CN115444985B - 三磷酸腺苷基高能骨修复材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种三磷酸腺苷基高能骨修复材料及其制备方法，属于生物学工程骨修复材料领域。本发明提供一种三磷酸腺苷基高能骨修复材料，其采用下述方法制得：先在三磷酸腺苷中引入金属化合物充分反应，利用三磷酸腺苷的活性反应基团引入成骨金属成分；然后引入硫酸氢盐，使得反应体系pH值保持中性、同时生成了具有自凝固功能的金属硫酸盐；最后通过水热处理，即得所述三磷酸腺苷基高能骨修复材料。本发明三磷酸腺苷基高能骨修复材料，以三磷酸腺苷为基体、贮存有高能、含多种成骨元素的骨修复材料，具有可自凝固、pH中性、全降解、为组织修复提供能量、促进组织修复和重建等特点。

Description

三磷酸腺苷基高能骨修复材料及其制备方法
技术领域
本发明提供一种三磷酸腺苷基高能骨修复材料及其制备方法，属于生物学工程骨修复材料领域。
背景技术
动物的发育及受损组织形成与修复是一个精密的生物物理化学过程。其中以DNA调节为核心，组织环境提供的营养物质种类和数量决定其发育、修复的最终结果。如果在DNA调节的周期内为组织提供的营养元素和物质充分，组织就能得到良好的发育或修复，相反就会出现畸形、功能不全等负面结果。同时，在组织发育和修复的过程中需要大量的能力供给，确保迁移、交换和运动等能量需求，能量供给是组织发育和修复成功的另外一个关键因素，能量的供给是决定组织正常修复、发育的决定性因素之一，因此在所有的临床手术方案中都会设计能量补充环节。
随着对骨组织发育过程中组织发生的生化、理化变化的深入研究和了解，对骨组织修复和重建材料的要求与组织发生的生化、理化变化的过程相一致，更注重修复材料在组织发育与修复过程中的生化、理化变化，通过DNA的调节在组织发育和修复周期内完全同化吸收成为骨组织的成分，完成骨组织的修复和重建。因此对骨修复材料提出了更高的要求。
另一反面，骨组织发育和修复重建伴随着能量的消耗转化，只有提供足够的能量才能组织才能进行正常的发育、生长和修复重建。
当前能量提供的方式主要是输液、营养药物配合等手段。没有从根本解决为损伤组织及其周围能量输入的问题，导致组织的修复和重建周期加长。
以骨组织修复材料为例，目前研究最多的是以羟基磷灰石为代表的磷酸盐系列，这类产品的降解性差、并不能被人体骨组织完全吸收、不能完成骨的重建。另一类以硅酸钙为代表的钙硅内骨修复材料，其有良好的生物相容性，但是在体内也无法被骨组织完全吸收；而临床应用广泛的是硫酸钙类骨修复材料，但是硫酸钙水溶性大、降解快，不能与骨组织修复和重建的周期匹配。然后就是对这些材料的改性和复合研究，比如加入海藻酸钠、壳聚糖、甲基纤维素钠一类的有机多糖类化合物改善其成型性和降解性；或者加入镁盐、锶盐和锌化合促进其对骨细胞的分化和生长。但是这些材料都没有解决临床需要的使用方便、降解速度与骨组织修复重建周期匹配、容易塑形活性高的骨修复产品，也没有考虑为组织提供能量的方法和手段。忽视了手术失血、患者体弱造成的能量损失，即在手术过程中以及后面组织修复和重建的过程中需要持续的能量供给，维持组织良好的生理机能、加快组织的发育、修复和重建。
发明内容
基于上述内容，本发明要解决的第一个问题是提供一种三磷酸腺苷基高能骨修复材料，所述骨修复材料由三磷酸腺苷、金属化合物和硫酸氢盐反应制得，其中，三磷酸腺苷与金属化合物的摩尔比为1.0:1.0～4.0，硫酸氢盐的加入量确保所述骨修复材料的pH为中性。
其中，限定pH值为中性是确保制备的复合物在生理状态下能够全部降解的关键，太低会出现降解过快和炎症反应，太高则无法降解完。
进一步的，所述骨修复材料的pH为6.0～7.0。
进一步，所述金属化合物为金属氧化物、金属氢氧化物、金属碳酸盐中的一种或多种；作为优选方案，所述金属为人体需要的微量金属元素、具有促进骨组织再生的金属元素或功能性金属元素；优选地，所述金属为镁、锶、钙、锌、铜和钇中的一种或多种；更优选地，所述金属中，钙占金属元素总量的90～99(wt)％，其它金属占1～10(wt)％；所述硫酸氢盐为硫酸氢锂、硫酸氢钠和硫酸氢钾中的一种或多种。
优选地，本发明三磷酸腺苷基高能骨修复材料采用下述方法制得：所述三磷酸腺苷基高能骨修复材料采用下述方法制得：先在三磷酸腺苷中引入金属化合物充分反应，利用三磷酸腺苷的活性反应基团引入成骨金属成分；然后引入硫酸氢盐，使得反应体系pH值保持中性、同时生成了具有自凝固功能的金属硫酸盐；最后通过水热处理，即得所述三磷酸腺苷基高能骨修复材料。
进一步的，本发明三磷酸腺苷基高能骨修复材料采用下述方法制得：先在三磷酸腺苷溶液中加入金属化合物搅拌反应得到溶液pH为7.5～10.0的混合液；再加入硫酸氢盐使得混合液的pH为6.0～7.0，继续反应1～6个小时形成共混物；最后对共混物进行水热处理，得到三磷酸腺苷基高能骨修复材料。
其中，三磷酸腺苷与金属化合物反应体系的pH需要控制在7.5～10.0，如果pH太低，后面硫酸氢盐无法反应，太高则需要大量金属硫酸氢盐；如果金属硫酸氢盐量不够，则调整不到降解范围，因为根据骨修复周期，需要在12～16周完成大部分降解。
进行水热处理可使得硫酸盐中的结晶水部分除去，从而使得在后续使用过程中与加入的凝固液水合搭桥、结晶形成晶体，从而使骨修复材料具有可凝固的功能。
进一步，上述制备方法中，共混物水热处理、降温后进行球磨，使其粒径小于200目。
本发明采用三磷酸腺苷与金属化合物反应，利用三磷酸腺苷的活性反应基团引入骨组织中必要的成骨金属成分；然后加入金属硫酸氢盐，一方面使得反应体系pH值保持中性，另一方面生成了具有自凝固功能的金属硫酸盐(从而使得最终骨修复材料具备自凝固可注射特性)；最后对所得产物进行水热处理即得所述三磷酸腺苷基高能骨修复材料。即本发明通过连续的两个反应制得了本发明所述三磷酸腺苷基高能骨修复材料，实现了把三磷酸腺苷这种酸性高能生理化合物转变成接近中性的能够在骨组织环境使用的一类高能复合物，在骨修复过程中可以提供能量。
具体地，本发明三磷酸腺苷基高能骨修复材料可以采用下述方法制得：
1)将三磷酸腺苷溶解于溶剂中，并加入金属化合物搅拌，得pH为7.5～10.0的混合液；
2)再加入硫酸氢盐，得到pH为6.0～7.0的混合液，继续反应1～6个小时，然后过滤、洗涤、干燥；
3)最后通过水热处理，得到三磷酸腺苷基高能骨修复材料；
作为优选方案，所述三磷酸腺苷溶解的溶剂为去离子水、注射用水或生理盐水；
进一步的，所述三磷酸腺苷溶液的浓度为10～60wt％，优选为20～50wt％；
进一步的，所述三磷酸腺苷与金属化合物反应的pH为8.5～9.0；
进一步的，停止加入硫酸氢盐后，继续反应时间为2～4小时；
进一步的，洗涤采用去离子水洗涤5～6次；
进一步的，水热处理条件为120～200℃、0.1～1.0MPa、处理2～8小时；
进一步的，水热处理条件优选为130～160℃、0.3～0.6MPa、处理3～6小时；
进一步的，水热处理后还进行降温、球磨、干燥的处理步骤，作为优选方案，所述球磨使其粒径小于200目；
进一步的，所述干燥温度为80℃、干燥时间为12小时。
本发明要解决的第二个问题是提供上述三磷酸腺苷基高能骨修复材料的制备方法，所述制备方法为：三磷酸腺苷溶液中加入金属化合物充分反应得到溶液pH为7.5～10.0的混合液；再加入硫酸氢盐使得混合液的pH为6.0～7.0，再反应1～6个小时形成共混物；然后对共混物进行水热处理、降温、球磨、干燥，得到三磷酸腺苷基高能骨修复材料。
进一步的，上述制备方法中，金属化合物为金属氧化物、金属氢氧化物、金属碳酸盐中的一种或多种，作为优选方案，所述金属为人体需要的微量金属元素、具有促进骨组织再生的金属元素或功能性金属元素；
优选地，所述金属为镁、锶、钙、锌、铜和钇中的一种或多种；
更优选地，所述金属中，钙占金属元素总量的90～99(wt)％，其它金属占10～1(wt)％；
进一步的，所述三磷酸腺苷溶液的浓度为10～60wt％，优选为20～50wt％；
进一步的，所述三磷酸腺苷与金属化合物的摩尔比为1.0:1.0～4.0；
进一步的，所述三磷酸腺苷与金属化合物充分反应得到溶液pH为8.5～9.0的混合液；
进一步的，所述硫酸氢盐为硫酸氢锂、硫酸氢钠和硫酸氢钾中的一种或多种；
进一步的，停止加入硫酸氢盐后，继续反应时间为2～4小时；
进一步的，洗涤采用去离子水洗涤5～6次；
进一步的，水热处理条件为120～200℃、0.1～1.0MPa、处理2～8小时。
作为更优选方案，水热处理条件优选为130～160℃、0.3～0.6MPa、处理3～6小时。
本发明要解决的第三个问题是提供上述三磷酸腺苷基高能骨修复材料的使用方法，具体为：将所述三磷酸腺苷基高能骨修复材料与固化液按照固液比1:0.3-0.8(g:ml)、调和均匀，装入模具制作成测试样品、或者塑形为所需的形状；其中，所述固化液为注射用水、生理盐水、氨基酸注射液和注射用葡萄糖溶液中的一种或多种。
本发明要解决的第四个问题是提供三磷酸腺苷基高能骨修复材料用于制备骨植入物的用途：所述骨植入物中有效组分为三磷酸腺苷基高能骨修复材料，将所述三磷酸腺苷基高能骨修复材料与固化液按照固液比1:0.3～0.8(g:ml)、调和均匀，装入模具制作成测试样品、或者塑形为所需的形状；所述固化液为注射用水、生理盐水、氨基酸注射液和注射用葡萄糖溶液中的一种或多种。
本发明要解决的第五个问题是，提供一种骨植入物：将三磷酸腺苷基高能骨修复材料与固化液按照固液比1:0.3～0.8(g:ml)、调和均匀，装入模具制作成测试样品、或者塑形为所需的形状，制得骨植入物；所述固化液为注射用水、生理盐水、氨基酸注射液和注射用葡萄糖溶液中的一种或多种。
本发明的有益效果：
本发明三磷酸腺苷基高能骨修复材料，以三磷酸腺苷为基体、贮存有高能、含多种成骨元素的骨修复材料，具有可自凝固、pH中性、全降解、为组织修复提供能量、促进组织修复和重建等特点。本发明三磷酸腺苷基高能骨修复材料固化后的强度具有早期缺位支撑功能、逐步降解与组织融合、被组织吸收替代，同时能够提供促进骨组织再生的微量元素，提高组织的再生和重建功能；其降解速度可以根据组成控制，与骨组织再生和重建匹配。可以在骨创伤、缺损的修复和重建方面得到广泛的应用，其最大特点是在组织形成过程中能够提供部分组织所需能量，加快组织修复和重建。
具体实施方式
本发明主要涉及高能物质ATP三磷酸腺苷，其化学式为：它几乎是生物组织和细胞可以直接利用的唯一能源，哺乳动物骨、肌肉中在休息状态每100g含有ATP350～400mg，肌肉活动受到刺激时可在酶作用下生成ADP(二磷酸腺苷)，同时放出能量，常称其为机体的“通用货币”。能量物质经过生物氧化释放出的能量中有相当一部分以高能磷酸键的形式贮存在ATP分子内部。它也是细胞合成核酸的原料之一，并作为磷酰基的主要供体衍生出其他种类的核苷酸和磷酸化合物。分子中含二个高能磷酸键，具有较高的磷酰基转移势能，水解或磷酰基转移时可产生大量的自由能。水解为ADP和磷酸时，反应的自由能变化为-30.5kJ·mol-1；水解为腺苷一磷酸(AMP)和焦磷酸时，反应的自由变化为-31.8kJChemicalbook·mol-1。在生物体内，其水解放能反应常与吸能反应偶联，推动吸能反应的进行。直接为生物合成、膜的主动运输、肌肉收缩、生物运动、生物发光等生命活动提供能量。本发明核心是利用生物体中最重要的高能磷酸化合物ATP的结构与功能。
本发明选用ATP与金属氧化物、氢氧化物或部分碳酸盐等金属化合物进行物理-化学反应，以及利用硫酸氢盐调节pH的功能，通过一系列理化反应和水热化学反应，形成一类以三磷酸腺苷为基体的高能骨修复材料。
本发明三磷酸腺苷基高能骨修复材料可采用下述具体实施方式制备：
第一步通过ATP与含金属氢氧化物，按照ATP含金属化合物比例为1.0:1.0～4.0(mol)。在氮气保护下，把三磷酸腺苷(ATP)溶解于去离子水中，其浓度为10～60wt％,优选20～50wt％。搅拌等待完全溶解后，然后根据比例加入金属化合物，搅拌(其搅拌速度大于120r/m)，测量上清液pH，以pH达到7.5～10.0为反应终点，得到反应物，继续搅拌反应1～6个小时，优选2～4小时。其中，含金属化合物为金属氧化物MOx、金属氢氧化物M(OH)m或碳酸盐MyCO3或其混合物，M为镁(Mg)、锶(Sr)、钙(Ca)、锌(Zn)、铜(Cu)和钇(Y)等，其中钙(Ca)占金属元素总量的90～99(wt)％,其它元素占10～1(wt)％。
第二步，使用去离子水配制M1HSO4的溶液，在搅拌的状态下(其搅拌速度大于120r/m)向第一步反应得到的混合液中加入M1HSO4的溶液，边搅拌边测量其pH值，使用硫酸氢盐的量直到pH至到6.0～7.0，停止进一步加入M1HSO4溶液。继续反应1～6个小时，优选2～4小时。反应结束后，进一步将反应浆液过滤，使用去离子水洗涤5～6次，得到的粉末于80℃真空干燥12小时。其中，M1为为锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、为镁(Mg)、锶(Sr)、钙(Ca)、锌(Zn)、铜(Cu)和钇(Y)等。
第三步，将得到的产品置于高压锅内，密封。逐步升温到100℃，然后关闭阀门，于120～200℃、0.1～1.0MPa水热处理2～8小时，优选130～160℃、0.3～0.6MPa、3～6小时，然后自然降温到室温，排气、释放压力、开锅，得到以三磷酸腺苷为基体的高能骨修复材料。
第四步，将得到的三磷酸腺苷基高能骨修复材料球磨，其粒径分布达到小于200目后于80℃真空干燥12小时，形成最终产品。
具体的，第一步中，以含金属化合物为M(OH)m为例，其与ATP的如下反应式示意：
作为优选方案，pH优选达到8.5～9.0为终点。
优选地，可通过超声分散或者搅拌，搅拌速度大于120r/m。
上述第一步与第二步是相互配合的，当第一步中pH低于7.5，硫酸氢盐无法反应；大于10.0，则需要大量硫酸氢盐，如果硫酸氢盐量不够，则会影响降解周期。根据骨修复周期，需要在12～16周大部分降解。
第二步中，利用碳酸氢盐(M1HSO4)这种特殊的酸性化合物，把环境调整成接近中性、同时生成的MSO4具有自凝固功能，能够让整个复合物具备自凝固可注射特性。
即，第二步利用碳酸氢盐进一步消耗掉在反应i中未反应完全的含金属化合物(金属氧化物MOx、金属氢氧化物M(OH)m或部分碳酸盐MyCO3或其混合物)，以使其完全反应，以M(OH)m示意，反应过程如下：
第三步的水热处理步骤是保证具备自凝固性能的决定性过程。水热处理将MSO4中的结晶水部分除去，在使用过程中与加入的凝固液水合搭桥、结晶形成晶体，从而凝固。
本发明还提供了上述三磷酸腺苷基高能骨修复材料的使用方法，使用方法为：
取三磷酸腺苷基高能骨修复材料与固化液按照一定比例混合、调和均匀，装入磨具制作成测试样品、或者素形成所需的形状。固化液选用(1)注射用水，(2)生理盐水，(3)氨基酸注射液，(4)注射用葡萄糖溶液，(5)以上四种的混合液等。固液比例为(g:ml)1:0.3～0.8。
称取定量的产品，与固化液充分搅拌、形成糊状，继续搅拌至面团状态后，通过注射器或塑形为所需形状后植入创伤或缺损部位。其固化成型时间为5～45分钟，一般15-30分钟为最佳手术操作时间。也可以提前预成型为不同直径的颗粒或者通过磨具形成块状及圆柱(尺寸根基实际需要确定，如/>20*10*5mm)，作为填充物在手术过程中使用。进一步，充分搅拌、形成糊状，通过注射器或塑形成所需形状后植入创伤或缺损部位。其固化成型时间为5～60分钟，一般15～45分钟为最佳手术操作时间。也可以提前预成型为颗粒，作为填充物在手术过程中使用。
本发明设计的原理在于：(1)把三磷酸腺苷这种酸性高能生理化合物转变成接近中性的能够在骨组织环境使用的一类高能复合物，在骨修复过程中可以提供能量；(2)利用三磷酸腺苷具有的活性反应基团引入钙为主、其它微量元素为辅的多元素复合物、能够为骨组织提供必要的成骨成分；(3)利用碳酸氢盐这种特殊的酸性化合物，把需要的复合物调整成接近中性、同时生成的MSO4具有自凝固功能，能够让整个复合物具备自凝固可注射特性；最后pH值是确保制备的复合物在生理状态下能够全部降解的关键，太低会出现降解过快和炎症反应，太高则无法降解完；(4)水热处理过程是为了保证具备自凝固性能的决定性过程。
以下通过实施例的具体实施方式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围，具体保护范围见权利要求。
实施例1
在2L三颈瓶中，加入101.5g 5'-三磷酸腺苷ATP，然后在氮气保护下边搅拌便加入500ml去离子水中，搅拌等待完全溶解，然后加入37.5g氢氧化钙，然后加入5.2g八水合氢氧化锶，搅拌3个小时，测量上清液pH为10.0。
然后一边搅拌一边缓慢向上述反应物中加入水合硫酸氢钠溶液(60wt％NaHSO4.H2O)。边搅拌边测量其pH值，当pH值为6.5时停止加入水合硫酸氢钠溶液，此时使用水合硫酸氢钠溶液为60ml；在氮气保护下继续搅拌3个小时，反应结束。
将反应浆液使用4号玻砂漏斗过滤，使用去离子水洗涤6次，每次使用200ml去离子水，得到的白色粉末于80℃真空干燥12小时。
然后，将得到的白色粉末置于高压锅内，密封。逐步升温到100℃，然后关闭阀门，于150℃、0.5MPa水热处理6小时，然后自然降温到室温，排气、释放压力、开锅，得到以三磷酸腺苷为基体的高能骨修复材料139.5g。
进一步将得到的三磷酸腺苷为基体的高能骨修复材料球磨，其粒径分布达到小于200目后于80℃真空干燥12小时，形成终产品。
测试方法(本发明所有实施例试验方法和实测方法均相同)：
(1)测试样品制备：取20g终产品，加入10ml注射用水，搅拌2分钟，压入孔径6mm、高度12mm的多孔聚四氟乙烯磨具，5分钟后顶出，在温度为25℃湿度为60％的环境下自然干燥，测定其固化时间(样品的凝固时间根据ISO 9597-2008标准，利用维卡仪进行测定)；固化液加入样品粉末后开始计算，当维卡仪的终凝针头(0.5mm)不能在样品表面留下痕迹时结束，这样计算的时间就是骨水泥的终凝时间；每个样品至少测量5次。
(2)抗压测试方法：载荷速度1mm/min：
测试一天(1D)、三天(3D)和五天(5D)的抗压缩强度：待样品(直径为6mm，高度为12mm)在空气中固化3天后，用万能力学试验仪对样品的力学强度进行测定，每个样品至少测量5次。
(3)降解测试方法：取注射成型的材料在PBS溶液中进行降解测试：PBS的配制方法如下；精确称取KH2PO4(0.544g)，Na2HPO4·12H2O(7.16g),NaCl(16g)和KCl(0.402g)溶于2L去离子水中，用容量瓶定容，pH测定范围7.2～7.4之间；将样品放入离心管中加入一定量的PBS溶液，PBS溶液的体积与样品质量比为1g/30mL；然后将装有样品的离心管放置在温度为37℃，转速为80rpm/min的恒温振荡箱；在1(1D)，3(3D)，1w(7D)，2w(14D)，4w(28D)和8w(56D)天取出样品称重并计算失重率。每个样品设立三个对照组。
(4)pH测定:用pH计对样品的上清液进行测定，PBS每7天更换一次。
(5)细胞毒性和细胞增值率测试:按照T16886有关关于生物材料的规定制备浸取液，标准提取液与空白相比计算增值率。
测试结果：
凝固时间：35min。
抗压缩强度:1D：12MPa；3D：20MPa，5D：25MPa。
降解结果:1D：8.5％；3D：15.6％；1w(7D)：25.2％；2w(14D)：35.5％；4w(28D):46.3％；8w(56D)：65.6％。
pH值变化:1D:6.9；3D，7.15；1w(7D)：7.25；2w(14D):7.20；4w(28D)：7.20；8w(56D)：7.25。
细胞毒性和细胞增值率：0级；
标准提取液与空白相比增值率105％，稀释一倍后增值率118％；相对于空白即培养液，三磷酸腺苷为基体的高能骨修复材料提取液能够提供更多的营养和能量细胞分化和增值更多。
实施例2
在2L三颈瓶中，加入101.5g 5'-三磷酸腺苷ATP，然后在氮气保护下边搅拌便加入500ml去离子水中，搅拌等待完全溶解，然后加入50.0g碳酸钙，然后加入5.2g八水合氢氧化锶，搅拌3个小时，测量上清液pH为8.5。
然后一边搅拌一边缓慢向上述反应物中加入水合硫酸氢钠溶液(60wt％NaHSO4.H2O)。边搅拌边测量其pH值，当pH值为6.2时停止加入水合硫酸氢钠溶液，此时使用然水合硫酸氢钠溶液为75ml。在氮气保护下继续搅拌3个小时，反应结束后。
将反应浆液使用4号玻砂漏斗过滤，使用去离子水洗涤5次，每次使用200ml去离子水，得到的白色粉末于80℃真空干燥12小时。
然后，将得到的白色粉末置于高压锅内，密封。逐步升温到100℃，然后关闭阀门，于150℃、0.5MPa水热处理6小时，然后自然降温到室温，排气、释放压力、开锅，得到以三磷酸腺苷为基体的高能骨修复材料137.5g。
进一步将得到的三磷酸腺苷为基体的高能骨修复材料球磨，其粒径分布达到小于200目后于80℃真空干燥12小时，形成最终产品。
测试结果：
凝固时间：30min。
抗压缩强度:1D：15MPa；3D：22MPa；5D：28MPa。
降解结果:1D：9.2％；3D：16.5％；1w(7D)：26.4％；2w(14D)：37.2％；4w(28D):48.3％；8w(56D)：66.6％。
pH值变化:1D:6.8；3D：7.10；1w(7D)：7.10；2w(14D):7.25；4w(28D)：7.20；8w(56D)：7.25。
细胞毒性和细胞增值率：0级；
标准提取液与空白相比增值率110％，稀释一倍后增值率125％；相对于空白即培养液，三磷酸腺苷为基体的高能骨修复材料提取液能够提供更多的营养和能量细胞分化和增值更多。
实施例3
在2L三颈瓶中，加入101.5g 5'-三磷酸腺苷ATP，然后在氮气保护下边搅拌便加入500ml去离子水中，搅拌等待完全溶解，边搅拌边加入1.68g碳酸镁，然后加入28.5g氧化钙,搅拌3个小时，测量上清液pH为10.0。
然后一边搅拌一边缓慢向上述反应物中加入水合硫酸氢钠溶液(60wt％NaHSO4.H2O)。边搅拌边测量其pH值，当pH值为6.0时停止加入水合硫酸氢钠溶液，此时使用然水合硫酸氢钠溶液为70ml。在氮气保护下继续搅拌3个小时，反应结束后。
将反应浆液使用4号玻砂漏斗过滤，使用去离子水洗涤6次，每次使用200ml去离子水，得到的白色粉末于80℃真空干燥12小时。
然后，将得到的白色粉末置于高压锅内，密封。逐步升温到100℃，然后关闭阀门，于150℃、0.5MPa水热处理6小时，然后自然降温到室温，排气、释放压力、开锅，得到以三磷酸腺苷为基体的高能骨修复材料138.0g。
进一步将得到的三磷酸腺苷为基体的高能骨修复材料球磨，其粒径分布达到小于200目后于80℃真空干燥12小时，形成最终产品。
测试结果：
凝固时间：32min。
抗压缩强度:1D：12MPa；3D：19MPa，5D：21MPa。
降解结果:1D：9.5％；3D：15.5％；1w(7D)：25.2％；2w(14D)：35.1％；4w(28D):45.5％；8w(56D)：62.8％。
pH值变化:1D:6.6；3D，7.05；1w(7D)：7.10；2w(14D):7.15；4w(28D)：7.10；8w(56D)：7.15。
细胞毒性和细胞增值率：0级；
标准提取液与空白相比增值率105％，稀释一倍后增值率115％；相对于空白即培养液，三磷酸腺苷为基体的高能骨修复材料提取液能够提供更多的营养和能量细胞分化和增值更多。
实施例4
在2L三颈瓶中，加入101.5g 5'-三磷酸腺苷ATP，然后在氮气保护下边搅拌便加入500ml去离子水中，搅拌等待完全溶解，边搅拌边加入2.5g碳酸锌，然后加入37.5g氢氧化钙，搅拌3个小时，测量上清液pH为10.0。
然后一边搅拌一边缓慢向上述反应物中加入水合硫酸氢钾溶液(60wt％KHSO4.H2O)。边搅拌边测量其pH值，当pH值为6.0时停止加入水合硫酸氢钠溶液，此时使用然水合硫酸氢钠溶液为80ml。在氮气保护下继续搅拌3个小时，反应结束后。
将反应浆液使用4号玻砂漏斗过滤，使用去离子水洗涤6次，每次使用200ml去离子水，得到的白色粉末于80℃真空干燥12小时。
然后，将得到的白色粉末置于高压锅内，密封。逐步升温到100℃，然后关闭阀门，于150℃、0.5MPa水热处理6小时，然后自然降温到室温，排气、释放压力、开锅，得到以三磷酸腺苷为基体的高能骨修复材料136.6g。
进一步将得到的三磷酸腺苷为基体的高能骨修复材料球磨，其粒径分布达到小于200目后于80℃真空干燥12小时，形成最终产品。
测试结果：
凝固时间：45min。
抗压缩强度:1D：16MPa；3D：25MPa，5D：33MPa。
降解结果:1D：7.8％；3D：16.5％；1w(7D)：22.3％；2w(14D)：33.5％；4w(28D):40.4％；8w(56D)：59.5％。
pH值变化:1D:6.8；3D，6.95；1w(7D)：7.05；2w(14D):7.10；4w(28D)：7.10；8w(56D)：7.15。
细胞毒性和细胞增值率：0级；
标准提取液与空白相比增值率112％，稀释一倍后增值率124％；相对于空白即培养液，三磷酸腺苷为基体的高能骨修复材料提取液能够提供更多的营养和能量细胞分化和增值更多。
实施例5
在2L三颈瓶中，加入101.5g 5'-三磷酸腺苷ATP，然后在氮气保护下边搅拌便加入500ml去离子水中，搅拌等待完全溶解，边搅拌边加入60.0g碳酸钙，搅拌十五分钟后，加入5.2g八水合氢氧化锶，搅拌3个小时，测量上清液pH为9.0。
然后一边搅拌一边缓慢向上述反应物中加入水合硫酸氢钠溶液(60wt％NaHSO4.H2O)。边搅拌边测量其pH值，当pH值为6.3时停止加入水合硫酸氢钠溶液，此时使用然水合硫酸氢钠溶液为90ml。在氮气保护下继续搅拌3个小时，反应结束后。
将反应浆液使用4号玻砂漏斗过滤，使用去离子水洗涤5次，每次使用200ml去离子水，得到的白色粉末于80℃真空干燥12小时。
然后，将得到的白色粉末置于高压锅内，密封。逐步升温到100℃，然后关闭阀门，于150℃、0.5MPa水热处理6小时，然后自然降温到室温，排气、释放压力、开锅，得到以三磷酸腺苷为基体的高能骨修复材料155.5g。
进一步将得到的三磷酸腺苷为基体的高能骨修复材料球磨，其粒径分布达到小于200目后于80℃真空干燥12小时，形成最终产品。
测试结果：
凝固时间：25min。
抗压缩强度:1D：18MPa；3D：27MPa，5D：36MPa。
降解结果:1D：8.2％；3D：16.6％；1w(7D)：28.6％；2w(14D)：40.5％；4w(28D):49.9％；8w(56D)：68.2％。
pH值变化:1D:6.8；3D，7.05；1w(7D)：7.10；2w(14D):7.15；4w(28D)：7.15；8w(56D)：7.20。
细胞毒性和细胞增值率：0级；
标准提取液与空白相比增值率112％，稀释一倍后增值率129％；相对于空白即培养液，三磷酸腺苷为基体的高能骨修复材料提取液能够提供更多的营养和能量细胞分化和增值更多。
实施例6
仅将氢氧化锶换为4.5g氢氧化钇，其余原料、用量、步骤、测试方法同实施例1。
测试结果：
凝固时间：25min。
抗压缩强度:1D：13MPa；3D：22MPa，5D：31MPa。
降解结果:1D：8.0％；3D：15.6％；1w(7D)：27.2％；2w(14D)：40.4％；4w(28D):49.4％；8w(56D)：64.4％。
pH值变化:1D:6.9；3D：7.10：1w(7D)：7.15；2w(14D):7.25；4w(28D)：7.15；8w(56D)：7.25。
细胞毒性和细胞增值率：0级；
标准提取液与空白相比增值率109％，稀释一倍后增值率119％；相对于空白即培养液，三磷酸腺苷为基体的高能骨修复材料提取液能够提供更多的营养和能量细胞分化和增值更多。
实施例7
仅将测试样品固液比例为1:0.38(g:ml)，即测试样品制备时：取20g终产品，加入7.6ml注射用水。其余原料、用量、步骤、测试方法同实施例1。
测试结果：
凝固时间：25min。
抗压缩强度:1D：20MPa；3D：32MPa，5D：40MPa。
降解结果:1D：8.0％；3D：16.2％；1w(7D)：27.5％；2w(14D)：39.4％；4w(28D):45.5％；8w(56D)：65.2％。
pH值变化:1D:6.9；3D：7.05；1w(7D)：7.12；2w(14D):7.11；4w(28D)：7.15；8w(56D)：7.10。
细胞毒性和细胞增值率：0级；
标准提取液与空白相比增值率108％，稀释一倍后增值率121％；相对于空白即培养液，三磷酸腺苷为基体的高能骨修复材料提取液能够提供更多的营养和能量细胞分化和增值更多。
实施例8
当pH值为7.5时停止加入水合硫酸氢钠(60wt％NaHSO4.H2O)溶液，此时使用然水合硫酸氢钠溶液为55ml。其余原料、用量、步骤、测试方法同实施例2。
测试结果：
凝固时间：45min。
抗压缩强度:1D：8.5MPa；3D：16MPa，5D：22MPa。
降解结果:1D：7.5％；3D：15.3％；1w(7D)：22.4％；2w(14D)：29.4.％；4w(28D):36.9％；8w(56D)：45.4％。
pH值变化:1D:7.20；3D，7.32：1w(7D)：7.35，2w(14D):7.35；4w(28D)：7.30；8w(56D)：7.32。
细胞毒性和细胞增值率：0级；
标准提取液与空白相比增值率109％，稀释一倍后增值率119％；相对于空白即培养液，三磷酸腺苷为基体的高能骨修复材料提取液能够提供更多的营养和能量细胞分化和增值更多。
对比例1与三磷酸腺苷自身(ATP)比较
将20g三磷酸腺苷粉末放入球磨机中研磨1h，加入7ml注射用水，搅拌2分钟，装进注射器出口内径5mm，通过注射器挤出。
其它操作同实施例1。
结果：在PBS中20分钟溃散溶解，pH:≤1。
酸性强、溃散，无法单独作为骨修复材料使用。
对比例2不使用MHSO4调pH
在2L三颈瓶中，加入101.5g 5'-三磷酸腺苷ATP，然后在氮气保护下边搅拌便加入500ml去离子水中，搅拌等待完全溶解，然后加入37.5g氢氧化钙，然后加入5.2g八水合氢氧化锶，搅拌3个小时，测量上清液pH为10.0，过滤、洗涤、真空干燥，作为最终产品。
也即不使用MHSO4调pH，其余步骤同实施例1。
测试结果：
凝固时间：180min。
干燥后抗压缩强度:1D：1.5MPa；3D：1.8MPa，5D：2.5MPa。
降解结果:1D：5.5％；3D：7.3％；1w(7D)：12.2％；2w(14D)：14.4.％；4w(28D):22.9％；8w(56D)：32.6％。
pH值变化:1D:9.20；3D，8.95：1w(7D)：8.73，2w(14D):8.35；4w(28D)：8.30；8w(56D)：8.32。
细胞毒性和细胞增值率：2级；
碱性高、降解慢、有细胞毒性。
对比例3(使用磷酸氢二钠Na2HPO4替代硫酸氢盐调节pH)
在2L三颈瓶中，加入101.5g 5'-三磷酸腺苷ATP，然后在氮气保护下边搅拌便加入500ml去离子水中，搅拌等待完全溶解，然后加入37.5g氢氧化钙，然后加入5.2g八水合氢氧化锶，搅拌3个小时，测量上清液pH为10.0。然后一边搅拌一边缓慢向上述反应物中加入酸氢二钠Na2HPO4(30wt％Na2HPO4)60ml，pH为8.5。
也即，将硫酸氢盐换为磷酸氢二钠Na2HPO4，其它步骤、操作同实施例1。
凝固时间：120min。
干燥后抗压缩强度:1D：2.5MPa；3D：2.8MPa，5D：3.2MPa。
降解结果:1D：5.5％；3D：7.0％；1w(7D)：11.4％；2w(14D)：14.1.％；4w(28D):21.7％；8w(56D)：24.6％。
pH值变化:1D:9.80；3D，9.35；1w(7D)：9.10；2w(14D):8.85；4w(28D)：8.75；8w(56D)：8.50。
细胞毒性和细胞增值率：2级；
碱性高、降解慢、有细胞毒性。

Claims (14)

1.三磷酸腺苷基高能骨修复材料，其特征在于：所述骨修复材料由三磷酸腺苷、金属化合物和硫酸氢盐反应，再经过水热处理、球磨使其粒径小于200目制得，其中，三磷酸腺苷与金属化合物的摩尔比为1.0:1.0~4.0，硫酸氢盐的加入量确保所述骨修复材料的pH为中性，水热处理条件为120~200℃、0.1~1.0MPa、处理2~8小时。
2.根据权利要求1所述的三磷酸腺苷基高能骨修复材料，其特征在于：所述骨修复材料的pH为6.0~7.0；所述金属化合物为金属氧化物、金属氢氧化物或金属碳酸盐中的一种或多种；所述金属为人体需要的微量金属元素、具有促进骨组织再生的金属元素或功能性金属元素；所述硫酸氢盐为硫酸氢锂、硫酸氢钠和硫酸氢钾中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的三磷酸腺苷基高能骨修复材料，其特征在于：所述金属为镁、锶、钙、锌、铜和钇中的一种或多种；所述金属中，钙占金属元素总量的90~99wt%，其它金属占10~1wt%。
4.根据权利要求1或3所述的三磷酸腺苷基高能骨修复材料，其特征在于，所述三磷酸腺苷基高能骨修复材料采用下述方法制得：先在三磷酸腺苷中引入金属化合物充分反应，利用三磷酸腺苷的活性反应基团引入成骨金属成分；然后引入硫酸氢盐，使得反应体系pH值保持中性、同时生成了具有自凝固功能的金属硫酸盐；最后通过水热处理，即得所述三磷酸腺苷基高能骨修复材料。
5.根据权利要求4所述的三磷酸腺苷基高能骨修复材料，其特征在于：所述三磷酸腺苷基高能骨修复材料采用下述方法制得：先在三磷酸腺苷溶液中加入金属化合物搅拌反应得到溶液pH为7.5~10.0的混合液；再加入硫酸氢盐使得混合液的pH为6.0~7.0，继续反应1~6个小时形成共混物；最后对共混物进行水热处理，得到三磷酸腺苷基高能骨修复材料。
6.根据权利要求5所述的三磷酸腺苷基高能骨修复材料，其特征在于，所述三磷酸腺苷基高能骨修复材料采用下述方法制得：
1）将三磷酸腺苷溶解于溶剂中，并加入金属化合物搅拌，得pH为7.5~10.0的混合液；
2）再加入硫酸氢盐，得到pH为6.0~7.0的混合液，继续反应1~6个小时，然后过滤、洗涤、干燥；
3）最后通过水热处理，得到三磷酸腺苷基高能骨修复材料。
7.根据权利要求6所述的三磷酸腺苷基高能骨修复材料，其特征在于：所述三磷酸腺苷溶解的溶剂为去离子水、注射用水或生理盐水；
所述三磷酸腺苷溶液的浓度为10~60wt%;
所述三磷酸腺苷与金属化合物反应的pH为8.5~9.0；
停止加入硫酸氢盐后，继续反应时间为2~4小时；
洗涤采用去离子水洗涤5~6次；
水热处理条件为130~160℃、0.3~0.6MPa、处理3~6小时；
水热处理后还进行降温、球磨、干燥的处理步骤；
所述干燥温度为80℃、干燥时间为12小时。
8.根据权利要求7所述的三磷酸腺苷基高能骨修复材料，其特征在于：所述三磷酸腺苷溶液的浓度为20~50wt%。
9.权利要求1~8任一项所述的三磷酸腺苷基高能骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：三磷酸腺苷溶液中加入金属化合物充分反应得到溶液pH为7.5~10.0的混合液；再加入硫酸氢盐使得混合液的pH为6.0~7.0，继续反应1~6个小时形成共混物；然后对共混物进行水热处理、降温、球磨、干燥，得到三磷酸腺苷基高能骨修复材料。
10.根据权利要求9所述的三磷酸腺苷基高能骨修复材料的制备方法，其特征在于：所述金属化合物为金属氧化物、金属氢氧化物或金属碳酸盐中的一种或多种；
所述金属为人体需要的微量金属元素、具有促进骨组织再生的金属元素或功能性金属元素；
所述三磷酸腺苷溶液的浓度为10~60wt%;
所述三磷酸腺苷与金属化合物的摩尔比为1.0:1.0~4.0；
所述三磷酸腺苷与金属化合物充分反应得到溶液pH为8.5~9.0的混合液；
所述硫酸氢盐为硫酸氢锂、硫酸氢钠和硫酸氢钾中的一种或多种；
停止加入硫酸氢盐后，继续反应时间为2~4小时；
洗涤采用去离子水洗涤5~6次；
水热处理条件为130~160℃、0.3~0.6MPa、处理3~6小时。
11.根据权利要求10所述的三磷酸腺苷基高能骨修复材料的制备方法，其特征在于：
所述金属为镁、锶、钙、锌、铜和钇中的一种或多种；所述金属中，钙占金属元素总量的90~99wt%，其它金属占10~1wt%；所述三磷酸腺苷溶液的浓度为20~50wt%。
12.三磷酸腺苷基高能骨修复材料的使用方法，其特征在于：将所述三磷酸腺苷基高能骨修复材料与固化液按照固液比1g:0.3ml ~0.8 ml调和均匀，装入模具制作成测试样品、或者塑形为所需的形状；其中，所述三磷酸腺苷基高能骨修复材料为权利要求1~8中任一项所述的三磷酸腺苷基高能骨修复材料，或采用权利要求9~11中任一项所述的方法制得的三磷酸腺苷基高能骨修复材料。
13.三磷酸腺苷基高能骨修复材料用于制备骨植入物的用途，其特征在于：所述骨植入物中有效组分为三磷酸腺苷基高能骨修复材料为权利要求1~8中任一项所述的三磷酸腺苷基高能骨修复材料，或采用权利要求9~11中任一项所述的方法制得的三磷酸腺苷基高能骨修复材料。
14.一种骨植入物，其特征在于：将三磷酸腺苷基高能骨修复材料与固化液按照固液比1g:0.3ml ~0.8ml、调和均匀，制得骨植入物；其中，所述三磷酸腺苷基高能骨修复材料为权利要求1~8中任一项所述的三磷酸腺苷基高能骨修复材料，或采用权利要求9~11中任一项所述的方法制得的三磷酸腺苷基高能骨修复材料；所述固化液为注射用水、生理盐水、氨基酸注射液和注射用葡萄糖溶液中的一种或多种。
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