CN109602948A - 生物活性骨水泥固相剂及制备方法、生物活性骨水泥浆体、固化体和试剂盒及应用 - Google Patents

生物活性骨水泥固相剂及制备方法、生物活性骨水泥浆体、固化体和试剂盒及应用 Download PDF

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CN109602948A CN201811584320.0A CN201811584320A CN109602948A CN 109602948 A CN109602948 A CN 109602948A CN 201811584320 A CN201811584320 A CN 201811584320A CN 109602948 A CN109602948 A CN 109602948A
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崔旭
杨鸿生
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Abstract

本发明提供了一种生物活性骨水泥固相剂及制备方法、生物活性骨水泥浆体、固化体和试剂盒及应用，涉及生物材料技术领域，所述生物活性骨水泥固相剂包括聚甲基丙烯酸甲酯70‑80wt％、生物活性玻璃5‑25wt％和微米级短纤维5‑25wt％；改善了传统的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥不具备生物活性，长期植入可能发生松动和感染的技术问题。本发明提供的生物活性骨水泥固相剂通过生物活性玻璃、聚甲基丙烯酸甲酯和微米级短纤维相互协同，使其制成的生物活性骨水泥具有优异的生物活性，植入体内后能够与人体组织形成生理结合，同时还具有优良的力学性能，能够有效扩展生物活性骨水泥的临床应用范围，延长使用寿命。

Description

生物活性骨水泥固相剂及制备方法、生物活性骨水泥浆体、固 化体和试剂盒及应用
技术领域
本发明涉及生物材料技术领域，尤其是涉及一种生物活性骨水泥固相剂及制备方法、生物活性骨水泥浆体、固化体和试剂盒及应用。
背景技术
骨水泥主要应用于骨外科手术中起到填充骨缺损或粘接不同结构的作用。例如将骨水泥注入病变(骨质疏松、骨折或骨缺损)椎体，待其自固化后形成一定的力学强度，使椎体的形态和功能得以恢复。又如在髋/膝关节置换术中，骨水泥在人工关节和人体骨组织之间起到粘接及填充作用。
目前，临床用用最广泛的是聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥。但是传统的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥不具备生物活性，和人体骨组织之间的结合仅仅依靠机械嵌合，长期植入可能发生松动和感染。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种生物活性骨水泥固相剂，以缓解了传统的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥不具备生物活性，长期植入可能发生松动和感染的技术问题。
本发明提供的生物活性骨水泥固相剂，包括聚甲基丙烯酸甲酯 70-80wt％、生物活性玻璃5-25wt％和微米级短纤维5-25wt％；
优选地，所述生物活性骨水泥固相剂包括聚甲基丙烯酸甲酯 70-80wt％，生物活性玻璃7.5-22.5wt％和微米级短纤维7.5-22.5wt％。
进一步的，所述聚甲基丙烯酸甲酯包括聚甲基丙烯酸甲酯均聚物和/或聚甲基丙烯酸甲酯共聚物；
优选地，所述聚甲基丙烯酸甲酯共聚物包括丙烯酸丁酯、丙烯酸乙酯或丙烯酸甲酯中的至少一种与甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
进一步的，所述生物活性玻璃为粉末状，粒径为10-200μm，优选为20-40μm；
和/或，所述聚甲基丙烯酸甲酯为粉末状，粒径为10-200μm，优选为20-70μm；
和/或，所述微米级短纤维的长度为20-200μm，直径为5-40μm；
优选地，所述微米级短纤维的长度为50-80μm，直径为10-30μm；
优选地，所述微米级短纤维选自玻璃纤维、碳纤维和聚乙烯纤维中的至少一种，优选为玻璃纤维。
进一步的，所述生物活性骨水泥固相剂还包括聚合引发剂，所述聚合引发剂在所述生物活性骨水基固相剂中的含量为0.01-4wt％，优选为0.1-1wt％。
进一步的，所述生物活性玻璃为含锶硼酸盐生物玻璃；
和/或，所述微米级短玻璃纤维经过硅烷偶联剂处理。
本发明的目的之二在于提供上述生物活性骨水泥固相剂的制备方法，包括如下步骤：
将生物活性玻璃、聚甲基丙烯酸甲酯和微米级短纤维以及任选的聚合引发剂混合均匀，得到生物活性骨水泥固相剂。
本发明的目的之三在于提供一种生物活性骨水泥浆体，包括本发明提供的生物活性骨水泥固相剂和生物活性骨水泥固化液，所述生物活性骨水泥固化液包括丙烯酸酯类单体；
优选地，所述生物活性骨水泥固相剂和生物活性骨水泥固化液的质量比为(15-25)：(8-15)，优选为10:(5-6)；
优选地，所述丙烯酸酯类单体选自甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯中的至少一种，优选为甲基丙烯酸甲酯。
优选地，所述生物活性骨水泥固化液包括聚合活化剂，所述生物活性骨水泥固化液包括丙烯酸酯类单体96-99.9wt％和聚合活化剂 0.1-4wt％；
优选地，所述生物活性骨水泥固化液包括丙烯酸酯类单体 99-99.7wt％和聚合活化剂0.3-1wt％；
优选地，所述聚合活化剂选自N,N-二羟乙基对甲苯胺和/或N- 甲基-N-氰乙基苯胺中，优选为N,N-二羟乙基对甲苯胺。
本发明的目的之四在于提供一种生物活性骨水泥固化体，其由本发明提供的生物活性骨水泥固化而成；
优选地，所述生物活性骨水泥固化体的制备方法，包括如下步骤：
将生物活性骨水泥固相剂和生物活性骨水泥固化液混合均匀，得到生物活性骨水泥浆体，使浆体固化，得到生物活性骨水泥；
优选地，混合时间为10-20s，更优选为12-16s；
优选地，所述浆体固化温度为36-38℃。
本发明的目的之五在于提供一种包括本发明提供的生物活性骨水泥固相剂或本发明提供的生物活性骨水泥浆体的试剂盒。
本发明的目的之六在于提供本发明提供的生物活性骨水泥固相剂、生物活性骨水泥浆体、生物活性骨水泥固化体或试剂盒在制备骨修复材料中的应用。
本发明提供的生物活性骨水泥固相剂通过生物活性玻璃、聚甲基丙烯酸甲酯和微米级短纤维相互协同，使其制成的生物活性骨水泥具有优异的生物活性，植入体内后能够与人体组织形成生理结合，同时还具有优良的力学性能，能够有效扩展生物活性骨水泥的临床应用范围，延长使用寿命。
本发明提供的生物活性骨水泥固相剂的制备方法工艺简单，操作方便，适用于规模化大生产，可以大幅度提高生产效率，降低生产成本。
本发明提供的生物活性骨水泥浆体，通过采用本发明提供的生物活性骨水泥固相剂，不仅具有优异的生物活性，植入体内后能够与人体组织形成生理结合，而且还具有优良的力学性能，能够有效扩展生物活性骨水泥的临床应用范围，延长使用寿命。
附图说明
图1为将实施例18提供的生物活性骨水泥三点弯曲测试后的断面SEM图；
图2a为实施例18提供的生物活性骨水泥在模拟人体体液中浸泡后放大500倍的SEM图；
图2b为实施例18提供的生物活性骨水泥在模拟人体体液中浸泡后放大10万倍的SEM图；
图3a为实施例19提供的生物活性骨水泥在模拟人体体液中浸泡后放大500倍的SEM图；
图3b为实施例19提供的生物活性骨水泥在模拟人体体液中浸泡后放大10万倍的SEM图；
图4a为实施例22提供的生物活性骨水泥在模拟人体体液中浸泡后放大500倍的SEM图；
图4b为实施例22提供的生物活性骨水泥在模拟人体体液中浸泡后放大10万倍的SEM图；
图5a为对比例6提供的生物活性骨水泥在模拟人体体液中浸泡后放大500倍的SEM图；
图5b为对比利6提供的生物活性骨水泥在模拟人体体液中浸泡后放大10万倍的SEM图；
图6a为对比例7提供的生物活性骨水泥在模拟人体体液中浸泡后放大500倍的SEM图；
图6b为对比利7提供的生物活性骨水泥在模拟人体体液中浸泡后放大10万倍的SEM图；
图7a为对比例8提供的生物活性骨水泥在模拟人体体液中浸泡后放大500倍的SEM图；
图7b为对比利8提供的生物活性骨水泥在模拟人体体液中浸泡后放大10万倍的SEM图。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要说明的是：
本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方法可以相互组合形成新的技术方案。
本发明中，如果没有特别的说明，百分数(％)或者份指的是相对于组合物的重量百分数或重量份。
本发明中，如果没有特别的说明，所涉及的各组分或其优选组分可以相互组合形成新的技术方案。
本发明中，除非有其他说明，数值范围“a～b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“6～ 22”表示本文中已经全部列出了“6～22”之间的全部实数，“6～22”只是这些数值组合的缩略表示。
本发明所公开的“范围”以下限和上限的形式，可以分别为一个或多个下限，和一个或多个上限。
本发明中，除非另有说明，各个反应或操作步骤可以顺序进行，也可以按照顺序进行。优选地，本文中的反应方法是顺序进行的。
除非另有说明，本文中所用的专业与科学术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法或材料也可应用于本发明中。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种生物活性骨水泥固相剂，包括聚甲基丙烯酸甲酯70-80wt％、生物活性玻璃5-25wt％和微米级短纤维5-25wt％，上述各组分之和为100wt％。
聚甲基丙烯酸甲酯是无毒环保的材料，具有良好的化学稳定性和耐候性。但是其不具有生物活性，和人体骨组织之间的结合仅仅依靠机械嵌合，长期植入可能发生松动和感染。发明人发现，生物活性玻璃具有良好的生物相容性，如果将生物活性玻璃添加到聚甲基丙烯酸甲酯中可以改善其与人体骨组织之间的结合性。但同时，发明人发现，仅仅将生物活性玻璃加入，虽然其生物活性得到了显著提高，但是其力学性能仍然较差，使用寿命短，需要频繁更换，给病人带来痛苦和经济压力。发明人发现，微米级短纤维能够有效改善聚甲基丙烯酸甲酯的力学性能，因此，将生活活性玻璃和微米级短纤维两种同时加入，可以分别发挥各自的优点，同时，聚甲基丙烯酸甲酯粉和生物活性玻璃及微米级短纤维相互协同，使其制成的生物活性骨水泥具有优异的生物活性，植入体内后能够与人体组织形成生理结合，同时还具有优良的力学性能，能够有效扩展生物活性骨水泥的临床应用范围，延长使用寿命。
固相剂在本发明提供的生物活性骨水泥固相剂中，聚甲基丙烯酸甲酯的典型但非限制性的含量如为70wt％、71wt％、72wt％、73wt％、 74wt％、75wt％、76wt％、77wt％、78wt％或80wt％；生物活性玻璃的典型但非限制性的含量如为5wt％、8wt％、10wt％、12wt％、15wt％、 18wt％、20wt％、22wt％或25wt％；微米级短纤维的典型但非限制性的含量如为5wt％、8wt％、10wt％、12wt％、15wt％、18wt％、20wt％、 22wt％或25wt％。
在本发明的一种优选实施方式中，生物活性骨水泥固相剂中，当聚甲基丙烯酸甲酯粉的含量为70-80wt％，生物活性玻璃粉的含量为 7.5-22.5wt％，微米级短纤维的含量为7.5-22.5wt％时，制成的生物活性骨水泥的生物活性和力学性能更加优异。
在本发明的一种优选实施方式中，聚甲基丙烯酸甲酯包括聚甲基丙烯酸甲酯均聚物和/或聚甲基丙烯酸甲酯共聚物。聚甲基丙烯酸甲酯均聚物及聚甲基丙烯酸甲酯共聚物均环保安全，且具有良好的耐候性和稳定性。
在本发明的进一步优选实施方式中，聚甲基丙烯酸甲酯共聚物由甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸丁酯、丙烯酸乙酯或丙烯酸甲酯中的一种或几种共聚而成，如甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸丁酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯共聚物或甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯共聚物等。
在本发明的一种优选实施方式中，生物活性玻璃为粉末状，粒径为10-200μm，优选为20-40μm。通过将生物活性玻璃粉末的粒径限定为10-200μm，以便于生物活性玻璃粉末更利于与聚甲基丙烯酸甲酯及微米级短纤维混合均匀，从而保证其能够在生成的生物活性骨水泥中均匀分布；尤其是当生物活性玻璃粉末的粒径为20-40μm时，其更便于与其它原料混合均匀，并在生物活性骨水泥中均匀分布。典型但非限制性的，生物活性玻璃粉末的粒径如为10、20、25、30、 35、40、50、80、100、120、150、180或200μm。
在本发明的一种优选实施方式中，聚甲基丙烯酸甲酯为粉末状，粒径为10-200μm，优选为20-70μm。通过将聚甲基丙烯酸甲酯粉末的粒径限定为10-200μm，以便于聚甲基丙烯酸甲酯粉末更利于与生物活性玻璃粉末及微米级短纤维混合均匀，也更易于其在固化液中分散均匀，尤其是当聚甲基丙烯酸甲酯粉末的粒径为20-70μm时，其与其它原料的混合效果及在固化液中的分散均匀度更佳。典型但非限制性的，聚甲基丙烯酸甲酯粉末的粒径如为10、20、25、30、35、 40、50、60、70、80、100、120、150、180或200μm。
需要说明的是，上述生物活性玻璃粉末和聚甲基丙烯酸甲酯粉末的粒径均是采用沉降分析法测定得到，微米短纤维的长度和直径采用扫描电镜分析法测定。
在本发明的一种优选实施方式中，微米级短纤维的长度为 20-200μm，直径为5-40μm。通过控制微米级短纤维的长度和直径以便于其能够在固化液中分散均匀，从而能够起到优异的增强和增韧效果，若微米级短纤维的长度过长或直径过粗，则其难于在固化液中分散均匀，若其长度过短，直径过细，则容易聚集成团，无法在固化液中分散均匀。尤其是当微米级短纤维的长度为50-80μm，直径为 10-30μm时，其在固化液中更易于分散均匀，起到更好的增韧和增强作用。典型但非限制性的，微米级短纤维的长度如为20、25、30、 35、40、50、80、100、120、150、180或200μm；微米级短纤维的直径如为0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.4、4、4.5、5、8、10、12、15、 18或20μm。
在本发明的一种优选实施方式中，微米级短纤维选自玻璃纤维、碳纤维和聚乙烯纤维中的至少一种，优选为玻璃纤维。玻璃纤维、碳纤维和聚乙烯纤维在生物活性骨水泥中均能起到增强和增韧作用，但是玻璃纤维成本更为低廉，也更易于在固化液中分散均匀。
玻璃纤维包括E-玻璃纤维、S-玻璃纤维、二氧化硅-玻璃纤维、 C-玻璃纤维和S-2-玻璃纤维，其中E-玻璃纤维是所有玻璃纤维种类中使用最多且成本最低廉，其不仅具有优异的力学增强性能，而且吸水率低能够与固化剂粘结牢度，因此，在本发明的典型但非限制性的实施方式中，所采用的微米级短纤维为E-玻璃纤维。
在本发明的一种优选实施方式中，生物活性骨水泥固相剂中，还包括聚合引发剂，聚合引发剂在生物活性骨水泥中的含量为 0.01-4wt％，优选为0.1-1wt％。通过在生物活性骨水泥固相剂中加入聚合引发剂，以便于其在与固化液混合时，能够快速引发甲基丙烯酸甲酯单体的聚合反应，加快聚合速率，从而缩短固化时间。尤其是当聚合引发剂的含量为0.1-1％时，其更易于生成分子量适中的聚甲基丙烯酸甲酯，从而使得生物活性骨水泥具有更加优异的机械性能。
典型但非限制性的，聚合引发剂的含量如为0.01wt％、0.02wt％、 0.05wt％、0.08wt％、0.1wt％、0.2wt％、0.5wt％、0.8wt％、1wt％、1.2wt％、 1.5wt％、1.8wt％、2wt％、2.5wt％、3wt％、3.5wt％或4wt％。
在本发明的进一步优选实施方式中，聚合引发剂选自过氧化苯甲酰、过氧化苯甲酰叔丁酯和过氧化甲乙酮中的一种或几种，尤其是选用过氧化苯甲酰时，其引发效率更高。
在本发明的一种优选实施方式中，生物活性玻璃为含锶硼酸盐生物玻璃，其中，含Na 4.1wt％，K 9.2wt％，Mg 2.8wt％，Ca 9.5wt％，Sr 7.8wt％，B 8.8wt％，Si 11.2wt％，P1.8wt％，O 44.8wt％。其原料包括按质量分数计的如下组分：Na2O 6份、MgO 8份、CaO·16份、 SrO 6份、B2O327份、SiO2·27份和P2O5 2份，简写为 6Na2O·8K2O·8MgO·16CaO·6SrO·27B2O3·27SiO2·2P2O5。
硼元素和锶元素都在骨代谢中起着至关重要的作用，且锶元素被证实在骨重建过程具有促进新骨形成和抑制破骨吸收的双重调节作用。采用含锶硼酸盐生物玻璃加入聚甲基丙烯酸甲酯中，更有利于提高生物活性骨水泥的生物活性，同时还能够增强基因的表达功能，促进新骨的形成。
在本发明的一种优选实施方式中，微米级短玻璃纤维经过硅烷偶联剂处理。通过采用硅烷偶联剂对微米级短纤维进行处理，以提高其与固化液的相容性。
在本发明的一种优选实施方式中，硅烷偶联剂选自乙烯基三乙氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷和乙烯基三(β-甲氧乙氧基)硅烷)中的一种或几种，优选为乙烯基三乙氧基硅烷。
根据本发明的第二个方面，本发明提供了上述生物活性骨水泥固相剂的制备方法，包括如下步骤：
将生物活性玻璃粉、聚甲基丙烯酸甲酯粉和微米级短纤维以及任选的聚合引发剂混合均匀，得到生物活性骨水泥固相剂。
本发明提供的生物活性骨水泥固相剂的制备方法工艺简单，操作方便，适用于规模化大生产，可以大幅度提高生产效率，降低生产成本。
根据本发明的第三个方面，本发明提供了一种生物活性骨水泥浆体，包括本发明提供的生物活性骨水泥固相剂和生物活性骨水泥固化液，生物活性骨水泥固化液包括丙烯酸酯类单体。
本发明提供的生物活性骨水泥浆体，通过采用本发明提供的生物活性骨水泥固相剂，不仅具有优异的生物活性，植入体内后能够与人体组织形成生理结合，而且还具有优良的力学性能，能够有效扩展生物活性骨水泥的临床应用范围，延长使用寿命。
在本发明的一种优选实施方式中，生物活性骨水泥固化液还包括聚合活化剂。通过在生物活性骨水泥固化液中加入聚合活化剂以促进丙烯酸酯类单体进行交联反应生成聚丙烯酸酯。
在本发明的进一步优选实施方式中，以生物活性骨水泥固化液为 100wt％计，生物活性骨水泥固化液包括丙烯酸酯类单体96-99.9wt％和聚合活化剂0.1-4wt％。
典型但非限制性的，生物活性骨水泥固化液中，丙烯酸酯类单体的含量如为96wt％、96.5wt％、97wt％、97.5wt％、98wt％、98.5wt％、 99wt％、99.5wt％或99.9wt％；聚合活化剂的含量如为0.1wt％、0.2wt％、 0.5wt％、0.8wt％、1wt％、1.2wt％、1.5wt％、2wt％、2.5wt％、3wt％、 3.5wt％或4wt％。
在本发明的一种优选实施方式中，丙烯酸酯类单体选自甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯中的一种或几种，尤其当丙烯酸酯类单体为甲基丙烯酸甲酯时，制成的生物活性骨水泥的性能更加优异，安全环保性能更佳。
在本发明的一种优选实施方式中，聚合活化剂为N,N-二羟乙基对甲苯胺和/或N-甲基-N-氰乙基苯胺，优选为N,N-二羟乙基对甲苯胺。采用N,N-二羟乙基对甲苯胺作为丙烯酸酯类单体的聚合活化剂，其活化效果更佳，更能有效提高丙烯酸酯类单体交联反应的速率。
在本发明的优选实施方式中，聚合活化剂的作用是与聚合引发剂发生反应形成自由基，并推动聚合反应进行的物质。在本发明的一种优选实施方式中，生物活性骨水泥固相剂和生物活性骨水泥固化液的质量比为(15-25)：(8-15)，优选为10：(5-6)。通过控制生物活性骨水泥固相剂和生物活性骨水泥固化液的质量比，以使得制成的骨水泥不仅具有优异的力学性能，还具有优异的生物活性。尤其是当两者的质量比为10：(5-6)时，制成的骨水泥的力学性能和生物活性均更加优异。典型但非限制性的，生物活性骨水泥固相剂和生物活性骨水泥固化液的质量比如为15:8、5:3、3:2、5:4、1:1、2:1、20:11、5:2 或25:12。
根据本发明的第四个方面，本发明提供了一种生物活性骨水泥的制备方法，包括如下步骤：将生物活性骨水泥固相剂和生物活性骨水泥固化液混合均匀，得到生物活性骨水泥浆体，浆体固化，得到生物活性骨水泥。
本发明提供的生物活性骨水泥的制备方法工艺简单，操作方便，有利于在骨外科手术中现用现配，方便快捷。
在本发明的一种优选实施方式中，固相剂和固化液的混合时间为 10-20s，优选为12-16s。在本发明提供的生物活性骨水泥的制备方法中，固相剂和固化液仅需十几秒的时间就能混合均匀，方便快捷。典型但非限制性的，固相剂和固化液的混合时间如为10、11、12、13、 14、15、16、17、18、19或20s。
在本发明一种优选实施方式中，浆体固化时间为36-38℃。固相剂和固化液混合均匀后得到的生物活性骨水泥浆体能够在体温下快速固化，无需外部加热，便于临床使用。典型但非限制性的，浆体固化时间如为36、36.2、36.5、36.8、37、37.2、37.5、37.8或38℃。
根据本发明的第五个方面，本发明提供了一种试剂盒，包括本发明提供的生物活性骨水泥固相剂或本发明提供的上述生物活性骨水泥浆体。
本发明提供的试剂盒在临床应用时，将生物活性固相剂和生物活性骨水泥固化液混合均匀，形成浆体后，直接灌注进行骨修复组织即可，方便快捷，具有广阔的临床应用空间。
根据本发明的第六个方面，本发明提供了上述生物活性骨水泥固相剂、生物活性骨水泥浆体、生物活性骨水泥固化体或试剂盒在制备骨修复材料中的应用。为了便于本领域技术人员理解，下面结合实施例和对比例对本发明提供的技术方案进行进一步的描述。
实施例1
本实施例提供了一种生物活性骨水泥固相剂，包括聚甲基丙烯酸甲酯粉70wt％、生物活性玻璃粉25wt％和微米级短纤维5wt％；其中生物活性玻璃粉为含锶硼酸盐生物活性玻璃，其成分为： 6Na2O·8K2O·8MgO·16CaO·6SrO·27B2O3·27SiO2·2P2O5；聚甲基丙烯酸甲酯粉中包括聚甲基丙烯酸甲酯均聚物99wt％和聚合引发剂过氧化苯甲酰1wt％，该聚甲基丙烯酸甲基粉采购于马基瓦勒有限公司 (Makevale Ltd，UK)，型号DA321；微米级短纤维为微米级短玻璃纤维，长度为80-100μm，直径为2-5μm，生物活性玻璃粉的粒径为 20-40μm，聚甲基丙烯酸甲酯粉的粒径为20-50μm。
实施例2
本实施例提供了一种生物活性骨水泥固相剂，包括聚甲基丙烯酸甲酯粉70wt％、生物活性玻璃粉5wt％和微米级短纤维25wt％；其中生物活性玻璃粉、聚甲基丙烯酸甲酯粉和微米级短纤维为微米级短玻璃纤维均同实施例1中原料，在此不再赘述。
实施例3
本实施例提供了一种生物活性骨水泥固相剂，包括聚甲基丙烯酸甲酯粉80wt％、生物活性玻璃粉10wt％和微米级短纤维10wt％；其中生物活性玻璃粉、聚甲基丙烯酸甲酯粉和微米级短纤维为微米级短玻璃纤维均同实施例1中原料，在此不再赘述。
实施例4
本实施例提供了一种生物活性骨水泥固相剂，包括聚甲基丙烯酸甲酯粉80wt％、生物活性玻璃粉7.5wt％和微米级短纤维12.5wt％；其中生物活性玻璃粉、聚甲基丙烯酸甲酯粉和微米级短纤维为微米级短玻璃纤维均同实施例1中原料，在此不再赘述。
实施例5
本实施例提供了一种生物活性骨水泥固相剂，包括聚甲基丙烯酸甲酯粉80wt％、生物活性玻璃粉12.5wt％和微米级短纤维7.5wt％；其中生物活性玻璃粉、聚甲基丙烯酸甲酯粉和微米级短纤维为微米级短玻璃纤维均同实施例1中原料，在此不再赘述。
实施例6
本实施例提供了一种生物活性骨水泥固相剂，包括聚甲基丙烯酸甲酯粉77.5wt％、生物活性玻璃粉10wt％和微米级短纤维12.5wt％；其中生物活性玻璃粉、聚甲基丙烯酸甲酯粉和微米级短纤维为微米级短玻璃纤维均同实施例1中原料，在此不再赘述。
实施例7
本实施例提供了一种生物活性骨水泥固相剂，包括聚甲基丙烯酸甲酯粉72.5wt％、生物活性玻璃粉15wt％和微米级短纤维12.5wt％；其中生物活性玻璃粉、聚甲基丙烯酸甲酯粉和微米级短纤维为微米级短玻璃纤维均同实施例1中原料，在此不再赘述。
实施例8
本实施例提供了一种生物活性骨水泥固相剂，包括聚甲基丙烯酸甲酯粉70wt％、生物活性玻璃粉7.5wt％和微米级短纤维22.5wt％；其中生物活性玻璃粉、聚甲基丙烯酸甲酯粉和微米级短纤维为微米级短玻璃纤维均同实施例1中原料，在此不再赘述。
实施例9
本实施例提供了一种生物活性骨水泥固相剂，包括聚甲基丙烯酸甲酯粉70wt％、生物活性玻璃粉20wt％和微米级短纤维10wt％；其中生物活性玻璃粉、聚甲基丙烯酸甲酯粉和微米级短纤维为微米级短玻璃纤维均同实施例1中原料，在此不再赘述。
实施例10
本实施例提供了一种生物活性骨水泥固相剂，包括聚甲基丙烯酸甲酯粉70wt％、生物活性玻璃粉10wt％和微米级短纤维20wt％；其中生物活性玻璃粉、聚甲基丙烯酸甲酯粉和微米级短纤维为微米级短玻璃纤维均同实施例1中原料，在此不再赘述。
实施例11
本实施例提供了一种生物活性骨水泥固相剂，包括聚甲基丙烯酸甲酯粉70wt％、生物活性玻璃粉15wt％和微米级短纤维15wt％；其中生物活性玻璃粉、聚甲基丙烯酸甲酯粉和微米级短纤维为微米级短玻璃纤维均同实施例1中原料，在此不再赘述。
上述实施1-11提供的生物活性骨水泥固相剂均按照如下步骤制备得到：将聚甲基丙烯酸甲酯粉、生物活性玻璃粉和微米级短纤维混合均匀，得到生物活性骨水泥固相剂。
对比例1
本对比例提供了一种生物活性骨水泥固相剂，该粉剂为聚甲基丙烯酸甲酯粉，其中，聚甲基丙烯酸甲酯粉同实施例1中原料，在此不再赘述。
对比例2
本对比例提供了一种生物活性骨水泥固相剂，包括聚甲基丙烯酸甲酯粉70wt％和生物活性玻璃粉30wt％，其中聚甲基丙烯酸甲酯粉和生物活性玻璃粉均同实施例1中原料，在此不再赘述。
对比例3
本对比例提供了一种生物活性骨水泥固相剂，包括聚甲基丙烯酸甲酯粉70wt％和微米级短纤维30wt％，其中聚甲基丙烯酸甲酯粉和微米级短纤维均同实施例1中原料，在此不再赘述。
对比例4
本对比例提供了一种生物活性骨水泥固相剂，包括聚甲基丙烯酸甲酯粉70wt％，生物活性玻璃粉27wt％和微米级短纤维3wt％，其中聚甲基丙烯酸甲酯粉、生物活性玻璃粉和微米级短纤维均同实施例1 中原料，在此不再赘述。
对比例5
本对比例提供了一种生物活性骨水泥固相剂，包括聚甲基丙烯酸甲酯粉70wt％，生物活性玻璃粉2wt％和微米级短纤维28wt％，其中聚甲基丙烯酸甲酯粉、生物活性玻璃粉和微米级短纤维均同实施例1 中原料，在此不再赘述。
上述对比例2-5提供的生物活性固相剂的制备方法同实施例11，在此不再赘述。
实施例12-22
实施例12-22分别提供了一种生物活性骨水泥，分别包括实施例 1-11提供的生物活性骨水泥固相剂和生物活性骨水泥固化液，且两者的质量比为2：1.1；其中生物活性骨水泥固化液包括甲基丙烯酸甲酯单体99.5wt％和N,N-二羟乙基对甲苯胺0.5wt％。
实施例23
实施例23提供了一种生物活性骨水泥，其包括实施例11提供的生物活性骨水泥固相剂和生物活性固化液，其固化液的组成同实施例22，不同之处在于，生物活性骨水泥固相剂和生物活性固化液的质量比为5:3。
实施例24
实施例23提供了一种生物活性骨水泥，其包括实施例11提供的生物活性骨水泥固相剂和生物活性固化液，其固化液的组成同实施例 22，不同之处在于，生物活性骨水泥固相剂和生物活性固化液的质量比为1:1。
实施例12-24提供的生物活性骨水泥均按照如下步骤制备而成：
将生物活性骨水泥固相剂和生物活性骨水泥混合15s，得到生物活性骨水泥浆体，将浆体在37℃，固化1h，得到生物活性骨水泥。
对比例6-10
对比例6-10分别提供了一种生物活性骨水泥，其分别包括对比例1-5提供的生物活性骨水泥固相剂和生物活性固化液，其中，固相剂和固化液的质量比为2:1.1，固化液的组成同实施例22中固化液组成，在此不再赘述。
对比例11
对比例11提供了一种生物活性骨水泥，其与实施例22的不同之处在于，固相剂和固化液的质量比为1:2。
对比例12
对比例12提供了一种生物活性骨水泥，其与实施例22的不同之处在于，固相剂和固化液的质量比为5:1。
对比例6-12提供的生物活性骨水泥的制备方法同实施例22，在此不再赘述。
试验例1
将实施例12-24及对比例6-12提供的生物活性骨水泥按照外科植入物丙烯酸类树脂骨水泥》YY 0459-2003/ISO 5833:2002)进行三点弯曲测试，抗弯强度和抗弯模量的测试结果如表1所示。
表1生物活性骨水泥性能数据表
抗弯强度(MPa) 抗弯模量(GPa)
实施例12 107.5±7.1 2.3±0.3
实施例13 118.1±3.9 2.5±0.1
实施例14 108.0±7.2 2.6±0.2
实施例15 115.2±5.1 2.6±0.4
实施例16 110.4±5.6 2.4±0.3
实施例17 116.7±6.1 2.3±0.3
实施例18 119.4±10.6 2.4±0.3
实施例19 120.3±8.0 2.6±0.1
实施例20 113.1±8.8 2.5±0.2
实施例21 118.2±5.3 2.6±0.2
实施例22 108.6±12.6 2.5±0.3
实施例23 65.3±5.3 1.1±0.1
实施例24 58.1±3.2 1.4±0.2
对比例6 86.7±10.8 1.7±0.2
对比例7 81.9±11.7 1.4±0.2
对比例8 121.1±12.1 2.9±0.3
对比例9 85.4±5.1 1.8±0.2
对比例10 118.7±6.1 2.8±0.2
对比例11 56.3±7.2 0.8±0.3
对比例12 65.5±5.6 1.0±0.2
从表1中可以看出，实施例12-22提供的生物活性骨水泥具有优异的机械性能，其抗弯强度均大于105MPa，抗弯模量大于2GPa，其机械性能显著优于对比例6-7、对比例9和对比例11-12。对比例8 和对比例10提供的生物活性骨水泥虽然具有优异的抗弯强度和抗弯模量，但是由于其未加入生物活性玻璃粉，其生物活性差。
从实施例12-22与实施例23-24的对比可以看出，在制备生物活性骨水泥时，生物活性骨水泥固相剂和所述生物活性骨水泥固化液的质量比为(15-25)：(8-15)时，制备得到的生物活性骨水泥的机械强度更优异。
从实施例12-13和实施例24-22的对比可以看出，当生物活性骨水泥固相剂中，聚甲基丙烯酸甲酯为70-80wt％，生物活性玻璃为 7.5-22.5wt％和微米级短纤维为7.5-22.5wt％时，制备得到的生活活性骨水泥的机械性能更佳。
试验例2
将实施例18提供的生物活性骨水泥三点弯曲测试后的断面进行扫描电镜观测，观测结果如图1所示，从图1可以看出，实施例18 提供的生物活性骨水泥在三点弯曲测试后的断面可见明显的微米级短纤维，试样弯曲断裂后纤维自身并未发生断裂，而是多与聚甲基丙稀酸甲酯(PMMA)基体分离，表现出微米级短纤维自身较高的韧性，有利于提高生物活性骨水泥的抗弯强度。
另外，从图1中未见明显的生物活性玻璃粉，且断面平整，这说明聚甲基丙稀酸甲酯粉和生物活性玻璃粉相容性好，且聚甲基丙稀酸甲酯粉固化完全，单体转化率高，具有优良的生物相容性。
试验例3
将实施例18、实施例19、实施例22、对比例6-8提供的生物活性骨水泥分别在模拟人体体液中浸泡30天，用去离子水冲洗并干燥，在扫描电镜下分别用500倍放大和10万倍放大观察样品表面羟基磷灰石沉积情况如图2a-7b所示。从图2a-4b可以看出，实施例18、实施例19和实施例22提供的生物活性骨水泥表面均可见密度较大的羟基磷灰石沉积，这说明实施例18、实施例19和实施例22提供的生物活性骨水泥均具有优异的生物活性。
从图5a-5b及图7a-7b可以看出，对比例6和对比例8提供的生物活性骨水泥其表面沉积的均羟基石灰石的密度明显低于实施里 18、实施例19和实施例22，这说明不含有生物活性玻璃的生物活性骨水泥生物活性较差。
从图6a-图6b可以看出，对比例7提供的生物活性骨水泥表面沉积有密度较大的羟基磷灰石沉积，这说明对比例7提供的生物活性骨水泥均具有优异的生物活性，但是由于其未加入微米级短纤维，导致其力学性能差，无法满足外科植入骨水泥的使用要求。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种生物活性骨水泥固相剂，其特征在于，包括聚甲基丙烯酸甲酯70-80wt％、生物活性玻璃5-25wt％和微米级短纤维5-25wt％；
优选地，所述生物活性骨水泥固相剂包括聚甲基丙烯酸甲酯70-80wt％，生物活性玻璃7.5-22.5wt％和微米级短纤维7.5-22.5wt％。
2.根据权利要求1所述的生物活性骨水泥固相剂，其特征在于，所述聚甲基丙烯酸甲酯包括聚甲基丙烯酸甲酯均聚物和/或聚甲基丙烯酸甲酯共聚物；
优选地，所述聚甲基丙烯酸甲酯共聚物包括丙烯酸丁酯、丙烯酸乙酯或丙烯酸甲酯中的至少一种与甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
3.根据权利要求1所述的生物活性骨水泥固相剂，其特征在于，所述生物活性玻璃为粉末状，粒径为10-200μm，优选为20-40μm；
和/或，所述聚甲基丙烯酸甲酯为粉末状，粒径为10-200μm，优选为20-70μm；
和/或，所述微米级短纤维长度为20-200μm，直径为5-40μm，优选所述微米级短纤维的长度为50-80μm，直径为10-30μm；
优选地，所述微米级短纤维选自玻璃纤维、碳纤维和聚乙烯纤维中的至少一种，优选为玻璃纤维。
4.根据权利要求1-3任一项所述的生物活性骨水泥固相剂，其特征在于，所述生物活性骨水泥固化剂还包括聚合引发剂，所述聚合引发剂在所述生物活性骨水泥固化剂中的含量为0.01-4wt％，优选为0.1-1wt％。
5.根据权利要求1所述的生物活性骨水泥固相剂，其特征在于，所述生物活性玻璃为含锶硼酸盐生物玻璃；
和/或，所述微米级短玻璃纤维经过硅烷偶联剂处理。
6.根据权利要求1-5任一项所述的生物活性骨水泥固相剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将生物活性玻璃、聚甲基丙烯酸甲酯和微米级短纤维及任选的聚合引发剂混合均匀，得到生物活性骨水泥固相剂。
7.一种生物活性骨水泥浆体，其特征在于，包括权利要求1-5任一项所述的生物活性骨水泥固相剂和生物活性骨水泥固化液，所述生物活性骨水泥固化液包括丙烯酸酯类单体；
优选地，所述生物活性骨水泥固相剂和所述生物活性骨水泥固化液的质量比为(15-25)：(8-15)，优选为10:(5-6)；
优选地，所述丙烯酸酯类单体选自甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯中的至少一种，优选为甲基丙烯酸甲酯；
优选地，所述生物活性骨水泥固化液还包括聚合活化剂，所述生物活性骨水泥固化液包括丙烯酸酯类单体96-99.9wt％和聚合活化剂0.1-4wt％；
优选地，所述生物活性骨水泥固化液包括丙烯酸酯类单体99-99.7wt％和聚合活化剂0.3-1wt％；
优选地，所述聚合活化剂选自N,N-二羟乙基对甲苯胺和/或N-甲基-N-氰乙基苯胺中，优选为N,N-二羟乙基对甲苯胺。
8.一种生物活性骨水泥固化体，其特征在于，由权利要求7所述的生物活性骨水泥浆体固化而成；
优选地，所述生物活性骨水泥的制备方法，包括如下步骤：
将生物活性骨水泥固相剂和生物活性骨水泥固化液混合均匀，得到生物活性骨水泥浆体，使浆体固化，得到生物活性骨水泥；
优选地，混合时间为10-20s，更优选为12-16s；
优选地，所述浆体固化温度为36-38℃。
9.一种包括权利要求1-5任一项所述的生物活性骨水泥固相剂或权利要求7所述的生物活性骨水泥浆体的试剂盒。
10.根据权利要求1-5任一项所述的生物活性骨水泥固相剂、权利要求7所述的生物活性骨水泥浆体、权利要求8所述的生物活性骨水泥固化体或权利要求9所述的试剂盒在制备骨修复材料中的应用。
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