KR102184254B1 - 레보타이로신 함유 고체 약학 제제 - Google Patents
레보타이로신 함유 고체 약학 제제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102184254B1 KR102184254B1 KR1020157006959A KR20157006959A KR102184254B1 KR 102184254 B1 KR102184254 B1 KR 102184254B1 KR 1020157006959 A KR1020157006959 A KR 1020157006959A KR 20157006959 A KR20157006959 A KR 20157006959A KR 102184254 B1 KR102184254 B1 KR 102184254B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- solid pharmaceutical
- sodium
- granules
- pharmaceutical formulation
- starch
- Prior art date
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 77
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 24
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 title description 2
- 229950008325 levothyroxine Drugs 0.000 title description 2
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 117
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 56
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 56
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 56
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 48
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims abstract description 43
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims abstract description 43
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims abstract description 42
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims abstract description 42
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims abstract description 42
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 52
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 43
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 30
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 26
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 26
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 26
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 26
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 19
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 19
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 15
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 9
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 rice starch Polymers 0.000 claims description 8
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 8
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 7
- 150000005846 sugar alcohols Chemical group 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 6
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 5
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 5
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 5
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 4
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 claims description 4
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N Tert-Butylhydroquinone Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=CC=C1O BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 claims description 3
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 claims description 3
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 claims description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 3
- 239000004250 tert-Butylhydroquinone Substances 0.000 claims description 3
- 235000019281 tert-butylhydroquinone Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 3
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 claims 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 claims 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 51
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 12
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 12
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 11
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 11
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 5
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 3
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N d-xylitol Chemical compound OC[C@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 2
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNLCUVJKTXKKSG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;lead Chemical compound [Pb].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O JNLCUVJKTXKKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057040 Temperature intolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 241001464837 Viridiplantae Species 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- YDTFRJLNMPSCFM-YDALLXLXSA-M levothyroxine sodium anhydrous Chemical compound [Na+].IC1=CC(C[C@H](N)C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 YDTFRJLNMPSCFM-YDALLXLXSA-M 0.000 description 1
- LSPWIBVVGBHFQW-UHFFFAOYSA-N magnesium lead(2+) oxygen(2-) Chemical compound [O--].[O--].[Mg++].[Pb++] LSPWIBVVGBHFQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 발명은 레보타이로신 나트륨, 젤라틴, 시트르산 및 충전제를 포함하는 고체 약학 제제에 관한 것이다. 고체 약학 제제는 개선된 안정성을 갖는다.
Description
본 발명은 레보타이로신 나트륨, 젤라틴, 시트르산 및 충전제를 포함하는 고체 약학 제제에 관한 것이다. 고체 약학 제제는 개선된 안정성을 갖는다.
레보타이로신 나트륨은 갑상선 호르몬 결핍을 치료하고, 때때로 갑상선 암의 재발을 방지하는데 사용된다. 갑상선 호르몬 결핍의 치료에서 25 내지 300 ㎍ 의 범위의 매우 낮은 일일 투여량의 레보타이로신 나트륨이 사용된다. 이것의 높은 효력 때문에, 레보타이로신 나트륨이 용량 이하인 경우 갑상선 기능저하증, 예컨대 심한 우울, 피로, 체중 증가, 변비, 한랭불내성, 부종, 및 집중 어려움, 또는 레보타이로신 나트륨 용량이 너무 높은 경우 갑상선 기능항진증, 예컨대 통증, 심장 심계 항진, 또는 심부정맥의 심각한 증상을 야기할 수 있기 때문에 용량 변화를 피하는 것이 매우 중요하다. 따라서, 레보타이로신 나트륨을 함유하는 약학 제제의 저장 안정성은 중요한 관건이다.
DE 195 41 128 은 나트륨 티오술페이트의 첨가에 의해 타이로신 제제를 안정화하는 것을 교시한다. 그러나, 약학 제제 내의 나트륨 티오술페이트와 같은 성분의 사용은 독성학 관점에서 바람직하지 않다.
WO 2004/096177 A1 은 0.4 미만의 수분 활성을 제공함으로써 레보타이로신 나트륨을 함유하는 약학 제제를 안정화하는 것을 교시한다. 불리하게는, 제형의 수분 활성은 유통 기한 동안 상대 습도의 변화와 함께 변해서, 부가적인 측정이 습기-밀폐 팩과 같이 이루어져야만 하고, 이것이 부가적인 비용 및 폐기물 관리 문제를 낳는다.
Patel et al. 은 레보타이로신 나트륨 정제의 안정성에 대한 다양한 pH 개질 첨가제의 효과를 시험하였다 (Patel H. et al: The effect of excipients on stability of levothyroxine sodium pentahydrate tablets, Int J Pharm 264 (2003) 35-43). 염기성 pH 개질 첨가제 탄산나트륨, 중탄산나트륨 및 산화마그네슘은 레보타이로신 나트륨 정제의 안정성 개선을 야기하는 반면, 산 pH 개질 첨가제 타르타르산 및 시트르산은 안정성 악화를 초래하는 것으로 밝혀졌다.
WO 99/59551 A1 은 레보타이로신 나트륨 함유 고체 약학 제제의 저장 안정성이 결합제로서 젤라틴을 사용함으로써 개선될 수 있다는 것을 교시한다. 도입부에 기재된 바와 같이 이러한 안정화된 제형은 미국 식약청 (FDA) 에 의해 1996 년에 성립된 바와 같은 안정성에 대한 증가된 요건을 충족시키기 위해 개발되었다. 이러한 FDA 요건에 따르면 이들의 유통 기한 동안 정제 내의 레보타이로신 나트륨 분해는 최대 10% 로 고정되었다.
2007 년에 FDA 는 야기되는 위험을 추가로 줄이기 위해 레보타이로신 나트륨 함유 제품의 안정성에 대한 이들의 요건을 상승시켰다. 실제로 정제 내의 레보타이로신 나트륨 분해 한도는 10 에서 5% 로 하향되었다 (2007 년 10 월 3 일 FDA 언론 보도).
개선된 안정성을 갖는 약학 제제에 대한 지속적인 수요가 있다. 약학 제제는 요건에 따라 활성 화합물의 방출을 확보해야만 하고, 임의의 독물학적으로 허용불가능한 아주반트를 포함하지 않아야만 하고, 연장된 시간에 걸쳐 안정한 방식으로 저장이 가능해야만 한다.
놀랍게도, 상기 요건을 충족하고 개선된 저장 안정성을 가진 고체 약학 제제가 레보타이로신 나트륨 외에, 젤라틴, 시트르산 및 충전제를 포함하는 경우, 제공될 수 있다는 것이 발견되었다. 따라서, 본 발명의 목적은 레보타이로신 나트륨, 젤라틴, 시트르산 및 충전제를 포함하는 고체 약학 제제에 관한 것이다.
고체 약학 제제의 개선된 안정성은, 시트르산의 첨가가 정제 내 레보타이로신 나트륨의 개선을 야기하지 않을 뿐 아니라 심지어 악화시킨다는 것에 따른 Patel et al. (상기 언급됨) 의 종래 기술 교시의 관점에서는 특히 놀랍다.
US 6,649,186 B1 은 레보타이로신 나트륨을 함유할 수 있는 고온 용융 압출에 의해 제조되는 발포성 과립을 기재한다. 이러한 발포성 과립은 산 성분, 예컨대 시트르산을, 이산화탄소 형성 하에 물과 접촉할시 반응하는 염기 성분, 예컨대 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨과 함께 함유한다. 본 발명의 약학 제제는 바람직하게는 발포성 제제가 아니다. 따라서, 본 발명의 추가의 목적은 발포성 제제가 아닌 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제에 관한 것이다.
US 5,753,254 A 는 타액의 형성을 유도하기 위해 시트르산을 또한 포함할 수 있는 갑상선 호르몬을 함유하는 고체 급속 분산 투여량 형태를 기재한다. 고체 급속 분산 투여량 형태는 경구로 섭취할 때 타액과 접촉하면 수 초 내에 입에서 쉽고 빠르게 붕해하는 경구 투여 형태이다. 본 발명의 약학 제제는 바람직하게는 고체 급속 분산 투여량 형태가 아니다. 따라서, 본 발명의 추가의 목적은 고체 급속 분산 투여량 형태가 아닌 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제에 관한 것이다.
본 발명의 적합한 구현예에 따르면 고체 약학 제제는 5 내지 400 ㎍, 바람직하게는 10 내지 300 ㎍, 특히 25 내지 300 ㎍ 의 레보타이로신 나트륨을 함유한다. 바람직하게는 고체 약학 제제는 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150, 175, 200 또는 300 ㎍ 의 레보타이로신 나트륨을 함유한다.
레보타이로신 나트륨이, 특히 5 ㎛ 내지 25 ㎛ 의 입자 크기를 갖는 미분화된 형태로 존재하는 경우, 고체 약학 제제의 용해가 개선된다. 따라서, 본 발명의 바람직한 목적은 5 ㎛ 내지 25 ㎛ 의 입자 크기로 미분화된 레보타이로신 나트륨을 함유하는 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제에 관한 것이다.
본 발명의 적합한 구현예에 따르면 젤라틴은 고체 약학 제제 내에 0.5 내지 20 중량%, 바람직하게는 1 내지 10 중량%, 특히 바람직하게는 2 내지 10 중량%, 가장 바람직하게는 약 5% 의 양으로 존재한다.
본 발명의 추가의 적합한 구현예에 따르면 시트르산은 고체 약학 제제 내에 0.1 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 3 중량%, 특히 바람직하게는 0.4 내지 2 중량% 의 양으로 존재한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면 약학 제제는 레보타이로신 외에 추가의 활성 성분으로서 나트륨 리오타이로닌 나트륨을 포함한다. 따라서, 본 발명은 또한 리오타이로닌 나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제에 관한 것이다.
충전제는 이러한 약학 제제를 형성하는데 필요한 물질의 양을 제공함으로써 약학 제제의 규모를 증가시키는 작용제이다. 본 발명의 고체 제제 내에 존재하는 충전제는 바람직하게는 당 알코올, 당, 전분, 셀룰로오스 또는 이의 혼합물이다.
당 알코올은 그의 반응성 카르보닐기가 알코올 기, 예컨대, 예를 들어, 헥시톨 또는 펜티톨로 환원된 단당류를 의미하는 것으로 여겨진다. 본 발명에 따른 고체 제제는 바람직하게는 헥시톨, 예컨대, 예를 들어, 만니톨, 소르비톨, 둘시톨, 자일리톨 또는 리비톨을 당 알코올로서 포함한다. 특히 바람직한 것은 만니톨 및/또는 소르비톨의 존재이고, 가장 특히 바람직한 것은 만니톨이다.
당은 단당류 예컨대, 예를 들어, 헥시톨 또는 펜티톨 및 글리코시드 결합에 의해 연결된 2 개의 단당류로 이루어지는 이당류를 의미하는 것으로 여겨진다. 본 발명에 따른 고체 제제는 바람직하게는 단당류로서 글루코오스, 프룩토오스 또는 만노오스, 또는 이당류로서 락토오스, 사카로오스 또는 말토오스를 포함한다. 특히 바람직한 것은 락토오스이다.
전분은 나선형 아밀로오스 및 분지형 아밀로펙틴을 포함하는 다당류를 의미하는 것으로 여겨지며, 이것은 녹색 식물, 예컨대 감자, 밀, 옥수수, 쌀, 및 카사바에 의해 생성된다. 본 발명에 따른 고체 제제는 바람직하게는 감자 전분, 쌀 전분, 옥수수 전분 또는 미리조리된 전분, 즉 전호화 전분을 포함한다. 특히 바람직한 것은 옥수수 전분 및 전호화 전분이고, 가장 특히 바람직한 것은 옥수수 전분이다.
셀룰로오스는 수 백개에서 만 개가 넘는 β(1→4) 연결된 D-글루코오스의 선형 사슬로 이루어지는 다당류를 의미하는 것으로 여겨진다. 본 발명에 따른 고체 제제는 바람직하게는 분말화된 셀룰로오스 또는 미세결정성 셀룰로오스를 포함하고, 특히 바람직한 것은 미세결정성 셀룰로오스이다.
본 발명의 적합한 구현예에 따르면, 고체 약학 제제는 충전제가 당 알코올, 예컨대 소르비톨 또는 만니톨 둘시톨, 자일리톨 또는 리비톨, 바람직하게는 소르비톨 또는 만니톨, 특히 바람직하게는 만니톨, 당, 예컨대 글루코오스, 프룩토오스, 만노오스, 락토오스, 사카로오스 또는 말토오스, 바람직하게는 락토오스, 사카로오스 또는 말토오스, 특히 바람직하게는 락토오스, 전분, 예컨대 감자 전분, 쌀 전분, 옥수수 전분 또는 전호화 전분, 바람직하게는 옥수수 전분 또는 전호화 전분, 특히 바람직하게는 옥수수 전분, 셀룰로오스, 예컨대 분말화 셀룰로오스 또는 미세결정성 셀룰로오스, 바람직하게는 미세결정성 셀룰로오스, 또는 이의 혼합물인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에 따르면, 고체 약학 제제는 충전제가 만니톨 및/또는 옥수수 전분인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 적합한 구현예에 따르면, 충전제는 고체 약학 제제 내에 70 내지 98 중량%, 바람직하게는 80 내지 98 중량%, 특히 바람직하게는 85 내지 95 중량% 의 양으로 존재한다.
고체 약학 제제의 안정성은 이것이 토코페롤, 나트륨 아스코르베이트, 프로필 갈레이트, 삼차 부틸히드로퀴논, 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 바람직하게는 부틸화 히드록시아니솔 또는 부틸화 히드록시톨루엔, 특히 바람직하게는 부틸화 히드록시톨루엔으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항산화제를 포함하는 경우 추가로 향상될 수 있다. 따라서, 본 발명의 바람직한 목적은 토코페롤, 프로필 갈레이트, 삼차 부틸히드로퀴논, 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔, 바람직하게는 히드록시아니솔 또는 부틸화 히드록시톨루엔, 특히 바람직하게는 부틸화 히드록시톨루엔으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항산화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 고체 약학 제제는 0.01 내지 2 중량%, 바람직하게는 0.05 내지 0.5 중량%, 특히 바람직하게는 0.08 내지 0.2, 가장 바람직하게는 0.1%-0.15 중량% 의 항산화제를 포함한다.
고체 약학 제제는 과립, 펠렛, 캡슐 또는 정제 형태로 있을 수 있다. 캡슐 및 정제가 각 경우에 명확하게 정의된 개별 투여량으로 섭취되는 것으로 의도되는 활성 화합물의 양을 제공하는 반면, 각 경우에 필요한 활성 화합물의 양은 펠렛 및 과립에 의해 단순한 방식으로 조정될 수 있다.
과립은 과립화에 의해 제조될 수 있다. 펠렛은 고체의, 작은, 구형의 의약 형태, 예컨대, 예를 들어, 매우 좁은 입자-크기 범위를 갖는 과립 알갱이 또는 마이크로정제이다. 과립 및 펠렛은 독립적인 의약 형태를 나타내나, 또한 정제의 제조를 위한 중간체 생성물로서 담당할 수 있다. 미리 결정된 양의 활성 화합물이 과립 또는 펠렛에 의해 투여될 수 있는 것으로 의도되는 경우, 이들은 적정한 투여량 정확성을 확보하기 위해, 또한 분배된 과립으로써 제공되거나 또는 캡슐 내에 도입된다. 본 발명에 따른 고체 약학 제제는 바람직하게는 과립, 펠렛, 캡슐 또는 정제 형태, 특히 바람직하게는 캡슐 또는 정제 형태, 매우 특히 바람직하게는 정제 형태이다.
따라서, 본 발명의 추가의 목적은 과립, 펠렛, 캡슐 또는 정제 형태, 특히 바람직하게는 캡슐 또는 정제 형태인 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제에 관한 것이다. 본 발명의 매우 특히 바람직한 목적은 정제인 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제에 관한 것이다.
고체 약학 제제는 그로부터 활성 화합물이 빠르게 방출되도록 할 수 있게, 정제 또는 과립의 붕해 시간을 줄이기 위해 붕해제를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 목적은 붕해제가 존재하는 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제에 관한 것이다.
본 발명의 고체 약학 제제 내의 적합한 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 또는 이의 혼합물이다. 따라서, 본 발명의 추가의 목적은 붕해제가 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 또는 이의 혼합물인 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제에 관한 것이다.
고체 약학 제제의 바람직한 구현예는 붕해제로서 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 특히 바람직하게는 가교된 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨을 포함한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 목적은 붕해제가 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 특히 바람직하게는 가교된 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨인 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제에 관한 것이다.
붕해제의 특성에 따라, 이것은 본 발명에 따른 고체 제제 내에 0.01 내지 20 중량% 의 중량 비율로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 고체 제제는 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%, 특히 바람직하게는 1-5 중량% 의 붕해제를 포함한다.
본 발명의 적합한 구현예에 따르면, 고체 약학 제제는 1 내지 10 중량% 의 젤라틴, 0.1 내지 3 중량% 시트르산, 50 내지 80 중량% 의 만니톨 또는 락토오스 및 10 내지 30 중량% 의 옥수수 전분을 포함한다. 따라서, 본 발명의 추가의 목적은 1 내지 10 중량% 의 젤라틴, 0.1 내지 3 중량% 시트르산, 50 내지 80 중량% 의 만니톨 또는 락토오스, 10 내지 30 중량% 옥수수 전분을 포함하는 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 고체 약학 제제는 0.05 내지 0.5 중량% 부틸화 히드록시톨루엔을 포함한다. 따라서, 본 발명의 추가의 목적은 0.05 내지 0.5 중량% 부틸화 히드록시톨루엔을 포함하는 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제에 관한 것이다. 바람직하게는 0.05 내지 0.5 중량% 부틸화 히드록시톨루엔이 1 내지 10 중량% 의 젤라틴, 0.1 내지 3 중량% 시트르산, 50 내지 80 중량% 의 만니톨 또는 락토오스, 10 내지 30 중량% 옥수수 전분을 포함하는 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제 내에 존재한다.
본 발명의 특히 바람직한 목적은 2 내지 8 중량% 의 젤라틴, 0.5 내지 2 중량% 시트르산, 60 내지 75 중량% 의 만니톨 또는 락토오스, 15 내지 25 중량% 의 옥수수 전분 및 임의로 0.08 내지 0.2 중량% 부틸화 히드록시톨루엔을 포함하는 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 고체 약학 제제가 정제인 경우, 이들은 또한 정제화 작업 동안 몰드 내의 정제화 물질 및 램 (ram) 의 슬라이딩 마찰을 감소시키기 위해 그리고 램에 대한 끈적거림을 방지하기 위해 윤활제를 포함할 수 있다. 적합한 윤활제는 지방산의 알칼리-토금속 염, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트, 지방산, 예컨대 스테아르산, 고차 지방 알코올, 예컨대 세틸 알코올 또는 스테아릴 알코올, 지방, 예컨대 글리세릴 디팔미토스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 스테아린 또는 글리세릴 디베헤네이트, C16-C18 알킬 치환된 디카르본산의 알칼리-토금속 염 예컨대 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 수화 식물성유, 예컨대 수화 피마자유 또는 수화 면화씨유, 또는 무기물, 예컨대 실리카 또는 탈크이다. 본 발명에 따른 고체 제제는 바람직하게는 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 특히 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 윤활제는 바람직하게는 본 발명에 따른 고체 제제 내에 0.1 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.25 내지 4 중량%, 특히 바람직하게는 0.5 내지 3 중량%, 가장 바람직하게는 약 1 중량% 의 비율로 존재한다.
본 발명에 따른 고체 제제는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
과립은 과립화에 의해 제조되는데, 이것은 기본적으로 습윤 또는 건조 경로에 의해 수행될 수 있다. 습윤 과립화의 경우, 예를 들어, 바람직하게는 결합제를 포함하는 과립화 액체를, 활성 화합물을 당 알코올 및 임의의 추가의 적합한 아주반트와 함께 포함하는 분말 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 적합한 크기의 응집물 (과립) 로 전환시키고 이어서 건조시킨다. 활성 화합물은 또한 과립화 액체 내의 현탁액에 의해 과립 내로 도입될 수 있다. 분말 혼합물의 적합한 크기의 응집물로의 전환은 예를 들어 코팅 팬 내에서 예를 들어, 소위 빌드-업 (build-up) 과립화에 의해, 플레이트 과립화에 의해 또는 유동층 방법으로, 예를 들어 글라트 (Glatt) 또는 부르스터 (Wurster) 방법에 의해, 또는 소위 환원 과립화에 의해 실시될 수 있는데, 이때 분말 혼합물은 먼저 습윤화되고, 가소적으로 성형될 수 있는 덩어리로 전환되고 이어서, 예를 들어 적합한 크기의 메시를 갖는 스크린을 통한 압출에 의해, 원하는 크기의 응집물로 전환된다. 건조 과립화의 경우, 분말 혼합물은, 예를 들어, 2 개의 반대방향-회전 압축 롤 사이의 압축에 의해 가압되어, 플레이크를 산출하고, 이것은 이어서 세분화되어 과립을 산출한다.
펠렛은 과립화 및 후속 라운딩-오프 (rounding-off) (구형화) 에 의해, 예를 들어 플레이트 과립화에 의해 생성될 수 있고, 또는 대안적으로는 분말 또는 과립의 압축에 의해 마이크로정제를 산출한다.
정제의 형태로의 본 발명에 따른 제제는 분말 혼합물을 압축하여 (직접 압착) 또는 과립을 압축하여 제조될 수 있다. 직접 압착의 가장 간단한 경우에는, 활성 화합물을 먼저 부형제와 혼합하고, 산출된 분말 혼합물을 직접 압축하여, 본 발명에 따른 고체 제제를 산출한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 고체 약학 제제는 하기를 특징으로 하는 방법에 의해 제조된다:
(a) 레보타이로신 나트륨 및 임의로 리오타이로닌 나트륨을 젤라틴 수용액에 현탁시킴,
(b) 단계 (a) 에 의해 수득되는 현탁액을 유동층 과립화 중 충전제 상에 분무하고 건조시켜 과립을 형성함,
(c) 단계 (b) 에 의해 수득되는 과립을 수집함, 및 임의로,
(d) 붕해제 및 임의로 윤활제를 단계 (c) 에 의해 수득되는 과립과 혼합함, 및
(e) 단계 (d) 에 의해 수득되는 혼합물을 압착하여 정제를 제공함.
따라서, 본 발명의 하나의 목적은 추가로, 하기를 특징으로 하는 고체 약학 제제의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 레보타이로신 나트륨 및 임의로 리오타이로닌 나트륨을 젤라틴 수용액에 현탁시킴,
(b) 단계 (a) 에 의해 수득되는 현탁액을 유동층 과립화 중 충전제 상에 분무하고 건조시켜 과립을 형성함,
(c) 단계 (b) 에 의해 수득되는 과립을 수집함, 및 임의로,
(d) 붕해제 및 임의로 윤활제를 단계 (c) 에 의해 수득되는 과립과 혼합함, 및
(e) 단계 (d) 에 의해 수득되는 혼합물을 압착하여 정제를 제공함.
단계 (a) 내지 (c) 를 수행함으로써 수득되는 과립은 임의의 단계 (d) 및 (e) 를 수행하지 않고 의약 형태로서 직접 사용될 수 있다. 과립이 사용되는 경우, 이들은 상기 기재된 바와 같이 적정한 투여량 정확성을 확보하기 위해, 분배된 과립으로써 제공되거나 또는 캡슐 내에 도입될 수 있다.
본 발명의 추가의 적합한 구현예에 따르면, 고체 약학 제제는 시트르산 및, 존재하는 경우, 항산화제를 단계 (a) 에서 사용되는 젤라틴 수용액 내에 용해시키거나 또는 단계 (d) 중의 과립과 혼련시키는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 제조된다. 따라서, 본 발명의 추가의 목적은 시트르산 및, 존재하는 경우, 항산화제를 단계 (a) 에서 사용되는 젤라틴 수용액 내에 용해시키거나 또는 단계 (d) 중의 과립과 혼련시키는 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 적합한 구현예에 따르면, 과립 또는 정제는 코팅으로 제공된다. 따라서, 본 발명의 추가의 목적은 과립 또는 정제가 코팅으로 제공되는 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
적합한 코팅은 필름-형성 중합체, 예컨대, 예를 들어, 셀룰로오스 유도체, 덱스트린, 전분, 천연 검, 예컨대, 예를 들어, 아라비아검, 잔탄, 알기네이트, 폴리비닐 알코올, 폴리메타크릴레이트 및 이의 유도체, 예컨대, 예를 들어, 유드라자이트 (eudragite) (이것은 다양한 약학적 통상의 방법에 의해 용액 또는 현탁액으로서 정제에 적용될 수 있음), 예컨대, 예를 들어, 필름 코팅의 군으로부터의 것이다. 통상 여기서 필름-형성 중합체 외에, 또한 추가의 아주반트, 예컨대 친수성제 (hydrophilisers), 가소제, 계면활성제, 염료 및 백색 안료, 예컨대, 예를 들어, 이산화티탄을 포함하는 용액/현탁액이 사용된다.
실시예는 본 발명을 제한 없이 설명한다.
실시예 1
하기를 포함하는 정제 (뱃치 015093):
0.075 mg 의 레보타이로신 나트륨
68.525 mg 의 만니톨
20.00 mg 의 옥수수 전분
5.00 mg 의 나트륨 전분 글리콜레이트
5.00 mg 의 젤라틴
0.40 mg 의 시트르산
1.00 mg 의 마그네슘 스테아레이트
젤라틴을 온수 (물의 총 양의 대략 90%, 온도 90℃ ± 10℃) 에 교반하면서 희석한다. 레보타이로신 나트륨을 냉수 (물의 총 양의 10%) 에 Ultraturrax 를 사용하여 현탁시킨다. 젤라틴 용액을 50℃ ± 5℃ 로 냉각하였을 때, 레보타이로신 나트륨 현탁액이 산출되며, 과립화 유체의 최종 온도는 40-45℃ 이다.
젤라틴 및 활성 화합물을 함유하는 과립화 유체를 유동층 내의 만니톨 및 옥수수 전분 상에 분무한다. 과립화 유체의 온도를 대략 40℃ 에서 유지한다. 출구 공기 온도가 40℃ 로 상승되자마자 과립이 마무리된다.
시트르산, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 과립과 혼련시켜, 산출된 혼합물을 압착하여 정제를 산출한다. 과립과 혼련시키는 대신에 시트르산은 또한 레보타이로신 나트륨 함유 젤라틴 용액의 제조 동안 이것을 용해함으로써 첨가될 수 있다.
실시예 2
하기를 포함하는 정제 (뱃치 015099):
0.30 mg 의 레보타이로신 나트륨
68.20 mg 의 만니톨
20.00 mg 의 옥수수 전분
3.50 mg 의 크로스카르멜로오스 나트륨
5.00 mg 의 젤라틴
2.00 mg 의 시트르산
1.00 mg 의 마그네슘 스테아레이트
정제는 실시예 1 과 유사하게 제조된다.
실시예 3
하기를 포함하는 정제 (뱃치 014916):
0.105 mg 의 레보타이로신 나트륨
70.295 mg 의 만니톨
20.00 mg 의 옥수수 전분
3.50 mg 의 크로스카르멜로오스 나트륨
5.00 mg 의 젤라틴
0.10 mg 의 부틸화 히드록시톨루엔
0.80 mg 의 시트르산
1.00 mg 의 마그네슘 스테아레이트
정제는 실시예 1 과 유사하게 제조된다. 부틸화 히드록시톨루엔을 온수 (물의 총 양의 대략 90%, 온도 90℃ ± 10℃) 에 교반하면서 희석한다. 이후 젤라틴을 상기 용액에 교반하면서 제공한다. 레보타이로신 나트륨을 냉수 (물의 총 양의 10%) 에 Ultraturrax 를 사용하여 현탁시킨다. BHT-젤라틴 용액이 50℃ ± 5℃ 로 냉각되자 말자, 레보타이로신 나트륨 현탁액이 산출되며, 이제 과립화 유체의 최종 온도는 40-45℃ 이다.
실시예 4
하기를 포함하는 정제:
0.300 mg 의 레보타이로신 나트륨
73.100 mg 의 만니톨
20.00 mg 의 옥수수 전분
3.50 mg 의 크로스카르멜로오스 나트륨
2.00 mg 의 젤라틴
0.10 mg 의 부틸화 히드록시톨루엔
0.80 mg 의 시트르산
1.00 mg 의 마그네슘 스테아레이트
정제는 실시예 3 과 유사하게 제조된다.
실시예 5
하기를 포함하는 정제:
0.025 mg 의 레보타이로신 나트륨
65.375 mg 의 만니톨
20.00 mg 의 옥수수 전분
3.50 mg 의 크로스카르멜로오스 나트륨
10.00 mg 의 젤라틴
0.10 mg 의 부틸화 히드록시톨루엔
0.80 mg 의 시트르산
1.00 mg 의 마그네슘 스테아레이트
정제는 실시예 3 과 유사하게 제조된다.
실시예 6
하기를 포함하는 정제:
0.105 mg 의 레보타이로신 나트륨
70.395 mg 의 이소말트
20.00 mg 의 옥수수 전분
3.50 mg 의 크로스카르멜로오스 나트륨
5.00 mg 의 젤라틴
0.40 mg 의 시트르산
1.00 mg 의 마그네슘 스테아레이트
정제는 실시예 1 과 유사하게 제조된다.
실시예 7
하기를 포함하는 정제:
0.105 mg 의 레보타이로신 나트륨
81.645 mg 의 셀룰로오스 미세결정성
3.50 mg 의 크로스카르멜로오스 나트륨
4.50 mg 의 젤라틴
1.50 mg 의 시트르산
0.25 mg 의 마그네슘 스테아레이트
정제는 실시예 1 과 유사하게 제조된다.
실시예 8
하기를 포함하는 정제:
0.105 mg 의 레보타이로신 나트륨
70.295 mg 의 소르비톨
20.00 mg 의 옥수수 전분
3.50 mg 의 크로스카르멜로오스 나트륨
5.00 mg 의 젤라틴
0.10 mg 의 부틸화 히드록시톨루엔
0.80 mg 의 시트르산
1.00 mg 의 마그네슘 스테아레이트
정제는 실시예 3 과 유사하게 제조된다.
실시예 9
하기를 포함하는 정제:
0.105 mg 의 레보타이로신 나트륨
70.295 mg 의 수크로오스
20.00 mg 의 옥수수 전분
3.50 mg 의 크로스카르멜로오스 나트륨
5.00 mg 의 젤라틴
0.10 mg 의 부틸화 히드록시톨루엔
0.80 mg 의 시트르산
1.00 mg 의 마그네슘 스테아레이트
정제는 실시예 3 과 유사하게 제조된다.
실시예 10
하기를 포함하는 정제:
0.105 mg 의 레보타이로신 나트륨
70.395 mg 의 만니톨
20.00 mg 의 옥수수 전분
3.50 mg 의 크로스카르멜로오스 나트륨
5.00 mg 의 젤라틴
2.00 mg 의 시트르산
0.10 mg 의 나트륨 아스코르베이트
1.00 mg 의 마그네슘 스테아레이트
정제는 실시예 1 과 유사하게 제조된다.
실시예 11
하기를 포함하는 과립:
0.105 mg 의 레보타이로신 나트륨
70.295 mg 의 만니톨
20.00 mg 의 옥수수 전분
5.00 mg 의 젤라틴
0.10 mg 의 부틸화 히드록시톨루엔
0.80 mg 의 시트르산
시트르산 및 젤라틴을 온수 (물의 총 양의 대략 90%, 온도 90℃ ± 10℃) 에 교반하면서 희석한다. 레보타이로신 나트륨을 냉수 (물의 총 양의 10%) 에 Ultraturrax 를 사용하여 현탁시킨다. 젤라틴 용액을 시트르산과 함께 50℃ ± 5℃ 로 냉각하였을 때, 레보타이로신 나트륨 현탁액이 산출되며, 과립화 유체의 최종 온도는 40-45℃ 이다.
젤라틴 및 활성 화합물을 함유하는 과립화 유체를 유동층 내의 만니톨 및 옥수수 전분 상에 분무한다. 과립화 유체의 온도를 대략 40℃ 로 유지한다. 과립은 출구 공기 온도가 40℃ 로 상승되자마자 완료된다.
실시예 12
과립을 포함하는 캡슐
캡슐 (젤라틴 또는 HPMC) 내로 충전된 실시예 11 의 과립
비교예 1
하기를 포함하는 정제 (뱃치 127494):
0.105 mg 의 레보타이로신 나트륨
65.895 mg 의 락토오스
25.00 mg 의 옥수수 전분
3.50 mg 의 크로스카르멜로오스 나트륨
5.00 mg 의 젤라틴
0.50 mg 의 마그네슘 스테아레이트
정제는 실시예 1 과 유사하게 제조된다.
비교예 2
하기를 포함하는 정제 (뱃치 014698):
0.105 mg 의 레보타이로신 나트륨
70.395 mg 의 만니톨
20.00 mg 의 옥수수 전분
3.50 mg 의 크로스카르멜로오스 나트륨
5.00 mg 의 젤라틴
0.50 mg 의 마그네슘 스테아레이트
정제는 실시예 1 과 유사하게 제조된다.
비교예 3
하기를 포함하는 정제 (뱃치 014842):
0.105 mg 의 레보타이로신 나트륨
70.295 mg 의 만니톨
20.00 mg 의 옥수수 전분
3.50 mg 의 크로스카르멜로오스 나트륨
5.00 mg 의 젤라틴
0.10 mg 의 부틸화 히드록시톨루엔
1.00 mg 의 마그네슘 스테아레이트
정제는 실시예 1 과 유사하게 제조된다. 부틸화 히드록시톨루엔을 실시예 3 에 기재된 바와 같이 혼련시켰다.
안정성 시험
저장 안정성에 대한 성분, 특히 시트르산 및/또는 항산화제의 영향을 평가하기 위해, 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 및 2 의 약학 제제를 밀폐 없이 유리 병 내로 옮기고 승온 및 습도 (60 섭씨 도 및 75% 상대 습도 (r.h.)) 하에 저장하였다. 각각의 경우에서 측정된 저장 시간 및 활성 화합물의 양은 표 1 에 제시된다.
표 1
표 1 의 데이터에 의해 입증된 바와 같이, 시트르산의 존재는 안정성의 향상을 가져오고, 이것은 항산화제에 의해 추가로 개선된다. 항산화제가 시트르산 없이 존재하는 경우 안정성의 개선이 수득되지 않으므로, 항산화제는 예상치 않게 시트르산과 조합으로 시너지 작용 안정화 효과를 나타낸다.
실시예 3 및 4 및 비교예의 약학 제제를 HDPE 병 내로 옮기고, 밀폐하고 40℃ 및 75% r.h 에서 저장하였다. 각각의 경우에서 측정된 저장 시간 및 활성 화합물의 양은 표 2 에 제시된다.
표 2
표 2 로부터 명백하듯이 항산화제의 존재는 시트르산의 존재 없이 상당한 안정화 효과를 나타내지 않는다. 추가의 그리고 놀랍게도 시트르산과 항산화제와의 조합은 승온 및 습도 (40℃ 및 75% r.h.) 에서 반년 저장 후 제제 내의 레보타이로신 나트륨의 함량이 오직 0.1 중량% 감소한, 그러한 양호한 안정화 효과를 야기한다.
분석 시험 방법:
레보타이로신 나트륨을 포함하는 고체 약학 제제의 정체, 순도 및 어세이를 제조 후 및 안정성 연구 동안 역상 컬럼 및 구배 시스템을 사용하는 UV 검출과 함께 고-성능 액체 크로마토그래피 또는 울트라 고-성능 액체 크로마토그래피에 의해 시험한다. 사용된 추출 매질 및 유동상은 아세토니트릴, 물 및 인산의 혼합물이다.
Claims (19)
- 레보타이로신 나트륨, 젤라틴, 시트르산 및 충전제를 포함하는 고체 약학 제제.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 충전제가 당 알코올, 당, 전분, 셀룰로오스 또는 이의 혼합물인 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제.
- 제 3 항에 있어서, 당 알코올이 소르비톨 또는 만니톨 둘시톨, 자일리톨 또는 리비톨이고, 당이 글루코오스, 프룩토오스, 만노오스, 락토오스, 사카로오스 또는 말토오스이고, 전분이 감자 전분, 쌀 전분, 옥수수 전분 또는 전호화 전분이고, 셀룰로오스가 분말화 셀룰로오스 또는 미세결정성 셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제.
- 제 3 항에 있어서, 충전제가 만니톨 및/또는 옥수수 전분인 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제.
- 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 토코페롤, 프로필 갈레이트, 삼차 부틸히드로퀴논, 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항산화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제.
- 제 1 항에 있어서, 과립, 펠렛, 캡슐 또는 정제 형태인 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제.
- 제 7 항에 있어서, 정제인 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제.
- 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 붕해제가 추가로 존재하는 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제.
- 제 9 항에 있어서, 붕해제가 나트륨 전분 글리콜레이트, 또는 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 또는 이의 혼합물인 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제.
- 제 10 항에 있어서, 존재하는 붕해제가 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨인 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제.
- 제 1 항에 있어서, 충전제가 만니톨 또는 락토오스, 및 옥수수 전분이고, 상기 제제가 1 내지 10 중량% 의 젤라틴, 0.1 내지 3 중량% 시트르산, 50 내지 80 중량% 의 만니톨 또는 락토오스, 10 내지 30 중량% 옥수수 전분을 포함하는 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제.
- 제 12 항에 있어서, 0.05 내지 0.5 중량% 부틸화 히드록시톨루엔을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제.
- 하기를 특징으로 하는, 제 8 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 고체 약학 제제의 제조 방법:
(a) 레보타이로신 나트륨, 또는 레보타이로신 나트륨 및 리오타이로닌 나트륨을 젤라틴 수용액에 현탁시킴,
(b) 단계 (a) 에 의해 수득되는 현탁액을 유동층 과립화 중 충전제 상에 분무하고 건조시켜 과립을 형성함, 및
(c) 단계 (b) 에 의해 수득되는 과립을 수집함. - 제 14 항에 있어서, 추가로 하기를 특징으로 하는 고체 약학 제제의 제조 방법:
(d) 붕해제, 또는 붕해제 및 윤활제를 단계 (c) 에 의해 수득되는 과립과 혼합함, 및
(e) 단계 (d) 에 의해 수득되는 혼합물을 압착하여 정제를 제공함. - 제 14 항에 있어서, 시트르산 및, 존재하는 경우, 항산화제를 단계 (a) 에서 사용되는 젤라틴 수용액 내에 용해시키는 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제의 제조 방법.
- 제 15 항에 있어서, 시트르산 및, 존재하는 경우, 항산화제를 단계 (a) 에서 사용되는 젤라틴 수용액 내에 용해시키거나 또는 단계 (d) 중의 과립과 혼련시키는 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제의 제조 방법.
- 제 14 항에 있어서, 과립이 코팅으로 제공되는 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제의 제조 방법.
- 제 15 항에 있어서, 과립 또는 정제가 코팅으로 제공되는 것을 특징으로 하는 고체 약학 제제의 제조 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12005960 | 2012-08-20 | ||
| EP12005960.5 | 2012-08-20 | ||
| PCT/EP2013/002293 WO2014029464A1 (en) | 2012-08-20 | 2013-08-01 | Solid pharmaceutical preparation containing levothyroxine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20150042289A KR20150042289A (ko) | 2015-04-20 |
| KR102184254B1 true KR102184254B1 (ko) | 2020-11-30 |
Family
ID=46832170
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020157006959A KR102184254B1 (ko) | 2012-08-20 | 2013-08-01 | 레보타이로신 함유 고체 약학 제제 |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20150231101A1 (ko) |
| EP (1) | EP2885005B1 (ko) |
| JP (1) | JP6195424B2 (ko) |
| KR (1) | KR102184254B1 (ko) |
| CN (1) | CN104582731B (ko) |
| AR (1) | AR092151A1 (ko) |
| AU (1) | AU2013304795B2 (ko) |
| BR (1) | BR112015003116B1 (ko) |
| CA (1) | CA2882372A1 (ko) |
| CL (1) | CL2015000390A1 (ko) |
| CO (1) | CO7200278A2 (ko) |
| DK (1) | DK2885005T3 (ko) |
| EA (1) | EA027189B1 (ko) |
| EC (1) | ECSP15010550A (ko) |
| ES (1) | ES2654306T3 (ko) |
| HK (1) | HK1204961A1 (ko) |
| HR (1) | HRP20171784T1 (ko) |
| HU (1) | HUE035222T2 (ko) |
| IL (1) | IL237322A0 (ko) |
| LT (1) | LT2885005T (ko) |
| MX (1) | MX353618B (ko) |
| MY (1) | MY184400A (ko) |
| NO (1) | NO2885005T3 (ko) |
| NZ (1) | NZ703038A (ko) |
| PE (1) | PE20150597A1 (ko) |
| PH (1) | PH12014502856A1 (ko) |
| PL (1) | PL2885005T3 (ko) |
| PT (1) | PT2885005T (ko) |
| RS (1) | RS56745B1 (ko) |
| SG (1) | SG11201501122WA (ko) |
| SI (1) | SI2885005T1 (ko) |
| TW (1) | TWI603730B (ko) |
| UA (1) | UA115247C2 (ko) |
| WO (1) | WO2014029464A1 (ko) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106267220B (zh) * | 2015-05-14 | 2019-06-28 | 北京科信必成医药科技发展有限公司 | 愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬无水吞服掩味制剂 |
| EP3576795B1 (de) * | 2017-02-03 | 2021-04-07 | Berlin-Chemie AG | Orales schilddrüsentherapeutikum |
| IT201800003615A1 (it) * | 2018-03-15 | 2019-09-15 | Altergon Sa | Formulazioni altamente stabili di ormone tiroideo in capsule molli |
| JP7312751B2 (ja) * | 2018-07-30 | 2023-07-21 | 第一三共株式会社 | 安定化剤を含有する医薬品の固形製剤 |
| CN109364043A (zh) * | 2018-12-10 | 2019-02-22 | 唐熠达 | 一种治疗甲状腺功能异常的缓控释药物组合物 |
| CN110075305A (zh) * | 2019-05-22 | 2019-08-02 | 上海葆隆生物科技有限公司 | 一种含有左甲状腺素钠的药物组合物 |
| CN115737576B (zh) * | 2022-11-14 | 2024-05-07 | 山东创新药物研发有限公司 | 一种左甲状腺素钠片剂及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040063611A1 (en) | 1998-05-15 | 2004-04-01 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical preparation |
| US20070014851A1 (en) | 2004-05-03 | 2007-01-18 | Walter Burghart | Solid pharmaceutical preparation containing levothyroxine and/or liothyronine salts |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9401879D0 (en) * | 1994-02-01 | 1994-03-30 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB9401892D0 (en) | 1994-02-01 | 1994-03-30 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| DE19541128C2 (de) | 1995-10-27 | 1997-11-27 | Henning Berlin Gmbh & Co | Stabilisierte schilddrüsenhormonhaltige Arzneimittel |
| US6017958A (en) * | 1996-06-04 | 2000-01-25 | Octamer, Inc. | Method of treating malignant tumors with thyroxine analogues having no significant hormonal activity |
| US6649186B1 (en) | 1996-09-20 | 2003-11-18 | Ethypharm | Effervescent granules and methods for their preparation |
| WO1999022719A1 (fr) * | 1997-10-30 | 1999-05-14 | Morishita Jintan Co., Ltd. | Preparation de capsule contenant un acide gras insature ou un derive de celui-ci, et procede de fabrication |
| US20030099699A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-29 | Hanshew Dwight D. | Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production |
| ATE465718T1 (de) * | 2003-05-02 | 2010-05-15 | Globopharm Pharmazeutische Pro | Feste pharmazeutische zubereitung enthaltend levothyroxin- und/oder liothyroninsalze |
| IT1395454B1 (it) * | 2009-03-24 | 2012-09-21 | Altergon Sa | Composizioni e forme farmaceutiche per somministrazione orale di ormoni tiroidei in grado di contrastare l'azione di agenti sequestranti nel tratto gastrointestinale |
| US20110206775A1 (en) * | 2010-01-27 | 2011-08-25 | Groenewoud Pieter J | Preparation of inert pharmaceutical excipients for stabilizing unstable pharmaceutical ingredients |
-
2013
- 2013-08-01 US US14/422,546 patent/US20150231101A1/en not_active Abandoned
- 2013-08-01 KR KR1020157006959A patent/KR102184254B1/ko active IP Right Grant
- 2013-08-01 UA UAA201502393A patent/UA115247C2/uk unknown
- 2013-08-01 NO NO13747642A patent/NO2885005T3/no unknown
- 2013-08-01 RS RS20171340A patent/RS56745B1/sr unknown
- 2013-08-01 MY MYPI2015700450A patent/MY184400A/en unknown
- 2013-08-01 LT LTEP13747642.0T patent/LT2885005T/lt unknown
- 2013-08-01 CN CN201380042787.1A patent/CN104582731B/zh not_active Ceased
- 2013-08-01 ES ES13747642.0T patent/ES2654306T3/es active Active
- 2013-08-01 BR BR112015003116-1A patent/BR112015003116B1/pt active IP Right Grant
- 2013-08-01 SG SG11201501122WA patent/SG11201501122WA/en unknown
- 2013-08-01 EP EP13747642.0A patent/EP2885005B1/en active Active
- 2013-08-01 DK DK13747642.0T patent/DK2885005T3/en active
- 2013-08-01 SI SI201330892T patent/SI2885005T1/en unknown
- 2013-08-01 PL PL13747642T patent/PL2885005T3/pl unknown
- 2013-08-01 CA CA2882372A patent/CA2882372A1/en not_active Withdrawn
- 2013-08-01 EA EA201500245A patent/EA027189B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-08-01 PE PE2015000222A patent/PE20150597A1/es active IP Right Grant
- 2013-08-01 NZ NZ703038A patent/NZ703038A/en unknown
- 2013-08-01 AU AU2013304795A patent/AU2013304795B2/en active Active
- 2013-08-01 HU HUE13747642A patent/HUE035222T2/hu unknown
- 2013-08-01 JP JP2015527806A patent/JP6195424B2/ja active Active
- 2013-08-01 MX MX2015001930A patent/MX353618B/es active IP Right Grant
- 2013-08-01 WO PCT/EP2013/002293 patent/WO2014029464A1/en active Application Filing
- 2013-08-01 PT PT137476420T patent/PT2885005T/pt unknown
- 2013-08-16 AR ARP130102913A patent/AR092151A1/es unknown
- 2013-08-19 TW TW102129710A patent/TWI603730B/zh active
-
2014
- 2014-12-22 PH PH12014502856A patent/PH12014502856A1/en unknown
-
2015
- 2015-02-18 CL CL2015000390A patent/CL2015000390A1/es unknown
- 2015-02-19 IL IL237322A patent/IL237322A0/en active IP Right Grant
- 2015-02-19 CO CO15036115A patent/CO7200278A2/es unknown
- 2015-03-19 EC ECIEPI201510550A patent/ECSP15010550A/es unknown
- 2015-06-16 HK HK15105713.8A patent/HK1204961A1/xx unknown
-
2017
- 2017-07-10 US US15/645,436 patent/US11298331B2/en active Active
- 2017-11-16 HR HRP20171784TT patent/HRP20171784T1/hr unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040063611A1 (en) | 1998-05-15 | 2004-04-01 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical preparation |
| US20070014851A1 (en) | 2004-05-03 | 2007-01-18 | Walter Burghart | Solid pharmaceutical preparation containing levothyroxine and/or liothyronine salts |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102184254B1 (ko) | 레보타이로신 함유 고체 약학 제제 | |
| AU2013219296B2 (en) | Oral pharmaceutical composition | |
| CA2861480C (en) | Oral composition comprising .alpha.,.alpha.,.alpha.-trifluorothymidine (ftd), 5-chloro-6-(2-iminopyrrolidine-1-yl)methyl-2,4(1h,3h)-pyrimidine dione hydrochloride (tpi) | |
| US20180344648A1 (en) | Clobazam tablet formulation and process for its preparation | |
| JP2022130003A (ja) | 漢方エキス又は植物性生薬エキスを含む固形製剤及びその製造方法、並びに固形製剤の崩壊性を向上させる方法 | |
| JP6114573B2 (ja) | ロキソプロフェンナトリウムと制酸剤を含有する固形製剤 | |
| JP6407084B2 (ja) | 錠剤およびその製造方法 | |
| JP3637968B1 (ja) | 胃内崩壊性錠剤 | |
| JP2002128670A (ja) | 錠剤用医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AMND | Amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant |