CN107041970B - 一种高无机组分的复合型骨水泥及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高无机组分的复合型骨水泥，包括固相组分和液相组分，所述固相组分由经P(MMA‑co‑MPS)表面修饰的羟基磷灰石、聚甲基丙烯酸甲酯、β‑磷酸三钙和过氧化苯甲酰组成，所述液相组分由甲基丙烯酸甲酯和对苯二甲酸二甲酯组成；所述复合型骨水泥的固体组分和甲基丙烯酸甲酯的质量体积比为1：(2.5~3.5)；所述经P(MMA‑co‑MPS)表面修饰的羟基磷灰石和β‑磷酸三钙的量之和占固相组分的35~40%。本发明将磷酸三钙(β‑TCP)与经p（MMA‑co‑MPS）修饰的纳米羟基磷灰石复合，同时调节恰当的p（MMA‑co‑MPS）对羟基磷灰石的修饰度，保证了原材料机械性能的同时，增加了其材料的生物活性，同时材料的降解速度合适，是一种力学性能和生物性能均优异的复合型骨水泥。
Description
技术领域
本发明属于医用材料技术领域，更具体地，涉及一种高无机组分的复合型骨水泥及其制备方法和应用。
背景技术
聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥因具有良好生物力学特性与快速成型等优点，被广泛应用于髋关节置换等手术中。但也存在如下缺点：其一，自凝聚合过程当中放出大量热量，容易引起周围组织发生炎症反应，导致植入材料与宿主骨间发生松动。其二，PMMA属惰性材料，无生物活性。其三，很难降解。
针对以上缺点，申请人前期已探究了经p(MMA-co-MPS)修饰后的纳米羟基磷灰石(n-HA)与PMMA混合后的骨水泥的力学性能和生物性能。n-HA本具有优良的生物活性，经p(MMA-co-MPS)高度修饰的n-HA在混入骨水泥固化成型后被PMMA基体紧密得包裹，孔径大小在数微米及微米以下，不足以使细胞透过。但是，在后期的动物体内实验中发现，上述骨水泥材料在动物体内非常稳定，新骨只存在于PMMA骨水泥周围，也就说明修饰后的纳米羟基磷灰石降解速率更慢。
因此，急需一种解决上述降解和吸收仅发生在骨水泥表面，且吸收速率缓慢的问题，以更适应临床上骨水泥材料的需要。
发明内容
本发明的目的在于根据现有技术中的不足，提供了一种复合型骨水泥。
本发明的另一目的在于提供上述复合型骨水泥的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述复合型骨水泥的应用。
本发明为解决上述问题，将磷酸三钙(β-TCP)与P(MMA-co-MPS)-nHA复合，既能解决纳米羟基磷灰石吸收过慢的问题，又能进一步促进PMMA骨水泥的生物活性，使其更适应临床需求。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种高无机组分的复合型骨水泥，包括固相组分和液相组分，所述固相组分由经P(MMA-co-MPS)表面修饰的羟基磷灰石、聚甲基丙烯酸甲酯、β-磷酸三钙和过氧化苯甲酰组成，所述液相组分由甲基丙烯酸甲酯和对苯二甲酸二甲酯组成；所述复合型骨水泥的固体组分和甲基丙烯酸甲酯的质量体积比为1：(2.5～3.5)；所述经P(MMA-co-MPS)表面修饰的羟基磷灰石和β-磷酸三钙的量之和占固相组分的35～40％。
优选地，所述经P(MMA-co-MPS)表面修饰的羟基磷灰石的修饰度为0.2～0.5。
优选地，所述复合型骨水泥的固体组分和甲基丙烯酸甲酯的质量体积比为1：3；所述经P(MMA-co-MPS)表面修饰的羟基磷灰石和β-磷酸三钙的量之和占固相组分的40％。
优选地，所述经P(MMA-co-MPS)表面修饰的羟基磷灰石与β-磷酸三钙的质量比为(3～7)：(3～7)。
优选地，所述的聚甲基丙烯酸甲酯的分子量为75万。
优选地，经P(MMA-co-MPS)表面修饰的羟基磷灰石采用如下方法进行制备：
S1.在惰性气体下，将甲基丙烯酸甲酯、偶氮二异丁腈、硅烷偶联剂、链转移剂和四氢呋喃加入容器中，在60～70℃搅拌反应6～8小时，得P(MMA-co-MPS)共聚物；
S2.将S1中所得P(MMA-co-MPS)共聚物加入丙酮溶解，然后加入甲醇溶液，用冰醋酸把PH值调至3.5～4.0，在40～60℃下反应1～3个小时，再加入含有纳米羟基磷灰石的甲醇溶液，调节pH至碱性，将产物干燥后即得。
优选地，所述P(MMA-co-MPS)共聚物与纳米羟基磷灰石的质量比为0.3:1。
首先，本文在保持无机成分占骨水泥粉剂35～40％的基础上，调整了p(MMA-co-MPS)在HA表面的修饰度，从而增加了PMMA骨水泥的生物活性。
其次，HA在体内的降解速率本生就慢，再经修饰后降解速率更慢，不利于细胞透过。因此向骨水泥粉剂中加入β-TCP，增加了骨水泥的生物降解吸收速率，使其与细胞，组织生长速率更匹配。进一步促进了PMMA骨水泥的生物活性。通过对PMMA骨水泥配方的以上调整，其力学性能影响不大，生物活性得到显著增长，使其更适应临床的需求。
本发明提供的P(MMA-co-MPS)可参考之前专利201310545809.8进行制备。
本发明同时提供所述的复合型骨水泥的制备方法，室温下，将骨水泥的固体组分和液体组分按质量体积比混合后搅拌均匀，灌入模具，完全固化后取出样品。
与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
本发明为了提高PMMA骨水泥的生物活性，在骨水泥粉剂中添加含量高达40％的无机成分：β-TCP以及经p(MMA-co-MPS)修饰的纳米羟基磷灰石。同时调整了p(MMA-co-MPS)对HA的修饰度，这在保证PMMA骨水泥的力学性能不受影响的情况下，增强了nHA的可吸收性。β-TCP的加入也进一步加强了PMMA骨水泥的生物相容性，从而得到了力学性能和生物性能均优异的(nHA+β-TCP)/PMMA复合型骨水泥。本发明提供的制备方法简单可行，原料易得，适于工业化生产和临床应用。
附图说明
图1为β-TCP的X射线衍射图。
图2为实施例中提供的骨水泥材料力学性能图。
图3为实施例中提供的骨水泥材料的体外细胞毒性测试图。
图4为实施例中提供的骨水泥材料在矿化前后的SEM形貌图。
具体实施方式
以下结合具体实施例和附图来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，本发明所用试剂和材料均为市购。
实施例1：原料制备：
1、PMMA的合成：
将0.35g聚乙烯醇(PVA)，56mlMMA和0.13g过氧化苯甲酰(BPO)溶解在360ml去离子水中，剧烈搅拌，升温至80℃反应2个小时，然后升温到87℃反应2个小时，最后升温至95℃反应2个小时，得到白色颗粒状产物，水洗2次，酒精洗2次，然后真空干燥。待产物完全干燥后使用球磨仪研磨，研磨后过100目筛子得白色PMMA粉末，干燥保存。
2、P(MMA-co-MPS)的合成：
2.1原料纯化
THF纯化：向四氢呋喃(THF)中加入氢化钙后加热至62℃蒸馏。蒸馏后得到的液体再加入钠钾合金热至62℃蒸馏，得到纯度高的无水THF。
MPS纯化：向硅烷偶联剂KH-570(MPS)加入氢化钙后抽真空并加热至100℃蒸馏。
2.2P(MMA-co-MPS)的合成
P(MMA-co-MPS)通过自由基聚合的方式合成，以使用巯基乙醇(HSCH2CH2OH)为链转移剂。在60mL四氢呋喃(THF)，迅速加入25.49g MMA、7.15g MPS、0.12g引发剂AIBN以及0.26g HSCH2CH2OH。氩气保护下，升温至70℃反应6个小时后停止反应得到产物。得到产物用乙醚重沉淀3次，真空干燥后研磨干燥成品得到P(MMA-co-MPS)白色粉末，密封保存。
3、HA的合成以聚乙二醇2000(PEG2000)作为分散剂，再加入分别溶于500ml蒸馏水中的47.2g水合硝酸钙(Ca(NO3)2·4H2O)和13.2g磷酸氢二铵((NH4)2HPO4)，超声环境下，将(NH4)2HPO4溶液缓慢滴入(CaNO3)2·4H2O溶液中，同时用氨水调节pH至10，滴加结束后陈化24小时，将产物离心后水洗3次，真空干燥，研磨后得白色HA粉末，密封保存。
4、HA的表面修饰
将1.8g P(MMA-co-MPS)共聚物，加入60mL丙酮中。待溶解完全后加入100mL的90％甲醇溶液，用冰醋酸把PH值调至3.5-4.0，在50℃下反应1.5个小时，使P(MMA-co-MPS)中的硅氧烷完全水解。再加入含有6.0gHA的90％甲醇溶液，使用10％NaOH溶液调节pH至10.0促进缩合反应，反应24小时后停止反应。离心，干燥后用THF清洗粉末三次，干燥后密封保存，得到修饰度为0.3的P(MMA-co-MPS)-nHA。记作0.3-nHA。
5、β-TCP的合成
5.1、合成：采用水热法合成β-TCP。将9.45g硝酸钙(Ca(NO3)2·4H2O)和1.98g磷酸氢二铵((NH4)2HPO4)分别溶于500ml蒸馏水中，再把(NH4)2HPO4溶液缓慢滴加入(CaNO3)2·4H2O溶液中，在40℃下，用氨水调节pH在5.5-6之间，滴定结束之后40℃陈化24小时，水洗3次，酒精洗3次干燥。干燥后再将产品放入马弗炉中950℃煅烧，研磨过100目筛子得白色β-TCP粉末，密封保存。
5.2、β-TCP的表征
X射线衍射：磷酸钙粉末的结构分析使用X射线衍射分析仪(Cu Kα1)，电子束能量为36kV，电子速电流为30mA，旋转速率为4°/min，扫描角度为20°-70°，扫描速率为10°/min。
红外分析：使用傅里叶红外光谱仪(FTIR)定性分析β-TCP的构成。使用Vertex 70光谱仪(Bruker，德国)采集，扫描范围：4000～400cm-1。
图1为β-TCP的X射线衍射图(XRD)，经950℃煅烧后得到的β-TCP衍射峰窄且尖锐，说明其结晶度好。将此图谱与β-TCP的标准图谱进行对照，其三条主峰与标准图谱一致，几乎没有杂峰出现，说明我们制得的β-TCP纯度很高。
实施例2：骨水泥的合成：
室温下，将骨水泥的固体组分和液体组分按质量体积比(W/V)为1：3的比例混合后搅拌均匀，灌入模具，完全固化后取出样品。
其中固相组分中包含PMMA、0.3-nHA、β-TCP、BaSO4、BPO；液相组分中包含MMA、DMT。其中PMMA的分子量约为75万。实施例2～4的原料比例见表1所示：
表1
实施例3：力学性能测试
实施例2中骨水泥的力学性能表征主要选择测试成品的压缩性能。测试方法为：压缩实验骨水泥样品打磨成长12mm，直径6mm的圆柱体。使用万能材料试验机(WD-5A)，加载速率为5mm/min。记录样品的应力-形变图，取应力-形变曲线中K值为2％时的应力，将其除以圆柱体的横截面积，即可求得压缩强度。
所有力学性能的测试均参照ISO 5833国际标准进行。
本发明中CaP/HA-PMMA骨水泥的力学性能用压缩强度来表征。从图2可知，掺入无机成分后，CaP/HA-PMMA骨水泥相对纯PMMA骨水泥说压缩强度均有所增加。这是因为经修饰后的nHA均匀分散在PMMA中从而增强了nHA与PMMA的界面性。且随着β-TCP在无机组分中所占比例的增加，CaP/HA-PMMA骨水泥的力学性能有所下降，但整体无明显差异且都达到了临床需求。
实施例4：骨水泥的体外细胞毒性测试
1、样品准备与预处理
制备长5mm，直径6mm的圆柱体骨水泥样品，每组设置5个平行样本。测量并记录每个样品的质量yg，在48孔板中，分别用75％酒精和磷酸缓冲液(PBS)中浸泡1天。
2、浸提液的制备
从上述准备的样品中吸出PBS溶液，使用一定量的DMEM浸泡样品一天。DMEM用量计算公式：y(g)×5(ml/g)＝z ml,其中z为DMEM的体积数。
3、MTT测试
在48孔板中接种P4代鼠骨髓间充质干细胞(rBMSCs)，每孔2.5万个细胞，加入200μl的培养基孵育24小时后，吸出100μl培养基，每孔加入100μl步骤2中制备的骨水泥浸提液，对照组加入100μl新鲜培养基，分别培养24小时和48小时后，吸出培养基，加入20μl MTT和180μl新鲜培养基，37℃下孵育4小时后，加入200μl DMSO孵育10min后，取出150μl于96孔板中，测试570nm波长下的吸光度(OD)。
本发明用鼠骨髓间充质干细胞(rBMSCs)测试了CaP/HA-PMMA骨水泥的细胞毒性。从图3可知，rBMSCs在CaP/HA-PMMA复合型骨水泥中的成活率均在80％以上。结果说明，CaP/HA-PMMA复合型骨水泥材料无毒副作用。
实施例5：骨水泥的体外矿化实验
1、样品准备与预处理
制备长5mm，直径6mm的圆柱体骨水泥样品，每组设置5个平行样。在48孔板中，分别用75％酒精和磷酸缓冲液(PBS)中浸泡1天。
2、矿化样品制备
在48孔板中，使用SBF浸泡骨水泥样品，取出浸泡0天，7天，14天后的骨水泥样品，用无菌水小心清洗骨水泥表面三次，将干燥后的骨水泥样品表面喷上粗金，使用冷场发射扫描电镜(Quanta400,Philips)观察材料表面矿化情况，并使用能谱仪分析材料表面矿化14天的矿化层钙磷比。
图4为实施例中提供的骨水泥材料在矿化前后的SEM形貌图，结果表明，随着骨水泥浸泡时间的推移，骨水泥表面形成越来越多的沉积层。矿化14天后，小块的磷灰石晶体聚集成更大的团聚物堆积在骨水泥表面。并且随着β-TCP比例的增加，骨水泥表面矿化层更厚。说明β-TCP与nHA均能诱导骨水泥表面生物矿化，且β-TCP比nHA的效果更明显，从而使骨水泥与宿主骨之间有更好的结合力。且14d中3/7-PMMA骨水泥钙磷比值最接近人骨中的钙磷比。因此CaP/HA-PMMA骨水泥可作为一种生物活性材料被应用于人体的骨组织修复。矿化14天的结果表明，CaP/HA-PMMA骨水泥可以诱导类骨磷灰石在表面沉积。这表明骨水泥与宿主骨之间有良好的相容性。本发明提供的CaP/HA-PMMA骨水泥展现了它作为承重骨修复材料被应用于临床上的可能性。
Claims (5)
1.一种高无机组分的复合型骨水泥，其特征在于，包括固相组分和液相组分，所述固相组分由经P(MMA-co-MPS)表面修饰的羟基磷灰石、聚甲基丙烯酸甲酯、β-磷酸三钙和过氧化苯甲酰组成，所述液相组分由甲基丙烯酸甲酯和对苯二甲酸二甲酯组成；
所述经P(MMA-co-MPS)表面修饰的羟基磷灰石的修饰度为0.3；
所述复合型骨水泥的固相组分和甲基丙烯酸甲酯的质量体积比为1：3；所述经P(MMA-co-MPS)表面修饰的羟基磷灰石和β-磷酸三钙的量之和占固相组分的40％；
所述经P(MMA-co-MPS)表面修饰的羟基磷灰石与β-磷酸三钙的质量比为7：3；所述的聚甲基丙烯酸甲酯的分子量为75万。
2.根据权利要求1所述的复合型骨水泥，其特征在于，经P(MMA-co-MPS)表面修饰的羟基磷灰石采用如下方法进行制备：
S1.在惰性气体下，将甲基丙烯酸甲酯、偶氮二异丁腈、硅烷偶联剂、链转移剂和四氢呋喃加入容器中，在60～70℃搅拌反应6～8小时，得P(MMA-co-MPS)共聚物；
S2.将S1中所得P(MMA-co-MPS)共聚物加入丙酮溶解，然后加入甲醇溶液，用冰醋酸把pH值调至3.5～4.0，在40～60℃下反应1～3个小时，再加入含有纳米羟基磷灰石的甲醇溶液，调节pH至碱性，将产物干燥后即得。
3.根据权利要求2所述的复合型骨水泥，其特征在于，所述P(MMA-co-MPS)共聚物与纳米羟基磷灰石的质量比为0.3:1。
4.一种根据权利要求1所述的复合型骨水泥的制备方法，其特征在于，室温下，将骨水泥的固相组分和液相组分按质量体积比混合后搅拌均匀，灌入模具，完全固化后取出样品。
5.一种根据权利要求1所述的复合型骨水泥在制备骨科植入材料中的应用。
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