115℃蒸汽灭菌15分钟，得到备用浓液。
2.碱液配制：配置含量低于0.05％碳酸氢钠溶液，然后加入药用炭0.1～1％搅拌均匀后，放置10～20分钟后经0.22μm终端过滤后，115℃蒸汽灭菌10分钟，得到碱液备用。
3、将浓液、碱液匀速混合，通过碱液、注射用水，调节溶液至1000ml，PH值为上表中的数值，后经0.22μm终端过滤后灌封(每袋1000ml或2000ml)。
在制备过程步骤3中注意混合速度，不得出现沉淀。
在配制和灌封时采用氮气保护。
4、灭菌：115℃恒温10分钟
在配制和灌封时采用氮气保护。
腹膜透析液(乳酸盐)对照实施例3
配方如下表，分装规格为1000ml/袋，表中数据为折合每袋透析液的配方
实施例编号 3-1 3-2 3-3
葡萄糖(g) 15 15 15
氯化钠(g) 4 5.6 7
氯化钙(g) 0.2 0.25 0.3
氯化镁(g) 0.1 0.15 0.2
乳酸钠(g) 4 5 6
PH 7.7 7.4 7.2
制备方法同对照实施例2。
腹膜透析液(乳酸盐)稳定性试验1
将实施例、对照实施例得到的腹膜透析液(使用同一批次的原料药、辅料、注射用水)按照组号分组，每组10袋，每袋100ml，在恒温加速试验、常温长期试验条件下分别存储，在规定时间进行检测。
1、测定5-羟甲基糠醛、乙醛、甲醛的量。
恒温加速试验(简称加速试验)条件:按市售包装，在温度50℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置。
常温长期试验(简称长期试验)条件:市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置。
乙醛、甲醛的含量采用外标法气相法测定，具体条件如下：
色谱仪：惠普公司5890型气相色谱仪，FID检测器。
色谱柱：色谱柱内径2mm，长1.5mm玻璃柱，担体：硅烷化102白色单体(60-80目)，固定液：SE-30
操作条件：柱温190℃、检测器：250℃，汽化室：200℃
进样量：1μl
乙醛和甲醛(两者相加)在实施例、对照实施例腹膜透析液中的含量平均值(单位为5-羟甲基糠醛含量测定方法按照国家药品标准WS1-XG-002-2007的方法测定，测定结果为吸光度值，吸光度值越高，5-羟甲基糠醛含量越高。
5-羟甲基糠醛测定吸光度值(n＝10，平均值):
采用中国药典(2005版)附录IXC不溶性微粒检验法中的光阻法检测不溶性微粒数量
通过上述检验可知，4个月的加速试验本发明实施例中的弱碱性腹膜透析液(乳酸盐)与酸性的和使用无机碱的腹膜透析液相比5-羟甲基糠醛相对较多，但是毒性更大的甲醛、乙醛却更小，降解产物产生的毒性总体上差距不大，而经过12个月的常温稳定性试验后的弱碱性腹膜透析液(乳酸盐)与酸性的和使用无机碱的腹膜透析液相比5-羟甲基糠醛、毒性更大的甲醛、乙醛增加的更少，降解产物产生的毒性总体上可能更少。
4个月的加速试验中弱碱性腹膜透析液(乳酸盐)与使用无机碱的腹膜透析液相比，不溶性微粒明显下降，与酸性的的腹膜透析液相比，不溶性微粒近似。
同时加入焦亚硫酸钠等物质对于腹膜透析液的稳定性具有一定的作用，其中加入焦亚硫酸钠效果最好。
用国家药品标准WS1-XG-002-2007中的分析方法测定制剂实施例1-1至8-3中的氯化钙、氯化镁含量，氯化钙、氯化镁的含量均在处方量的90-110％之间。
效果实施例中使用的实施例、对照实施例的腹膜透析液，均是在在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置12个月的产品。
腹膜透析液(乳酸盐)效果实施例1腹膜影响试验
实验动物：SD大鼠，雄性，体重200±10g
试验方法：将大鼠随机分组，每组10只，空白组每天接受生理盐水2Oml腹腔注射，实施例1-1至6-3组对大鼠给予实施例组相应组号的腹膜透析液腹腔注射，每天100ml/Kg，对照组1-1至6-3组对大鼠给予对照实施例组相应组号中的腹膜透析液腹腔注射，每天100ml/Kg，连续注射28天。第29、30天停止注射，第31天测定动物腹膜功能，每只大鼠用10％水合氯醛麻醉后腹腔注射4.25％葡萄糖腹膜透析液25ml，4h后沿腹白线剪开腹壁，准确量取腹腔内液体，同时留取0和4h腹透液及血液标本。血液标本以5000转/分离心10分钟，腹透液标本以1500转/分离心5分钟，用全自动生化分析仪测定葡萄糖浓度。
超滤量(ultrafiltration，UF)＝(最后出水量-25)；
葡萄糖转运量(masstransferofglucose，MTG)＝(透析液初始葡萄糖浓度×注入透析液量)-(透析末葡萄糖浓度×终末透析液出量)。
之后处死动物，对壁层腹膜组织进行HE(苏木精-伊红染色法)、Masson染色，测定腹膜厚度。Masson染色步骤：石蜡包埋组织切成3m切片，脱蜡至水，天青石兰染液染6～10min，流水冲洗，Weiger氏铁苏木素液染5～10min，流水冲洗，丽春红酸性品红液(2：1)染l5～20min，1％磷钼酸水溶液及1％冰醋酸快速分化，亮绿溶液染色2～10min，再次用磷钼酸水溶液以及冰醋酸快速分化，95％酒精脱水，烤干，二甲苯透明，中性树胶封片。取12个高倍视野测定腹膜厚度，取平均值作为判定腹膜厚度的标准。
结果：
各组大鼠4周后腹膜厚度、葡萄糖转运量、超滤量比较(n＝10，mean±SD)
组号 腹膜厚度(μm) 超滤量(ml) 葡萄糖转运量(mmol/kg)
空白组 13.71±1.41 7.97±0.89 12.98±0.42
实施例1-1 20.26±1.32 5.10±0.40 14.17±0.38
实施例1-2 19.95±1.37 5.19±0.29 14.12±0.39
实施例1-3 19.34±1.29 5.59±0.37 13.79±0.41
实施例1-4 19.26±1.38 5.64±0.45 13.72±0.26
实施例1-5 19.80±1.46 5.43±0.27 13.91±0.32
实施例2-1 20.96±1.24 4.84±0.40 14.97±0.36
[0136]
实施例2-2 20.84±1.31 4.96±0.39 14.89±0.29
实施例2-3 20.21±1.34 5.51±0.24 14.34±0.34
实施例2-4 20.29±1.32 5.50±0.45 14.28±0.43
实施例2-5 20.81±1.34 5.12±0.38 14.69±0.39
实施例3-1 22.20±1.29 4.42±0.39 15.23±0.41
实施例3-2 22.09±1.30 4.60±0.42 15.06±0.40
实施例3-3 21.31±1.31 4.89±0.40 14.67±0.38
实施例3-4 21.29±1.38 4.91±0.41 14.672±0.32
实施例3-5 21.70±1.41 4.72±0.37 14.91±0.34
对照实施例1-1 25.48±1.36 3.55±0.39 15.43±0.59
对照实施例1-2 24.76±1.43 3.81±0.42 15.16±0.51
对照实施例2-1 25.35±1.48 3.70±0.34 15.41±0.47
对照实施例2-2 24.86±1.50 3.91±0.36 15.18±0.46
对照实施例2-3 24.61±1.36 3.88±0.34 15.26±0.49
对照实施例3-1 20.84±1.53 4.59±0.38 14.51±0.48
对照实施例3-2 20.02±1.49 4.90±0.42 14.15±0.49
对照实施例3-3 20.15±1.31 4.83±0.41 14.24±0.45
通过上述实验证明，碱性腹膜透析液与酸性的和使用无机碱的腹膜透析液相比相比对腹膜增厚的影响更小，同时超滤量、葡萄糖转运量更接近于正常生理状况，同时总体上PH在7.3-7.4时较7.7、7.2效果更好。另外本实验结果可以推断5-羟甲基糠醛指标不是造成腹膜影响的关键指标，而PH值、甲醛、乙醛等其他高毒性葡萄糖降解产物具有更大的影响力。
腹膜透析液(乳酸盐)效果实施例2血液PH恢复试验
实验动物：SD大鼠，雄性，体重200±10g
腹膜透析造成腹膜受损大鼠模型制备方法：对大鼠腹腔注射对照制剂实施例5-1组腹膜透析液，每天100ml/Kg，连续注射28天，第29、30天停止注射，第31天存活大鼠视为造模成功。
试验方法：将腹膜透析造成腹膜受损造模成功大鼠随机分组，每组10只，基础组直接测定造模成功后一组大鼠左侧劲动脉血的PH值，空白组每天接受生理盐水2Oml腹腔注射，实施例1-1至6-3组对大鼠腹腔注射实施例组相应组号的腹膜透析液，每天100ml/Kg，对照组1-1至6-3组对大鼠给予对照实施例组相应组号中的腹膜透析液腹腔注射，每天100ml/Kg，连续注射14天，停止注射1天后测定各组大鼠左侧劲动脉血的PH值。取造模前的健康大鼠10只设为健康组，测定大鼠左侧劲动脉血的PH值。
大鼠左侧劲动脉血的PH值使用血气分析仪分析。
实验结果(n＝10，mean±SD)
组号 PH
健康组 7.40±0.09
基础组 7.26±0.09
空白组 7.29±0.08
实施例1-1 7.36±0.06
实施例1-2 7.36±0.05
实施例1-3 7.35±0.09
实施例1-4 7.36±0.07
实施例1-5 7.35±0.07
实施例2-1 7.37±0.05
实施例2-2 7.36±0.09
实施例2-3 7.33±0.08
实施例2-4 7.34±0.09
实施例2-5 7.34±0.06
实施例3-1 7.38±0.07
实施例3-2 7.38±0.06
实施例3-3 7.35±0.08
实施例3-4 7.34±0.07
实施例3-5 7.35±0.08
对照实施例1-1 7.20±0.07
对照实施例1-2 7.23±0.09
对照实施例2-1 7.36±0.08
对照实施例2-2 7.34±0.09
对照实施例2-3 7.33±0.08
对照实施例3-1 7.37±0.07
对照实施例3-2 7.34±0.09
对照实施例3-3 7.31±0.05
通过上述检验可知，本发明实施例中的弱碱性腹膜透析液(乳酸盐)对血液PH值调节的作，明显好于与酸性的腹膜透析液，和使用无机碱的腹膜透析液相比近似。
三、腹膜透析液(乳酸盐)(低钙)实施例
在没有特别说明的情况下，实施例中的葡萄糖、氯化钙、氯化镁分别是指葡萄糖一水合物、氯化钙二水合物、氯化镁六水合物。
腹膜透析液(乳酸盐)(低钙)制剂实施例1
配方如下表，分装规格为1000ml/袋，表中数据为折合每袋透析液的配方
1.浓液配制：取处方量10％的注射用水，加入处方量的其他成分搅拌至全部溶解后，然后加入药用炭0.1～1％搅拌均匀后，放置10～20分钟后经0.22μm终端过滤后115℃蒸汽灭菌15分钟，得到备用浓液。
2.通过三羟甲基氨基甲烷、注射用水，将浓液、碱液匀速混合，调节溶液至1000ml，PH值为上表中的数值，后经0.22μm终端过滤后灌封(每袋1000ml或2000ml)。其中三羟甲基氨基甲烷的含量小于5％。
在配制和灌封时采用氮气保护。
3、灭菌：115℃恒温10分钟
在配制和灌封时采用氮气保护。
腹膜透析液(乳酸盐)(低钙)制剂实施例2
配方如下表，分装规格为1000ml/袋，表中数据为折合每袋透析液的配方
制备方法同实施例1。
腹膜透析液(乳酸盐)(低钙)制剂实施例3
配方如下表，分装规格为1000ml/袋，表中数据为折合每袋透析液的配方
制备方法同实施例1。
腹膜透析液(乳酸盐)(低钙)制剂实施例4
配方如下表，分装规格为1000ml/袋，表中数据为折合每袋透析液的配方
制备方法同实施例1。
腹膜透析液(乳酸盐)(低钙)对照实施例1
配方如下表，分装规格为1000ml/袋，表中数据为折合每袋透析液的配方
实施例编号 1-1 1-2
[0172]
葡萄糖(g) 15 15
氯化钠(g) 5 6
氯化钙(g) 0.1 0.2
氯化镁(g) 0.05 0.06
乳酸钠(g) 4 5
PH 3.5 6.5
2.浓液配制：取20％注射用水，放入称好的葡萄糖、氯化钠、氯化钙、氯化镁、乳酸钠搅拌使溶解，加热至全部溶解后，用5％HCl溶液、注射用水调节PH值如上表并定容至全量。然后加入药用炭0.1～1％(g/ml)搅拌均匀后，药液经0.22μm终端过滤器过滤至可见异物合格后灌封(每袋1000ml或2000ml)
2.灭菌：115℃恒温20分钟
在配制和灌封时采用氮气保护。
腹膜透析液(乳酸盐)(低钙)对照实施例2
配方如下表，分装规格为1000ml/袋，表中数据为折合每袋透析液的配方
实施例编号 2-1 2-2 2-3
葡萄糖(g) 40 40 40
氯化钠(g) 5 5.377 6
氯化钙(g) 0.1 0.147 0.2
氯化镁(g) 0.05 0.0508 0.06
乳酸钠(g) 4 4.483 5
PH 7.7 7.4 7.2
1.浓液配制：取处方量10％的注射用水，加入处方量的其他成分搅拌至全部溶解后，然后加入药用炭0.1～1％搅拌均匀后，放置10～20分钟后经0.22μm终端过滤后115℃蒸汽灭菌15分钟，得到备用浓液。
2.碱液配制：配置含量低于0.05％碳酸氢钠溶液，然后加入药用炭0.1～1％搅拌均匀后，放置10～20分钟后经0.22μm终端过滤后，115℃蒸汽灭菌10分钟，得到碱液备用。
3、将浓液、碱液匀速混合，通过碱液、注射用水，调节溶液至1000ml，PH值为上表中的数值，后经0.22μm终端过滤后灌封(每袋1000ml或2000ml)。
在制备过程步骤3中注意混合速度，不得出现沉淀。
在配制和灌封时采用氮气保护。
4、灭菌：115℃恒温10分钟
在配制和灌封时采用氮气保护。
腹膜透析液(乳酸盐)(低钙)对照实施例3
配方如下表，分装规格为1000ml/袋，表中数据为折合每袋透析液的配方
实施例编号 3-1 3-2 3-3
葡萄糖(g) 15 15 15
氯化钠(g) 5 5.377 6
氯化钙(g) 0.1 0.147 0.2
氯化镁(g) 0.05 0.0508 0.06
乳酸钠(g) 4 4.483 5
PH 7.7 7.4 7.2
制备方法同对照实施例2。
腹膜透析液(乳酸盐)(低钙)稳定性试验1
将实施例、对照实施例得到的腹膜透析液(使用同一批次的原料药、辅料、注射用水)按照组号分组，每组10袋，每袋100ml，在恒温加速试验、常温长期试验条件下分别存储，在规定时间进行检测。
1、测定5-羟甲基糠醛、乙醛、甲醛的量。
恒温加速试验(简称加速试验)条件:按市售包装，在温度50℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置。
常温长期试验(简称长期试验)条件:市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置。
乙醛、甲醛的含量采用外标法气相法测定，具体条件如下：
色谱仪：惠普公司5890型气相色谱仪，FID检测器。
色谱柱：色谱柱内径2mm，长1.5mm玻璃柱，担体：硅烷化102白色单体(60-80目)，固定液：SE-30
操作条件：柱温190℃、检测器：250℃，汽化室：200℃
进样量：1μl
乙醛和甲醛(两者相加)在实施例、对照实施例腹膜透析液中的含量平均值(单位为5-羟甲基糠醛含量测定方法按照国家药品标准WS1-XG-002-2007的方法测定，测定结果为吸光度值，吸光度值越高，5-羟甲基糠醛含量越高。
5-羟甲基糠醛测定吸光度值(n＝10，平均值):
采用中国药典(2005版)附录IXC不溶性微粒检验法中的光阻法检测不溶性微粒数量
通过上述检验可知，4个月的加速试验本发明实施例中的弱碱性腹膜透析液(乳酸盐)(低钙)与酸性的和使用无机碱的腹膜透析液相比5-羟甲基糠醛相对较多，但是毒性更大的甲醛、乙醛却更小，降解产物产生的毒性总体上差距不大，而经过12个月的常温稳定性试验后的弱碱性腹膜透析液(乳酸盐)(低钙)与酸性的和使用无机碱的腹膜透析液相比5-羟甲基糠醛、毒性更大的甲醛、乙醛增加的更少，降解产物产生的毒性总体上可能更少。
4个月的加速试验中弱碱性腹膜透析液(乳酸盐)(低钙)与使用无机碱的腹膜透析液相比，不溶性微粒明显下降，与酸性的的腹膜透析液相比，不溶性微粒近似。
同时加入焦亚硫酸钠等物质对于腹膜透析液的稳定性具有一定的作用，其中加入焦亚硫酸钠效果最好。
用国家药品标准WS1-XG-002-2007中的分析方法测定制剂实施例1-1至8-3中的氯化钙、氯化镁含量，氯化钙、氯化镁的含量均在处方量的90-110％之间。
效果实施例中使用的实施例、对照实施例的腹膜透析液，均是在在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置12个月的产品。
腹膜透析液(乳酸盐)(低钙)效果实施例1腹膜影响试验
实验动物：SD大鼠，雄性，体重200±10g
试验方法：将大鼠随机分组，每组10只，空白组每天接受生理盐水2Oml腹腔注射，实施例1-1至6-3组对大鼠给予实施例组相应组号的腹膜透析液腹腔注射，每天100ml/Kg，对照组1-1至6-3组对大鼠给予对照实施例组相应组号中的腹膜透析液腹腔注射，每天100ml/Kg，连续注射28天。第29、30天停止注射，第31天测定动物腹膜功能，每只大鼠用10％水合氯醛麻醉后腹腔注射4.25％葡萄糖腹膜透析液25ml，4h后沿腹白线剪开腹壁，准确量取腹腔内液体，同时留取0和4h腹透液及血液标本。血液标本以5000转/分离心10分钟，腹透液标本以1500转/分离心5分钟，用全自动生化分析仪测定葡萄糖浓度。
超滤量(ultrafiltration，UF)＝(最后出水量-25)；
葡萄糖转运量(masstransferofglucose，MTG)＝(透析液初始葡萄糖浓度×注入透析液量)-(透析末葡萄糖浓度×终末透析液出量)。
之后处死动物，对壁层腹膜组织进行HE(苏木精-伊红染色法)、Masson染色，测定腹膜厚度。Masson染色步骤：石蜡包埋组织切成3m切片，脱蜡至水，天青石兰染液染6～10min，流水冲洗，Weiger氏铁苏木素液染5～10min，流水冲洗，丽春红酸性品红液(2：1)染l5～20min，1％磷钼酸水溶液及1％冰醋酸快速分化，亮绿溶液染色2～10min，再次用磷钼酸水溶液以及冰醋酸快速分化，95％酒精脱水，烤干，二甲苯透明，中性树胶封片。取12个高倍视野测定腹膜厚度，取平均值作为判定腹膜厚度的标准。
结果：
各组大鼠4周后腹膜厚度、葡萄糖转运量、超滤量比较(n＝10，mean±SD)
组号 腹膜厚度(μm) 超滤量(ml) 葡萄糖转运量(mmol/kg)
空白组 13.71±1.41 7.97±0.89 12.98±0.42
实施例1-1 20.13±1.28 5.21±0.44 14.03±0.42
实施例1-2 19.80±1.32 5.28±0.38 13.96±0.41
实施例1-3 19.21±1.25 5.74±0.41 13.52±0.42
实施例1-4 19.13±1.29 5.78±0.39 13.61±0.40
实施例1-5 19.56±1.49 5.51±0.37 13.85±0.38
实施例2-1 20.89±1.20 4.92±0.42 14.82±0.40
实施例2-2 20.80±1.37 5.02±0.37 14.76±0.41
[0221]
实施例2-3 20.14±1.26 5.56±0.39 14.21±0.39
实施例2-4 20.20±1.38 5.59±0.40 14.14±0.40
实施例2-5 20.72±1.29 5.21±0.43 14.57±0.37
实施例3-1 22.15±1.26 4.51±0.35 15.07±0.45
实施例3-2 21.98±1.39 4.71±0.39 14.92±0.43
实施例3-3 21.25±1.25 5.01±0.42 14.53±0.41
实施例3-4 21.16±1.34 5.06±0.43 14.60±0.39
实施例3-5 21.59±1.37 4.82±0.39 14.79±0.39
对照实施例1-1 25.72±1.39 3.54±0.38 15.97±0.59
对照实施例1-2 24.86±1.42 3.78±0.44 15.54±0.51
对照实施例2-1 25.83±1.43 3.73±0.38 15.90±0.47
对照实施例2-2 25.06±1.45 3.93±0.37 15.60±0.46
对照实施例2-3 25.49±1.46 3.86±0.37 15.71±0.52
对照实施例3-1 20.95±1.45 4.52±0.35 14.40±0.48
对照实施例3-2 20.23±1.52 4.73±0.40 14.29±0.49
对照实施例3-3 20.56±1.21 4.53±0.42 14.30±0.51
通过上述实验证明，碱性腹膜透析液与酸性的和使用无机碱的腹膜透析液相比相比对腹膜增厚的影响更小，同时超滤量、葡萄糖转运量更接近于正常生理状况，同时总体上PH在7.3-7.4时较7.7、7.2效果更好。另外本实验结果可以推断5-羟甲基糠醛指标不是造成腹膜影响的关键指标，而PH值、甲醛、乙醛等其他高毒性葡萄糖降解产物具有更大的影响力。
腹膜透析液(乳酸盐)(低钙)效果实施例2血液PH恢复试验
实验动物：SD大鼠，雄性，体重200±10g
腹膜透析造成腹膜受损大鼠模型制备方法：对大鼠腹腔注射对照制剂实施例5-1组腹膜透析液，每天100ml/Kg，连续注射28天，第29、30天停止注射，第31天存活大鼠视为造模成功。
试验方法：将腹膜透析造成腹膜受损造模成功大鼠随机分组，每组10只，基础组直接测定造模成功后一组大鼠左侧劲动脉血的PH值，空白组每天接受生理盐水2Oml腹腔注射，实施例1-1至6-3组对大鼠腹腔注射实施例组相应组号的腹膜透析液，每天100ml/Kg，对照组1-1至6-3组对大鼠给予对照实施例组相应组号中的腹膜透析液腹腔注射，每天100ml/Kg，连续注射14天，停止注射1天后测定各组大鼠左侧劲动脉血的PH值。取造模前的健康大鼠10只设为健康组，测定大鼠左侧劲动脉血的PH值。
大鼠左侧劲动脉血的PH值使用血气分析仪分析。
实验结果(n＝10，mean±SD)
组号 PH
健康组 7.40±0.09
基础组 7.26±0.09
空白组 7.29±0.08
实施例1-1 7.38±0.05
实施例1-2 7.38±0.06
实施例1-3 7.36±0.08
实施例1-4 7.36±0.09
实施例1-5 7.34±0.08
实施例2-1 7.37±0.07
实施例2-2 7.36±0.09
实施例2-3 7.35±0.07
实施例2-4 7.35±0.08
实施例2-5 7.34±0.05
实施例3-1 7.37±0.09
实施例3-2 7.37±0.08
实施例3-3 7.34±0.07
实施例3-4 7.35±0.06
实施例3-5 7.35±0.09
对照实施例1-1 7.20±0.07
对照实施例1-2 7.23±0.09
对照实施例2-1 7.35±0.07
对照实施例2-2 7.34±0.10
对照实施例2-3 7.30±0.07
对照实施例3-1 7.37±0.07
对照实施例3-2 7.35±0.06
对照实施例3-3 7.32±0.09
通过上述检验可知，本发明实施例中的弱碱性腹膜透析液(乳酸盐)(低钙)对血液PH值调节的作，明显好于与酸性的腹膜透析液，和使用无机碱的腹膜透析液相比近似。

Claims (10)

1.三羟甲基氨基甲烷作为PH调节剂在制备葡萄糖含量≥1％的无菌液体药物组合物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征是三羟甲基氨基甲烷的含量低于5％。
3.一种腹膜透析液(乳酸盐)组合物，含有1.5-4.25％的葡萄糖，0.4-0.7％的氯化钠，0.02-0.03％的氯化钙，0.01-0.02％的氯化镁，以及0.4-0.6％的乳酸钠，其特征在于所述的腹膜透析液用三羟甲基氨基甲烷调节PH值至7.2-7.7，且三羟甲基氨基甲烷的含量低于5％。
4.如权利要求3所述的腹膜透析液，其特征是还含有0.001％～0.01％的焦亚硫酸钠、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠。
5.如权利要求3所述的腹膜透析液，其特征是组合物由含量为0.56％的氯化钠，含量为0.026％的氯化钙，含量为0.015％的氯化镁，含量为0.5％的乳酸钠，焦亚硫酸钠的含量为0.005％，含量低于的5％三羟甲基氨基甲烷和水组成。
6.如权利要求3所述的腹膜透析液，其特征是组合物由含量为0.56％的氯化钠，含量为0.026％的氯化钙，含量为0.015％的氯化镁，含量为0.5％的乳酸钠，焦亚硫酸钠的含量为0.005％，0.001％～0.01％的焦亚硫酸钠、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠，含量低于的5％三羟甲基氨基甲烷和水组成。
7.一种腹膜透析液(乳酸盐)(低钙)组合物，含有1.5-4.0％的葡萄糖，0.5-0.6％的氯化钠，0.01-0.02％的氯化钙，0.004-0.006％的氯化镁，以及0.4-0.5％的乳酸钠，其特征在于所述的腹膜透析液用三羟甲基氨基甲烷调节PH值至7.2-7.7，且三羟甲基氨基甲烷的含量低于5％。
8.如权利要求7所述的腹膜透析液，其特征是组合物由1.5-4.0％的葡萄糖，0.5-0.6％的氯化钠，0.01-0.02％的氯化钙，0.004-0.006％的氯化镁，以及0.4-0.5％的乳酸钠，低于5％的三羟甲基氨基甲烷和水组成。
9.如权利要求7所述的腹膜透析液，其特征是组合物由1.5-4.0％的葡萄糖，0.5-0.6％的氯化钠，0.01-0.02％的氯化钙，0.004-0.006％的氯化镁，以及0.4-0.5％的乳酸钠，0.001％～0.01％的焦亚硫酸钠、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠，低于5％的三羟甲基氨基甲烷和水组成。
10.一种葡萄糖氯化钠钾注射液药物组合物，其特征在于所述的组合物由葡萄糖、氯化钠、氯化钾、三羟甲基氨基甲烷和水组成，其中葡萄糖含量为1-10％，氯化钠含量为0.1-0.2％，氯化钾含量为0.1-0.2％，三羟甲基氨基甲烷的含量低于5％。
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