CN104922731A - 复合骨水泥前体、锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥的制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)复合骨水泥前体，所述复合骨水泥前体包括固相粉剂和固化液，其中，固相粉剂包括锶硼酸盐生物玻璃、聚甲基丙烯酸甲酯粉体和聚合引发剂，固化液包括甲基丙烯酸甲酯和聚合活化剂，固相粉剂的质量为固相粉剂与固化液质量之和的50-80％。本发明还提供了一种聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥的制备方法，该复合骨水泥综合了锶硼酸盐生物玻璃和单纯PMMA骨水泥的性能，具有优异的生物活性、生物降解性和生物相容性及与骨骼相匹配的力学强度，从而在促进骨修复方法达到了更为良好的效果，本发明还提供了该锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥的应用。
Description
技术领域
本发明属于生物医用修复材料领域，具体涉及一种复合骨水泥前体、锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥的制备方法和应用。
背景技术
近年来，由于工伤事故、交通事故、骨科疾病等导致的骨缺损呈现出高的发病率，加之我国目前正走向老龄化社会，与老年人口相关的骨科退行性疾病不断增加，导致对骨修复生物材料的需求量越来越大。
骨水泥是一种用于骨科手术的骨修复材料，骨水泥通常由粉剂和单体两部分组成，在室温下将其按一定比例混合即可发生固化，将其置于更换关节或填充的部位，待反应结束后即可将关节固定或骨缺损修补。
聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥作为临床应用最广泛的骨水泥植入材料，诞生至今已有50多年的历史，它具有一定的生物相容性和较高的力学性能，可以用于承重部分的骨修复植入，但它不能直接诱导骨组织生长，缺乏生物活性和骨结合性能，使得PMMA骨水泥植入人体后容易损伤宿主组织，且组织相容性不理想，从而限制了PMMA骨水泥在骨修复材料的应用范围。
此外，传统的骨水泥多为填充型，若采用可注射的骨水泥，对骨水泥的流动性和凝固性能进行调节以满足注射性能要求，并利用医用注射器把骨水泥浆体注入到骨缺损部位进行骨修复，可实现骨缺损部位的微创甚至无创伤治疗，简化手术操作，减少患者的痛苦。
因此，有必要一种具有良好生物活性、可降解性且兼具良好的可注射性、骨诱导作用及良好力学支撑性能的复合骨水泥及其制备方法和应用。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种复合骨水泥前体，所述复合骨水泥前体中的固相粉剂和固化液通过聚合反应得到锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)复合骨水泥，该复合骨水泥通过在聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥基础上加入了锶硼酸盐生物玻璃，植入人体后，锶硼酸盐生物玻璃会逐渐降解，可原位形成含锶的羟基磷灰石，赋予了PMMA复合骨水泥良好的生物活性和降解性，从而增强复合骨水泥与宿主骨的结合；锶硼酸盐生物玻璃能够在降解过程中释放成骨促进元素锶、硼等，能有效地诱导骨生长；同时该复合骨水泥还具有与骨骼相匹配的力学强度，综合了锶硼酸盐生物玻璃和PMMA的性能，从而在促进骨修复方面达到了更为良好的效果，本发明还提供了一种锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥的制备方法和应用。
第一方面，本发明提供了一种锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)复合骨水泥前体，所述复合骨水泥前体包括固相粉剂和固化液，其中，所述固相粉剂包括锶硼酸盐生物玻璃、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)粉体和聚合引发剂，所述固化液包括甲基丙烯酸甲酯(MMA)和聚合活化剂，所述聚合引发剂包括过氧化二苯甲酰(BPO)，所述聚合活化剂包括N,N-二甲基对甲苯胺(DMPT)；所述锶硼酸盐生物玻璃的化学组分为aSrO·bXO·cB2O3·dP2O5·eSiO2·fY2O，其中所述a,b,c,d,e和f为摩尔份数(摩尔分数)，a为2～14,b为2～22,c为16～54，d为2～6,e为0～36，f为6～14，X为Ca、Mg的一种或多种，Y为Na或K的一种或多种；所述固相粉剂的质量为所述复合骨水泥前体的质量的50-80％，所述锶硼酸盐生物玻璃在所述固相粉剂中的质量百分含量为5-20％，所述聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)粉体在所述固相粉剂中的质量百分含量为78-94％。
优选地，所述复合骨水泥前体中的固相粉剂和固化液通过聚合反应得到可注射聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)复合骨水泥。
aSrO·bXO·cB2O3·dP2O5·eSiO2·fY2O为锶硼酸盐生物玻璃的组成表达式，其具体含义为：该锶硼酸盐生物玻璃含有SrO-XO-B2O3-P2O5-SiO2-Y2O这几种氧化物(其中X为Ca、Mg的一种或多种，Y为Na或K的一种或多种)，该锶硼酸盐生物玻璃为多种氧化物组成的混合物，混合物的组成满足表达式aSrO·bXO·cB2O3·dP2O5·eSiO2·fY2O中元素的配比要求。
优选地，所述锶硼酸盐生物玻璃的化学组分为14SrO·2CaO·8MgO·54B2O3·2P2O5·0SiO2·6Na2O·6K2O。
优选地，所述锶硼酸盐生物玻璃的化学组分为14SrO·20CaO·36B2O3·2P2O5·18SiO2·10Na2O。
优选地，所述锶硼酸盐生物玻璃的化学组分为10SrO·20CaO·36B2O3·2P2O5·18SiO2·14K2O。
优选地，所述锶硼酸盐生物玻璃的化学组分为8SrO·12CaO·8MgO·54B2O3·4P2O5·0SiO2·6Na2O·8K2O。
优选地，所述锶硼酸盐生物玻璃的组成还可以包括ZnO、Ag2O和CuO中的一种或多种。
优选地，所述Zn、Ag、Cu微量元素在所述锶硼酸盐生物玻璃中的摩尔份数不超过10。
如本发明所述的，ZnO、Ag2O和CuO在所述锶硼酸盐生物玻璃中的摩尔份数不超过10。
如铜元素可促进体内血管化，银元素具有抗菌作用，锌元素能够激活体内多种酶，诱导骨骼生长。
优选地，所述复合骨水泥前体的固相粉剂还包括药物粉体。
当将药物粉体添加到复合骨水泥前体的固相粉剂中，得到混合固相。
所述药物粉体包括硫酸庆大霉素、利福平等抗生素药物，但不限于此。
优选地，所述药物粉体的装载量为1g复合骨水泥前体的固相粉剂装载2-300mg的药物粉体。
所述锶硼酸盐生物玻璃，具有优异的生物活性、生物降解性和生物相容性，在人体体液中能降解并转化为含锶的羟基磷灰石。可降解的锶硼酸盐生物玻璃拥有由B2O3、P2O5或SiO2组成的玻璃网络，该类型玻璃网络主要是由硼三面体(或少量硼四面体)，磷三面体(或双键断裂后成磷四面体)及硅四面体等组成，由于它们在空间的连接程度有限，易于形成断键，具有很高程度的化学活性。当所述锶硼酸盐生物玻璃与人体组织相类似的含磷溶液接触后，锶硼酸盐生物玻璃的空间玻璃网络被溶解，除了释放出锶(Sr)、钙(Ca)、磷(P)等骨骼代谢重要元素外，玻璃网络中的硼、镁、硅等多种有效促进成骨的微量元素也会以离子形式析出，可以刺激骨细胞的生长，具有较好的骨修复效果；降解过程完成后，锶硼酸盐生物玻璃能够转化为含锶的羟基磷灰石，能够有效地吸附蛋白和细胞，并转化为骨组织的一部分。
另外，所述锶硼酸盐玻璃构成的玻璃网络拥有较大的空间，在玻璃网络的间隙能填充各种离子而不影响玻璃的结构、性质。
所述复合骨水泥前体中的固相粉剂和固化液通过聚合反应得到锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)复合骨水泥，所述锶硼酸盐生物玻璃虽然具有良好的骨诱导、促进骨生长能力及可降解性，但其加入的量也不是越多越好，其加入的量只有在一定的范围内起作用，并且其加入的量过多会影响复合骨水泥的力学性能反而不能应用于骨修复领域；单纯的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥虽然具有一定的生物相容性和较高的力学性能，但其固化时易造成较高的热积聚温度，PMMA加入量过高会影响复合骨水泥的可降解性并对待修复的骨组织周围造成损伤。因此，本发明提供的锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)复合骨水泥中，所述固相粉剂在所述复合骨水泥前体中的质量百分数为50-80％，所述锶硼酸盐生物玻璃在所述固相粉剂中的质量百分含量为5-20％，所述聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)在所述固相粉剂中的质量百分含量为78-94％，这使得该复合骨水泥的固化温度较低，不仅具有良好的生物力学强度，还具有良好的生物活性与生物相容性，复合骨水泥基体中的锶硼酸盐生物玻璃在体内降解后能释放出骨骼生长促进元素如锶、硼、磷等，且可放射造影，无需加入额外显影剂(如硫酸钡、氧化锆等)，有着更安全的使用性能。
优选地，所述甲基丙烯酸甲酯(MMA)在所述固化液中的质量百分含量为97-99.9％。
优选地，所述聚合活化剂在所述固化液中的质量百分含量为0.1-3％。
优选地，所述聚合引发剂在所述固相粉剂中的质量百分含量为1-2％。
优选地，所述固化液的质量为所述复合骨水泥前体的质量的20-50％。
优选地，所述锶硼酸盐生物玻璃的粒径为20-40μm。
优选地，所述聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)粉体的粒径为20-80μm。
由于PMMA粉剂的密度比锶硼酸盐生物玻璃的密度略小，因此优选所述聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)粉体的粒径略大于所述锶硼酸盐生物玻璃的粒径，可使得两者混合更充分、密实，有利于固化反应时的进行，最终可使所得复合骨水泥的力学性能更好。
第二方面，本发明还提供了锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥的制备方法，包括如下步骤：
(1)固相粉剂的制备：
锶硼酸盐生物玻璃的制备：
按照摩尔比称取锶硼酸盐生物玻璃的各组分原料，将各组分原料混合均匀，加热熔融；将上述熔融的混合物物料淬冷成硼酸盐生物玻璃块，依次经过粉碎、球磨细碎并筛分，得到锶硼酸盐生物玻璃，其中，所述锶硼酸盐生物玻璃的化学组分为aSrO·bXO·cB2O3·dP2O5·eSiO2·fY2O，其中所述a,b,c，d,e和f为摩尔份数，a为2～14,b为2～22,c为16～54，d为2～6,e为0～36，f为6～14，X为Ca、Mg的一种或多种，Y为Na或K的一种或多种；
将上述制得的锶硼酸盐生物玻璃与聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)粉体、聚合引发剂混合，得到复合骨水泥前体的固相粉剂，其中，所述聚合引发剂包括过氧化二苯甲酰(BPO)，所述锶硼酸盐生物玻璃在所述固相粉剂中的质量百分含量为5-20％，所述聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)在所述固相粉剂中的质量百分含量为78-94％；
(2)固化液的制备：
将聚合活化剂加入甲基丙烯酸甲酯(MMA)中，混合均匀，得到复合骨水泥前体的固化液，其中，所述聚合活化剂包括N,N-二甲基对甲苯胺(DMPT)；
(3)复合骨水泥的配制：
按照所述固相粉剂在所述复合骨水泥前体中的质量百分数为50-80％，将上述制得的固相粉剂和固化液进行混合，形成复合骨水泥浆体，得到锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥。
优选地，所述复合骨水泥的制备方法，还进一步包括：将步骤(3)所述的复合骨水泥浆体固化6-15min，得到锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥制品。
优选地，步骤(1)中，所述聚合引发剂在所述固相粉剂中的质量百分含量为1-2％。
优选地，步骤(1)中，所述锶硼酸盐生物玻璃的粒径为20-40μm。
优选地，步骤(1)中，所述聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)粉体的粒径为20-80μm。
优选地，所述复合骨水泥前体的固相粉剂还包括药物粉体。
当将药物粉体添加到复合骨水泥前体的固相粉剂中，得到混合固相。
所述药物粉体包括硫酸庆大霉素、利福平等抗生素药物，但不限于此。
优选地，所述药物粉体的装载量为1g复合骨水泥前体的固相粉剂装载2-300mg的药物粉体。这里复合骨水泥前体的的固相粉剂是指未包含药物粉体。
优选地，步骤(2)中，所述甲基丙烯酸甲酯(MMA)在所述固化液中的质量百分含量为97-99.9％。
优选地，步骤(2)中，所述聚合活化剂在所述固化液中的质量百分含量为0.1-3％。
优选地，步骤(3)中，所述固化液在所述复合骨水泥前体中的质量百分数为20-50％。
如本发明所述的，所述固化液的质量为所述复合骨水泥前体的质量的20-50％。
优选地，步骤(3)中，所述混合的时间为1-2min。
本发明第二方面提供了锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥的制备方法，所述固相粉末与所述固化液在混合初期，得到的为糊状浆体，这种糊状浆体具有可塑性和可注射性，并且由于甲基丙烯酸甲酯单体在聚合活化剂、聚合引发剂的作用下进行自由基聚合反应，得到聚甲基丙烯酸甲酯的聚合体，所述糊状浆体可在几分钟内便自我固化，形成具有一定机械强度和骨修复能力的固态物，所述固态物是以聚合反应形成的聚甲基丙烯酸甲酯作为基体，所述锶硼酸盐生物玻璃均匀地分散于所述基体的内部和表面，即得到锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)复合骨水泥。
通过调节所述固相粉末与所述固化液的组成，可制备出良好力学性能且同时具有良好的生物活性、可降解性及骨诱导、修复能力的所述锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥。所述复合骨水泥的制备方法简单易操作，塑形方便、聚合温度低，便于应用，该复合骨水泥具备了锶硼酸盐生物玻璃和PMMA的优异性能。
第三方面，本发明还提供了锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥在骨修复中的应用。所述锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥是采用本发明第二方面所述的制备方法制得。
优选地，所述应用包括如下步骤：
(1)固相粉剂的制备：
锶硼酸盐生物玻璃的制备：
按照摩尔比称取锶硼酸盐生物玻璃的各组分原料，将各组分原料混合均匀，加热熔融；将上述熔融的混合物物料淬冷成硼酸盐生物玻璃块，依次经过粉碎、球磨细碎并筛分，得到锶硼酸盐生物玻璃，其中，所述锶硼酸盐生物玻璃的化学组分为aSrO·bXO·cB2O3·dP2O5·eSiO2·fY2O，其中所述a,b,c，d,e和f为摩尔份数(or摩尔分数)，a为2～14,b为2～22,c为16～54，d为2～6,e为0～36，f为6～14，X为Ca、Mg的一种或多种，Y为Na或K的一种或多种；
将上述制得的锶硼酸盐生物玻璃与聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)粉体、聚合引发剂混合，得到复合骨水泥前体的固相粉剂，其中，所述聚合引发剂包括过氧化二苯甲酰(BPO)，所述锶硼酸盐生物玻璃在所述固相粉剂中的质量百分含量为5-20％，所述聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)在所述固相粉剂中的质量百分含量为78-94％；
(2)固化液的制备：
将聚合活化剂加入甲基丙烯酸甲酯(MMA)中，混合均匀，得到复合骨水泥前体的固化液，其中，所述聚合活化剂包括N,N-二甲基对甲苯胺(DMPT)；
(3)复合骨水泥的配制：
按照所述固相粉剂在所述复合骨水泥前体中的质量百分数为50-80％，将上述制得的固相粉剂和固化液进行混合，形成复合骨水泥浆体，得到锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥；
(4)将上述复合骨水泥浆体立即灌入医用注射器，注射到待修复骨组织部位。
优选地，步骤(1)中，所述复合骨水泥前体的固相粉剂中还包括药物粉体。
当将药物粉体添加到复合骨水泥前体的固相粉剂中，得到混合固相。
所述药物粉体包括硫酸庆大霉素、利福平等抗生素药物，但不限于此。
优选地，所述药物粉体的装载量为1g固相粉剂装载2-300mg的药物粉体。
本发明第三方面提供的锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥的应用方式简单，简化了骨手术操作，便于减少患者的痛苦。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1.本发明提供的锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥通过在聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥基础上加入了促进骨生长的锶硼酸盐生物玻璃，综合了锶硼酸盐生物玻璃和PMMA的性能，制得的复合骨水泥具有优异的可注射性、生物活性、生物降解性和生物相容性，可作为骨修复和治疗一体化的复合组织工程支架；
2.由于锶硼酸盐生物玻璃的引入，与传统的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥相比，本发明的复合骨水泥具有较低的固化温度，从而避免了传统的PMMA固化过程中的热释放对宿主组织造成的热损伤；
3.由于锶硼酸盐生物玻璃的引入，与传统的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥相比，本发明的锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥的抗压强度会明显的低于传统的PMMA骨水泥，但却能够更加匹配骨骼的力学强度，能够有效地降低传统的PMMA骨水泥对骨组织的力学屏蔽效应；
4.本发明提供的锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥的制备方法简单易操作，塑形方便、聚合温度低，便于应用；
5.所述锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥的可注射性好，还能负载药物，可以进一步提高其在骨修复材料中的应用效果，其应用方式简单，简化了骨手术操作，便于减少患者的痛苦。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1中锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)复合骨水泥制品在人体模拟体液中浸泡20天后的XRD图；
图2为本发明实施例1中锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥制品在人体模拟体液中浸泡20天后的的扫描电子显微镜图谱(SEM)，其中b为图2a中黑框部分的放大图；
图3为本发明实施例1中锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥与对照组骨水泥的抗压强度测试结果图；
图4为本发明实施例1中锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥与对照组骨水泥的固化过程中最高固化温度结果图；
图5为本发明实施例1中锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥与空白组、对照组的骨水泥的细胞毒性实验结果图；
图6为本发明实施例2中锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥的可注射性测试结果图，其中横坐标为固相粉剂与固化液的质量比；
图7为本发明实施例3中锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥的凝固时间测试结果图，其中横坐标为固相粉剂与固化液的质量比；
图8为本发明实施例1制得的锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥负载硫酸庆大霉素后的体外药物释放曲线。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明中，所述聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)粉体是采用悬浮聚合法制备，但不限于此。具体地，包括以下步骤：
在高速搅拌下，将0.5克聚乙烯醇(PVA)加入蒸馏水中，一段时间后加入0.5克过氧化二苯甲酰(BPO)，然后加入50毫升甲基丙烯酸甲酯(MMA)和10毫升丙烯酸甲酯(MA)单体，升温至70℃，保温20-30min；继续升温至80℃，保温60-70min，再升温至98℃，保温30min。将所得悬浮液体倒入烧杯中静置，除去上层母液，用蒸馏水反复洗涤过滤。然后将洗涤过滤后的产物置于40℃的烘箱中干燥，干燥后研磨过筛，得到颗粒范围为20-80μm的白色PMMA粉体。
实施例1
一种锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥的制备方法，包括如下步骤：
(1)固相粉剂的制备：
锶硼酸盐生物玻璃的制备：
按照摩尔比称取锶硼酸盐生物玻璃14SrO·2CaO·8MgO·54B2O3·2P2O5·0SiO2·6Na2O·6K2O的各组分原料，混合均匀后，将原始配料放于铂金坩埚内并放置在1100-1150℃的硅钼炉中，熔制4h，取出后将所得的澄清玻璃液倒在已预热的钢板上得到玻璃块。将所得玻璃块利用粉碎设备依次经过粉碎、球磨细碎并筛分，选取颗粒直径位于20-40μm的锶硼酸盐生物玻璃备用；
选取粒径为20-40μm的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)粉体，将上述制得的锶硼酸盐生物玻璃与PMMA粉体、聚合引发剂过氧化二苯甲酰(BPO)按照20％：79％：1％的质量比混合，经消毒后得到复合骨水泥前体的固相粉剂；
(2)固化液的制备：
按照0.1％：99.9％的质量百分比将N,N-二甲基对甲苯胺(DMPT)和液态甲基丙烯酸甲酯(MMA)混合均匀，制备复合骨水泥前体的固化液；
(3)复合骨水泥的配置：
取上述制得的固相粉剂和固化液，将固相粉剂和固化液按照质量百分比为66.7％：33.3％的比例进行混合2分钟，混合均匀后，形成复合骨水泥浆体，得到可注射锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥。
效果实施例1锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥的可降解性测试：
取实施例1制得的锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥浆体，将其填充于自制的模具中固化，并置于37℃、湿度为99％的恒温恒湿箱中养护一天，得到锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥制品，复合骨水泥制品的尺寸为直径10毫米、高2毫米。一个复合样品浸泡于22毫升的人体模拟体液(SBF)，然后置于湿度大于90％，温度为37℃恒温箱中。浸泡20天后，将复合骨水泥制品取出，用去离子水冲洗3-5遍；利用场发射环境扫描电子显微镜(SEM)观察锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥浸泡前后的形貌与微观结构的变化；利用X射线衍射仪(XRD)分析样品浸泡后的物相组成。
图1为本发明实施例1中锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)复合骨水泥制品在人体模拟体液(SBF)浸泡20天后的XRD图谱，整个XRD图谱对应为含锶的羟基磷灰石的XRD图谱，表明在人体模拟体液(SBF)中浸泡20天后，复合骨水泥基体中的锶硼酸盐生物玻璃逐渐降解并转化为含锶的羟基磷灰石。图2(a)为复合骨水泥在人类模拟体液(SBF)中浸泡20天后的表面微观形貌。从图2(a)可以看出，复合骨水泥表面生成了许多的球状的颗粒。图2(b)复合骨水泥表面球状颗粒的局部放大(图2(a)中黑框部分的局部放大)图，图2(b)表明，这些颗粒为典型的含锶羟基磷灰石颗粒的微观结构。以上结果表明，将锶硼酸盐生物玻璃引入PMMA基体能够赋予所述复合骨水泥体外生物活性和降解性。
效果实施例2锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥的抗压强度测试：
取实施例1制得的锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥浆体，将其填充于自制的模具中固化10min，并置于37℃、湿度为99％的恒温恒湿箱中养护一天，将得到的锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥制品作为实验组样品；对照组则是根据实施例1的方法制备PMMA粉体和固化液(所述固化液与实施例1相同)，将PMMA粉体和固化液按照质量百分数为66.7％：33.3％的比例混合，制备得到PMMA骨水泥(不含锶硼酸盐生物玻璃的PMMA骨水泥)。
抗压强度测试中所用到的实验组、对照组样品为高12毫米、直径6毫米的圆柱体。利用通过电子万能实验机分别对样品的抗压强度进行检测，压头速率为0.5mm/min。压缩强度结果如图3，实验组骨水泥的压缩为80.3±3.2MPa，对照组骨水泥的抗压强度为96±4.5MPa。实验组骨水泥的强度小于对照组骨水泥，更接近于骨骼的抗压强度。另外，实验组骨水泥的压缩性能达到标准YY0459-2003/ISO 5833:2002规定的该类骨水泥的最低标准(>70MPa)。
效果实施例3锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥浆体在固化过程中的最高固化温度测试
取实施例1制得的锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥浆体作为实验组样品；对照组则是根据实施例1的方法制备PMMA粉体和固化液(所述固化液与实施例1相同)，将PMMA粉体和固化液按照质量百分数为66.7％：33.3％的比例混合，制备得到PMMA骨水泥浆体(不含锶硼酸盐生物玻璃的PMMA骨水泥浆体)。
将两组骨水泥浆体均置于聚乙烯模具中，测试环境为20℃，利用微量热仪(Voltcraft Data-Logger K202,Conrad Electronics,Germany)测量实验组和对照组的骨水泥浆体在固化过程中的最高固化温度。固化过程的最高固化温度结果如图4，实验组的最高固化温度为69.38±4.13℃，而对照组PMMA骨水泥浆体(不含锶硼酸盐生物玻璃的PMMA骨水泥浆体)的最高固化温度为90.56±6.86℃，实验组的最高固化温度明显低于对照组。
效果实施例4锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥的细胞毒性测试：
取实施例1制得的锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥浆体，将其填充于自制的模具中固化10min，并置于37℃、湿度为99％的恒温恒湿箱中养护一天，将得到的锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥制品作为实验组样品；对照组则是PMMA骨水泥(不含锶硼酸盐生物玻璃的PMMA骨水泥)。根据实施例1的方法制备PMMA粉体和固化液(所述固化液与实施例1相同)，将PMMA粉体和固化液按照质量百分数为66.7％：33.3％的比例混合，制备得到PMMA骨水泥(不含锶硼酸盐生物玻璃的PMMA骨水泥)。
细胞毒性测试中所用到的实验组、对照组样品为直径10毫米，高2毫米的圆片。所有细胞毒性测试都根据GB/T16886.5-2003选择浸提液试验方法，按照GB/T14233.2-2005《细胞毒性试验》中推荐的MTT法进行试验。具体过程如下：
(1)首先进行细胞培养：取冻存的L929成纤维细胞进行复苏--培养—传代—培养的过程，当细胞传至第三代时(正常状态下需5-6天)，对细胞消化待用。
(2)其次是浸提液准备：采用浸提液试验方法，计算实验组、对照组骨水泥样品重量与表面积的转换关系，采用DMEM细胞培养液(含15％胎牛血清)，以浸提比例6cm2/ml，37℃，24h制备实验组、对照组的浸提液。
将配置好的密度为1×104/ml的细胞悬液接种于96孔板中，每孔100μl，设置空白组(只有细胞培养液，不加浸提液)、实验组、对照组，每组至少接种3个孔，在含5％二氧化碳条件下，37℃培养24h后，弃去培养液，空白组用细胞培养液交换，实验组和对照组分别用各自浸提液交换。置于5％二氧化碳培养箱中37℃培养72h后，加MTT继续培养4h，在酶标仪570nm和630nm处测定吸光度。以空白组的吸光度为标准，计算相对增殖率(RGR)，根据RGR判断实验组和对照组样品的细胞毒性反应级别，细胞毒性的测试结果如图5所示。从图5可以看出，与空白组相比，实验组和对照组的细胞存活率均高于80％，这说明锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥具有较低的细胞毒性，即良好的生物相容性。
实施例2
一种锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥的制备方法，包括如下步骤：
(1)固相粉剂的制备：
锶硼酸盐生物玻璃的制备：
按照摩尔比称取锶硼酸盐生物玻璃8SrO·22CaO·36B2O3·10P2O5·18SiO2·8Na2O的各组分原料，混合均匀后，将原始配料放于铂金坩埚内并放置在1100-1150℃的硅钼炉中，熔制4h，取出后将所得的澄清玻璃液倒在已预热的钢板上得到玻璃块。将所得玻璃块利用粉碎设备进一步粉碎分级，选取颗粒直径位于20-40μm的锶硼酸盐生物玻璃备用；
选取粒径为40-60μm的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)粉体，将上述制得的锶硼酸盐生物玻璃与PMMA粉体、过氧化二苯甲酰(BPO)按照10％：88％：2％的质量比混合，经消毒后得到复合骨水泥前体的固相粉剂；
(2)固化液的制备：
按照1.5％：98.5％的质量百分比将N,N-二甲基对甲苯胺(DMPT)和液态甲基丙烯酸甲酯(MMA)混合均匀，制备复合骨水泥前体的固化液；
(3)复合骨水泥的配置：
取上述制得的固相粉剂和固化液，将固相粉剂和固化液分别按照质量百分比为50％：50％，60％：40％，66.7％：33.3％，75％：25％的比例(即质量比分别为1:1、1.5:1、2:1、3:1)进行混合1分钟，混合均匀后，得到4组锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥浆体。
效果实施例5锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥的可注射性测试：
取实施例2中制得的4组锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥浆体，利用医用注射器表征锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥的可注射性能，具体如下：准确称量测试前注射器的质量M0，复合骨水泥浆体置于注射器中的质量M1，以及骨水泥浆体挤出医用注射器后的质量M2，利用公式J％＝[(M1-M2)÷(M1-M0)]*100％来计算锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥的可注射性能J％，结果见图6。
从图6可以看出，4组锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥都有良好的可注射性能。随着锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥中固相粉剂的含量增加，PMMA锶硼酸盐生物玻璃/复合骨水泥的可注射性先逐渐增加，从85.22±3.76％(质量比1:1)增加为92.98±5.88％(质量比2:1)，随着复合骨水泥中固相粉剂质量比的进一步增加，锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥的可注射性降低，为84.16±6.97(质量比3:1)。图5表明，可以通过调节锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥中固相粉剂和固化液的质量比，制得适合于临床应用的可注射性锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥。
实施例3
一种锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥的制备方法，包括如下步骤：
(1)固相粉剂的制备：
锶硼酸盐生物玻璃的制备：
按照摩尔比称取锶硼酸盐生物玻璃2SrO·14CaO·8MgO·18B2O3·4P2O5·36SiO2·14K2O·4CuO的各组分原料，混合均匀后，将原始配料放于铂金坩埚内并放置在1100-1150℃的硅钼炉中，熔制4h，取出后将所得的澄清玻璃液倒在已预热的钢板上得到玻璃块。将所得玻璃块利用粉碎设备依次经过粉碎、球磨细碎并筛分，选取颗粒直径位于20-40μm的锶硼酸盐生物玻璃备用；
选取粒径为60-80μm的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)粉体，将上述制得的锶硼酸盐生物玻璃与PMMA粉体、聚合引发剂过氧化二苯甲酰(BPO)按照5％：93.5％：1.5％的质量比混合，经消毒后得到复合骨水泥前体的固相粉剂；
(2)固化液的制备：
按照3％：97％的质量百分比将N,N-二甲基对甲苯胺(DMPT)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)混合均匀，制备复合骨水泥前体的固化液；
(3)复合骨水泥的配置：
取上述制得的固相粉剂和固化液，将固相粉剂和固化液分别按照质量百分比为50％：50％，60％：40％，66.7％：33.3％，75％：25％的比例(即质量比分别为1:1、1.5:1、2:1、3:1)进行混合1分钟，混合均匀后，混合均匀后，得到4组可注射PMMA复合骨水泥浆体。
效果实施例6锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥的凝固时间测试：
取实施例3制得的4组可注射PMMA复合骨水泥浆体，将其填充于自制的模具中，并置于37℃、湿度为99％的恒温恒湿箱中养护，利用水泥稠度仪测定锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥浆体的凝固时间，结果如图7。
从图7可以看出，随着固相粉剂在复合骨水泥中质量含量的增加，复合骨水泥浆体的凝固时间逐渐增加，从7.65±0.76分钟增加至9.16±0.97分钟。以上4组锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥都满足标准YY 0459-2003/ISO5833:2002规定的该类骨水泥凝固时间的最低标准。
实施例4
一种复合骨水泥前体，所述复合骨水泥前体包括固相粉剂和固化液，其中，所述固相粉剂包括锶硼酸盐生物玻璃、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)粉体和聚合引发剂，所述固化液包括甲基丙烯酸甲酯(MMA)和聚合活化剂，所述聚合引发剂包括过氧化二苯甲酰(BPO)，所述聚合活化剂包括N,N-二甲基对甲苯胺(DMPT)；所述锶硼酸盐生物玻璃的化学组分为14SrO·20CaO·36B2O3·2P2O5·18SiO2·10Na2O；所述固相粉剂的质量为所述复合骨水泥前体的质量的66.7％，所述固相粉剂中，锶硼酸盐生物玻璃、PMMA粉体、聚合引发剂过氧化二苯甲酰(BPO)的质量比为20％：79％：1％，所述固化液中，DMPT和MMA的质量比为0.1％:99.9％。
实施例5
一种复合骨水泥前体，所述复合骨水泥前体包括固相粉剂和固化液，其中，所述固相粉剂包括锶硼酸盐生物玻璃、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)粉体和聚合引发剂，所述固化液包括甲基丙烯酸甲酯(MMA)和聚合活化剂，所述聚合引发剂包括过氧化二苯甲酰(BPO)，所述聚合活化剂包括N,N-二甲基对甲苯胺(DMPT)；所述锶硼酸盐生物玻璃的化学组分为10SrO·20CaO·36B2O3·2P2O5·18SiO2·14K2O；所述固相粉剂的质量为所述复合骨水泥前体的质量的80％，所述固相粉剂中，锶硼酸盐生物玻璃、PMMA粉体、聚合引发剂过氧化二苯甲酰(BPO)的质量比为19％：78％：3％，所述固化液中，DMPT和MMA的质量比为2％:98％。
实施例6
一种复合骨水泥前体，所述复合骨水泥前体包括固相粉剂和固化液，其中，所述固相粉剂包括锶硼酸盐生物玻璃、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)粉体和聚合引发剂，所述固化液包括甲基丙烯酸甲酯(MMA)和聚合活化剂，所述聚合引发剂包括过氧化二苯甲酰(BPO)，所述聚合活化剂包括N,N-二甲基对甲苯胺(DMPT)；所述锶硼酸盐生物玻璃的化学组分为8SrO·12CaO·8MgO·54B2O3·4P2O5·0SiO2·6Na2O·8K2O；所述固相粉剂的质量为所述复合骨水泥前体的质量的80％，所述固相粉剂中，锶硼酸盐生物玻璃、PMMA粉体、聚合引发剂过氧化二苯甲酰(BPO)的质量比为4％：94％：2％，所述固化液中，DMPT和MMA的质量比为1％:99％。
应用实施例1可注射PMMA复合骨水泥用于药物载体负载载药物：
(1)按照实施例1的方法制备复合骨水泥的固相粉剂和固化液；
(2)将上述制得的固相粉剂与抗生素药物-硫酸庆大霉素混合均匀，作为混合固相，药物的装载量为：1g固相粉剂装载100mg药物。称量4g固相粉剂与抗生素药物-硫酸庆大霉素的混合粉体，并量取2g制得的固化液，按照含有硫酸庆大霉素的固相粉剂(即混合固相)与固化液质量百分比为66.7％和33.3％进行混合，制备载药复合骨水泥浆体，将制得的载药复合骨水泥浆体填充到自制的模具中，制得直径10毫米，高2毫米的复合骨水泥圆片形试样。
将4粒复合骨水泥圆片形试样(平行实验)浸泡于10ml的磷酸盐缓冲溶液(PBS)，并置于37℃、湿度为99％的恒温恒湿箱。随着浸泡时间的延长，载药复合骨水泥中的抗生素药物-硫酸庆大霉素会逐渐释放到PBS中，利用高性能液相色谱(HPLC)测定PBS中的药物的累计释放含量，药物释放的结果如图8所示。
从图8可以看出，在浸泡初期，硫酸庆大霉素药物的释放较快，浸泡5小时后，药物释放了初始载药总量的23％，10小时后释放总量为37％。随后，药物释放速率逐渐减小。药物释放时间持续达400小时，浸泡400小时后，药物的释放总量为85％。因此，锶硼酸盐生物玻璃/PMMA复合骨水泥还能作为药物载体，药物释放速率适中，满足临床要求，从而在促进其在骨修复方面达到了更为良好的效果。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种复合骨水泥前体，其特征在于，所述复合骨水泥前体包括固相粉剂和固化液，其中，所述固相粉剂包括锶硼酸盐生物玻璃、聚甲基丙烯酸甲酯粉体和聚合引发剂，所述固化液包括甲基丙烯酸甲酯和聚合活化剂，所述聚合引发剂包括过氧化二苯甲酰，所述聚合活化剂包括N,N-二甲基对甲苯胺；所述锶硼酸盐生物玻璃的化学组分为aSrO·bXO·cB2O3·dP2O5·eSiO2·fY2O，其中所述a,b,c，d,e和f为摩尔份数，a为2～14,b为2～22,c为16～54，d为2～6,e为0～36，f为6～14，X为Ca、Mg的一种或多种，Y为Na或K的一种或多种；所述固相粉剂的质量为所述复合骨水泥前体的质量的50-80％，所述锶硼酸盐生物玻璃在所述固相粉剂中的质量百分含量为5-20％，所述聚甲基丙烯酸甲酯粉体在所述固相粉剂中的质量百分含量为78-94％。
2.如权利要求1所述的复合骨水泥前体，其特征在于，所述复合骨水泥前体中的固相粉剂和固化液通过聚合反应得到锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯合骨水泥。
3.如权利要求1所述的复合骨水泥前体，其特征在于，所述锶硼酸盐生物玻璃的化学组分为14SrO·2CaO·8MgO·54B2O3·2P2O5·0SiO2·6Na2O·6K2O、8SrO·12CaO·8MgO·54B2O3·4P2O5·0SiO2·6Na2O·8K2O或14SrO·20CaO·36B2O3·2P2O5·18SiO2·10Na2O。
4.如权利要求1所述的复合骨水泥前体，其特征在于，所述锶硼酸盐生物玻璃还包括ZnO、Ag2O和CuO中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的复合骨水泥前体，其特征在于，所述复合骨水泥体的固相粉剂还包括药物粉体，所述药物粉体的装载量为1g固相粉剂装载2-300mg的药物粉体。
6.一种锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)固相粉剂的制备：
锶硼酸盐生物玻璃的制备：
按照摩尔比称取锶硼酸盐生物玻璃的各组分原料，将各组分原料混合均匀，加热熔融；将上述熔融的混合物物料淬冷成硼酸盐生物玻璃块，依次经过粉碎、球磨细碎并筛分，得到锶硼酸盐生物玻璃，其中，所述锶硼酸盐生物玻璃的化学组分为aSrO·bXO·cB2O3·dP2O5·eSiO2·fY2O，其中所述a,b,c，d,e和f为摩尔份数，a为2～14,b为2～22,c为16～54，d为2～6,e为0～36，f为6～14，X为Ca、Mg的一种或多种，Y为Na或K的一种或多种；
将上述制得的锶硼酸盐生物玻璃与聚甲基丙烯酸甲酯粉体、聚合引发剂混合，得到复合骨水泥前体的固相粉剂，其中，所述聚合引发剂包括过氧化二苯甲酰，所述锶硼酸盐生物玻璃在所述固相粉剂中的质量百分含量为5-20％，所述聚甲基丙烯酸甲酯在所述固相粉剂中的质量百分含量为78-94％；
(2)固化液的制备：
将聚合活化剂加入甲基丙烯酸甲酯中，混合均匀，得到复合骨水泥前体的固化液，其中，所述聚合活化剂包括N,N-二甲基对甲苯胺；
(3)复合骨水泥的配置：
按照所述固相粉剂在所述复合骨水泥前体中的质量百分数为50-80％，将上述制得的固相粉剂和固化液进行混合，形成复合骨水泥浆体，得到锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥。
7.如权利要求6所述的复合骨水泥的制备方法，其特征在于，还进一步包括：将步骤(3)所述的复合骨水泥浆体固化6-15min，得到锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥制品。
8.如权利要求6所述的复合骨水泥的制备方法，其特征在于，所述聚合引发剂在所述固相粉剂中的质量百分含量为1-2％，所述聚合活化剂在所述固化液中的质量百分含量为0.1-3％。
9.如权利要求6所述的复合骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述甲基丙烯酸甲酯在所述固化液中的质量百分含量为97-99.9％。
10.如权利要求6-9任一项所述的制备方法制得的锶硼酸盐生物玻璃/聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥在骨修复中的应用。
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