JPH0649645B2 - 徐放性医薬製剤 - Google Patents

徐放性医薬製剤

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JPH0649645B2
JPH0649645B2 JP60119001A JP11900185A JPH0649645B2 JP H0649645 B2 JPH0649645 B2 JP H0649645B2 JP 60119001 A JP60119001 A JP 60119001A JP 11900185 A JP11900185 A JP 11900185A JP H0649645 B2 JPH0649645 B2 JP H0649645B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、少くとも一部分を、臨界的量のグリセリンで
処理したイオン交換樹脂の表面に薬理学上活性な薬剤を
吸着させて薬剤−樹脂複合物となし、更に拡散バリアー
被覆を付与してなる、選択的、長期連続放出性医薬製剤
に関する。
米国特許第4,221,778号は、ポリエチレングリコール、
プロピレングリコール、マンニツト、ラクトースおよび
メチルセルロースから選定される含浸剤で予め(被覆
前)処理したイオン交換樹脂−薬剤複合粒子に拡散バリ
アー被覆を適用することにより、胃腸管内で遭遇される
如き条件下で連続的徐放性(controlled continuous re
lease)すなわち選択的、長期放出性を示す薬理学上活
性な薬剤が取得されうることを開示している。
然るに、本発明は、グリセリン約15〜25重量%(該
グリセリンと複合粒子との合計重量を基準とする)で処
理しておいてイオン交換樹脂粒子の表面に薬理学上活性
な薬剤を吸着させて薬剤−樹脂複合粒子を形成し、しか
るのち透水性拡散バリアー被覆を適用し、それによつ
て、胃腸管内で遭遇される如き条件下、選択的、長期放
出性を示す薬剤が取得されうるようにした医薬製剤にか
かわる。
所望時、被覆の量を変化させることにより、また(或い
は)被覆せる薬剤−樹脂複合物と未被覆薬剤−樹脂複合
物とをブレンデイングすることによつて、医薬製剤の薬
剤溶解分布を選択的に調節することができる。
イオン交換樹脂、薬剤および被覆、並びに薬剤−樹脂複
合物を調製し、該複合物を被覆し且つ、ブレンデイング
および(又は)被覆度により製剤溶解分布を選択的に調
節する方法については米国特許第4,221,778号に開示さ
れ、また例証されているので、この文献を必要に応じて
参照されたい。
本発明を以下詳述する。
すなわち、イオン交換樹脂−薬剤複合物粒子に拡散バリ
アー被覆を適用し、しかもこの被覆前、イオン交換樹脂
粒子を、臨界量のグリセリンすなわち約15〜25重量
%好ましくは約17.5〜25%(グリセリンと複合物との
合計重量を基準とする)(或いはグリセリンと樹脂との
合計重量に対し約20〜30重量%)のグリセリンで処
理しておくことにより、胃腸管内で遭遇される如き条件
下で、選択的、長期連続放出性を示す薬理学上活性な薬
剤が達成されうるということが発見された。後出の表I
および表IIに示す如く、グリセリン5%、10%若しく
は30%による複合物処理は、グリセリンを全く用いな
い対照と比較して溶解速度を有意に抑制できない(或る
場合には溶解速度を高めさえする)のに対し、グリセリ
ン20%の使用は、実質的な溶解分布抑制をもたらすと
わかつた。表IIIでも同様に、グリセリン15〜25%
による処理が有効であり、また最大抑制は17.5〜25%
の使用を以て生ずることが示されている。更に、本発明
の医薬製剤における前処理剤としてのグリセリン使用の
臨界性を例示するために、米国特許第4,221,77
8号に開示の前記含浸剤のうち、本発明のグリセリンに
化学構造上近似したプロピレングリコール及びソルビッ
トを20重量%量で使用し、その結果を本発明の同割合
グリセリン使用の結果と比較したデータを後出の表IVに
示す。
一般に、全ての酸性および塩基性薬剤、特に約8時間ま
でのオーダーの短い生物学的半減期をもつ薬剤は、本発
明の違約製剤に含ませられる潜在的候補物質である。例
えば、フエニルプロパノールアミン(PPA)、デキス
トロメトルフアン、ゴデイン、ヒドロコドン、ヒドララ
ジン、エフエドリン、プソイドエフエドリン、ベラパミ
ル、ラオフイリン、イププロフエンおよびp−アミノサ
リチル酸が挙げられる。これらの例証例に用いられるモ
デル薬剤として、人体での生物学的半減期が3.9時間で
あるpKa9.4の変換神経興奮薬アミン薬剤PPAを選定し
た。樹脂粒子に対する薬剤の使用量は薬1〜90重量%
範囲とすることができるけれども、標準的実用範囲は1
5〜50%である。
また、広範なカチオン(塩基性薬剤用)若しくはアニオ
ン(酸性薬剤用)交換樹脂を用いて、通常約75〜10
00μm範囲の粒度をもつ薬剤−樹脂複合物を形成する
ことができる。後出の例示例では、アムバーライトIR
−120の100〜200メツシユ(75〜150μ
m)破壊樹脂粒子よりなるカチオン交換樹脂アムバーラ
イトIRP−69樹脂を使用した。かかるアムバーライ
トIR−120およびIRP−69の親樹脂について、
製造元は、pH範囲0〜14の水に膨潤せるゲルタイプの
ジビニルベンゼンスルホン酸カチオン交換樹脂と説明し
ている。他の適当なイオン交換樹脂候補物質として、種
々の重合体(例 メタクリル、アクリル、フエノールホ
ルムアルデヒド)マトリツクスをもつ合成イオン交換樹
脂、セルロース若しくはデキストラン重合体マトリツク
スをもつイオン交換剤および無機イオン交換マトリツク
スが挙げられる。樹脂は個有の薬理学的性質又は毒性を
有すべきでない。
イオン交換樹脂粒子に薬剤を吸着させて薬剤−樹脂複合
物を形成することは、米国特許第2,990,332号および同
第4,221,778号に示されている周知技法である。一般的
には、薬剤と樹脂水性懸濁物とを混合し、次いでこの複
合物を洗浄し、そして乾燥する。樹脂表面への薬剤吸着
は、反応媒体のpH変化によつて調べられうる。
後出の例示例で示される如く、かかる樹脂−薬剤複合物
は溶解媒体0.1N塩酸(これは胃腸管の流体に似てい
る)中で薬剤を迅速に放出する。例えば、未被覆未処理
アムバーライトIRP−69フエニルプロパノールアミ
ン複合物(薬剤の使用量22.5%)は1時間に86.3%の薬
剤を放出した(対照A)。而して、この迅速放出は、複
合物粒子をグリセリン前処理に付すことなく、これに拡
散バリアー被覆を施こそうとすることにより或る程度抑
制されうる。例えば、対照Bは、適用時の被覆量(塗布
量)が11.1%のとき、1時間に62.8%の薬剤が放出した
ことを示している。然るに、樹脂粒子を被覆前約15〜
25%のグリセリンで処理することにより、複合物への
被覆効率が高められ、しかも薬剤放出が一層緩徐にな
り、結果として薬剤−樹脂複合物からの薬剤放出を選択
的に長期化する能力がもたらされることを発見した。例
えば、例1(表I)に示す如く、複合物粒子を20%の
グリセリンで前処理しまた塗布量11.1%を用いることに
よつて、1時間に放出される薬剤はわずか49.1%になつ
た。グリセリンは通常薬剤−樹脂複合物に適用される
が、樹脂粒子を薬剤との複合物形成前に被覆する場合の
如く、複合物形成前の樹脂に適用することもできる。
水透性拡散バリアー被覆原料は、一般に、在来の合成な
いし天然フイルム形成性材料のうち、拡散バリアー特性
を有し且つ先天的な薬理学的性質若しくは毒性を示さな
いものであればいずれであつてもよい。後出の例示例で
は、モデル拡散バリアー膜材料として水不溶性フイルム
形成剤エチルセルロースを使用した。また、可塑剤のダ
ーケクス(Durkex)500植物油を用いてエチルセルロ
ースのフイルム形成性を高めた。使用せる被覆量又は塗
布量は、所期の薬剤放出性抑制度によつて異なる。
慣用の被覆溶剤(例 エタノール、塩化メチレン/アセ
トン混液又は塗料エマルジヨン)および被覆手順を用い
て粒子を被覆することができる。後出の例示例では、ウ
アースタ(Wurster)塗布装置を用いることによつて被
覆を行なつた。流動床吹付塗り技法については、例え
ば、米国特許第3,089,824号、同第3,117,027号および同
第3,253,944号に教示されている。被覆は通常、薬剤樹
脂複合物に適用されるが、しかし別法としてそれは、薬
剤との複合物形成前の樹脂に適用されうる。
下記例中の溶解資料は、臨界量のグリセリンおよび拡散
バリアー被覆の使用によつて薬剤−樹脂複合物粒子から
の連続的な薬剤放出が達成されうること、そしてかかる
複合物の溶解分布が胃腸管内で遭遇される条件によつて
もさほど影響されないことを立証している。
所望なら、塗布量の変化並びに(或いは)被覆/未被覆
複合物ブレンドの使用によつて、溶解分布を選択的に調
節することができる。本発明の医薬品は、薬剤の種類お
よびその意図せる用途に依り広い範囲で変化する用量
(例えば約0.1〜1000mg)において、経口投与以外
にも、局所、直腸又は膣投与に適している。本組成物は
錠剤、粉末、カプセル、液体懸濁物又は他の慣用投与形
態を呈しうる。
例示例 例中、胃腸管内で遭遇される条件を模した下記溶解テス
ト装置ないし手順を用いた: 溶解媒体(0.1N HCl)500mlを、適当な水浴に
浸漬せる丸底フラスコに入れ、37°±0.5℃に昇温せ
しめた。該フラスコに、100rpmで操作される櫂を設
置した。この容器からコツトンフイルターを経て溶解媒
体をポンプ輸送し、過処理せる該媒体をポリエチレン
チユーブで蠕動性ポンプによりベツクマンモデル35記
録式分光光度計(セル交換装置付き)の1cmフローセル
に輸送したのち、上記容器へと戻した。流量を16ml/m
inに調節した。このようにして、六つの容器各々と標準
を15分間又は他の適当な時間間隔でモニターした。分
光光度計を単一ビームモデルの257nmで操作して六つ
の樹脂複合物試料と一つのPPA塩酸塩標準をモニター
した。PPA基剤90.6mgに相当する樹脂複合物試料を各
溶解容器に入れた。標準PPA溶液は、0.1N HCl
500ml中90.6mgのPPA基剤を含んだ。ボーシユーロ
ム(Bausch & Lomb)低動力双眼式顕微鏡(対物レンズ
×3、接眼レンズ×10)を用いて樹脂粒子の顕微鏡試
験を行ない、ウアースタ塗布装置〔例えばエアロマテイ
ク(Aeromatic)U.S.社製、グラツト・エア・テク
ニークス(Glatt Air Techniques)社製およびデアリ・
イクイツプメント(Dairy Equipment)社製〕を用いて
拡散バリアーによる被覆を行なつた。
テストシリーズI 下記対照Aは、グリセリン処理と拡散バリアー被覆の両
者を省いたときの効果を例示し、対照Bは、被覆に先立
つ薬剤−樹脂複合物の前処理を省いたときの効果を例示
する。比較例1A、1Bおよび1Cは、本明細書中に開
示せる臨界範囲を逸脱したグリセリン量の使用を例示す
る。
対照A 未被覆PPA−樹脂複合物(理論配合量26%)の調
製: PPA塩酸塩 32.28kg アムバーライトIRP−69樹脂 74.88kg 精製水 324 攪拌機を備えたライニングせる100ガロンケトル内の
精製水324にアムバーライトIRP−69樹脂を懸
濁させた。この、攪拌下にある樹脂スラリーにPPA塩
酸塩を加え、2時間混合し続けた。対で、混合物を遠心
機に移し入れ、樹脂を水性媒体から分離した。塩素イオ
ンがなくなるまで、樹脂コアを精製水で洗浄した。次い
で、該コアを流動床乾燥に付して45℃の出口空気温度
および5〜10%の水分とした。乾燥処理せる樹脂複合
物は22.54%のPPAを含むとわかつた。平均粒度は9
6μmであつた。
この未被覆樹脂複合物に関して得た溶解結果は、表Iに
掲載の如く、非常に迅速な薬剤放出を示した。
対照B 被覆、未処理PPA−樹脂複合物の調製: 上記PPA−樹脂複合物を、下記の如き二つの別個の実
験において、グリセリン前処理なしの、塗布量11.1%で
被覆した。
(a)PPA−樹脂複合物(対照A)700gをコア物質
として用いた。この粒子に、下記組成の被覆溶液116
7mlを定量塗布した: エチルセルロース(50cps) 62.5g ダーケクス500精製植物油 25.0g アセトン 116.7ml 塩化メチレン 1167mlの総量とするのに十分量粒子
の被覆は、全不揮発固形物(適用塗料+複合物)を基準
にした、適用不揮発塗料固形分(エチルセルロースとダ
ーケクス500)の重量%として表わす。コア粒子の被
覆を、6in流動床塗布装置中20ml/minの速度で(全5
8分間)実施した。入口空気温度を約42℃とし、出口
空気温度を23〜29℃範囲とした。被覆粒子の平均寸
法は102μmであつた。この被覆粒子はPPAに関し
20.27%と分析された。
(b)PPA樹脂複合物(対照A)600gをコア物質と
して用いた。この粒子に、実験(a)と同じ処方割合の被
覆溶液1000mlを定量塗布した。コア粒子の被覆を6
in流動床塗布装置中7.1ml/minの速度で(全140分
間)実施した。入口空気温度を約42℃とし、出口空気
温度を約23℃とした。被覆粒子の平均寸法は97μm
であつた。被覆粒子はまた、PPAに関し19.0%と分析
された。
実験(a)および(b)から得た溶解結果の平均値は、表Iに
掲載の如く、薬剤放出の抑制を示した。
例1 対照AのPPA−樹脂複合物を下記の如く20%量のグ
リセリンで処理した: PPA−樹脂複合物 680g グリセリン 170g 精製水 275ml PPA−樹脂複合物を適当な遊星形ミキサーに入れた。
精製水にグリセリンを溶かし、これを樹脂複合物に加
え、10分間混合した。得られた混合物を5%の含水量
にまで流動床乾燥した。乾燥処理せる樹脂複合物を60
メツシユのステンレス鋼製篩に通した。
11.1%量の塗布を行なうコア物質として550gの樹脂複
合物を用いた。この粒子に、対照Bに示した如き被覆溶
液915mlを定量塗布した。粒子の被覆を、6in流動床
塗布装置中12.4ml/minの速度で(全74分間)行なつ
た。入口空気温度範囲を42〜44℃とし、出口空気温
度範囲を22〜24℃とした。被覆粒子の平均寸法は1
07μmであつた。また、被覆粒子はPPAに関し17.0
6%と分析された。
溶解の結果を表Iに掲載する。該表は、対照と較べ、ま
たグリセリン処理量5、10および30%の下記比較例
に較べ有意な抑制を示している。
比較例1A、1Bおよび1C 三つの別個の実験(1A、1Bおよび1C)で、対照A
のPPA−樹脂複合物に例1の手順に従い夫々、グリセ
リンを5%、10%および30%含浸させた。次いで、
処理済複合物の各々に、塗布量11.1%で、対照Bに記し
た被覆溶液を塗布した。その際、6in流動床塗布装置を
用いた。
実験1A、1Bおよび1Cでの被覆は夫々、15.4、15.6
および14.5ml/minの速度で(また65、63および69
分の全塗布時間で)行なつた。入口空気温度を各々の場
合約41℃とし、出口空気温度を夫々24〜27℃、2
6〜28℃および28〜29℃とした。被覆粒子の平均
寸法は103.98および133μmであつた。これらの被覆
粒子はPPAに関し18.3%、18.3%および14.4%と分析
された。
溶解データを表Iに掲載する。その結果は対照B(グリ
セリン前処理なし)とは有意に異ならない。
未被覆複合物粒子(例 対照A)と被覆複合物粒子(例
1)とは、さまざまな所期溶解分布に適合するようにブ
レンデイングすることができる。
テストシリーズII 対照A(未被覆PPA−樹脂複合物)の溶解結果を表II
に再掲載する。残りのテストは、16%の塗布量を用い
るほかはテストシリーズIにほぼ相当する。実施例2の
対照C、並びに比較例2Aおよび2Bに使用せるグリセ
リン、%は夫々0、20、10および30とする。
対照C 被覆、未処理PPA−樹脂複合物の調製: 対照AのPPA−樹脂複合物を、下記の如き二つの別個
の実験において、グリセリン前処理ないし塗布量16%
で被覆した。
(a)PPA−樹脂複合物(対照A)550gをコア物質
として用いた。この粒子物質に下記組成の被覆溶液14
00mlを定量塗布した: エチルセルロース(50cps) 75.0g ダーケクス500精製植物油 30.0g アセトン 140.0ml 塩化メチレン 1400.0mlの総量とするのに十分量粒子の
被覆を、6in流動床塗布装置中15.7ml/minの速度で(全
89分間)実施した。入口空気温度範囲を41〜42℃
とし、出口空気温度を24〜26℃とした。被覆粒子の
平均寸法は103μmであつた。この被覆粒子はPPA
に関し19.1%と分布された。
(b)実験(a)を反復したが、被覆の実施速度は13.7ml/min
とした。(全被覆時間は102分であつた)。また、入
口空気温度範囲を41〜59℃とし、出口空気温度範囲
を20〜23℃とした。被覆粒子の平均寸法は88μm
であつた。この被覆粒子はPPAに関し18.6%と分析さ
れた。
実験(a)および(b)からの溶解結果の平均値を表IIに掲載
する。
例2 例1のPPA−樹脂複合物を、下記の如き二つの別個の
実験において、塗布量16%で被覆した: (a)例1の樹脂複合物550gをコア物質として用い
た。この粒子に、対照Cの組成の被覆溶液1400mlを
定量塗布した。粒子の被覆を、6in流動床塗布装置中1
5.2ml/minの速度(全塗布時間92分)で実施した。入
口温度範囲を41〜42℃とし、出口空気温度を21〜
22℃とした。被覆粒子の平均寸法は127μmであつ
た。この被覆粒子はPPAに関し16.6%と分布された。
(b)実験(a)を反復したが、被覆の実施速度は14.6ml/min
とした。(全被覆時間は96分であつた)。また、入口
温度範囲を42〜56℃とし、出口温度範囲を20〜2
4℃とした。被覆粒子の平均寸法は98μmであつた。
この被覆粒子はPPAに関し15.8%と分析された。
実験(a)および(b)からの溶解結果の平均値を表IIに掲載
する。それは、対照AおよびCに較べ、またグリセリン
処理量10および30%における下記比較例に較べ有意
な抑制を示している。
比較例2A 比較例1BのPPA−樹脂複合物コア(10%量のグリ
セリンを含浸させたPPA−樹脂複合物)を下記の如く
塗布量16%で被覆した: 樹脂複合物を550gをコア物質として用いた。この粒
子に、対照Cの組成の被覆溶液1400mlを定量塗布し
た。粒子の被覆を、6in流動床塗布装置13.3ml/minの速
度(全塗布時間105分)で実施した。入口空気温度範
囲を41〜43℃とし、出口空気温度を26〜31℃と
した。被覆粒子の平均寸法は100μmであつた。この
被覆粒子はPPAに関し18.3%と分析された。
溶解データを表IIに掲載する。それは対照C(グリセリ
ンの前処理なし)とは有意に異ならなかつた。
比較例2B 比較例1CのPPA−樹脂複合物コア(30%量のグリ
セリンを含浸させたPPA−樹脂複合物)を下記の如く
塗布量16%で塗布した: 樹脂複合物550gをコア物質として用いた。この粒子
に、対照Cの組成の被覆溶液1400mlを定量塗布し
た。粒子の被覆を、6in流動床塗布装置中10.8ml/minの
速度(全塗布時間130分)で実施した。入口温度範囲
を41〜49℃とし、出口温度範囲を24〜29℃とし
た。被覆粒子の平均粒度は177μmであつた。この被
覆粒子はPPAに関し14.1%と分析された。
溶解データを表IIに掲載する。比較例2Aによる如く、
所期抑制を達成するよりはむしろ溶解速度は(対照Cに
較べ)実際上高くなつていた。
テストシリーズIII このテストは、グリセリンが15〜25%量特に17.5〜
25%量で有効であることを例示する。テストシリーズ
IIのように、16%の塗布量を用いる。対照Dは被覆を
せず、(グリセリンによる)処理もしない。他方、対照
Eは被覆をするが処理をしない。
対照D 未被覆未処理PPA−樹脂複合物の調製 PPA塩酸塩 135kg アムバーライトXE−69 319.2kg 精製水 1010 対照Aの一般手順に従つてPPA−樹脂複合物を調製し
たが、複合物は乾燥炉中52〜57℃で5%未満の水分
に乾燥した。乾燥複合物のPPA含量は26.10%とわか
つた。平均粒度は78μmであつた。
溶解結果を表IIIに掲載する。該結果は、薬剤放出が非
常に迅速であることを示している。
対照E 被覆、未処理PPA−樹脂複合物の調製: 対照DのPPA−樹脂複合物を、下記の如き二つの別個
の実験において、グリセリン前処理なしの、塗布量16.0
%で被覆した。
(a)対照DのPPA−樹脂複合物550gをコア物質と
して用いた。この粒子に、対照Cの組成の被覆溶液14
00mlを定量塗布した。コア粒子の被覆を、6in流動床
塗布装置中16.9ml/minの速度で(全83分間)実施し
た。入口空気温度範囲を32〜35℃とし、出口空気温
度範囲を21〜23℃とした。被覆粒子の平均粒度は9
6μmであつた。この被覆粒子はPPAに関し21.44%
と分析された。
(b)対照DのPPA樹脂複合物550gをコア物質とし
て用いた。この粒子に、実験(a)における如き被覆溶液
1400mlを定量塗布した。該コア物質の塗布は、6in
流動床塗布装置中17.3ml/minの速度(全塗布時間81
分)で実施した。入口空気温度範囲を32〜36℃と
し、出口空気温度範囲を22〜24℃とした。被覆粒子
の平均粒度は105μmであつた。この被覆粒子はPP
Aに関し21.76%と分析された。
実験(a)および(b)からの溶解結果の平均値を表IIIに掲
載する。それは、薬剤放出に或る程度の抑制があること
を示している。
例3 対照DのPPA樹脂複合物を下記の如く15%量のグリ
セリンで処理し且つ二つの別個の実験において被覆し
た: PPA樹脂複合物 1,020.0g グリセリン 180.0g 精製水 400.0ml PPA樹脂複合物を適当な遊星形ミキサーに入れた。精
製水にグリセリンを溶かし、樹脂複合物に加えた。次い
で、これを15分間混合し、5%の水分に流動床乾燥し
た。乾燥せる処理樹脂複合物を60メツシユのステンレ
ス鋼製篩で篩別した。
(a)上記の含浸樹脂複合物550gをコア物質として用
いた。この粒子に対照Cの組成の被覆溶液1400mlを
定量塗布した。粒子の被覆を、6in流動床塗布装置中1
6.3ml/min(全塗布時間86分)で実施した。入口空気
温度範囲を32〜33℃とし、出口空気温度範囲を22
〜23℃とした。被覆粒子の平均粒度は96μmであつ
た。この被覆粒子はPPAに関し18.90%と分析され
た。
(b)上記の含浸樹脂複合物550gをコア物質として用
いた。この粒子に対照Cの組成の被覆溶液1400mlを
定量塗布した。該粒子の被覆を、6in流動床塗布装置中
16.7ml/minの速度(全塗布時間84分)で実施した。入
口空気温度範囲を32〜37℃とし、出口空気温度範囲
を20〜22℃とした。被覆粒子の平均粒度は90μm
であつた。この被覆粒子はPPAに関し17.98%と分析
された。
実験(a)および(b)からの溶解結果の平均値を表IIIに掲
載する。それは、例4〜7に示したと同じ程度ではない
が、対照Eに関してかなりの溶解抑制を示した。
例4 対照DのPPA樹脂複合物を下記の如く17.5%量のグリ
セリンで処理し且つ二つの別個の実験において被覆し
た: PPA樹脂複合物 990.0g グリセリン 210.0g 精製水 400.0ml PPA樹脂複合物を適当な遊星形ミキサーに入れた。精
製水にグリセリンを溶かし、樹脂複合物に加えた。次い
で、これを15分間混合し、5%の水分に流動床乾燥し
た。乾燥せる処理樹脂複合物を60メツシユのステンレ
ス鋼製篩で篩別した。
(a)上記の含浸樹脂複合物550gをコア物質として用
いた。この粒子に、対照Cの組成の被覆溶液1400ml
を定量塗布した。粒子の被覆を、6in流動床塗布装置中
16.5ml/minの速度(全塗布時間85分)で実施した。入
口空気温度範囲を32℃とし、出口空気温度範囲を21
〜23℃とした。被覆粒子の平均粒度は94μmであつ
た。この被覆粒子はPPAに関し17.98%と分析され
た。
(b)上記の含浸樹脂複合物550gをコア物質として用
いた。この粒子に、対照Cの組成の被覆溶液1400ml
を定量塗布した。該粒子の被覆を、6in流動床塗布装置
中16.3ml/minの速度(全塗布時間86分)で実施した。
入口空気温度範囲を32〜36℃とし、出口空気温度範
囲を20〜23℃とした。被覆粒子の平均粒度は86μ
mであつた。この被覆粒子はPPAに関し18.60%と分
析された。
実験(a)および(b)からの溶解結果の平均値を表IIIに掲
載する。それは、対照Eに較べ有意な溶解抑制のあるこ
とを示している。
例5 対照DのPPA樹脂複合物を下記の如く20.0%量のグリ
セリンで処理し、且つ二つの別個の実験において被覆し
た: PPA樹脂複合物 1,040.0g グリセリン 26.0g 精製水 PPA樹脂複合物を適当な遊星形ミキサーに入れた。精
製水にグリセリンを溶かし、樹脂複合物に加えた。次い
で、これを15分間混合し、5%の水分に流動床乾燥し
た。乾燥せる処理樹脂複合物を60メツシユのステンレ
ス鋼製篩で篩別した。
(a)上記の含浸樹脂複合物550gをコア物質として用
いた。この粒子に対照Cの組成の被覆溶液1400mlを
定量塗布した。粒子の被覆を、6in流動床塗布装置中1
7.1ml/minの速度(全塗布時間82分)で実施した。入
口空気温度範囲を32〜35℃とし、出口空気温度範囲
を21〜24℃とした。被覆粒子の平均粒径は94μm
であつた。この被覆粒子はPPAに関し18.64%と分析
された。
(b)上記の含浸樹脂複合物550gをコア物質として用
いた。この粒子に、対照Cの組成の被覆溶液1400ml
を定量塗布した。該粒子の被覆を、6in流動床塗布装置
中17.5ml/minの速度(全塗布時間80分)で実施した。
入口空気温度範囲を32〜36℃とし、出口空気温度範
囲を22〜24℃とした。被覆粒子の平均粒度は105
μmであつた。この被覆粒子はPPAに関し17.56%と
分析された。
実験(a)および(b)からの溶解結果の平均値を表IIIに掲
載する。それは、対照Eに較べ有意な溶解抑制のあるこ
とを示している。
例6 対照DのPPA樹脂複合物を下記の如く22.5%量のグリ
セリンで処理し且つ二つの別個の実験において被覆し
た: PPA樹脂複合物 930.0g グリセリン 270.0g 精製水 400.0ml PPA樹脂複合物を適当な遊星形ミキサーに入れた。精
製水にグリセリンを溶かし、樹脂複合物に加えた。次い
で、これを15分間混合し、5%の水分に流動床乾燥し
た。乾燥せる処理樹脂複合物を60メツシユのステンレ
ス鋼製篩で篩別した。
(a)上記の含浸樹脂複合物550gをコア物質として用
いた。この粒子に対照Cの組成の被覆溶液1400mlを
定量塗布した。粒子の被覆を、6in流動床塗布装置中1
6.5ml/minの速度(全塗布時間85分)で実施した。入
口空気温度範囲を32〜33℃とし、出口空気温度範囲
を21〜23℃とした。被覆粒子の平均粒度は82μm
であつた。この被覆粒子はPPAに関し16.70%と分析
された。
(b)上記の含浸樹脂複合物550gをコア物質として用
いた。この粒子に、対照Cの組成の被覆溶液1400ml
を定量塗布した。該粒子の被覆を、6in流動床塗布装置
中16.9ml/minの速度(全塗布時間83分)で実施した。
入口空気温度範囲を32〜33℃とし、出口空気温度範
囲を19〜23℃とした。被覆粒子の平均粒度は96μ
mであつた。この被覆粒子はPPAに関し16.20%と分
析された。
実験(a)および(b)からの溶解結果の平均値を表IIIに掲
載する。それは、対照Eに較べ有意な溶解抑制のあるこ
とを示している。
例7 対照DのPPA樹脂複合物を下記の如く25.0%量のグリ
セリンで処理し、且つ二つの別個の実験において被覆し
た: PPA樹脂複合物 900.0g グリセリン 300.0g 精製水 400.0ml PPA樹脂複合物を適当な遊星形ミキサーに入れた。精
製水にグリセリンを溶かし、樹脂複合物に加えた。次い
で、これを15分間混合し、5%の水分に流動床乾燥し
た。乾燥せる処理樹脂複合物を60メツシユのステンレ
ス鋼製篩で篩別した。
(a)上記の含浸樹脂複合物550gをコア物質として用
いた。この粒子に対照Cの組成の被覆溶液1400mlを
定量塗布した。粒子の被覆を、6in流動床塗布装置中1
6.9ml/minの速度(全塗布時間83分)で実施した。入
口空気温度範囲を32〜37℃とし、出口空気温度範囲
を20〜23℃とした。被覆粒子の平均粒度は108μ
mであつた。この被覆粒子はPPAに関し16.50%と分
析された。
(b)上記の含浸樹脂複合物550gをコア物質として用
いた。この粒子に、対照Cの組成の被覆溶液1400ml
を定量塗布した。該粒子の被覆を、6in流動床塗布装置
中15.7ml/minの速度(全塗布時間89分)で実施した。
入口空気温度範囲を32〜37℃とし、出口空気温度範
囲を22〜23℃とした。被覆粒子の平均粒度は100
μmであつた。この被覆粒子はPPAに関し16.38%と
分析された。
実験(a)および(b)からの溶解結果の平均値を表IIIに掲
載する。それは、対照Eに較べ有意な溶解抑制のあるこ
とを示している。
上記発見を応用する場合、徐放性投与形態は、ヒト若し
くは獣医用に、薬剤の所期徐放性が達成される如き適当
な被覆および未被覆複合物粒子ブレンドを含むように処
方されうる。該投与形態は固体(粉末、カプセルおよび
錠剤)又は液体(口に合うビヒクルに複合物粒子を分散
させてなる懸濁物)とすることができる。
なお、本発明におけるグリセリン使用の場合と、これに
化学構造上近似した米国特許第4,221,778号
(従来法)に開示の前処理剤使用の場合を比較したデー
タを次表に示す:

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】グリセリン約15〜25重量%(該グリセ
    リンと複合粒子との合計重量を基準とする)で処理して
    おいたイオン交換樹脂粒子の表面に薬理学上活性な薬剤
    を吸収させて薬剤−樹脂複合粒子を形成し続いて透水性
    バリアーを被覆してなる医薬製剤。
  2. 【請求項2】樹脂粒子がグリセリン約17.5〜25重
    量%で処理されている、特許請求の範囲第1項記載の医
    薬製剤。
  3. 【請求項3】薬剤がフェニルプロパノールアミンであ
    る、特許請求の範囲第2項記載の医薬製剤。
  4. 【請求項4】被覆がエチルセルロースよりなる、特許請
    求の範囲第2項記載の医薬製剤。
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