JP6195424B2 - レボチロキシンを含有する固形医薬調製物 - Google Patents
レボチロキシンを含有する固形医薬調製物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6195424B2 JP6195424B2 JP2015527806A JP2015527806A JP6195424B2 JP 6195424 B2 JP6195424 B2 JP 6195424B2 JP 2015527806 A JP2015527806 A JP 2015527806A JP 2015527806 A JP2015527806 A JP 2015527806A JP 6195424 B2 JP6195424 B2 JP 6195424B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- solid pharmaceutical
- pharmaceutical preparation
- sodium
- granules
- preparation according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 73
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 title claims description 49
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 31
- 229950008325 levothyroxine Drugs 0.000 title description 3
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 51
- 229960003918 levothyroxine sodium Drugs 0.000 claims description 46
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 43
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 41
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 41
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 40
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 40
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 40
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 31
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 27
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 27
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 27
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 27
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 24
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 24
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 24
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 14
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 14
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 14
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 14
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 9
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 8
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 7
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 6
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229960002018 liothyronine sodium Drugs 0.000 claims description 6
- SBXXSUDPJJJJLC-YDALLXLXSA-M liothyronine sodium Chemical compound [Na+].IC1=CC(C[C@H](N)C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 SBXXSUDPJJJJLC-YDALLXLXSA-M 0.000 claims description 6
- -1 rice starch Substances 0.000 claims description 6
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims description 6
- 150000005846 sugar alcohols Chemical group 0.000 claims description 6
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 5
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 5
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N Tert-Butylhydroquinone Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=CC=C1O BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 3
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 claims description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 claims description 3
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 claims description 3
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004250 tert-Butylhydroquinone Substances 0.000 claims description 3
- 235000019281 tert-butylhydroquinone Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 3
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 15
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 14
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 14
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 12
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 3
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N d-xylitol Chemical compound OC[C@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDTFRJLNMPSCFM-YDALLXLXSA-M levothyroxine sodium anhydrous Chemical compound [Na+].IC1=CC(C[C@H](N)C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 YDTFRJLNMPSCFM-YDALLXLXSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 2
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013496 Disturbance in attention Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057040 Temperature intolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 241001464837 Viridiplantae Species 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 230000008717 functional decline Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005339 levitation Methods 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
独国特許発明第195 41 128号明細書には、チオ硫酸ナトリウムの添加によってサイロキシン製剤を安定化することが教示されている。しかしながら、医薬製剤中にチオ硫酸ナトリウムのような物質の使用は、毒物学的観点から望ましくない。
国際公開第2004/096177 A1号パンフレットには、0.4よりも低い水分活性を与えることによってレボチロキシンナトリウムを含有する医薬製剤を安定化することが教示されている。不都合なことに、製剤の水分活性が貯蔵寿命の間の相対湿度の変化によって変動するので、防湿パックのような追加の手段を用いなければならず、結果として追加のコスト及び廃棄物管理問題が生じる。
国際公開第99/59551 A1号パンフレットには、結合剤としてゼラチンを用いることにより固形医薬製剤を含有するレボチロキシンナトリウムの貯蔵安定性が改善され得ることが教示されている。はじめに記載したように、1996年に食品医薬品局(FDA)が確立した安定性に関する要件の強化を満たすためそのような安定化製剤が開発された。このようなFDA要件によれば、錠剤中のレボチロキシンナトリウムの劣化は、その貯蔵寿命を通して悪くても10%までであった。
2007年に、FDAは、レボチロキシンナトリウム含有製品の安定性に関する要件を強めて、劣化によるリスクを更に減らした。実際に、錠剤中のレボチロキシンナトリウム劣化の限度が10%から5%に下げられた(2007年10月3日にFDA発表)。
固形医薬製剤の改善された安定性は、クエン酸の添加により改善しないだけでなく錠剤中のレボチロキシンナトリウムの劣化にさえ至るというPatel et al.(上で引用した)の従来技術の教示を考えると特に驚くべきことである。
米国特許第6,649,186 B1号明細書には、レボチロキシンナトリウムを含有することができる発泡顆粒剤がホットメルト押出加工によって調製されることが開示されている。そのような発泡顆粒剤は、クエン酸のような酸性成分を、水との接触時に二酸化炭素発生下で反応する炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウムのような塩基性成分と共に含有する。本発明の医薬製剤は、好ましくは発泡製剤ではない。それ故、本発明の更なる目的は、発泡製剤でないことを特徴とする固形医薬製剤に関する。
米国特許第5,753,254 A号明細書には、唾液の生成を誘導するクエン酸を含むことができる甲状腺ホルモンを含有する急速分散性の固体剤形が開示されている。急速分散性の固形剤形は、経口的に服用される場合に唾液と接触時の数秒以内に口の中で直ちに且つ急速に崩壊する経口投与形態である。本発明の医薬製剤は、好ましくは急速分散性の固体剤形ではない。それ故、本発明の更なる目的は、急速分散性の固体剤形ではないことを特徴とする固形医薬製剤に関する。
レボチロキシンナトリウムが微粉化形態で、特に5μm〜25μmの粒子径で存在する場合には、固形医薬製剤の溶解が改善する。それ故、本発明の好ましい目的は、粒子径が5μm〜25μmに微粉化されたレボチロキシンナトリウムを含有することを特徴とする固形医薬製剤に関する。
本発明の適切な実施態様によれば、ゼラチンは、固形医薬製剤中に0.5〜20質量%、好ましくは1〜10質量%、特に好ましくは2〜10質量%、最も好ましくは約5%の量で存在する。
本発明の更に適切な実施態様によれば、クエン酸は、固形医薬製剤中に0.1〜5質量%、好ましくは0.2〜3質量%、特に好ましくは0.4〜2質量%の量で存在する。
本発明の好ましい実施態様によれば、医薬製剤は、レボチロキシンナトリウムの他に更なる活性成分としてリオチロニンナトリウムを含む。それ故、本発明は、また、リオチロニンナトリウムを含むことを特徴とする固形医薬製剤に関する。
糖アルコールは、反応性カルボニル基がアルコール基に還元された単糖、例えば、ヘキシトール又はペンチトールを意味するものである。本発明の固形製剤は、好ましくは、糖アルコールとして、ヘキシトール、例えば、マンニトール、ソルビトール、ズルシトール、キシリトール又はリビトールを含んでいる。マンニトール及び/又はソルビトールの存在が特に好ましく、マンニトールが特に最も好ましい。
糖は、単糖、例えば、ヘキシトール又はペンチトール及びグリコシド結合によって結合した2つの単糖からなる二糖を意味するものである。本発明の固形製剤は、好ましくは、単糖として、グルコース、フルクトース又はマンノース、又は二糖として、ラクトース、サッカロース又はマルトースを含んでいる。ラクトースが特に好ましい。
デンプンは、ヘリカルアミロースや枝分れアミロペクチンを含む多糖を意味するものであり、ジャガイモ、コムギ、トウモロコシ、イネ、キャッサバのような緑色植物によって生成される。本発明の固形製剤は、好ましくは、ジャガイモデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン又は加熱済みデンプン、すなわちα化デンプンを含んでいる。トウモロコシデンプンやα化デンプンが特に好ましく、トウモロコシデンプンが特に最も好ましい。
本発明の適切な実施態様によれば、固形医薬製剤は、充填剤が、ソルビトール若しくはマンニトール、ズルシトール、キシリトール又はリビトールのような糖アルコール、好ましくはソルビトール又はマンニトール、特に好ましくはマンニトール、グルコース、フルクトース、マンノース、ラクトース、サッカロース又はマルトースのような糖、好ましくはラクトース、サッカロース又はマルトース、特に好ましくはラクトース、ジャガイモデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン又はα化デンプンのようなデンプン、好ましくはトウモロコシデンプン又はα化デンプン、特に好ましくはトウモロコシデンプン、粉末セルロース又はミクロクリスタリンセルロースのようなセルロース、好ましくはミクロクリスタリンセルロース、又はこれらの混合物であることを特徴とする。
本発明の特に好ましい実施態様によれば、固形医薬製剤は、充填剤がマンニトール及び/又はトウモロコシデンプンであることを特徴とする。
本発明の適切な実施態様によれば、充填剤は、固形医薬製剤中に70〜98質量%、好ましくは80〜98質量%、特に好ましくは85〜95質量%の量で存在する。
固形医薬製剤は、顆粒、ペレット、カプセル又は錠剤の形態であり得る。カプセル剤及び錠剤はいずれの場合にもはっきり区切られた個別の投与量として服用されることを意図した量の活性化合物を与えるが、いずれの場合にも必要とされる量の活性化合物が単純な方法でペレット剤及び顆粒剤によって適応され得る。
それ故、本発明の更なる目的は、顆粒、ペレット、カプセル又は錠剤の形態、特に好ましくはカプセル又は錠剤の形態であることを特徴とする固形医薬製剤に関する。本発明の特に非常に好ましい目的は、錠剤であることを特徴とする固形医薬製剤に関する。
固形医薬製剤は、錠剤又は顆粒剤の崩壊時間を短縮するために崩壊剤を含有してもよく、活性化合物が固形医薬製剤から急速に放出されることを可能にする。それ故、本発明の更なる目的は、崩壊剤が存在することを特徴とする固形医薬製剤に関する。
固形医薬製剤の好ましい実施態様は、崩壊剤としてカルボキシメチルセルロースナトリウム、特に好ましくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを含んでいる。従って、本発明の好ましい目的は、崩壊剤がカルボキシメチルセルロースナトリウム、特に好ましくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムであることを特徴とする固形医薬製剤に関する。
崩壊剤の種類によっては、本発明の固形医薬製剤中に0.01〜20質量%の質量割合で存在してもよい。本発明の固形製剤は、好ましくは0.1〜10質量%、特に好ましくは1〜5質量%の崩壊剤を含んでいる。
本発明の適切な実施態様によれば、固形医薬製剤は、1〜10質量%のゼラチン、0.1〜3質量%のクエン酸、50〜80質量%のマンニトール又はラクトース、及び10〜30質量%のトウモロコシデンプンを含んでいる。それ故、本発明の更なる目的は、1〜10質量%のゼラチン、0.1〜3質量%のクエン酸、50〜80質量%のマンニトール又はラクトース、10〜30質量%のトウモロコシデンプンを含むことを特徴とする固形医薬製剤に関する。
本発明の特に好ましい目的は、2〜8質量%のゼラチン、0.5〜2質量%のクエン酸、60〜75質量%のマンニトール又はラクトース、15〜25質量%のトウモロコシデンプン及び必要により0.08〜0.2質量%のブチル化ヒドロキシトルエンを含むことを特徴とする固形医薬製剤に関する。
本発明の固形医薬製剤が錠剤である場合には、打錠操作中の金型内の錠剤形成材料とラムの滑り摩擦を減少させるために且つラムへの付着を防止するために滑沢剤を含んでもよい。適切な滑沢剤は、脂肪酸のアルカリ土類金属塩、例えばステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、脂肪酸、例えばステアリン酸、高級脂肪アルコール、例えばセチルアルコール又はステアリルアルコール、脂肪、例えばグリセリルジパルミトステアレート、グリセリルジステアレート、ステアリン又はグリセリルジベヘネート、C16〜C18アルキル置換ジカルボン酸のアルカリ土類金属塩、例えばフマル酸ステアリルナトリウム、水和した植物油、例えば水和したヒマシ油又は水和した綿実油、又は無機質、例えばシリカ又はタルクである。本発明の固形製剤は、好ましくは、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はフマル酸ステアリルナトリウム、特に好ましくはステアリン酸マグネシウムを含んでいる。滑沢剤は、好ましくは、本発明の固形製剤中に0.1〜5質量%、好ましくは0.25〜4質量%、特に好ましくは0.5〜3質量%、最も好ましくは約1質量%の割合で存在する。
顆粒剤は、造粒によって製造され、基本的には湿式経路又は乾式経路によって実施され得る。湿式造粒の場合、例えば、好ましくは結合剤を含んでいる造粒液体を、活性化合物を糖アルコール及び適切な任意の更なる補助剤と一緒に含む粉末混合物に添加し、その混合物を適切なサイズの集合体(顆粒)に変換し、引き続き乾燥する。活性化合物を、造粒液体に懸濁させることによって顆粒に導入し得る。粉末混合物の適切なサイズの集合体への変換は、例えば、いわゆる集積造粒で、例えばコーティングパンで、プレート造粒で又は流動層法で、例えばGlatt法又はWurster法で、又はいわゆる粉砕造粒で実施することができ、粉末混合物を最初に湿らせ、可塑的に成形可能な塊に変換し、引き続き望ましいサイズの集合体に、例えば適切なサイズのメッシュを有するスクリーンを通して押出すことによって変換する。乾式造粒の場合、粉末混合物を、例えば、2本の逆回転する圧縮ロールの間での圧縮によって押圧して、フレークを得、引き続き粉砕して、顆粒剤を得る。
ペレットは、造粒及び次の丸みをつけること(球状化)によって、例えばプレート造粒で、或いは粉末又は顆粒を押圧して、ミクロ錠剤を得ることによって製造され得る。
錠剤の形態の本発明の製剤は、粉末混合物を押圧することによって(直接圧縮)又は顆粒を押圧することによって製造され得る。直接圧縮の最も簡単な場合には、活性化合物をまず賦形剤と混合し、得られた粉末混合物を直接押圧して、本発明の固形製剤を得る。
(a) レボチロキシンナトリウム及び必要によりリオチロニンナトリウムをゼラチン水性溶液に懸濁させ、
(b) 工程(a)で得られた懸濁液を流動層造粒における充填剤上に噴霧し、乾燥して、顆粒を形成し、
(c) 工程(b)で得られた顆粒を集め、更に必要により、
(d) 崩壊剤及び必要により滑沢剤を工程(c)で得られた顆粒と混合し、更に
(e) 工程(d)で得られた混合物を圧縮して、錠剤を得る
ことを特徴とする方法によって調製される。
従って、本発明の一目的は、更に、
(a) レボチロキシンナトリウム及び必要によりリオチロニンナトリウムをゼラチン水性溶液に懸濁し、
(b) 工程(a)で得られた懸濁液を流動層造粒における充填剤上に噴霧し、乾燥して、顆粒を形成し、
(c) 工程(b)で得られた顆粒を集め、更に必要により、
(d) 崩壊剤及び必要により滑沢剤を工程(c)で得られた顆粒と混合し、更に
(e) 工程(d)で得られた混合物を圧縮して、錠剤を得る
ことを特徴とする固形医薬製剤の製造方法に関する。
本発明の更に適切な実施態様によれば、固形医薬製剤は、クエン酸及び存在する場合の抗酸化剤を、工程(a)で用いられるゼラチン水性溶液に溶解するか又は工程(d)の顆粒と混合することを特徴とする方法によって調製される。それ故、本発明の更なる目的は、クエン酸及び存在する場合の抗酸化剤を、工程(a)で用いられるゼラチン水性溶液に溶解するか又は工程(d)の顆粒と混合することを特徴とする固形医薬製剤の製造方法に関する。
本発明の適切な実施態様によれば、顆粒剤又は錠剤は、コーティングを備えている。それ故、本発明の更なる目的は、顆粒剤又は錠剤がコーティングを備えていることを特徴とする固形医薬製剤の製造方法に関する。
適切なコーティングは、フィルム形成ポリマー、例えば、セルロース誘導体、デキストリン、デンプン、天然ゴム、例えば、アラビアゴム、キサンタン、アルギネート、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート及びその誘導体、例えば、オイドラギット(eudragite)の群よりのものであり、これらは様々な慣用的な医薬方法、例えば、フィルムコーティングによって溶液又は懸濁液として錠剤に適用することができる。ここでは、フィルム成形ポリマーの他に、補助剤、例えば親水化剤、可塑剤、界面活性剤、染料、白色顔料、例えば、二酸化チタンを更に含む溶液/懸濁液が通常使われる。
実施例は、これらに限定されることなく本発明を具体的に説明するものである。
0.075mgのレボチロキシンナトリウム
68.525mgのマンニトール
20.00mgのトウモロコシデンプン
5.00mgのデンプングリコール酸ナトリウム
5.00mgのゼラチン
0.40mgのクエン酸
1.00mgのステアリン酸マグネシウム
を含む錠剤(バッチ015093)
ゼラチンを撹拌しながら熱水で希釈する(水の全量の約90%、温度90℃±10℃)。レボチロキシンナトリウムをUltraturraxにより冷水に懸濁させる(水の全量の10%)。ゼラチン液を50℃±5℃に冷却したときに、レボチロキシンナトリウム懸濁液をそれに加えるが、造粒液の最終温度は40〜45℃である。
ゼラチン及び活性化合物を含有する造粒液を、流動層におけるマンニトール及びトウモロコシデンプン上に噴霧する。造粒液の温度を40℃程度に保つ。出口空気温度が40℃まで上昇すると顆粒が仕上がる。
クエン酸、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを顆粒と混合し、得られた混合物を圧縮して、錠剤を得る。顆粒と混合する代わりに、レボチロキシンナトリウム含有ゼラチン液の調製中にクエン酸を溶解することによって添加することもできる。
0.30mgのレボチロキシンナトリウム
68.20mgのマンニトール
20.00mgのトウモロコシデンプン
3.50mgのクロスカルメロースナトリウム
5.00mgのゼラチン
2.00mgのクエン酸
1.00mgのステアリン酸マグネシウム
含む錠剤(バッチ015099)
実施例1と同様にして錠剤を製造する。
0.105mgのレボチロキシンナトリウム
70.295mgのマンニトール
20.00mgのトウモロコシデンプン
3.50mgのクロスカルメロースナトリウム
5.00mgのゼラチン
0.10mgのブチル化ヒドロキシトルエン
0.80mgのクエン酸
1.00mgのステアリン酸マグネシウム
を含む錠剤(バッチ014916)
実施例1と同様にして錠剤を製造する。ブチル化ヒドロキシトルエンを撹拌しながら熱水で希釈する(水の全量の約90%、温度90℃±10℃)。その後、この溶液に撹拌しながらゼラチンを加える。レボチロキシンナトリウムをUltraturraxにより冷水に懸濁させる(水の全量の10%)。BHT-ゼラチン溶液を50℃±5℃に冷却したら直ぐにレボチロキシンナトリウム懸濁液を加えるが、そのとき造粒液の最終温度は40〜45℃である。
0.300mgのレボチロキシンナトリウム
73.100mgのマンニトール
20.00mgのトウモロコシデンプン
3.50mgのクロスカルメロースナトリウム
2.00mgのゼラチン
0.10mgのブチル化ヒドロキシトルエン
0.80mgのクエン酸
1.00mgのステアリン酸マグネシウム
を含む錠剤
実施例3と同様にして錠剤を製造する。
0.025mgのレボチロキシンナトリウム
65.375mgのマンニトール
20.00mgのトウモロコシデンプン
3.50mgのクロスカルメロースナトリウム
10.00mgのゼラチン
0.10mgのブチル化ヒドロキシトルエン
0.80mgのクエン酸
1.00mgのステアリン酸マグネシウム
を含む錠剤
実施例3と同様にして錠剤を製造する。
0.105mgのレボチロキシンナトリウム
70.395mgのイソマルト
20.00mgのトウモロコシデンプン
3.50mgのクロスカルメロースナトリウム
5.00mgのゼラチン
0.40mgのクエン酸
1.00mgのステアリン酸マグネシウム
を含む錠剤
実施例1と同様にして錠剤を製造する。
0.105mgのレボチロキシンナトリウム
81.645mgのミクロクリスタリンセルロース
3.50mgのクロスカルメロースナトリウム
4.50mgのゼラチン
1.50mgのクエン酸
0.25mgのステアリン酸マグネシウム
を含む錠剤
実施例1と同様にして錠剤を製造する。
0.105mgのレボチロキシンナトリウム
70.295mgのソルビトール
20.00mgのトウモロコシデンプン
3.50mgのクロスカルメロースナトリウム
5.00mgのゼラチン
0.10mgのブチル化ヒドロキシトルエン
0.80mgのクエン酸
1.00mgのステアリン酸マグネシウム
を含む錠剤
実施例3と同様にして錠剤を製造する。
0.105mgのレボチロキシンナトリウム
70.295mgのスクロース
20.00mgのトウモロコシデンプン
3.50mgのクロスカルメロースナトリウム
5.00mgのゼラチン
0.10mgのブチル化ヒドロキシトルエン
0.80mgのクエン酸
1.00mgのステアリン酸マグネシウム
を含む錠剤
実施例3と同様にして錠剤を製造する。
0.105mgのレボチロキシンナトリウム
70.395mgのマンニトール
20.00mgのトウモロコシデンプン
3.50mgのクロスカルメロースナトリウム
5.00mgのゼラチン
2.00mgのクエン酸
0.10mgのアスコルビン酸ナトリウム
1.00mgのステアリン酸マグネシウム
を含む錠剤
実施例1と同様にして錠剤を製造する。
0.105mgのレボチロキシンナトリウム
70.295mgのマンニトール
20.00mgのトウモロコシデンプン
5.00mgのゼラチン
0.10mgのブチル化ヒドロキシトルエン
0.80mgのクエン酸
を含む顆粒剤
クエン酸及びゼラチンを撹拌しながら熱水(約90%の全量の水、温度90℃±10℃)で希釈する。レボチロキシンナトリウムをUltraturraxにより冷水(10%の水の全量)に懸濁させる。クエン酸を含むゼラチン液を50℃±5℃に冷却したときに、それにレボチロキシンナトリウム懸濁液を加えるが、造粒液の最終温度は40〜45℃である。
ゼラチン及び活性化合物を含有する造粒液を流動層におけるマンニトール及びトウモロコシデンプン上に噴霧する。造粒液の温度を40℃程度に保つ。出口空気温度が40℃まで上昇すると顆粒が仕上がる。
顆粒を含むカプセル剤
実施例11の顆粒をカプセル(ゼラチン又はHPMC)に充填する
0.105mgのレボチロキシンナトリウム
65.895mgのラクトース
25.00mgのトウモロコシデンプン
3.50mgのクロスカルメロースナトリウム
5.00mgのゼラチン
0.50mgのステアリン酸マグネシウム
を含む錠剤(バッチ127494)
実施例1と同様にして錠剤を製造する。
0.105mgのレボチロキシンナトリウム
70.395mgのマンニトール
20.00mgのトウモロコシデンプン
3.50mgのクロスカルメロースナトリウム
5.00mgのゼラチン
0.50mgのステアリン酸マグネシウム
を含む錠剤(バッチ014698)
実施例1と同様にして錠剤を製造する。
0.105mgのレボチロキシンナトリウム
70.295mgのマンニトール
20.00mgのトウモロコシデンプン
3.50mgのクロスカルメロースナトリウム
5.00mgのゼラチン
0.10mgのブチル化ヒドロキシトルエン
1.00mgのステアリン酸マグネシウム
を含む錠剤(バッチ014842)
実施例1と同様にして錠剤を製造する。実施例3に記載されているようにブチル化ヒドロキシトルエンを混合した。
貯蔵安定性に対する成分の影響、特にクエン酸及び/又は抗酸化剤の影響を評価するために、実施例1〜4及び比較例1及び2の医薬製剤をガラス瓶に密閉せずに移し、高温及び高湿(摂氏60度及び75%の相対湿度(r.h.))下で貯蔵した。各例で測定した貯蔵時間及び活性化合物の量を表1に示す。
実施例3及び4及び比較例の医薬製剤をHDPE瓶に移し、密閉し、40℃及び75% r.h.で貯蔵した。各例で測定した貯蔵時間及び活性化合物量を表2に示す。
調製後及び安定性実験の間に逆相カラム及び勾配系を用いてUV検出による高性能液体クロマトグラフィー又は超高性能液体クロマトグラフィーによってレボチロキシンナトリウムを含む固形医薬製剤の同一性、純度及び分析について試験する。用いる抽出媒体及び移動相は、アセトニトリル、水及びリン酸の混合物である。
Claims (15)
- レボチロキシンナトリウム、ゼラチン、クエン酸及び充填剤を含む固形医薬製剤。
- リオチロニンナトリウムを含むことを特徴とする、請求項1に記載の固形医薬製剤。
- 充填剤が、ソルビトール若しくはマンニトール、ズルシトール、キシリトール又はリビトールのような糖アルコール、好ましくはソルビトール又はマンニトール、特に好ましくはマンニトール、グルコース、フルクトース、マンノース、ラクトース、サッカロース又はマルトースのような糖、好ましくはラクトース、サッカロース又はマルトース、特に好ましくはラクトース、ジャガイモデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン又はα化デンプンのようなデンプン、好ましくはトウモロコシデンプン又はα化デンプン、特に好ましくはトウモロコシデンプン、粉末セルロース又はミクロクリスタリンセルロースのようなセルロース、好ましくはミクロクリスタリンセルロース、又はこれらの混合物であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の固形医薬製剤。
- 充填剤がマンニトール及び/又はトウモロコシデンプンであることを特徴とする、請求項3に記載の固形医薬製剤。
- トコフェロール、没食子酸プロピル、第三級ブチルヒドロキノン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンからなる群より選ばれる抗酸化剤、好ましくはヒドロキシアニソール又はブチル化ヒドロキシトルエン、特に好ましくはブチル化ヒドロキシトルエンを更に含むことを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の固形医薬製剤。
- 顆粒、ペレット、カプセル又は錠剤の形態であることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の固形医薬製剤。
- 錠剤であることを特徴とする、請求項6に記載の固形医薬製剤。
- 少なくとも1つの崩壊剤が存在することを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載の固形医薬製剤。
- 崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はこれらの混合物であることを特徴とする、請求項8に記載の固形医薬製剤。
- 存在する崩壊剤がカルボキシメチルセルロースナトリウムであることを特徴とする、請求項9に記載の固形医薬製剤。
- 1〜10質量%のゼラチン、0.1〜3質量%のクエン酸、50〜80質量%のマンニトール又はラクトース、10〜30質量%のトウモロコシデンプンを含むことを特徴とする、請求項1〜10のいずれか1項に記載の固形医薬製剤。
- 0.05〜0.5質量%のブチル化ヒドロキシトルエンを含むことを特徴とする、請求項11に記載の固形医薬製剤。
- 請求項7〜12のいずれか1項に記載の固形医薬製剤の製造方法であって、
(a) レボチロキシンナトリウム及び必要によりリオチロニンナトリウムをゼラチン水性溶液に懸濁させ、
(b) 工程(a)で得られた懸濁液を流動層造粒における充填剤上に噴霧し、乾燥して、顆粒を形成し、
(c) 工程(b)で得られた顆粒を集め、更に必要により、
(d) 崩壊剤及び必要により滑沢剤を工程(c)で得られた顆粒と混合し、更に
(e) 工程(d)で得られた混合物を圧縮して、錠剤を得る
ことを特徴とする、前記製造方法。 - クエン酸、及び存在する場合は抗酸化剤を、工程(a)で用いられるゼラチン水性溶液に溶解するか又は工程(d)の顆粒と混合することを特徴とする、請求項13に記載の固形医薬製剤の製造方法。
- 顆粒又は錠剤がコーティングを備えていることを特徴とする、請求項13又は14に記載の固形医薬製剤の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12005960.5 | 2012-08-20 | ||
EP12005960 | 2012-08-20 | ||
PCT/EP2013/002293 WO2014029464A1 (en) | 2012-08-20 | 2013-08-01 | Solid pharmaceutical preparation containing levothyroxine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015525802A JP2015525802A (ja) | 2015-09-07 |
JP6195424B2 true JP6195424B2 (ja) | 2017-09-13 |
Family
ID=46832170
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015527806A Active JP6195424B2 (ja) | 2012-08-20 | 2013-08-01 | レボチロキシンを含有する固形医薬調製物 |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20150231101A1 (ja) |
EP (1) | EP2885005B1 (ja) |
JP (1) | JP6195424B2 (ja) |
KR (1) | KR102184254B1 (ja) |
CN (1) | CN104582731B (ja) |
AR (1) | AR092151A1 (ja) |
AU (1) | AU2013304795B2 (ja) |
BR (1) | BR112015003116B1 (ja) |
CA (1) | CA2882372A1 (ja) |
CL (1) | CL2015000390A1 (ja) |
CO (1) | CO7200278A2 (ja) |
DK (1) | DK2885005T3 (ja) |
EA (1) | EA027189B1 (ja) |
EC (1) | ECSP15010550A (ja) |
ES (1) | ES2654306T3 (ja) |
HK (1) | HK1204961A1 (ja) |
HR (1) | HRP20171784T1 (ja) |
HU (1) | HUE035222T2 (ja) |
IL (1) | IL237322A0 (ja) |
LT (1) | LT2885005T (ja) |
MX (1) | MX353618B (ja) |
MY (1) | MY184400A (ja) |
NO (1) | NO2885005T3 (ja) |
NZ (1) | NZ703038A (ja) |
PE (1) | PE20150597A1 (ja) |
PH (1) | PH12014502856B1 (ja) |
PL (1) | PL2885005T3 (ja) |
PT (1) | PT2885005T (ja) |
RS (1) | RS56745B1 (ja) |
SG (1) | SG11201501122WA (ja) |
SI (1) | SI2885005T1 (ja) |
TW (1) | TWI603730B (ja) |
UA (1) | UA115247C2 (ja) |
WO (1) | WO2014029464A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106267220B (zh) * | 2015-05-14 | 2019-06-28 | 北京科信必成医药科技发展有限公司 | 愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬无水吞服掩味制剂 |
DK3576795T3 (da) * | 2017-02-03 | 2021-06-07 | Berlin Chemie Ag | Oralt skjoldbruskkirtelterapeutikum |
IT201800003615A1 (it) * | 2018-03-15 | 2019-09-15 | Altergon Sa | Formulazioni altamente stabili di ormone tiroideo in capsule molli |
WO2020027019A1 (ja) * | 2018-07-30 | 2020-02-06 | 第一三共株式会社 | 安定化剤を含有する医薬品の固形製剤 |
CN109364043A (zh) * | 2018-12-10 | 2019-02-22 | 唐熠达 | 一种治疗甲状腺功能异常的缓控释药物组合物 |
CN110075305A (zh) * | 2019-05-22 | 2019-08-02 | 上海葆隆生物科技有限公司 | 一种含有左甲状腺素钠的药物组合物 |
CN115737576B (zh) * | 2022-11-14 | 2024-05-07 | 山东创新药物研发有限公司 | 一种左甲状腺素钠片剂及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9401892D0 (en) | 1994-02-01 | 1994-03-30 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
GB9401879D0 (en) * | 1994-02-01 | 1994-03-30 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
DE19541128C2 (de) | 1995-10-27 | 1997-11-27 | Henning Berlin Gmbh & Co | Stabilisierte schilddrüsenhormonhaltige Arzneimittel |
US6017958A (en) * | 1996-06-04 | 2000-01-25 | Octamer, Inc. | Method of treating malignant tumors with thyroxine analogues having no significant hormonal activity |
US6649186B1 (en) | 1996-09-20 | 2003-11-18 | Ethypharm | Effervescent granules and methods for their preparation |
DE69825173T2 (de) * | 1997-10-30 | 2005-08-25 | Morishita Jintan Co. Ltd. | Doppelschichtige kapsel von ungesättigten fettsäuren oder deren derivate und verfahren zu deren herstellung |
DE19821625C1 (de) * | 1998-05-15 | 2000-01-05 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung |
US20030099699A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-29 | Hanshew Dwight D. | Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production |
RU2361573C2 (ru) * | 2003-05-02 | 2009-07-20 | Глобофарм Фармацойтише Продукционс-Унд Хандельсгезелльшафт М.Б.Х. | Твердая фармацевтическая композиция с содержанием солей левотироксина и/или лиотиронина |
US8293272B2 (en) * | 2003-05-02 | 2012-10-23 | Globopharm Pharmazeutische Produktions-Und Handelsgesellschaft M.B.H. | Solid pharmaceutical preparation containing levothyroxine and/or liothyronine salts |
IT1395454B1 (it) | 2009-03-24 | 2012-09-21 | Altergon Sa | Composizioni e forme farmaceutiche per somministrazione orale di ormoni tiroidei in grado di contrastare l'azione di agenti sequestranti nel tratto gastrointestinale |
US20110206775A1 (en) * | 2010-01-27 | 2011-08-25 | Groenewoud Pieter J | Preparation of inert pharmaceutical excipients for stabilizing unstable pharmaceutical ingredients |
-
2013
- 2013-08-01 AU AU2013304795A patent/AU2013304795B2/en active Active
- 2013-08-01 CA CA2882372A patent/CA2882372A1/en not_active Withdrawn
- 2013-08-01 KR KR1020157006959A patent/KR102184254B1/ko active IP Right Grant
- 2013-08-01 EA EA201500245A patent/EA027189B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-08-01 HU HUE13747642A patent/HUE035222T2/hu unknown
- 2013-08-01 RS RS20171340A patent/RS56745B1/sr unknown
- 2013-08-01 PT PT137476420T patent/PT2885005T/pt unknown
- 2013-08-01 UA UAA201502393A patent/UA115247C2/uk unknown
- 2013-08-01 PL PL13747642T patent/PL2885005T3/pl unknown
- 2013-08-01 BR BR112015003116-1A patent/BR112015003116B1/pt active IP Right Grant
- 2013-08-01 ES ES13747642.0T patent/ES2654306T3/es active Active
- 2013-08-01 JP JP2015527806A patent/JP6195424B2/ja active Active
- 2013-08-01 PE PE2015000222A patent/PE20150597A1/es active IP Right Grant
- 2013-08-01 NO NO13747642A patent/NO2885005T3/no unknown
- 2013-08-01 NZ NZ703038A patent/NZ703038A/en unknown
- 2013-08-01 SI SI201330892T patent/SI2885005T1/en unknown
- 2013-08-01 CN CN201380042787.1A patent/CN104582731B/zh not_active Ceased
- 2013-08-01 LT LTEP13747642.0T patent/LT2885005T/lt unknown
- 2013-08-01 EP EP13747642.0A patent/EP2885005B1/en active Active
- 2013-08-01 DK DK13747642.0T patent/DK2885005T3/en active
- 2013-08-01 WO PCT/EP2013/002293 patent/WO2014029464A1/en active Application Filing
- 2013-08-01 MX MX2015001930A patent/MX353618B/es active IP Right Grant
- 2013-08-01 MY MYPI2015700450A patent/MY184400A/en unknown
- 2013-08-01 SG SG11201501122WA patent/SG11201501122WA/en unknown
- 2013-08-01 US US14/422,546 patent/US20150231101A1/en not_active Abandoned
- 2013-08-16 AR ARP130102913A patent/AR092151A1/es unknown
- 2013-08-19 TW TW102129710A patent/TWI603730B/zh active
-
2014
- 2014-12-22 PH PH12014502856A patent/PH12014502856B1/en unknown
-
2015
- 2015-02-18 CL CL2015000390A patent/CL2015000390A1/es unknown
- 2015-02-19 CO CO15036115A patent/CO7200278A2/es unknown
- 2015-02-19 IL IL237322A patent/IL237322A0/en active IP Right Grant
- 2015-03-19 EC ECIEPI201510550A patent/ECSP15010550A/es unknown
- 2015-06-16 HK HK15105713.8A patent/HK1204961A1/xx unknown
-
2017
- 2017-07-10 US US15/645,436 patent/US11298331B2/en active Active
- 2017-11-16 HR HRP20171784TT patent/HRP20171784T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6195424B2 (ja) | レボチロキシンを含有する固形医薬調製物 | |
US6358526B1 (en) | Method of making tablets and tablet compositions produced therefrom | |
AU2013219296B2 (en) | Oral pharmaceutical composition | |
CA2861480C (en) | Oral composition comprising .alpha.,.alpha.,.alpha.-trifluorothymidine (ftd), 5-chloro-6-(2-iminopyrrolidine-1-yl)methyl-2,4(1h,3h)-pyrimidine dione hydrochloride (tpi) | |
JP2018118966A (ja) | 3位が置換されたγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形医薬組成物。 | |
CN102292074B (zh) | 包含阿格列扎的药物组合物 | |
JP2013533881A (ja) | バノキセリンを含有する医薬組成物 | |
JP6918393B1 (ja) | 漢方エキス又は植物性生薬エキスを含む固形製剤及びその製造方法、並びに固形製剤の崩壊性を向上させる方法 | |
JP2010270111A (ja) | アルギニン含有錠剤 | |
US20180344648A1 (en) | Clobazam tablet formulation and process for its preparation | |
JP6114573B2 (ja) | ロキソプロフェンナトリウムと制酸剤を含有する固形製剤 | |
CN114306259B (zh) | 一种丙戊酸钠双层缓释片及其制备方法 | |
WO2005002569A1 (fr) | Preparation de ranitidine en granules | |
JP2002128670A (ja) | 錠剤用医薬組成物 | |
WO2017064815A1 (ja) | 低用量薬物を含有する口腔内崩壊錠 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160801 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170515 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170623 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170724 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170814 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6195424 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |