CN101554493B - 颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石/胶原支架的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石/胶原支架的制备方法。该方法以聚乙烯吡咯烷酮同时为模板剂、分散剂和改性剂在碱液控制体系中充分混合，形成钙磷摩尔比达1.6～1.7∶1，按质量百分比计聚乙烯吡咯烷酮含量为0.01～50％的溶胶体系；经陈化洗涤得到纳米羟基磷灰石溶胶；然后按照纳米羟基磷灰石溶胶∶胶原溶质质量比为0.1～9∶1的比例混合并高速分散，注入模具后冷冻干燥，得到纳米羟基磷灰石/胶原支架。该支架中的羟基磷灰石颗粒在胶原基体中分散良好且与胶原之间形成有效、稳定的键合，并呈现定向排列，从而在结构和功能上实现对天然骨的仿生构建。本法工艺简单，操作简捷，易于推广应用。
Description
技术领域
本发明涉及人工骨修复材料技术领域，具体涉及一种颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石/胶原支架的制备方法。
背景技术
骨缺损修复是国内外临床医学和生物材料领域长期以来的一个重要的研究课题。迄今为止临床上对创伤、感染和肿瘤切除后所造成的大范围骨缺损的修复问题仍未得到有效的解决。自体骨由于来源有限，同时会给患者带来痛苦，其他骨修复材料，如异体骨，或异种骨容易导致免疫问题和疾病传染。而人工骨修复材料由于和自然骨高度精密的矿化结构差异较大，也还存在很多问题。
作为人工骨修复材料，从成分和结构方面进行仿生是目前和今后发展的主要方向。而人体骨组织是一种纳米羟基磷灰石和胶原组装复合的，高度精密的自然矿化生物结构材料。作为仿生性的骨修复材料，或者组织工程支架材料，模拟自然骨的组成和结构，将纳米羟基磷灰石与胶原复合进行构建是一种非常有前景的生物材料制备方法。
目前大多数羟基磷灰石/胶原复合物实际上是羟基磷灰石粉体和胶原的机械混合物，通常是将烧结的羟基磷灰石研磨后与胶原溶液混合均匀制成。马宁，曾毅，张莉，等.多孔纳米羟基磷灰石/胶原复合材料的制备及性能.吉林大学学报(医学版)，2006，32(1)：90-93，该文以氢氧化钙和磷酸为原料合成纳米羟基磷灰石，真空烘干后再分别在300℃、600℃和800℃的温度下烧结，并与从牛肌腱中提取可溶性I型胶原混合，应用戊二醛交联冻干法使二者复合制备呈三维网孔状结构生物多孔膜，孔径10～40μm，由纳米尺度的羟基磷灰石和胶原纤维组成。韩长菊，叶金凤，陈庆华，等.物理发泡法制备羟基磷灰石/胶原蛋白多孔支架材料.佛山陶瓷，2006，11(119)：8-10，该文以氢氧化钙悬浮液和磷酸为主要实验原料用共滴定的方法合成羟基磷灰石，然后把羟基磷灰石粉与一定量的胶原蛋白溶液混合，经过物理发泡、冷冻、微波干燥的过程，得到气孔率为79％～89％的羟基磷灰石/胶原蛋白多孔支架材料。上述方法虽然制备了满足一定性能要求的纳米羟基磷灰石/胶原复合材料，但是羟基磷灰石粉末很容易团聚，实际上很难均匀分散并且和胶原基体之间无法形成有效键合，陶瓷颗粒只能松散的分布于胶原框架内，并不能有效地实现纳米羟基磷灰石与胶原的仿生构建，从而限制其功能及在生物医学领域的应用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，通过研发一种结晶程度可控、高度分散，且与高分子材料具有稳定键合的一种颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石溶胶，提供一种将上述溶胶与胶原基体复合得到的颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石/胶原支架的制备方法。
实现本发明的目的是通过如下措施来实现的。
颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石/胶原支架的制备方法，其特征在于，改性后的纳米羟基磷灰石以溶胶状态与胶原溶液充分混合分散，注模成型，具体包括以下步骤及其工艺条件：
步骤一：纳米羟基磷灰石溶胶的制备
(1)以聚乙烯吡咯烷酮同时为模板剂、分散剂和改性剂；
(2)配制0.01～3mol/L的钙盐和0.006～1.8mol/L的磷酸盐溶液或配制0.01～3mol/L的钙盐溶液和0.006～1.8mol/L的磷酸；
(3)采用高速分散机，在碱液控制体系中，将上述(1)、(2)的物料充分进行混合，形成纳米羟基磷灰石溶胶；该纳米羟基磷灰石溶胶体系中钙磷摩尔比达1.6～1.7∶1，按质量百分比计聚乙烯吡咯烷酮含量为0.01～50％；
步骤二：纳米羟基磷灰石溶胶的陈化
上述溶胶在20～100℃的温度下陈化至少24小时，然后用去离子水充分洗涤溶胶得到颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石溶胶；
步骤三：纳米羟基磷灰石/胶原支架的成型
(1)用醋酸溶液配制3mg/ml～20mg/ml的胶原溶液；
(2)采用高速分散机，将胶原溶液与步骤二的纳米羟基磷灰石溶胶充分混合，得到纳米羟基磷灰石/胶原的混合液；所述纳米羟基磷灰石溶胶∶胶原溶质的质量比为0.1～9∶1；
(3)将纳米羟基磷灰石/胶原的混合液静置除去气泡后注入模型，再置于超低温冰箱中冷冻至少24小时，接着转入冷冻干燥机中冷冻干燥至少24小时，即得到纳米羟基磷灰石/胶原支架；
步骤四：纳米羟基磷灰石/胶原支架的后处理
(1)首先将纳米羟基磷灰石/胶原支架用碱液或者缓冲溶液浸泡1～3小时，然后再用去离子水浸泡1～3小时，至少每半小时换一次水；
(2)将清洗后的支架材料放回模型，再次放入超低温冰箱中冷冻至少24小时后转入冷冻干燥机中冷冻干燥至少24小时，最后得到颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石/胶原支架。
为了更好地实现本发明，为步骤一(3)所述物料充分混合过程中聚乙烯吡咯烷酮的加入方式提供以下两种方法，供择一使用：
(1)将聚乙烯吡咯烷酮加入到钙盐溶液或磷酸盐溶液或磷酸中，或加入到钙盐和磷酸盐或钙盐和磷酸的混合溶液中；
(2)先配制聚乙烯吡咯烷酮水溶液，再用聚乙烯吡咯烷酮水溶液配制钙盐和磷酸盐或钙盐和磷酸溶液。
所述钙盐为硝酸钙或氢氧化钙；磷酸盐采用磷酸氢二铵、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾。
步骤二所述陈化有以下两种方式，择一使用：
(1)将纳米羟基磷灰石溶胶自然放置陈化；
(2)将纳米羟基磷灰石溶胶移入加热蒸发回流装置陈化。
所述碱液控制体系pH值大于10.5。
所述碱液为氨水、氢氧化钠或氢氧化钾溶液。
所述高速分散机的速度范围为100～8000转/分。
所述所采用聚乙烯吡咯烷酮的类型为K15、K30、K60或K90；所述胶原为I型胶原。
所述超低温冰箱中冷冻的温度范围为-5℃～-80℃。
所述缓冲溶液是指磷酸氢二钠、碳酸氢钠溶液。
本发明与现有技术相比具有如下突出的优点：
1、本发明制备的纳米羟基磷灰石/胶原支架是改性后的纳米羟基磷灰石以溶胶状态与胶原溶液充分混合分散，注模成型制备而成，使羟基磷灰石颗粒在胶原基体中分散良好且与胶原之间能形成有效、稳定的键合，并在胶原基体中颗粒呈现定向排列，从而在结构和功能上实现对天然骨的仿生构建。本发明解决了现有技术制备的支架中羟基磷灰石粉末与胶原基体之间无法形成有效键合，羟基磷灰石颗粒只能松散的分布于胶原框架内，并不能有效地实现纳米羟基磷灰石与胶原的仿生构建的问题。
2、本发明改进并优化了工艺，制备过程羟基磷灰石结晶程度可控、高度分散，解决了现有技术方法中羟基磷灰石容易团聚，结晶度不可控且与高分子材料的界面相容性差，不能实现良好的分散等问题。采用本方法制备的羟基磷灰石溶胶具有定向结构、结晶度可控，且与高分子材料具有稳定键合，有良好结合力和相容性等特点。
3、本发明采用具有优良的分散稳定性，良好的生物相容性和生理安全性的聚乙烯吡咯烷酮作为模板剂、分散剂和改性剂，解决了添加某些表面活性剂作为分散剂来改善纳米羟基磷灰石团聚而引起的生理毒性的问题。
4、本发明制备工艺简单，操作简捷，易于推广应用。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步地详细说明，但实施方式并不仅限于此。
实施例1
一种颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石/胶原支架的制备方法包括以下步骤及其工艺条件：
步骤一：纳米羟基磷灰石溶胶的制备
(1)以聚乙烯吡咯烷酮(PVP K15)同时为模板剂、分散剂、改性剂；
(2)使用去离子水配制含硝酸钙0.01mol/L，磷酸氢二铵0.006mol/L的溶液，然后将0.1g PVP K15加入到上述硝酸钙溶液中充分溶解；
(3)采用100转/分的高速分散机，在氨水控制体系pH值为10.6条件下，将上述(1)、(2)的物料充分进行混合，形成纳米羟基磷灰石溶胶，使该纳米羟基磷灰石溶胶体系中钙磷摩尔比达1.6∶1，按质量百分比计聚乙烯吡咯烷酮含量为0.01％；
步骤二：纳米羟基磷灰石溶胶的陈化
上述纳米羟基磷灰石溶胶在常温下(20℃)，自然放置陈化24小时，然后再用去离子水充分洗涤溶胶得到颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石溶胶；
步骤三：纳米羟基磷灰石/胶原支架的成型
(1)用质量百分比浓度为2％醋酸溶液配制3mg/ml的I型胶原溶液；
(2)按照纳米羟基磷灰石溶胶∶胶原溶质质量比为9∶1的比例将其混合，并采用高速分散机以100转/分的速度分散得到纳米羟基磷灰石/胶原的混合液；
(3)将上述纳米羟基磷灰石/胶原的混合液静置30分钟除去气泡后注入模型，再后置于-5℃的超低温冰箱中冷冻24小时，接着转入冷冻干燥机中冷冻干燥24小时，即得到纳米羟基磷灰石/胶原支架；
步骤四：纳米羟基磷灰石/胶原支架的后处理
(1)首先将纳米羟基磷灰石/胶原支架用质量百分比浓度为0.5％的氨水浸泡1小时，然后再用去离子水浸泡3小时，每隔半小时换一次水；
(2)将清洗后的支架材料放回模型，再次放入-5℃的超低温冰箱中冷冻24小时后再转入冷冻干燥机中冷冻干燥24小时，最后得到颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石/胶原支架。
实施例2
一种颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石/胶原支架的制备方法包括以下步骤及其工艺条件：
步骤一：纳米羟基磷灰石溶胶的制备
(1)以聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)同时为模板剂、分散剂、改性剂；
(2)使用质量百分比0.5％的PVP K30水溶液配制含硝酸钙0.1mol/L，磷酸氢二钠0.06mol/L的溶液；
(3)采用1000转/分的高速分散机，在氢氧化钠控制体系pH值为11的条件下，将上述(1)、(2)的物料充分进行混合，形成纳米羟基磷灰石溶胶，使该纳米羟基磷灰石溶胶体系中钙磷摩尔比达1.65∶1，按质量百分比计聚乙烯吡咯烷酮含量为0.5％；
步骤二：纳米羟基磷灰石溶胶的陈化
将上述羟基磷灰石溶胶移入加热蒸发回流装置，在50℃蒸发回流36小时陈化；然后再用去离子水充分洗涤溶胶得到颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石溶胶；
步骤三：纳米羟基磷灰石/胶原支架的成型
(1)用质量百分比浓度为2％醋酸溶液配制5mg/ml的I型胶原溶液；
(2)按照纳米羟基磷灰石溶胶∶胶原溶质质量比为2.5∶1的比例，将其混合，并采用高速分散机以1000转/分的速度分散得到纳米羟基磷灰石/胶原的混合液；
(3)将上述纳米羟基磷灰石/胶原的混合液静置30分钟除去气泡后注入模型，再置于-10℃的超低温冰箱中冷冻24小时，接着转入冷冻干燥机中冷冻干燥36小时，即得到纳米羟基磷灰石/胶原支架；
步骤四：纳米羟基磷灰石/胶原支架的后处理
(1)首先将纳米羟基磷灰石/胶原支架用质量百分比浓度为0.005mol/L的氢氧化钠溶液浸泡2小时，然后再用去离子水浸泡3小时，每隔半小时换一次水；
(2)将清洗后的支架材料放回模型，再次放入-10℃的超低温冰箱中冷冻24小时后再转入冷冻干燥机中冷冻干燥36小时，最后得到颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石/胶原支架。
实施例3
一种颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石/胶原支架的制备方法包括以下步骤及其工艺条件：
步骤一：纳米羟基磷灰石溶胶的制备
(1)以聚乙烯吡咯烷酮(PVP K60)同时为模板剂、分散剂、改性剂；
(2)使用质量百分比5％的PVP K60水溶液配制含硝酸钙0.5mol/L，磷酸氢二钾0.3mol/L的溶液；
(3)采用2000转/分的高速分散机，在氢氧化钾控制体系pH值为11.5条件下，将上述(1)、(2)的物料充分进行混合，形成纳米羟基磷灰石溶胶，使该纳米羟基磷灰石溶胶体系中钙磷摩尔比达1.67∶1，按质量百分比计聚乙烯吡咯烷酮含量为5％；
步骤二：纳米羟基磷灰石溶胶的陈化
将上述羟基磷灰石溶胶移入加热蒸发回流装置，在70℃蒸发回流48小时陈化，然后再用去离子水充分洗涤溶胶得到颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石溶胶；
步骤三：纳米羟基磷灰石/胶原支架的成型
(1)用质量百分比浓度为2％醋酸溶液配制7mg/ml的I型胶原溶液；
(2)按照纳米羟基磷灰石溶胶∶胶原溶质质量比为1∶1的比例，将其混合，并采用高速分散机以2000转/分的速度分散得到纳米羟基磷灰石/胶原的混合液；
(3)将上述纳米羟基磷灰石/胶原的混合液静置30分钟除去气泡后注入模型，再置于-20℃的超低温冰箱中冷冻24小时，接着转入冷冻干燥机中冷冻干燥48小时，即得到纳米羟基磷灰石/胶原支架；
步骤四：纳米羟基磷灰石/胶原支架的后处理
(1)首先将纳米羟基磷灰石/胶原支架用0.5mol/L的氢氧化钾溶液作缓冲溶液浸泡3小时，然后再用去离子水浸泡3小时，每隔半小时换一次水；
(2)将清洗后的支架材料放回模型，再次放入-20℃的超低温冰箱中冷冻24小时后再转入冷冻干燥机中冷冻干燥48小时，最后得到颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石/胶原支架。
实施例4
一种颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石/胶原支架的制备方法包括以下步骤及其工艺条件：
步骤一：纳米羟基磷灰石溶胶的制备
(1)以聚乙烯吡咯烷酮(PVP K90)同时为模板剂、分散剂、改性剂；
(2)使用去离子水配制含氢氧化钙1mol/L，磷酸0.6mol/L的溶液，然后分别将5g PVP K90加入到上述氢氧化钙和磷酸中充分溶解；
(3)采用5000转/分的高速分散机，在氢氧化钾控制体系pH值为12的条件下，将上述(1)、(2)的物料充分进行混合，形成纳米羟基磷灰石溶胶，使该纳米羟基磷灰石溶胶体系中钙磷摩尔比达1.67∶1，按质量百分比计聚乙烯吡咯烷酮含量为10％；
步骤二：纳米羟基磷灰石溶胶的陈化
将上述羟基磷灰石溶胶移入加热蒸发回流装置，在90℃蒸发回流60小时陈化，然后再用去离子水充分洗涤溶胶得到颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石溶胶；
步骤三：纳米羟基磷灰石/胶原支架的成型
(1)用质量百分比浓度为2％醋酸溶液配制10mg/ml的I型胶原溶液；
(2)按照纳米羟基磷灰石溶胶∶胶原溶质质量比为0.45∶1的比例，将其混合，并采用高速分散机以5000转/分的速度分散得到纳米羟基磷灰石/胶原的混合液；
(3)将上述纳米羟基磷灰石/胶原的混合液静置1小时除去气泡后注入模型，再置于-65℃的超低温冰箱中冷冻24小时，接着转入冷冻干燥机中冷冻干燥48小时，即得到纳米羟基磷灰石/胶原支架；
步骤四：纳米羟基磷灰石/胶原支架的后处理
(1)首先将纳米羟基磷灰石/胶原支架用1mol/L的碳酸氢钠溶液浸泡3小时，然后再用去离子水浸泡3小时，每隔半小时换一次水；
(2)将清洗后的支架材料放回模型，再次放入-65℃的超低温冰箱中冷冻24小时后再转入冷冻干燥机中冷冻干燥48小时，最后得到颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石/胶原支架。
实施例5
一种颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石/胶原支架的制备方法包括以下步骤及其工艺条件：
步骤一：纳米羟基磷灰石溶胶的制备
(1)以聚乙烯吡咯烷酮(PVP K90)同时为模板剂、分散剂、改性剂；
(2)使用去离子水配制含氢氧化钙3mol/L，磷酸氢二钾1.8mol/L的溶液，然后将50g PVP K90加入到上述磷酸氢二钾中充分溶解；
(3)采用8000转/分的高速分散机，在氨水控制体系pH值为12条件下，将上述的物料充分进行混合，形成纳米羟基磷灰石溶胶，使该纳米羟基磷灰石溶胶体系中钙磷摩尔比达1.7∶1，按质量百分比计聚乙烯吡咯烷酮含量为50％；
步骤二：纳米羟基磷灰石溶胶的陈化
上述溶胶在100℃的温度下放置，陈化48小时，然后再用去离子水充分洗涤溶胶得到颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石溶胶；
步骤三：纳米羟基磷灰石/胶原支架的成型
(1)用质量百分比浓度为2％醋酸溶液配制20mg/ml的I型胶原溶液；
(2)按照纳米羟基磷灰石溶胶∶胶原溶质质量比为0.1∶1的比例，将其混合，并采用高速分散机以8000转/分的速度分散得到纳米羟基磷灰石/胶原的混合液；
(3)将上述纳米羟基磷灰石/胶原的混合液静置1小时除去气泡后注入模型，再置于-80℃的超低温冰箱中冷冻24小时，接着转入冷冻干燥机中冷冻干燥48小时，即得到纳米羟基磷灰石/胶原支架；
步骤四：纳米羟基磷灰石/胶原支架的后处理
(1)首先将纳米羟基磷灰石/胶原支架用0.05mol/L的磷酸氢二钠溶液浸泡3小时，然后再用去离子水浸泡3小时，每隔半小时换一次水；
(2)将清洗后的支架材料放回模型，再次放入-80℃的超低温冰箱中冷冻24小时后再转入冷冻干燥机中冷冻干燥48小时，最后得到颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石/胶原支架。
Claims (6)
1.颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石/胶原支架的制备方法，其特征在于，改性后的纳米羟基磷灰石以溶胶状态与胶原溶液充分混合分散，注模成型，具体包括以下步骤及其工艺条件：
步骤一：纳米羟基磷灰石溶胶的制备
(1)以聚乙烯吡咯烷酮同时为模板剂、分散剂和改性剂；
(2)配制0.01～3mol/L的钙盐和0.006～1.8mol/L的磷酸盐溶液或配制0.01～3mol/L的钙盐溶液和0.006～1.8mol/L的磷酸；
所述钙盐为硝酸钙或氢氧化钙；磷酸盐采用磷酸氢二铵、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾；
(3)采用速度范围为100～8000转/分的高速分散机，在碱液控制体系中，将上述(1)、(2)的物料充分混合，形成纳米羟基磷灰石溶胶；该纳米羟基磷灰石溶胶体系中钙磷摩尔比达1.6～1.7∶1，按质量百分比计聚乙烯吡咯烷酮含量为0.01～50％；所述碱液控制体系pH值大于10.5；所述所采用聚乙烯吡咯烷酮的类型为K15、K30、K60或K90；
步骤二：纳米羟基磷灰石溶胶的陈化
上述溶胶在20～100℃的温度下陈化至少24小时，然后用去离子水充分洗涤溶胶得到颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石溶胶；
步骤三：纳米羟基磷灰石/胶原支架的成型
(1)用醋酸溶液配制3mg/ml～20mg/ml的胶原溶液；所述胶原为I型胶原；
(2)采用高速分散机，将胶原溶液与步骤二的纳米羟基磷灰石溶胶充分混合，得到纳米羟基磷灰石/胶原的混合液；所述纳米羟基磷灰石溶胶∶胶原溶质的质量比为0.1～9∶1；
(3)将纳米羟基磷灰石/胶原的混合液静置除去气泡后注入模型，再置于超低温冰箱中冷冻至少24小时，接着转入冷冻干燥机中冷冻干燥至少24小时，即得到纳米羟基磷灰石/胶原支架；
步骤四：纳米羟基磷灰石/胶原支架的后处理
(1)首先将纳米羟基磷灰石/胶原支架用碱液或者缓冲溶液浸泡1～3小时，然后再用去离子水浸泡1～3小时，至少每半小时换一次水；
(2)将清洗后的支架材料放回模型，再次放入超低温冰箱中冷冻至少24小时后转入冷冻干燥机中冷冻干燥至少24小时，最后得到颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石/胶原支架。
2.根据权利要求1所述的颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石/胶原支架的制备方法，其特征在于步骤一(3)所述物料充分混合过程中聚乙烯吡咯烷酮的加入方式有以下两种，择一使用：
(1)将聚乙烯吡咯烷酮加入到钙盐溶液或磷酸盐溶液或磷酸中，或加入到钙盐和磷酸盐或钙盐和磷酸的混合溶液中；
(2)先配制聚乙烯吡咯烷酮水溶液，再用聚乙烯吡咯烷酮水溶液配制钙盐和磷酸盐或钙盐和磷酸溶液。
3.根据权利要求1所述的颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石/胶原支架的制备方法，其特征在于步骤二所述陈化有以下两种方式，择一使用：
(1)将纳米羟基磷灰石溶胶自然放置陈化；
(2)将纳米羟基磷灰石溶胶移入加热蒸发回流装置陈化。
4.根据权利要求1所述的颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石/胶原支架的制备方法，其特征在于所述碱液为氨水、氢氧化钠或氢氧化钾溶液。
5.根据权利要求1所述的颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石/胶原支架的制备方法，其特征在于所述超低温冰箱中冷冻的温度范围为-5℃～-80℃。
6.根据权利要求1所述颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石/胶原支架的制备方法，其特征在于所述缓冲溶液是指磷酸氢二钠或碳酸氢钠溶液。
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