CN101952333B - 能够吸附酸性水溶性靶物质的聚合物及该聚合物制造方法 - Google Patents

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Abstract

公开一种能够选择性吸附酸性水溶性靶物质的聚合物；具有针对酸性水溶性靶物质的特异性识别位点的聚合物；用于生产各聚合物的方法；以及酸性水溶性靶物质的吸附剂。具体公开了能够选择性吸附至少一种酸性水溶性靶物质的聚合物，并且所述聚合物的特征在于具有通过两步反应生产的交联结构，所述两步反应包括进行具有氨基和/或亚氨基的聚合物与不饱和羰基交联剂的迈克尔加成反应以及进行所得产物的自由基聚合。

Description

能够吸附酸性水溶性靶物质的聚合物及该聚合物制造方法
技术领域
本发明涉及：选择性吸附酸性水溶性靶物质的聚合物；具有针对酸性水溶性靶物质的特异性识别位点的聚合物；其制造方法；以及酸性水溶性靶物质吸附剂。 
背景技术
基于靶物质的结构和特性用于靶物质的选择性分离技术是对于各种工业以及化学和生物学研究等必要的技术。选择性分离技术中，分子印迹法(molecular imprinting method)是最重要的方法之一(例如，参见非专利文献1)。通过分子印迹法获得的分子印迹聚合物(下文也称作MIP)具有与模板分子(templatemolecule)互补的特异性结合位点的特征，该特异性结合位点通过在模板分子存在下聚合具有官能团的可聚合分子，随后除去所述模板分子来产生。 
作为生物抗体的替代物，例如，迄今已研究了MIP在医疗物质的色谱分离、源自环境或源自生物的样品的预处理用固相提取、用于免疫测定的人工抗体以及用于结构特异性检测的生物传感器器件等中的应用。 
通常，利用有机溶剂中氢键的相互作用进行MIP的制备。因此，难以在有机溶剂中制备用于水溶性化合物的MIP。此外，当将在有机溶剂中制备的MIP用于水溶液时，还引起由于聚合物收缩导致降低其对MIP模板分子的特异性结合能力的问题。另外，由于水分子具有离解物质间氢键的特征，因此在水中制备和使用MIP极其困难。另外，由于疏水性相互作用，存在在水溶液中引起对聚合物基质表面的非选择性吸附的倾向。 
近年来，作为在水溶液中制备的新型MIP，已报道了利用丙烯酰环糊精和双丙烯酰胺制备的那些MIP(参见非专利文献2)以及利用聚乙二醇二丙烯酸酯通过官能团间距离固定化法制备的那些MIP(参见专利文献1)。这些MIP显示出一定程度的对模板分子的选择性吸附。 
然而，在非专利文献1的制造方法中，由于使用过量的功能性单体来生产MIP，认为MIP的模板分子的识别位点是不均匀的。另外，在专利文献1的制造方法中，由于通过在有机溶剂中形成离子相互作用来生产MIP，认为在有机溶剂中官能团之间的距离不同于水溶液中官能团之间的距离。因此，认为通过这些方法的印迹效果不足。另外，这些方法存在以下问题：它们不能应用于没有芳香族等疏水性骨架的水溶性化合物中。 
此外，近年来慢性透析患者的数量已超过200,000，并具有每年增加的趋势。尽管存在如此多的慢性肾功能不全患者，但没有根本治疗方法，并且现状是作为以延长寿命为目的对症疗法仅有血液透析疗法。作为用于肾功能不全的血液透析疗法，通常利用使用纤维素类天然高分子物质和聚砜、聚甲基丙烯酸甲酯等合成高分子物质作为材料的中空纤维膜型人造肾脏，除去在患者血液中产生和累积的尿毒症相关的物质等毒性物质。 
中空纤维膜壁以如下方式制备：具有大约10至100nm直径的细孔贯通该中空纤维膜壁，并且借助渗透压力差使毒性物质经过该孔从血液侧转移至透析液侧。目前，中空纤维膜的性能已得到显著改善，因此，通过透析不仅可以从肾功能不全患者除去尿素和肌酸酐等低分子量物质(500道尔顿以下)，而且还可以除去中等分子量物质(500至5,000道尔顿)或具有分子量为10,000道尔顿以上的低分子量蛋白质。 
然而，基于膜的结构和渗透性的工程学原因(engineering ground)，能够除去具有大分子量的病因物质的中空纤维膜具有将对生命体必需的激素、维生素、氨基酸和水过量排出体外的倾向。因此，当长时间进行透析时，产生由此引起的骨和关节疾病、贫血、血压降低等各种并发症。 
如上所述，目前通过中空纤维膜治疗肾功能不全的方法在选择性除去溶质能力方面具有许多不足点，并且具有通过透析还将生命体必需的低分子量物质从身体排出的问题。然而，目前还没有发现针对该透析问题的对策。另外，由于在通常血液透析的情况下，患者在医院的束缚时间非常长，还存在社会活动负担大的问题。 
非专利文献1：B.Sellergren，Molecularly imprinted polymers：man made mimic of antibo dies and their application，ElsevierScience(2001) 
非专利文献2：H.Asanuma，T.Akiyama，K.Kajiyama，T.Hishiyaand N.Komiyama，Anal.Chim.Acta，2001，435，25 
专利文献1：JP-A-2006-137805 
发明内容
发明要解决的问题
考虑到上述问题，本发明试图提供：选择性吸附尿酸和肌酸等氮代谢废物、核苷和氨基酸等酸性水溶性靶物质的聚合物；具有针对酸性水溶性靶物质的特异性识别位点的聚合物；它们的制造方法；以及酸性水溶性靶物质吸附剂。 
用于解决问题的方案
出于解决上述问题的目的，本发明人已进行了深入的研究，结果发现，具有通过两步反应形成的交联结构的聚合物能够选 择性吸附酸性水溶性靶物质，所述两步反应包括具有氨基和/或亚氨基的聚合物与不饱和羰基交联剂的迈克尔加成反应(Michael addition reaction)以及随后的自由基聚合。 
另外，发现，通过包括具有氨基和/或亚氨基的聚合物与不饱和羰基交联剂的迈克尔加成反应以及随后的自由基聚合的两步反应与分子印迹方法组合制备的聚合物，对酸性水溶性靶物质具有高亲和性，能够特异性识别酸性水溶性靶物质并吸附它，从而导致本发明的完成。即，本发明如下。 
1.一种聚合物，其选择性吸附至少一种酸性水溶性靶物质，其中所述聚合物具有通过两步反应形成的交联结构，所述两步反应包括具有氨基和/或亚氨基的聚合物与不饱和羰基交联剂的迈克尔加成反应以及随后的自由基聚合。 
2.一种聚合物，其包含针对至少一种酸性水溶性靶物质的特异性识别位点，其中所述特异性识别位点通过包含下列步骤(1)和(2)的分子印迹方法在水溶液中形成： 
(1)在至少一种模板分子存在下，通过两步反应形成交联共聚物的步骤，所述两步反应包括具有氨基和/或亚氨基并能够与所述模板分子相互作用的至少一种聚合物与不饱和羰基交联剂的迈克尔加成反应，以及随后的自由基聚合；和 
(2)进行从步骤(1)中获得的交联共聚物中游离除去所述模板分子，从而形成针对所述模板分子的特异性识别位点的步骤。 
3.根据前述第2项所述的聚合物，其中所述模板分子为酸性水溶性靶物质或酸性水溶性靶物质的模拟分子(dummymolecule)。 
4.根据前述第1至3项中任一项所述的聚合物，其中所述具有氨基和/或亚氨基的聚合物是用至少一种能够与酸性水溶性靶物质相互作用的官能团改性的聚合物。 
5.根据前述第4项所述的聚合物，其中能够与所述酸性水溶性靶物质相互作用的官能团是二氨基三嗪衍生物、二氨基吡啶衍生物、胍衍生物、咪唑衍生物、卟啉衍生物和环糊精衍生物中的任意一种。 
6.根据前述第1至5项中任一项所述的聚合物，其中所述酸性水溶性靶物质是氮代谢废物、核苷酸和氨基酸中的任意一种。 
7.根据前述第6项所述的聚合物，其中所述氮代谢废物是尿酸。 
8.根据前述第1至7项中任一项所述的聚合物，其中所述不饱和羰基交联剂具有两个以上不饱和羰基。 
9.根据前述第8项所述的聚合物，其中所述氨基和/或亚氨基与不饱和羰基的摩尔比在0.15至1.35的范围内。 
10.根据前述第2至9项中任一项所述的聚合物，所述聚合物能够通过特异性识别位点与酸性水溶性靶物质部分地结合。 
11.根据前述第1至10项中任一项所述的聚合物，其选择性吸附在水溶液中的酸性水溶性靶物质。 
12.一种聚合物的制造方法，所述聚合物选择性吸附至少一种酸性水溶性靶物质，其中所述方法包括通过两步反应形成交联共聚物，所述两步反应包含具有氨基和/或亚氨基并能够与所述酸性水溶性靶物质相互作用的至少一种聚合物与不饱和羰基交联剂的迈克尔加成反应以及随后的自由基聚合。 
13.一种聚合物的制造方法，所述聚合物包含针对至少一种酸性水溶性靶物质的特异性识别位点，所述方法包括通过包括下列步骤(1)和(2)的分子印迹方法在水溶液中形成所述特异性识别位点： 
(1)在至少一种模板分子存在下，通过两步反应形成交联共聚物的步骤，所述两步反应包含具有氨基和/或亚氨基并能够与 所述模板分子相互作用的至少一种聚合物与不饱和羰基交联剂的迈克尔加成反应，以及随后的自由基聚合；和 
(2)进行从步骤(1)中获得的交联共聚物中游离除去模板分子，从而形成针对所述模板分子的所述特异性识别位点的步骤。 
14.根据前述第12或13项所述的聚合物的制造方法，其中所述具有氨基和/或亚氨基的聚合物具有除氨基和/或亚氨基以外的至少一种能够与所述酸性水溶性靶物质部分地结合的官能团。 
15.一种酸性水溶性靶物质吸附剂，其包括前述第1至11项中任一项所述的聚合物。 
16.一种用于选择性分离或除去酸性水溶性靶物质的方法，其使用根据前述第1至11项中任一项所述的聚合物来选择性分离或除去酸性水溶性靶物质。 
发明的效果
本发明的聚合物对于酸性水溶性靶物质具有优异吸附性，并且即使在生命体类似环境中，也能够发挥更加仅选择性吸附酸性水溶性靶物质的性质，因此其可以仅快速地排除酸性水溶性靶物质而没有除去生命体必需组分。因此，由于包含本发明的聚合物作为主要组分的酸性水溶性靶物质吸附剂能够抑制引起并发症的血液营养组分的减少以及减轻社会活动的负担，所以与常规血液透析相比，它作为透析疗法的替代是极其有用的。 
附图说明
图1示出发明实施例1-1的聚合物的尿酸吸附速度。 
图2示出DAT-PALA的1H-NMR谱图。 
具体实施方式
本发明提供选择性吸附酸性水溶性靶物质的聚合物。此处本发明中使用的“酸性水溶性靶物质”意指包含酸性官能团的水溶性化合物。作为酸性官能团，可列举例如磷酸基(phosphategroup)、砜基、羧基、羟基、亚氨基、酰胺基、酯基和氨基甲酸酯基等。 
作为上述酸性水溶性靶物质，可列举例如尿酸、肌酸酐、胆红素等氮代谢废物(通过含氮化合物的代谢形成的废物)和马尿酸等代谢物，尿苷、胞苷、腺苷和鸟苷等核苷，核苷5′-单磷酸化核苷酸，作为核苷酸共聚物的多核苷酸或低核苷酸，核苷5′-二磷酸化核苷二磷酸(nucleoside 5′-di-phosphorylatednucleoside diphosphate)，核苷5′-三磷酸化核苷三磷酸，天冬氨酸、酪氨酸、丝氨酸和丙胺酸等氨基酸，由氨基酸残基组成的多肽或寡肽，胆酸等胆汁酸，2，4-二氯苯氧基乙酸酯等农用化学品，以及双酚A等内分泌干扰物等。 
另外，酸性水溶性靶物质的模拟分子意指其主骨架相同或类似并且包含能够与其它分子相互作用的官能团的骨架是相同或类似的分子。例如，UMP(尿苷5’-单磷酸)和AMP(腺苷5’-单磷酸)具有相同的主戊糖骨架并具有相同的贡献相互作用的磷酸基(phosphate group)，所以两者是模拟分子。 
当将本发明的聚合物用作慢性肾功能不全的透析疗法的替代物时，期望酸性水溶性靶物质为氮代谢废物，优选尿酸。 
根据本发明的术语“选择性吸附”意指优先吸附靶物质。本发明聚合物对酸性水溶性靶物质的选择性吸附能够基于通过分光光度计测量吸光度和通过高效液相色谱测量洗脱速度等测定。 
选择性吸附酸性水溶性靶物质的本发明聚合物具有通过包括具有氨基和/或亚氨基的聚合物与不饱和羰基交联剂的迈克 尔加成反应(第一阶段反应)，以及随后的自由基聚合(第二阶段反应)的两步反应形成的交联结构。通过使具有氨基和/或亚氨基的聚合物和不饱和羰基交联剂通过两步反应进行它们的交联，能够得到具有刚性(rigid)和高性能特异性识别位点的交联共聚物。 
[第一阶段反应：迈克尔加成反应] 
在作为第一阶段反应的迈克尔加成反应方法中，将具有氨基和/或亚氨基的聚合物和不饱和羰基交联剂等反应组分以及模板分子溶解于聚合溶剂，然后使具有氨基和/或亚氨基的聚合物和不饱和羰基交联剂进行加成反应，从而得到交联共聚物。 
迈克尔加成反应通常如下进行：将通过在聚合溶剂中溶解具有氨基和/或亚氨基的聚合物制备的聚合物溶液和通过在聚合溶剂中溶解不饱和羰基交联剂制备的交联剂溶液合并，搅拌该混合物，然后使它们通过在暗处静置进行反应。搅拌方法和时间没有特别限定，目的是完全混合。迈克尔加成反应的反应温度优选4至90℃，更优选4至35℃。另外，反应时间优选为1小时以上，更优选12小时以上(通常48小时以下)。 
(具有氨基和/或亚氨基的聚合物) 
本发明聚合物由于具有氨基和/或亚氨基能够与酸性水溶性靶物质相互作用。作为具有氨基和/或亚氨基的聚合物，可列举，例如，使用具有伯和/或仲氨基的烯丙胺作为单体的烯丙胺类聚合物(例如，聚烯丙胺(polyallylamine)和其中氨基被部分乙酰化或烷基化的聚烯丙胺等)、烯化亚胺类聚合物、乙烯胺类聚合物、赖氨酸类聚合物、脱乙酰壳多糖和具有两个以上伯和/或仲氨基或亚氨基的聚合物等。 
上述具有氨基和/或亚氨基的聚合物中，从有效地进行迈克尔加成反应和有效地表现与酸性水溶性靶物质的静电相互作用 的角度，适合使用有重均分子量为20,000以下，优选18,000以下(通常1,000以上)的聚烯丙胺。具有氨基和/或亚氨基的聚合物可以单独或以两种以上组合使用。 
根据本发明，期望将具有氨基和/或亚氨基的聚合物通过将其溶解于聚合溶剂中作为聚合物溶液来使用，并通过将该聚合物溶液与交联剂溶液(其通过将不饱和羰基交联剂溶解于聚合溶剂制备)合并将聚合物溶液制成迈克尔加成反应溶液。聚合物溶液中的聚合物浓度优选为5至40质量％，更优选5至20质量％。当聚合物浓度大于40质量％时，溶液粘度变高，使得操作变得困难。 
另外，期望将具有氨基和/或亚氨基的聚合物在迈克尔加成反应溶液中的浓度设定为2至15质量％，更优选3至6质量％的范围内。 
(不饱和羰基交联剂) 
由于氨基和/或亚氨基与不饱和羰基交联剂通过迈克尔加成反应的交联，本发明的聚合物不仅能够形成针对酸性水溶性靶物质的特异性识别位点，而且能够通过特异性识别位点封住不需要的氨基和/或亚氨基。然后，可以抑制由过量官能团引起的非选择性吸附。 
期望上述不饱和羰基交联剂为具有两个以上不饱和羰基的化合物。作为该不饱和羰基交联剂，可列举例如，N，N′-双丙烯酰基哌嗪、N，N′-亚乙基双丙烯酰胺、N，N′-亚甲基双丙烯酰胺、聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、乙二醇二(甲基)丙烯酸酯和三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯等。不饱和羰基交联剂可以单独或以两种以上组合使用。 
虽然上述氨基和/或亚氨基与不饱和羰基交联剂的共混比没有特别限定，但(氨基和/或亚氨基)/(不饱和羰基交联剂的不 饱和羰基)的摩尔比优选设定为0.15至1.35，更优选0.25至0.66。 
当上述(氨基和/或亚氨基)/(不饱和羰基交联剂的不饱和羰基)的摩尔比大于1.35时，氨基和/或亚氨基不能充分地与不饱和羰基反应，因此导致增加残余氨基和/或亚氨基吸附生命体必需组分的倾向。在这点上，当该摩尔比小于0.15时，能够形成聚合物中的特异性识别位点的氨基和/或亚氨基的数量变少，因此导致不能发挥酸性水溶性靶物质的选择性吸附的倾向。 
另外，为了改善本发明获得的聚合物的吸附选择性，根据情况需要，可以使除不饱和羰基交联剂之外的不饱和羰基化合物与迈克尔加成反应同时或之后进行反应。作为该不饱和羰基化合物可列举，例如，(甲基)丙烯酸2-羟乙酯、丙三醇(甲基)丙烯酸酯、N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酰胺和(甲基)丙烯酸烷基酯等。 
(聚合溶剂) 
作为聚合溶剂，可列举例如，水、甲醇和乙醇等醇类以及二甲基甲酰胺等有机溶剂等，其中期望为水。通过使用水溶液作为溶剂，能够获得高亲水性聚合物并能够抑制通过疏水性相互作用的非选择性吸附。聚合溶剂可以单独或以两种以上组合使用。 
迈克尔加成反应溶液中的聚合溶剂的浓度没有特别限定，但作为上述(用于聚合物溶液和上述交联剂溶液的聚合溶剂的总量)/(不饱和羰基交联剂和具有氨基和/或亚氨基的聚合物的总量)期望以1至9的比率使用。当聚合溶剂的总量比大时，存在生命体必需组分的吸附增加的倾向。 
聚合溶剂包含聚合引发剂。聚合引发剂没有特别限定，条件是其为通过活化乙烯基形成自由基的自由基聚合引发剂，并且可列举，例如，偶氮化合物如2，2′-偶氮双(2-脒基丙烷)二盐酸 盐、2，2′-偶氮双(N，N′-二亚甲基脒基丙烷)二盐酸盐、2，2′-偶氮双[2-(N-烯丙基脒基)丙烷]二硫酸盐、2，2′-偶氮双[2-甲基-N-(2-羟乙基)-丙酰胺]和4，4′-偶氮双(4-氰基戊酸酯)等，过硫酸盐如过硫酸钠和过硫酸铵等，以及有机过氧化物如叔丁基过氧化物和过氧化丁二酸氢盐(disuccinate peroxide)等。这些聚合引发剂可以单独或以两种以上组合使用。另外，这些聚合引发剂可以与例如N，N，N，′N′-四甲基乙二胺等聚合促进剂一起使用。 
聚合引发剂和不饱和羰基交联剂的共混比没有特别限定，但为了获得具有充分的聚合率的聚合物，期望聚合引发剂/不饱和羰基交联剂的摩尔比为0.0025至0.02，并且为了获得更加刚性的和高性能交联共聚物，优选0.004至0.01。 
[第二阶段反应：自由基聚合反应] 
在作为第二阶段反应的自由基聚合方法中，通过使迈克尔加成反应溶液进行自由基聚合，在迈克尔加成反应完成后获得交联共聚物。由此，本发明的聚合物能够实现在水溶液中对酸性水溶性靶物质的高选择性吸附。 
上述自由基聚合反应能够采用常规已知方法，例如通过在从40至120℃加热或照射紫外线或电子束等活性能量射线进行。作为活性能量射线，优选紫外线。 
当通过紫外线照射进行自由基聚合时，反应通过在紫外线照射后在暗处静置进行。在这种情况下，期望将反应温度设定为4至90℃的范围内，更期望在4至15℃的范围内。另外，反应时间优选为12小时以上，更优选18小时以上(通常36小时以下)。 
以上述方式得到的交联共聚物可以通过使用球磨机、锤磨机、喷磨机或研钵等方法将其粉碎，然后回收特定大小的产物来使用。另外，交联共聚物的形状没有特别限定，并且可以回收粉碎产物，或者通过采用常规已知颗粒制造方法如悬浮聚合 或分散聚合等方法将其预先聚合成特定颗粒形状。 
本发明还提供具有针对酸性水溶性靶物质的特异性识别位点的聚合物。在此情况下，“特异性识别位点”是对应于成为聚合物的识别目标的酸性水溶性靶物质的模板的位点，并且它意指与作为目标物质的酸性水溶性靶物质互补的孔状部(porousregion)。 
如稍后所述，上述特异性识别位点通过分子印迹法形成。由此，特异性识别位点即使在生命体类似环境下也具有对酸性水溶性靶物质的高亲和性，并且具有针对酸性水溶性靶物质的特异性识别位点的本发明聚合物能够表现出特异的酸性水溶性靶物质识别能力。 
另外，具有针对酸性水溶性靶物质的特异性识别位点的本发明聚合物具有对水介质极其良好的适应性(fitness)，并能够快速达到对特定的酸性水溶性靶物质的吸附。 
关于具有针对酸性水溶性靶物质的特异性识别位点的本发明聚合物，特异性识别位点通过包括以下步骤的分子印迹方法在水溶液中形成：(1)用于通过包括迈克尔加成反应和自由基聚合的两步反应获得交联共聚物的步骤；以及(2)用于形成针对模板分子的特异性识别位点的步骤。 
在这种情况下，如前所述，“分子印迹方法”是其中在模板分子存在下，通过具有官能团的可聚合分子的聚合，并随后除去模板分子来制备具有与模板分子互补的特异结合位点的聚合物的方法。 
根据本发明，分子印迹方法在水溶液中进行。优选的作为水溶液的聚合溶剂是例如，不损害具有氨基和/或亚氨基的聚合物与作为模板分子的酸性水溶性靶物质的相互作用，能够溶解各聚合组分并还能成为用于得到多孔性的溶剂(成孔剂)的溶 剂。 
作为上述聚合溶剂，如前所述，可列举例如水、甲醇和乙醇等醇类以及二甲基甲酰胺等有机溶剂等，其中从使用时血液和体液等环境的观点，水是期望的。聚合溶剂可以单独或以两种以上组合使用。 
将上述步骤(1)和(2)描述如下。 
(1)用于通过包括迈克尔加成反应和自由基聚合的两步反应获得交联共聚物的步骤。 
该步骤是在至少一种模板分子存在下，通过包括具有氨基和/或亚氨基并能够与模板分子相互作用的至少一种聚合物与不饱和羰基交联剂的迈克尔加成反应，以及随后的自由基聚合的两步反应得到交联共聚物的步骤。 
上述“模板分子”意指酸性水溶性靶物质。另外，作为上述“相互作用”，可列举例如，通过离子键、氢键、范德华力、配位键、静电相互作用、偶极相互作用和π-π堆积(π-πstacking)等的分子间相互作用。 
通过与模板分子相互作用，上述聚合物中氨基和/或亚氨基能够起到特异结合位点的相互作用点的功能。另外，当氨基和/或亚氨基与能够进行迈克尔加成反应的不饱和羰基交联剂反应时，对于特异性识别位点不是必要的氨基和/或亚氨基能够起交联点的作用。因此，具有针对酸性水溶性靶物质的特异性识别位点的本发明聚合物不仅抑制非选择性吸附，而且还能发挥对酸性水溶性靶物质的高选择性吸附能力。 
上述聚合物还可具有除了氨基和/或亚氨基以外的至少一种能够与酸性水溶性靶物质相互作用的官能团。因此，可以在多点处且特异性地与上述靶物质相互作用。并且与仅使用氨基和/或亚氨基的情况相比，能够发挥更高的对上述靶物质的选择 性吸附能力。 
作为能够与上述酸性水溶性靶物质部分地结合的官能团，没有特别限定，条件是其能与靶物质相互作用，但可列举，例如，二氨基三嗪衍生物、二氨基吡啶衍生物、胍衍生物、咪唑衍生物、卟啉衍生物、环糊精衍生物、吡啶衍生物、嘧啶衍生物、三唑衍生物、吡咯衍生物、吲哚衍生物、嘌呤衍生物和酰胺衍生物等。 
上述官能团可以是任何具有相应化合物骨架的任意取代基团，它们中，二氨基三嗪衍生物[下式(1)]、二氨基吡啶衍生物[下式(2)]、胍衍生物[下式(3)]、咪唑衍生物[下式(4)]、卟啉衍生物[下式(5)]和环糊精衍生物[下式(6)]是特别期望的，并且能够在多点处与亚胺基相互作用的二氨基三嗪衍生物(例如，2，4-二氨基-s-三嗪衍生物)是更期望的。 
[化学式1] 
Figure BPA00001206341400151
步骤(1)中，期望将酸性水溶性靶物质/(氨基和/或亚氨基)的摩尔比设定为0.05以上，更期望为0.075至0.125。当该摩尔比小于0.05时，聚合物中存在的特异性识别位点的数量变小，因此显示出不能发挥酸性水溶性靶物质的选择性吸附的倾向。 
(2)用于形成针对模板分子的特异性识别位点的步骤 
步骤(2)是进行从步骤(1)中获得的交联共聚物中游离除去模板分子，从而形成针对模板分子的特异性识别位点的步骤。 
作为进行从交联聚合物中游离除去作为模板分子的酸性水溶性靶物质的方法，可列举例如用亲水性溶剂洗涤的方法。作为亲水性溶剂，可列举例如，氢氧化钠水溶液、吡啶、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙酮和水等。这些溶剂可单独或以两种以上组合使用。 
作为用于进行从交联聚合物中游离除去酸性水溶性靶物质 的方法的说明性实例，可列举例如，包含下列步骤(a)和(b)的方法。 
(a)当使用氢氧化钠水溶液时，将交联聚合物与0.5mol/l氢氧化钠水溶液混合并搅拌，并通过重复交换液体来洗涤直到酸性水溶性靶物质在上清液中变得检测不到。 
(b)通过用超纯水置换溶液，重复交换液体直到上清液的pH变为7以下从而进行脱盐，然后进行冷冻干燥来获得酸性水溶性靶物质特异性识别聚合物。 
另外，描述包括下列步骤(A)至(D)的方法作为说明性实例，以更详细地描述通过本发明方法获得聚合物的步骤，但用于获得聚合物的步骤并不限于该说明性实例。 
(A)将通常75mmol/l以上、优选100mmol/l以上的酸性水溶性靶物质(例如，尿酸)和通常5至40质量％、优选5至20质量％的聚烯丙胺作为具有氨基和/或亚氨基的聚合物溶解于用作聚合溶剂的水中，从而制备聚合物溶液。 
(B)通过将不饱和羰基交联剂(例如，N，N′-双丙烯酰基哌嗪)和聚合引发剂[例如，2，2′-偶氮双(2-脒基丙烷)二盐酸盐]溶解于作为聚合溶剂的水中来制备交联剂溶液。 
(C)通过迈克尔加成反应的第一步交联反应通过将在(B)中制备的交联剂溶液加入在(A)中制备的聚合物溶液中，搅拌混合物30秒，然后使其在暗处在室温下静置16小时来进行。 
(D)通过自由基聚合反应的第二步交联反应通过在4℃下照射紫外线24小时进行。反应后，将块状交联共聚物通过球磨机粉碎。 
期望本发明的聚合物能够通过特异性识别位点与酸性水溶性靶物质部分地结合。通过与酸性水溶性靶物质部分地结合的能力，可以设计以使本发明的聚合物还能够与两种或多种酸性 水溶性靶物质结合，从而能够更有效地吸附酸性水溶性靶物质。 
本发明提供包含本发明聚合物的酸性水溶性靶物质的吸附剂。本发明的吸附剂包含能够选择性吸附酸性水溶性靶物质的聚合物或具有针对酸性水溶性靶物质的特异性识别位点的聚合物作为主要组分，并可以与一种或多种物理上或化学上适合的吸附剂混合。作为此类吸附剂，可列举例如活性碳、活化碳纤维、碳黑、硅胶、活性氧化铝和沸石等。 
当将本发明的吸附剂用于吸附酸性水溶性靶物质时，虽然没有特别限定，但例如，能够通过使用该吸附剂作为吸附器的填充剂并将包含酸性水溶性靶物质的溶液添加到填充剂而仅选择性地分离或除去酸性水溶性靶物质。 
另外，当将吸附剂添加到包含酸性水溶性靶物质的溶液，并且通过过滤或倾析(decantation)除去吸附酸性水溶性靶物质的吸附剂时，也能够从溶液中选择性地分离或除去酸性水溶性靶物质。 
实施例
以下参考实施例更详细地描述本发明，但本发明并不仅限于这些实施例。 
[发明实施例1-1] 
[聚合物溶液的制备] 
在螺旋玻璃试管(screw glass test tube)中，将36.0mg(0.21mmol)尿酸(Sigma Aldrich)加入至1.2ml制成10质量％的分子量为15,000的聚烯丙胺(每克中氨基总量为17.5mmol)(NITTO BOSEKI制造)(PALA 15)的水溶液中(氨基2.14mmol)，从而溶解尿酸。之后，通过鼓入氮气5分钟制备聚合物溶液。 
[迈克尔加成反应] 
通过将416.4mg(2.14mmol)N，N′-双丙烯酰基哌嗪(SigmaAldrich)和2.9mg(0.0107mmol)2，2′-偶氮双(2-脒基丙烷)二盐酸盐(Sigma Aldrich)溶解于2.7ml水中，并鼓入氮气5分钟来制备交联剂溶液。将交联剂溶液加入上述聚合物溶液并在该状态下搅拌30秒。搅拌完成后，通过迈克尔加成反应的第一阶段交联反应通过使其在暗处在室温下静置16小时进行。 
[自由基聚合反应] 
之后，通过使用紫外光灯(black light)在4℃下照射紫外线24小时进行通过自由基聚合反应的第二阶段交联反应，从而获得比第一阶段交联反应后更加刚性的块状交联共聚物。 
通过球磨机粉碎上述块状交联共聚物，然后，为了除去使用的尿酸，用0.5mol/l氢氧化钠水溶液充分洗涤。随后，将其用水洗涤直至其pH变为7。通过离心分离(6,000rpm，15分钟)回收上清液后，冷冻干燥沉淀物以获得选择性吸附酸性水溶性靶物质(尿酸)的聚合物颗粒。 
[发明实施例1-2] 
除了没有共混尿酸外，以与发明实施例1-1相同的方式获得聚合物颗粒。 
[比较例1-1] 
[聚合物溶液的制备] 
向螺旋玻璃试管中加入1.2ml份制成10质量％的分子量为15,000的聚烯丙胺(由NITTO BOSEKI制造)(PALA15)的水溶液和36.0mg(0.21mmol)尿酸(Sigma Aldrich)，并溶解尿酸。之后，通过鼓入氮气5分钟制备聚合物溶液。 
[迈克尔加成反应] 
通过将416.4mg(2.14mmol)N，N′-双丙烯酰基哌嗪(SigmaAldrich)和2.9mg(0.0107mmol)2，2′-偶氮双(2-脒基丙烷)二盐酸盐(Sigma Aldrich)溶解于2.7ml水中，并鼓入氮气5分钟制备交联剂溶液。将该交联剂溶液加入上述聚合物溶液并在该状态下搅拌30秒。搅拌完成后，通过使其在暗处在室温下静置16小时进行交联反应。 
通过仅进行经由迈克尔加成反应的第一阶段交联反应获得的上述交联共聚物由球磨机粉碎，然后为了除去使用的尿酸，用0.5mol/l氢氧化钠水溶液充分洗涤。随后，用水将其洗涤直到其pH变为7。经离心分离(6,000rpm，15分钟)回收上清液后，冷冻干燥沉淀物以制备聚合物颗粒。 
[比较例1-2] 
除了没有共混尿酸外，以与比较例1-1相同的方式制备聚合物颗粒。 
[参考例1-1] 
商购可得的活性碳(由Aldrich制造；粒径2至12μm)。 
[尿酸吸附性能的评价] 
将发明实施例1-1和1-2、比较例1-1和1-2中的各10mg份颗粒加入1ml含有0.2mmol/l尿酸(Sigma Aldrich)的1mmol/l盐水中。室温下培育16小时后，通过离心分离(4,000rpm，10分钟，室温)获得待测液体。通过对各自获得的待测液体使用分光光度计(Beckman Coulter，DU800)测量在尿酸特征的290nm处的吸光度，测定残余尿酸，并从结果计算尿酸的吸附量。结果如表1所示。 
如从表1显而易见的，由于通过分子印迹方法和两步反应(迈克尔加成反应和自由基聚合反应)在聚合物中形成针对尿酸的特异性识别位点，发明实施例1-1的聚合物与其中使用相同树脂组合物经两步反应但未进行分子印迹方法制备聚合物的发明实施例1-2的聚合物相比，显示出更高的尿酸吸附性能。 
另外，其中通过分子印迹方法和迈克尔加成反应制备聚合物的比较例1-1，与其中使用相同树脂组合物仅通过迈克尔加成反应而未进行分子印迹方法制备聚合物的比较例1-2相比，也显示出更高的尿酸吸附性能。基于这些结果，发现显示对酸性水溶性靶物质的高吸附性能的聚合物能够通过经由分子印迹方法制备聚合物而获得。 
另一方面，其中具有氨基的聚合物与不饱和羰基交联剂仅通过两步反应中的第一阶段迈克尔加成反应交联的比较例1-1和1-2的聚合物显示出比通过包括迈克尔加成反应和自由基聚合的两步反应交联的发明实施例1-1和1-2的聚合物更低的尿酸吸附量。基于此，发现对酸性水溶性靶物质显示高吸附性能的聚合物能够通过进行经两步反应的交联而获得。 
[特异性识别性能的评价1] 
将发明实施例1-1和1-2、比较例1-1和1-2以及参考例1-1的各10mg份颗粒添加到1ml包含0.2mmol/l的作为生命体必需组分的维生素B3(烟酸酰胺)(Sigma Aldrich)的1mmol/l盐水中。室温培育16小时后，通过离心分离(4,000rpm，10分钟，室温)获得待测液体。通过对如此获得的待测液体使用分光光度计(Beckman Coulter，DU800)测量在维生素B3特征的260nm处的吸光度，测定残余维生素B3，并且从结果计算维生素B3的吸附量。结果如表1所示。 
如从表1显而易见的，与参考例1-1相比，发明实施例1-1和1-2以及比较例1-1和1-2的聚合物显示出对维生素B3的低吸附性能。在此情况下，在尿酸吸附性能评价方面，如表1所示，与发明实施例1-1和1-2的聚合物相比，参考例1-1显示出对酸性水溶性靶物质(尿酸)的高吸附性能，并且它还显示出对作为生命体的必需组分的维生素B3的高吸附性能。基于这些结果，证实 发明实施例1-1和1-2的聚合物显示出对酸性水溶性靶物质的高吸附性能，并显示出对维生素B3的低吸附性能。 
[特异性识别性能的评价2] 
将发明实施例1-1和1-2、比较例1-1和1-2以及参考例1-1的各10mg份颗粒添加到1ml包含0.08mmol/l维生素B2(核黄素)(Sigma Aldrich)(其为生命体的必需组分并具有类似尿酸的结构)的1mmol/l的盐水中。室温下培育16小时后，通过离心分离(4,000rpm，10分钟，室温)获得待测液体。通过对由此获得的待测液体使用分光光度计(Beckman Coulter，DU800)测量在维生素B2特征的264nm处的吸光度，测定残余维生素B2，并且从结果计算维生素B2的吸附量。结果如表1所示。 
如从表1显而易见的，与参考例1-1相比，发明实施例1-1和1-2的聚合物显示出对没有形成对其的特异性识别位点的维生素B2更低的吸附性能。与发明实施例1-1和1-2的聚合物相比，参考例1-1显示出对酸性水溶性靶物质的高吸附性能，并且它还显示出对作为生命体必需组分的维生素B2的高吸附性能。 
另外，与其中仅通过第一阶段迈克尔加成反应进行交联的比较例1-1和1-2的聚合物相比，其中通过包括迈克尔加成反应和自由基聚合的两步反应进行交联的发明实施例1-1的聚合物显示出低吸附性能，从而发现通过两步交联能够提供高选择性吸附性能。 
基于这些结果，发现，发明实施例1-1和1-2的聚合物与比较例1-1和1-2以及参考例1-1的聚合物相比，具有对酸性水溶性靶物质的高特异性识别性能。即，发现通过由两步反应进行交联制备的聚合物具有对酸性水溶性靶物质的高特异性识别性能。 
另外，其中通过分子印迹方法和两步反应进行交联的发明 实施例1-1的聚合物与其中通过两步反应进行交联的发明实施例1-2的聚合物相比，显示出更高的尿酸吸附。基于此，发现对酸性水溶性靶物质的高吸附性能通过分子印迹方法和两步反应的组合得到进一步改善。 
[表1] 
Figure BPA00001206341400221
*两步反应：迈克尔加成反应+自由基聚合反应 
[吸附速度的评价] 
将发明实施例1-1的10mg份颗粒加入1ml包含0.2mmol/l尿酸的1mmol/l的盐水中。室温培育0.5、0.7、3、11或16小时后，通过离心分离(10,000rpm，1分钟，室温)获得各待测液体。通过对由此得到的待测液体使用分光光度计(Beckman Coulter，DU800)测量在尿酸特征的290nm处的吸光度，测定残余尿酸，并从结果计算尿酸的吸附速度。结果如图1所示。 
如从图1显而易见的，通过发明实施例1-1的聚合物，酸性水溶性靶物质的吸附在1小时内饱和。基于此，当考虑到在常规 血液透析治疗中每次需要3小时时，期望本发明的聚合物能够发挥快速的吸附性能。 
[发明实施例2-1至2-9] 
(具有氨基和/或亚氨基的聚合物) 
将分子量为3,000的聚烯丙胺(每1克中氨基总量为17.5mmol)(由NITTO BOSEKI制造)(下文称为PALA 03)的水溶液、分子量为15,000的聚烯丙胺(每1克中氨基总量为17.5mmol)(由NITTO BOSEKI制造)(下文称为PALA 15)的水溶液和具有2，4-二氨基-s-三嗪基(下文称为DAT基)的聚烯丙胺(下文称为DAT-PALA)用作具有氨基和/或亚氨基的聚合物。DAT-PALA如下合成。 
DAT-PALA的合成 
将调整为40质量％的5ml份PALA 03(氨基总量为35mmol)、20ml 0.5mol/l的氢氧化钠水溶液和1.018mg(7mmol)2，4-二氨基-6-氯-s-三嗪(下文称为Cl-DAT)放入烧瓶并搅拌混合。通过将由此得到的混合液的温度升至110℃并搅拌和在该状态下回流48小时进行的Cl-DAT的氨解反应合成由下式(7)所示的DAT-PALA。获得的DAT-PALA的1H-NMR谱图如图2所示。 
[化学式2] 
Figure BPA00001206341400231
将上述溶液冷却至室温并通过过滤除去不溶物质。将由此获得的滤液通过60ml强酸性阳离子交换树脂(Amberlite，IR120，H型)和60ml强碱性阴离子交换树脂(Amberlite，IRA400， OH型)以进行脱盐。通过冷冻干燥滤液获得DAT-PALA。 
通过IR和1H-NMR确认由此获得的DAT-PALA的结构。将DAT基引入在DAT-PALA合成中使用的上述20摩尔％总氨基的聚烯丙胺中，每1克DAT-PALA中的氨基总量为15.2mmol。 
(不饱和羰基交联剂) 
作为不饱和羰基交联剂，使用N，N′-双丙烯酰基哌嗪(下文称为BAP)(S igma Aldrich)和N，N′-亚乙基双丙烯酰胺(下文称为EBAA)(Sigma Aldrich)。 
(聚合引发剂) 
作为聚合引发剂，使用2，2′-偶氮双(2-脒基丙烷)二盐酸盐(Sigma Aldrich)。 
(聚合溶剂) 
作为聚合溶剂，使用超纯水。 
(模板分子) 
作为模板分子，使用各酸性水溶性靶物质尿苷5’-单磷酸(下文称为UMP)(Sigma Aldrich)、腺苷5’-单磷酸(下文称为AMP)(Sigma Aldrich)、N-苄酯基-L-天冬氨酸(下文称为ZAsp)(Sigma Aldrich)和尿酸(Sigma Aldrich)。 
具有表2所示组成的各聚合物通过下列步骤制备。 
[聚合物溶液的制备] 
在玻璃制螺旋试管中，通过将模板分子添加至已制成10质量％的水溶液具有氨基和/或亚氨基的聚合物溶液(DAT-PALA为13.3质量％)来溶解模板分子。之后，通过向其中鼓入氮气5分钟制备聚合物溶液。 
[迈克尔加成反应] 
通过在聚合溶剂中溶解不饱和羰基交联剂和聚合引发剂并鼓入氮气5分钟制备交联剂溶液。将该交联剂溶液加入至上述聚 合物溶液，并在该状态下进行搅拌30秒。搅拌完成后，通过迈克尔加成反应的第一阶段交联反应通过使其在暗处在室温下静置16小时进行。 
[自由基聚合反应] 
之后，通过使用紫外光灯在4℃下照射紫外线24小时进行第二阶段交联反应，得到比上述通过迈克尔加成反应的第一阶段的交联反应后更加刚性的块状交联共聚物。 
通过球磨机粉碎上述块状交联共聚物，然后为了除去使用的模板分子，用0.5mol/l氢氧化钠水溶液充分洗涤。随后，将其用超纯水洗涤直到其pH变成7。通过离心分离(6,000rpm，10分钟)回收上清液后，冷冻干燥沉淀物以获得具有针对各酸性水溶性靶物质的特异性识别位点的聚合物颗粒。 
[发明实施例2-10至2-15] 
如表2所示，除了未共混模板分子外，以与发明实施例2-1至2-9相同的方法获得具有表2所示各组成的聚合物颗粒。 
Figure BPA00001206341400261
[比较例2-1至2-4] 
在比较例2-1和2-2中，通过通常使用功能性单体进行的分子印迹方法制备具有表3所示组成的聚合物。另外，在比较例2-3和2-4中，除了没有共混模板分子外，通过与比较例2-1和2-2相同的方法获得具有表3所示组成的常规交联共聚物颗粒。 
将以下用作比较例2-1和2-2的聚合物颗粒以及比较例2-3和2-4的交联共聚物颗粒的材料。 
模板分子：将尿酸(Sigma Aldrich)作为酸性水溶性靶物质功能性单体：烯丙胺(ALA)(Sigma Aldrich)、乙烯基咪唑(VID)(Sigma Aldrich) 
交联剂：EBAA(Sigma Aldrich) 
聚合引发剂2，2’-偶氮双(2-脒基丙烷)二盐酸盐(Sigma Aldrich)聚合溶剂：超纯水 
通过表3所示组成，通过在聚合溶剂中溶解功能性单体、交联剂、聚合引发剂和模板分子并鼓入氮气5分钟制备原料混合液。之后，通过使用紫外光灯在4℃下照射紫外线24小时进行交联反应来获得刚性块状聚合物。 
通过球磨机粉碎各上述块状交联共聚物，然后，为了除去使用的模板分子，用0.5mol/l氢氧化钠水溶液充分洗涤。随后，用超纯水将其洗涤直到其pH变为7。通过离心分离(6,000rpm，15分钟)回收上清液后，冷冻干燥沉淀物以获得比较例2-1和2-2的聚合物颗粒以及比较例2-3和2-4的交联共聚物颗粒。 
[表3] 
Figure DEST_PATH_GPA00001206340900021
[UMP吸附性能的评价] 
将发明实施例2-1、2-2、2-4和2-10的各10mg份颗粒分别放入四个2ml容量微管的试管中，并向其中加入1ml包含0.01mmol/l UMP的1mmol/l盐水。室温培育16小时后，通过离心分离(4,000rpm，10分钟，室温)获得待测液体。通过对由此得到的待测液体使用分光光度计(Beckman Coulter，DU800)测量在UMP特征的260nm处的吸光度，测定残余UMP，并从该结果计算UMP的吸附量。 
另外，通过分子印迹方法提供的UMP吸附改善效果按照下式计算。结果如表4所示。 
UMP吸附改善效果(nmol/10mg)＝A/B 
A：发明实施例2-1、2-2或2-4的UMP吸附量 
B：具有与发明实施例2-1、2-2和2-4相同树脂组成的发明实施例2-10的UMP吸附量 
[表4] 
Figure BPA00001206341400291
如从表4显而易见的，与具有相同树脂组成的发明实施例2-2、2-4和2-10的聚合物相比，具有针对UMP的特异性识别位点的发明实施例2-1的聚合物显示出对UMP的高吸附性能。基于此，发现通过分子印迹方法制备聚合物能够获得对酸性水溶性靶物质进一步更高的吸附效果。 
另外，具有针对AMP的特异性识别位点的发明实施例2-2的聚合物以及具有针对尿酸的特异性识别位点的发明实施例2-3的聚合物显示出与没有使用分子印迹方法的发明实施例2-10相似程度的UMP吸附性能。基于此，发现当通过分子印迹方法设计特异性识别位点时，聚合物显示出对酸性水溶性靶物质的高选择性吸附性能。 
[AMP吸附性能的评价] 
将发明实施例2-2和2-10的各10mg份颗粒分别放入两个2ml容量微管的试管中，并向其中加入1ml包含0.01mmol/l AMP的1mmol/l盐水。室温培育16小时后，通过离心分离(4,000rpm，10分钟，室温)获得待测液体。通过对由此得到的各待测液体使用分光光度计(Beckman Coulter，DU800)测量在AMP特征的260nm处的吸光度，测定残余AMP，并从该结果计算AMP的吸附量。 
另外，通过分子印迹方法提供的AMP吸附改善效果按照下式计算。结果如表5所示。 
AMP吸附改善效果(nmol/10mg)＝A/B 
A：发明实施例2-2的AMP吸附量 
B：具有与发明实施例2-2相同树脂组成的发明实施例2-10的AMP吸附量 
[表5] 
Figure BPA00001206341400301
如从表5显而易见的，与具有相同树脂组成的发明实施例2-10的聚合物相比，具有针对AMP的特异性识别位点的发明实施例2-2的聚合物显示出对AMP的高吸附性能。基于此，发现通过分子印迹方法制备聚合物能够获得对酸性水溶性靶物质更高的吸附效果。 
[ZAsp吸附性能的评价] 
将发明实施例3和比较例1的各10mg份颗粒分别放入两个2ml容量微管的试管中，并向其中加入1ml包含0.2mmol/l ZAsp的1mmol/l盐水。室温培育16小时后，通过离心分离(4,000rpm，10分钟，室温)获得待测液体。使用液相色谱在以下条件下测量由此获得的待测液体中ZAsp的残余量，并从结果计算ZAsp的吸附量。 
液相色谱在以下条件下进行。 
HPLC设备：由Hitachi制造的Lachrom系统(Lachrom system) 
柱：Chromolith RP-18e 
流速：0.5ml/min 
检测器：LC 7455UV 254nm 
注入量：100μl 
洗脱液：0.1％TFA水溶液/0.1％乙腈＝75/25 
另外，通过分子印迹方法提供的ZAsp吸附改善效果按照下式计算。结果如表6所示。 
ZAsp吸附改善效果(nmol/10mg)＝A/B 
A：发明实施例2-3的ZAsp吸附量 
B：具有与发明实施例2-3相同树脂组成的发明实施例2-10的ZAsp吸附量 
[表6] 
Figure BPA00001206341400311
如从表6显而易见的，具有针对ZAsp的特异性识别位点的发明实施例2-3的聚合物与具有相同树脂组成的发明实施例2-10的聚合物相比，显示出对ZAsp的高吸附性能。基于此，发现通过分子印迹方法制备聚合物能够获得对酸性水溶性靶物质更高的吸附效果。 
[尿酸吸附性能的评价] 
将发明实施例2-1和2-4至2-15以及比较例2-1至2-4的各10mg份颗粒分别放入17个2ml容量微管的试管中，并向其中加入1ml包含0.01mmol/l尿酸的1mmol/l的盐水。室温培育16小时后，通过离心分离(4,000rpm，10分钟，室温)获得待测液体。对由此获得的待测液体使用分光光度计(Beckman Coulter，DU800)测量在尿酸特征的290nm处的吸光度，测定残余尿酸，并从结果计算尿酸的吸附量。 
另外，通过分子印迹方法提供的尿酸吸附改善效果按照下式计算。结果如表7所示。 尿酸吸附改善效果(nmol/10mg)＝A/B 
A：发明实施例2-1或2-4至2-9或者比较例2-1或2-3的尿酸吸附量 
B：具有与发明实施例2-1或2-4至2-9，或者比较例2-1或2-3相同的树脂组成的发明实施例2-10至2-15或参考例2-2或2-4(比较对照)的尿酸吸附量。 
Figure BPA00001206341400331
如从表7显而易见的，具有针对尿酸的特异性识别位点的发明实施例2-4至2-9的聚合物与具有相同树脂组成的比较对照的聚合物相比，显示出对尿酸的高吸附性能。另外，与表4所示的发明实施例2-4的聚合物相比，具有针对UMP的特异性识别位点的发明实施例2-1的聚合物显示出对UMP的高吸附性能，但其显示出对尿酸的低吸附性能。 
基于这些结果，发现通过本发明的方法制备的聚合物具有与各靶物质互补的特异性识别位点，并通过特异性识别位点显示对酸性水溶性靶物质的高选择性吸附性能。 
另外，通过分子印迹方法使用功能性单体制备的比较例2-1和2-3的交联共聚物没有显示出对尿酸的特异性吸附性能。基于此，发现通过本发明的方法制备的聚合物能够在多点处与模板分子有效地进行相互作用，并能够通过使用具有氨基和/或亚氨基的聚合物在聚合物中有效地形成特异性识别位点。 
在这种情况下，由于尿酸的低溶解性，作为模板分子的尿酸/功能性单体的摩尔比最大为0.02，因此，很难增加聚合物中存在的特异性识别位点的数量。 
其中(氨基和/或亚氨基)/(不饱和羰基交联剂的不饱和羰基)的摩尔比设定为0.5的发明实施例2-4中，与其中该摩尔比设定为0.25的发明实施例2-6相比，尿酸吸附改善效果变小。基于此，发现当通过刚性的交联结构促进特异性识别位点的形成并减少每聚合物单位重量的氨基/亚氨基时，能够抑制非选择性吸附。 
其中使用氨基和DAT基两者的发明实施例2-9的聚合物与具有相同树脂组成的发明实施例2-15的聚合物相比，显示出对尿酸的更高吸附性能。基于此，发现即使通过使用两种以上官能团的分子印迹方法也能够提供高的特异性结合性能。 
另外，与其中仅使用氨基的发明实施例2-4的聚合物相比，发明实施例2-9的聚合物显示出特别地更高的尿酸吸附改善效果。基于此，发现当将大量能够与酸性水溶性靶物质相互作用的官能团引入聚合物中时，与酸性水溶性靶物质的多点和特异性相互作用成为可能，从而能够发挥对酸性水溶性靶物质的高吸附性能。 
[特异性吸附强度的评价] 
将发明实施例2-4、发明实施例2-9、比较例2-1和比较例2-6的各10mg份颗粒分别放入2ml容量微管中，并向其中加入各1ml包含0.01mmol/l尿酸的10mmol/l或150mmol/l盐水。室温培育16小时后，通过离心分离(4,000rpm，10分钟，室温)获得待测液体。对由此获得的待测液体，使用分光光度计(Beckman Coulter，DU800)测量在尿酸特征的290nm处的吸光度，测定残余尿酸，并从结果计算尿酸的吸附量。 
另外，通过分子印迹方法提供的尿酸吸附改善效果按照下式计算。结果如表8所示。 
在各盐浓度的尿酸吸附改善效果(nmol/10mg)＝A/B 
A：发明实施例2-4或2-9在各盐浓度的尿酸吸附量 
B：具有与发明实施例2-4或2-9相同树脂组成的发明实施例2-10或2-15(比较对照)在各盐浓度的尿酸吸附量 
Figure BPA00001206341400361
如从表8显而易见的，通过发明实施例2-4、2-9、2-10和2-15的聚合物吸附尿酸的量随着试验液中盐浓度的增加而减少。基于此，发现试验液中盐成分抑制对聚合基质表面的非选择性吸附。 
另外，随着试验液中盐浓度的增加，通过使用仅具有氨基的聚合物制备的发明实施例2-4的聚合物显示出尿酸吸附改善效果的降低。与此相反，通过使用具有能与酰亚胺结构相互作用的氨基和DAT基两者的聚合物制备的发明实施例2-9的聚合物显示出高的尿酸吸附改善效果。 
基于此，发现通过本发明的方法，通过引入大量能够与酸性水溶性靶物质相互作用的官能团制备的聚合物，可以在多点处与酸性水溶性靶物质特异性相互作用，并且它能够发挥对酸性水溶性靶物质的强特异性吸附性能。 
[选择性吸附能力的评价] 
将发明实施例2-9和2-15的各10mg份颗粒放入2ml容量微管中，并向其中加入1ml包含0.01mmol/l具有类似尿酸结构的胸腺嘧啶[下式(9)](Sigma Aldrich)、可可碱[下式(10)](SigmaAldrich)、茶碱[下式(11)](Sigma Aldrich)或咖啡因[下式(12)](Sigma Aldrich)的150mmol/l盐水中。室温培育16小时后，通过离心分离(4,000rpm，10分钟，室温)获得待测液体。 
关于由此得到的各待测液体，通过使用分光光度计(Beckman Coulter，DU800)测量在各尿酸类似分子特征(胸腺嘧啶；260nm，可可碱；270nm，茶碱；270nm，咖啡因；270nm)的吸光度，测定各残余尿酸类似分子，并从结果中计算各残余尿酸类似分子的分子量。结果示于表9中。 
如下式(8)至(12)所示，各尿酸类似分子具有与尿酸类似的形状，但各尿酸类似分子的化学结构和大小实质上不同于尿酸 的化学结构和大小。 
[化学式3] 
Figure BPA00001206341400381
[表9] 
Figure BPA00001206341400382
如从表9显而易见的，具有针对尿酸的特异性识别位点的发明实施例2-9的聚合物与具有相同树脂组成的发明实施例2-15的聚合物相比，显示出更高的尿酸吸附性能，但显示出对各尿酸类似分子(胸腺嘧啶、可可碱、茶碱和咖啡因)极低的吸附性能。基于此，发现，当DAT基主要用于形成针对类似尿酸的具有酰亚胺结构的聚合物特异性识别位点时，能够抑制非特 异性吸附。 
即，发现，通过本发明的方法，通过使用大量能够与酸性水溶性靶物质相互作用的官能团制备的聚合物，确保与酸性水溶性靶物质互补的特异性识别位点，并且由于该特异性识别位点该聚合物显示出对酸性水溶性靶物质的高选择性吸附性能。 
虽然已详细并参考其具体实施方案描述了本发明，但本发明不应解释为局限于上述实施方案或实施例，在此可以进行改进和改变等。 
本申请基于2008年2月21日提交的日本专利申请2008-040189，并将其内容引入此处以作参考。 
产业上的可利用性
本发明的酸性水溶性靶物质吸附聚合物即使在生命体类似环境中也发挥仅更加选择性吸附酸性水溶性靶物质的性能，从而在不除去生命体必需组分的情况下可以仅快速地排除酸性水溶性靶物质。因此，与常规血液透析相比，包含本发明聚合物作为主要组分的酸性水溶性靶物质吸附剂能够抑制导致并发症的血液营养成分的减少以及减轻社会活动负担，它作为透析疗法的替代是极其有用的。 

Claims (15)

1.一种聚合物，其选择性吸附至少一种酸性水溶性靶物质，其中所述聚合物具有通过两步反应形成的交联结构，所述两步反应包括具有氨基和/或亚氨基的聚合物与不饱和羰基交联剂的迈克尔加成反应以及随后的自由基聚合，其中所述具有氨基和/或亚氨基的聚合物是用至少一种能够与所述酸性水溶性靶物质相互作用的官能团改性的聚合物，氨基和/或亚氨基与不饱和羰基交联剂的不饱和羰基的摩尔比为0.15至1.35。
2.一种聚合物，其包含针对至少一种酸性水溶性靶物质的特异性识别位点，其中所述特异性识别位点通过包含下列步骤(1)和(2)的分子印迹方法在水溶液中形成：
(1)在至少一种模板分子存在下，通过两步反应形成交联共聚物的步骤，所述两步反应包括具有氨基和/或亚氨基并能够与所述模板分子相互作用的至少一种聚合物与不饱和羰基交联剂的迈克尔加成反应，以及随后的自由基聚合；和
(2)进行从所述步骤(1)中获得的交联共聚物中游离除去所述模板分子，从而形成针对所述模板分子的特异性识别位点的步骤，
其中所述具有氨基和/或亚氨基的聚合物是用至少一种能够与所述酸性水溶性靶物质相互作用的官能团改性的聚合物，氨基和/或亚氨基与不饱和羰基交联剂的不饱和羰基的摩尔比为0.15至1.35。
3.根据权利要求2所述的聚合物，其中所述模板分子是酸性水溶性靶物质或所述酸性水溶性靶物质的模拟分子。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的聚合物，其中能够与所述酸性水溶性靶物质相互作用的官能团是源自二氨基三嗪衍生物、二氨基吡啶衍生物、胍衍生物、咪唑衍生物、卟啉衍生物和环糊精衍生物的官能团中的任意一种。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的聚合物，其中所述酸性水溶性靶物质是氮代谢废物、核苷酸和氨基酸中的任意一种。
6.根据权利要求5所述的聚合物，其中所述氮代谢废物是尿酸。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的聚合物，其中所述不饱和羰基交联剂具有至少两个不饱和羰基。
8.根据权利要求7所述的聚合物，其中所述氨基和/或亚氨基与所述不饱和羰基的摩尔比在0.15至1.35的范围内。
9.根据权利要求2或3所述的聚合物，所述聚合物能够通过所述特异性识别位点与所述酸性水溶性靶物质部分地结合。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的聚合物，其选择性吸附水溶液中的所述酸性水溶性靶物质。
11.一种聚合物的制造方法，所述聚合物选择性吸附至少一种酸性水溶性靶物质，其中所述方法包括通过两步反应形成交联共聚物，所述两步反应包含具有氨基和/或亚氨基并能够与所述酸性水溶性靶物质相互作用的至少一种聚合物与不饱和羰基交联剂的迈克尔加成反应，以及随后的自由基聚合，其中所述具有氨基和/或亚氨基的聚合物是用至少一种能够与所述酸性水溶性靶物质相互作用的官能团改性的聚合物，氨基和/或亚氨基与不饱和羰基交联剂的不饱和羰基的摩尔比为0.15至1.35。
12.一种聚合物的制造方法，所述聚合物包含针对至少一种酸性水溶性靶物质的特异性识别位点，所述方法包括通过包括下列步骤(1)和(2)的分子印迹方法在水溶液中形成所述特异性识别位点：
(1)在至少一种模板分子存在下，通过两步反应形成交联共聚物的步骤，所述两步反应包含具有氨基和/或亚氨基并能够与所述模板分子相互作用的至少一种聚合物与不饱和羰基交联剂的迈克尔加成反应，以及随后的自由基聚合；和
(2)进行从所述步骤(1)中获得的交联共聚物中游离除去所述模板分子，从而形成针对所述模板分子的特异性识别位点的步骤，
其中所述具有氨基和/或亚氨基的聚合物是用至少一种能够与所述酸性水溶性靶物质相互作用的官能团改性的聚合物，氨基和/或亚氨基与不饱和羰基交联剂的不饱和羰基的摩尔比为0.15至1.35。
13.根据权利要求11或12所述的聚合物的制造方法，其中所述具有氨基和/或亚氨基的聚合物具有除氨基和/或亚氨基以外的至少一种能够与所述酸性水溶性靶物质部分地结合的官能团。
14.一种酸性水溶性靶物质吸附剂，其包括根据权利要求1至10中任一项所述的聚合物。
15.一种用于选择性分离或除去酸性水溶性靶物质的方法，其使用根据权利要求1至10中任一项所述的聚合物来选择性分离或除去酸性水溶性靶物质。
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