CN106267220B - 愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬无水吞服掩味制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用于无水吞服颗粒剂的矫味组合物以及愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬无水吞服掩味制剂。所述的愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬无水吞服掩味制剂由愈创甘油醚、氢溴酸右美沙芬和药学上辅料制备而成，其中愈创甘油醚、氢溴酸右美沙芬制成包衣微丸后，与矫味组合物混匀，所述的矫味组合物由山梨醇、柠檬酸和羧甲基纤维素钠以及任选存在的香精、润滑剂或甜味剂组成，且按重量比计算，山梨醇:柠檬酸:羧甲基纤维素钠的比例为30～80:0.5～2:0.5～3，优选为55:1:1。本发明的制剂形式，掩盖了药物的苦味和异味，并使患者服用过程无需喝水即可吞咽，服用过程无不良口感和苦味，有效的改善用药依从性，提高了患者的适用人群，特别是利于儿童给药。

Description

愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬无水吞服掩味制剂

技术领域

本发明涉及一种用于无水吞服颗粒剂的矫味组合物以及愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬无水吞服掩味制剂。属于药物制剂领域。

背景技术

现有技术中愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬制剂主要有糖浆剂、颗粒剂，均是采用加入大量的矫味剂和糖浆来掩藏药物自身的异味，但即便矫味剂和糖浆大量适用，也没有完全的掩盖药物的异味，对药物异味及苦味的包封率不足，服用后在口腔中残留的味道依然显著，服药后令患者产生厌烦感。

发明内容

为克服现有技术缺陷，本发明主要解决现有市面上愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬产品患儿服用后立即产生令人不快的苦味和异味，服用口感极其不佳，患儿服药依从性差及服药不便的问题，提高了小儿用药的依从性。

为实现上述发明目的，本发明技术方案如下：

本发明提供了一种用于无水吞服颗粒剂的矫味组合物，其特征在于由山梨醇、柠檬酸和羧甲基纤维素钠以及任选存在的香精、润滑剂或甜味剂组成，且按重量比计算，山梨醇:柠檬酸:羧甲基纤维素钠的比例为30～80:0.5～2:0.5～3，优选为55:1:1。

上述所述的矫味组合物，其中：

所述的香精，没有特别限制，可以为药学上常用的香精辅料，例如选自水果型、花香型、奶味、巧克力型香精等中的一种或两种以上；

所述的润滑剂，没有特别限制，可以为药学上常用的润滑剂，例如选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、二氧化钛、氧化镁中的一种或两种以上；

所述的甜味剂，没有特别限制，可以为药学上常用的甜味剂，例如选自阿斯帕甜、三氯蔗糖、安赛蜜、甜蜜素中的一种或两种以上。

优选地，上述所述的矫味组合物，其中将所述矫味组合物制成粒径为300微米＜d(0.9)＜800微米的颗粒。

作为本发明另一目的，还提供一种愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬无水吞服掩味制剂，由愈创甘油醚、氢溴酸右美沙芬和药学上辅料制备而成，其特征在于愈创甘油醚、氢溴酸右美沙芬制成包衣微丸后，与矫味组合物混匀，其中所述的矫味组合物为上述所述的矫味组合物。

优选地，上述所述的愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬无水吞服掩味制剂，其中愈创甘油醚、氢溴酸右美沙芬与填充剂制成载药丸，所述载药丸依次经包制掩味层和顺滑层后制得包衣微丸。

上述所述的愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬无水吞服掩味制剂，其中：

所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、糊精、葡萄糖、甘露醇、麦芽糖中的一种或两种以上；

所述的掩味层由包衣材料、抗粘剂、增塑剂制成，其中所述的包衣材料选自丙烯酸树脂中的一种或两种以上，所述的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、二氧化钛、氧化镁中的一种或两种以上，所述的增塑剂选自乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸二乙酯、柠檬酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、油酸、癸二酸二丁酯、甘油、丙二醇、吐温-80、聚乙二醇中的一种或两种以上；

所述的顺滑层由包衣材料、润滑剂、抗粘剂、碱化剂而制成，其中所述的包衣材料选自丙烯酸树脂中的一种或两种以上，所述的润滑剂选自卡波姆、海藻酸钠、聚氧乙烯、羟丙甲纤维素中的一种或两种以上，所述的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、二氧化钛、氧化镁中的一种或两种以上，所述的碱化剂选自氨基酸、硼砂、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、十二胺、硬质胺、碳酸氢钠中的一种或两种以上。

上述所述的愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬无水吞服掩味制剂，其中，按重量份计算，单位制剂中，愈创甘油醚为10～50份，氢溴酸右美沙芬为0.5～5份，并且愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬包衣微丸与矫味组合物的重量比为5～8:11～16。

优选地，上述所述愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬无水吞服掩味制剂，按重量份计，单位制剂中，其中：

所述的掩味层中，包衣材料为8～20份，优选10～16份。

所述的顺滑层中，包衣材料为2～10份，优选3～8份。

优选地，上述所述的愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬无水吞服掩味制剂，其中愈创甘油醚、氢溴酸右美沙芬制成粒径范围为0.3～0.8mm的包衣微丸。

作为本发明一具体实施方式，上述所述的愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬无水吞服掩味制剂，其中，单位制剂中：

载药丸含有：愈创甘油醚100.0mg，氢溴酸右美沙芬5.0mg，微晶纤维素10596.0mg，聚维酮K258.0mg；

掩味层含有：尤特奇E10041.8mg，柠檬酸三乙酯3.46mg，滑石粉76.5mg，硬脂酸镁4.8mg；

顺滑层含有：尤特奇E10015.7mg，卡波姆971PNF 12.5mg，碳酸氢钠12.5mg，滑石粉6.4mg，硬脂酸503.1mg；

矫味组合物含有：山梨醇749.3mg，羧甲基纤维素钠13.7mg，柠檬酸13.7mg，香精24.6mg，阿斯帕甜2.7mg，硬脂酸镁4.1mg。

本发明所涉及具有活性成分愈创甘油醚和氢溴酸右美沙芬复方制剂的制备方法，将主药与适量辅料采用挤出滚圆的方式制备载药微丸的制剂形式，然后采用高分子材料进行掩味功膜衣和顺滑层的包制，从而掩盖了药物的苦味和异味，并能达到快速释药的要求，药物起效快，制剂微丸外混合一部分甜味剂、矫味剂及顺滑剂，使患者服用过程无需喝水即可吞咽，服用过程无不良口感和苦味，有效的改善用药依从性；提高了患者的适用人群，利于儿童给药。

本发明中，作为优选地，为达到患者顺利吞咽及服药后优良口感的效果，控制含药微丸的粒径范围为0.3～0.8mm，粒径小于0.3mm服药后个别含药微丸容易堵塞牙缝，粒径大于0.8mm后造成服药口感降低沙砾感严重。

本发明为实现无水吞咽效果，矫味组合物处方中加入特定辅料并通过一定制备工艺，矫味处方与制备工艺的结合实现了完美满足无水吞服的效果。具体地说，在矫味处方中必须存在的组分为山梨醇、柠檬酸、羧甲基纤维素钠，其次可以加入香精、润滑剂、甜味剂等。矫味处方中存在山梨醇、柠檬酸、羧甲基纤维素钠三个组分，服药后唾液的分泌量、分泌速率及顺滑口感均能满足吞咽要求，特别是，组合物中使用柠檬酸，不仅满足矫味组合物服药后唾液的分泌量、分泌速率及顺滑口感均能满足吞咽要求，而且不影响药物的释放等。同时，柠檬酸和甜味剂的混合，所以味觉上呈现酸甜的效果，更易被患者接受。此外，将矫味处方通过湿法制粒工艺制备合适粒径的颗粒，来满足口感及无水吞服效果。经湿法制粒后，经显微观察颗粒外观呈现雪花状，颗粒表面粗糙比表面积增加，经尝试制粒后的矫味物料在口腔中沙砾感降低，溶解后清爽感显著增加，合适粒径的矫味物料有助于提高唾液分泌量、分泌速率和增加口感(粒径小于300微米矫味物料溶解过快，唾液分泌量不足，粒径大于800微米溶解过慢唾液分泌同样不足且沙砾感严重)。

作为本发明一个具体实施方式，本发明提供一种愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬无水吞服掩味制剂，其处分组成：

活性成分：愈创甘油醚、氢溴酸右美沙芬

辅料组成：微晶纤维素105、聚维酮K25、尤特奇E100、柠檬酸三乙酯、滑石粉、硬脂酸镁、卡波姆971PNK、硬脂酸50、碳酸氢钠、山梨醇、羧甲基纤维素钠、香精、甜味剂、柠檬酸。

处方列表：

附图说明

图1：愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬在0.01mol/L的HCl中释放度曲线；

图2：矫味组合物对制剂中愈创甘油醚释放度影响

图3：矫味组合物对制剂中氢溴酸右美沙芬释放度影响

具体实施方式

实施例一：

1、处方列表

2、工艺参数

1、掩味层溶液的配制及包制过程

2、顺滑层溶液的配制及包制过程

顺滑层包制参数

制备过程：

载药丸采用挤出滚圆的方式进行制备，依次在载药丸外包制掩味层和顺滑层，各层均采用流化床进行包制，矫味物料由湿法制粒制得，将微丸与矫味物料混合制得半成品。

3、载药丸的制备：

采用挤出滚圆的方式对载药丸进行制备。

1.1粘合剂的配制：将处方量聚维酮K25配制成浓度为15％(w/w)的水溶液，备用。

1.2软材的制备：将处方量的微晶纤维素105、氢溴酸右美沙芬、愈创甘油醚置制粒制粒机中，开启制粒机搅拌均匀，物料在搅拌的状态下，采用倾倒的方式加入粘合剂溶液，加入完成后制粒机在运行的状态下，以雾化的形式加入适量的纯化水，继续搅拌适量时间，制得软材。

1.3软材的挤出：采用0.3～0.5mm挤出筛网对物料进行挤出，得合适的挤出物。

1.4抛丸：抛丸机在运行的状态下，加入挤出物，抛丸机的转速遵循先慢后快的原则进行微丸的抛置，运行一定时间制得所需微丸。

1.5干燥：采用沸腾床进行微丸的干燥，控制物料温度为40℃，控制微丸水分小于3％。

2、掩味层的包制

2.1掩味层溶液的配制：

将处方量的乙醇和水混合，配制成醇水溶剂，取上述50％的溶剂溶解尤特奇E100，剩余50％的溶剂分散处方中剩余部分，最终将分散液加入搅拌状态的尤特奇溶液中，搅拌20min形成最终溶液。

2.2掩味层的包制：

采用流化床进行掩味层的包制，包衣过程控制物料为30±5℃。

3、顺滑层的包制：

3.1顺滑层溶液的配制：

将处方中的尤特奇E100及其他组分配制成固定浓度的乙醇混悬液。

3.2顺滑层的包制：

采用流化床进行掩味层的包制，根据包衣材料的性质包衣过程中控制物料温度为30±5℃，制得粒径0.3～0.8mm的包衣微丸。

4、矫味物料的制备

4.1制粒：将山梨醇、香精、阿斯帕甜、无水柠檬酸置湿法制粒机中，开启制粒机的底桨和侧桨，对物料进行混合，物料在搅拌的状态下，以雾化的形式加入适量的纯化水，粒化一定时间，采用20目筛网进行湿整粒。

4.2干燥：采用流化床进行干燥，干燥过程中控制物料温度为50℃，颗粒水分小于3％即达到干燥终点，采用20目筛进行干整粒，制成粒径为300微米＜d(0.9)＜800微米的颗粒。

4.3其他组分的混合：根据物料的收率向颗粒中加入处方比例羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀形成矫味组分。

5、微丸与矫味物料的混合：

为掩盖药物的不良味道提高儿童的用药依从性，将包衣微丸与矫味物料进行混合，制得愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬无水吞服微丸。

药物的评价指标

1)口感2)释放度

结果如下：

1)无水吞服效果评价：

药物制剂制成终产品后，经20位志愿者尝试，95％的志愿者反应药物进入口腔后唾液分泌量和分泌的速度均可满足药物吞咽的要求，2min内即可完成服药并且无不良异味，剩下5％的志愿者由于个体差异，认为口腔中个别微丸破碎导致口腔中存在微弱的味苦，但在可接受范围内，总体药物的在掩味和吞咽效果方面满足质量要求。

2)释放度检测结果如下：

水中的释放度如下表

结果说明：样品在水中几乎不进行释放，由于口腔中唾液的酸碱值为pH6.5～7.5，与水中的相似由此可推断药物掩味效果良好。

0.01mol/L的HCl中释放度如下表及图1

结果说明：复方制剂中两种组分在酸中均达到了快速释药的要求，同样满足在胃中快速释药的效果，实现了快速起效。

制剂掩味及吞服效果良好，口服后产生让人愉悦的清爽感，控制微丸及矫味物料的粒径和矫味物料的关键处方来满足吞咽的效果，工艺可控性增加，无水吞服效果稳定且易于患者接受。

实施例二：

矫味处方考察试验

矫味物料原有处方列表

名称	占矫味处方比例
		山梨醇	94.33％
羧甲基纤维素钠	1.72％
		香精	3.09％
阿斯帕甜	0.34％

硬脂酸镁

0.52％

1、处方考察：

1)主要考察处方中增加有机酸对唾液分泌量和分泌速率的影响试验。

2)考察的有柠檬酸、苹果酸等有机酸及盐类。

方法

1)考察处方中加入有机酸对吞咽效果的影响；

结果说明：矫味处方中增加1.7％的有机酸进行混合，服药后唾液的分泌量和分泌速率呈现显著的增加，由于有机酸和甜味剂的混合，所以味觉上呈现酸甜的效果，更易被患者接受。

2)考察加入的量对吞咽及口感的影响；

结果说明：分别考察柠檬酸的加入量为0.7％、1.7％和3.7％对口感效果的影响，

在所考察的范围内，当柠檬酸用量为0.7％时唾液的分泌量及分泌速率呈现下降的趋势，用量为3.7％时唾液分泌量和分泌速率呈现增加的趋势，但是加入的酸过多导致口感较差，1.7％用量在口感和吞咽效果方面良好。

3)考察有机酸的种类对吞咽口感的影响：

结果说明：分别考察柠檬酸和苹果酸，考察加入量为1.7％对口感效果的影响。结果表明，在所考察相同用量的两种有机酸当中，加入苹果酸的矫味物料，进入口腔中唾液的分泌量和分泌速率明显不足，效果远不及柠檬酸。

实施例三：

矫味物料制备工艺及粒径考察试验

方法：

考察采用湿法制粒工艺制备矫味物料，同时考察制备的颗粒粒径对药物口感的影响。

制备方法：

称取细粉级的山梨醇、香精、阿斯帕甜、柠檬酸置湿法制粒机中，开启制粒机对物料进行混合，制粒机在运行的状态下，纯化水以雾化的形式加入，根据颗粒状态粒化一定时间，采用20目筛网进行湿整粒，采用流化床进行干燥，采用20目筛网进行干整粒，根据收率加入处方比例的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均一制成矫味物料。

制粒效果：

经湿法制粒后，经显微观察颗粒外观呈现雪花状，表面粗糙颗粒的比表面积增加，经尝试制粒后的矫味物料在口腔中沙砾感降低，溶解后清爽感显著增加。

颗粒粒径考察结果：

采用湿法制粒工艺，分别考察制得颗粒的粒径对口感及粉体学参数的影响，颗粒粒径小于d(0.9):300微米在口腔中溶解过快，导致唾液分泌量不足，颗粒粒径大于d(0.9):800微米，颗粒的溶解速率降低导致唾液分泌量及分泌速率均不足，在所考察的范围内颗粒的流动性和密度均满足工艺要求，所以控制颗粒的粒径为300微米＜d(0.9)＜800微米。

实施例四：

微丸的粒径对吞服口感及包衣工序的影响

方法：

1)分别采用0.3mm、0.5mm和0.8mm挤出筛网进行载药丸的制备，再包制掩味层和顺滑层，在掩味的条件下保证药物的疗效性，并比较微丸的粒径对后续包衣工序的影响。

2)掩味层包衣增重为10％、顺滑层包衣增重为20％

结论：

1)0.3mm挤出筛网制备的载药丸在相同增重的情况下，掩味效果不理想经尝试苦味显著，并且由于微丸粒径较小，包衣过程中产生大量的静电，包衣均一性降低。

2)0.8mm制备的载药丸相同增重的情况下，掩味效果良好，但由于粒径过大导致在口腔中沙砾感严重。

3)0.5mm制备的微丸在兼顾包衣工序、掩味效果等在口腔中的口感最佳

实施例五：

矫味处方对释放度的影响：

实验方法：

1)分别考察矫味物料中增加柠檬酸和无有机酸的矫味物料对微丸释放度的影响。

2)矫味物料按照一定比例与微丸混合进行释放度的检测。

检测方法：

取本品，照溶出度测定法(《中国药典》2010年版二部，附录XC)第二法的装置，以0.01mol/L盐酸溶液(取盐酸0.85mL，加水稀释至1000mL)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经45min时，取溶液10ml滤过，续滤液作为供试品溶液；另移取含量测定项下对照品溶液5ml至50ml量瓶中，加溶出介质定量稀释至刻度，作为对照品溶液。照含量测定项下色谱条件，精密量取上述2种溶液各100μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每包的溶出量，限度为标示量的80％，应符合规定。

试验结果如下：

愈创甘油醚部分，结果见下表和附图2。

氢溴酸右美沙芬部分，结果见下表和附图3。

结果说明：矫味处方中增加柠檬酸，唾液的分泌速率和分泌量显著增加，改善药物无水吞服的效果，且对药物的释放度无显著影响。

Claims (12)

1.一种用于无水吞服颗粒剂的矫味组合物，其特征在于，由山梨醇、柠檬酸和羧甲基纤维素钠以及任选存在的香精、润滑剂或甜味剂组成，且按重量比计算，山梨醇:柠檬酸:羧甲基纤维素钠的比例为30～80:0.5～2:0.5～3；

其中将所述组合物制成粒径为300微米＜d(0.9)＜800微米的颗粒。

2.根据权利要求1所述的矫味组合物，其中：所述的香精为水果型、花香型、奶味、巧克力型香精一种或两种以上；

所述的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、氧化镁中的一种或两种以上；

所述的甜味剂选自阿斯帕甜、三氯蔗糖、安赛蜜、甜蜜素中的一种或两种以上。

3.根据权利要求1所述的矫味组合物，其中，按重量比计算，山梨醇:柠檬酸:羧甲基纤维素钠的比例为55:1:1。

4.一种愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬无水吞服掩味制剂，由愈创甘油醚、氢溴酸右美沙芬和药学上辅料制备而成，其特征在于，愈创甘油醚、氢溴酸右美沙芬制成包衣微丸后，与矫味组合物混匀，其中所述的矫味组合物为权利要求1－3中任一项所述的矫味组合物。

5.根据权利要求4所述的愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬无水吞服掩味制剂，其中愈创甘油醚、氢溴酸右美沙芬与填充剂制成载药丸，所述载药丸依次经包制掩味层和顺滑层后制得包衣微丸。

6.根据权利要求5所述的愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬无水吞服掩味制剂，其中：所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、糊精、葡萄糖、甘露醇、麦芽糖中的一种或两种以上；

所述的掩味层由包衣材料、抗粘剂、增塑剂制成，其中所述的包衣材料选自丙烯酸树脂中的一种或两种以上，所述的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、氧化镁中的一种或两种以上，所述的增塑剂选自乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸二乙酯、柠檬酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、油酸、癸二酸二丁酯、甘油、丙二醇、吐温-80、聚乙二醇中的一种或两种以上；

所述的顺滑层由包衣材料、润滑剂、抗粘剂、碱化剂而制成，其中所述的包衣材料选自丙烯酸树脂中的一种或两种以上，所述的润滑剂选自卡波姆、海藻酸钠、聚氧乙烯、羟丙甲纤维素中的一种或两种以上，所述的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、氧化镁中的一种或两种以上，所述的碱化剂选自氨基酸、硼砂、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、十二胺、硬质胺、碳酸氢钠中的一种或两种以上。

7.根据权利要求5所述的愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬无水吞服掩味制剂，其中，按重量份计算，单位制剂中，愈创甘油醚为10～50份，氢溴酸右美沙芬为0.5～5份，并且愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬包衣微丸与矫味组合物的重量比为5～8:11～16。

8.根据权利要求5所述愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬无水吞服掩味制剂，按重量份计，单位制剂中，其中：

所述的掩味层中，包衣材料为8～20份。

9.根据权利要求8所述愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬无水吞服掩味制剂，按重量份计，单位制剂中，所述的掩味层中，包衣材料为10～16份。

10.根据权利要求8所述愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬无水吞服掩味制剂，按重量份计，单位制剂中，所述的顺滑层中，包衣材料为3～8份。

11.根据权利要求4－10中任一项所述的愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬无水吞服掩味制剂，其中愈创甘油醚、氢溴酸右美沙芬制成粒径范围为0.3～0.8mm的包衣微丸。

12.根据权利要求4－10中任一项所述的愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬无水吞服掩味制剂，其中，单位制剂中：

载药丸含有：愈创甘油醚100.0mg，氢溴酸右美沙芬5.0mg，微晶纤维素105 96.0mg，聚维酮K25 8.0mg；

掩味层含有：尤特奇E100 41.8mg，柠檬酸三乙酯3.46mg，滑石粉76.5mg，硬脂酸镁4.8mg；

顺滑层含有：尤特奇E100 15.7mg，卡波姆971PNF 12.5mg，碳酸氢钠12.5mg，滑石粉6.4mg，硬脂酸503.1mg；

矫味组合物含有：山梨醇749.3mg，羧甲基纤维素钠13.7mg，柠檬酸13.7mg，香精24.6mg，阿斯帕甜2.7mg，硬脂酸镁4.1mg。