JPH0649645B2 - 徐放性医薬製剤 - Google Patents

徐放性医薬製剤

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JPH0649645B2 JP60119001A JP11900185A JPH0649645B2 JP H0649645 B2 JPH0649645 B2 JP H0649645B2 JP 60119001 A JP60119001 A JP 60119001A JP 11900185 A JP11900185 A JP 11900185A JP H0649645 B2 JPH0649645 B2 JP H0649645B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、少くとも一部分を、臨界的量のグリセリンで
処理したイオン交換樹脂の表面に薬理学上活性な薬剤を
吸着させて薬剤−樹脂複合物となし、更に拡散バリアー
被覆を付与してなる、選択的、長期連続放出性医薬製剤
に関する。
米国特許第4,221,778号は、ポリエチレングリコール、
プロピレングリコール、マンニツト、ラクトースおよび
メチルセルロースから選定される含浸剤で予め（被覆
前）処理したイオン交換樹脂−薬剤複合粒子に拡散バリ
アー被覆を適用することにより、胃腸管内で遭遇される
如き条件下で連続的徐放性（controlled continuous re
lease）すなわち選択的、長期放出性を示す薬理学上活
性な薬剤が取得されうることを開示している。
然るに、本発明は、グリセリン約１５〜２５重量％（該
グリセリンと複合粒子との合計重量を基準とする）で処
理しておいてイオン交換樹脂粒子の表面に薬理学上活性
な薬剤を吸着させて薬剤−樹脂複合粒子を形成し、しか
るのち透水性拡散バリアー被覆を適用し、それによつ
て、胃腸管内で遭遇される如き条件下、選択的、長期放
出性を示す薬剤が取得されうるようにした医薬製剤にか
かわる。
所望時、被覆の量を変化させることにより、また（或い
は）被覆せる薬剤−樹脂複合物と未被覆薬剤−樹脂複合
物とをブレンデイングすることによつて、医薬製剤の薬
剤溶解分布を選択的に調節することができる。
イオン交換樹脂、薬剤および被覆、並びに薬剤−樹脂複
合物を調製し、該複合物を被覆し且つ、ブレンデイング
および（又は）被覆度により製剤溶解分布を選択的に調
節する方法については米国特許第4,221,778号に開示さ
れ、また例証されているので、この文献を必要に応じて
参照されたい。
本発明を以下詳述する。
すなわち、イオン交換樹脂−薬剤複合物粒子に拡散バリ
アー被覆を適用し、しかもこの被覆前、イオン交換樹脂
粒子を、臨界量のグリセリンすなわち約１５〜２５重量
％好ましくは約17.5〜２５％（グリセリンと複合物との
合計重量を基準とする）（或いはグリセリンと樹脂との
合計重量に対し約２０〜３０重量％）のグリセリンで処
理しておくことにより、胃腸管内で遭遇される如き条件
下で、選択的、長期連続放出性を示す薬理学上活性な薬
剤が達成されうるということが発見された。後出の表Ｉ
および表IIに示す如く、グリセリン５％、１０％若しく
は３０％による複合物処理は、グリセリンを全く用いな
い対照と比較して溶解速度を有意に抑制できない（或る
場合には溶解速度を高めさえする）のに対し、グリセリ
ン２０％の使用は、実質的な溶解分布抑制をもたらすと
わかつた。表IIIでも同様に、グリセリン１５〜２５％
による処理が有効であり、また最大抑制は17.5〜２５％
の使用を以て生ずることが示されている。更に、本発明
の医薬製剤における前処理剤としてのグリセリン使用の
臨界性を例示するために、米国特許第４，２２１，７７
８号に開示の前記含浸剤のうち、本発明のグリセリンに
化学構造上近似したプロピレングリコール及びソルビッ
トを２０重量％量で使用し、その結果を本発明の同割合
グリセリン使用の結果と比較したデータを後出の表IVに
示す。
一般に、全ての酸性および塩基性薬剤、特に約８時間ま
でのオーダーの短い生物学的半減期をもつ薬剤は、本発
明の違約製剤に含ませられる潜在的候補物質である。例
えば、フエニルプロパノールアミン（ＰＰＡ）、デキス
トロメトルフアン、ゴデイン、ヒドロコドン、ヒドララ
ジン、エフエドリン、プソイドエフエドリン、ベラパミ
ル、ラオフイリン、イププロフエンおよびｐ−アミノサ
リチル酸が挙げられる。これらの例証例に用いられるモ
デル薬剤として、人体での生物学的半減期が3.9時間で
あるpKa9.4の変換神経興奮薬アミン薬剤ＰＰＡを選定し
た。樹脂粒子に対する薬剤の使用量は薬１〜９０重量％
範囲とすることができるけれども、標準的実用範囲は１
５〜５０％である。
また、広範なカチオン（塩基性薬剤用）若しくはアニオ
ン（酸性薬剤用）交換樹脂を用いて、通常約７５〜１０
００μｍ範囲の粒度をもつ薬剤−樹脂複合物を形成する
ことができる。後出の例示例では、アムバーライトＩＲ
−１２０の１００〜２００メツシユ（７５〜１５０μ
ｍ）破壊樹脂粒子よりなるカチオン交換樹脂アムバーラ
イトＩＲＰ−６９樹脂を使用した。かかるアムバーライ
トＩＲ−１２０およびＩＲＰ−６９の親樹脂について、
製造元は、pH範囲０〜１４の水に膨潤せるゲルタイプの
ジビニルベンゼンスルホン酸カチオン交換樹脂と説明し
ている。他の適当なイオン交換樹脂候補物質として、種
々の重合体（例 メタクリル、アクリル、フエノールホ
ルムアルデヒド）マトリツクスをもつ合成イオン交換樹
脂、セルロース若しくはデキストラン重合体マトリツク
スをもつイオン交換剤および無機イオン交換マトリツク
スが挙げられる。樹脂は個有の薬理学的性質又は毒性を
有すべきでない。
イオン交換樹脂粒子に薬剤を吸着させて薬剤−樹脂複合
物を形成することは、米国特許第2,990,332号および同
第4,221,778号に示されている周知技法である。一般的
には、薬剤と樹脂水性懸濁物とを混合し、次いでこの複
合物を洗浄し、そして乾燥する。樹脂表面への薬剤吸着
は、反応媒体のpH変化によつて調べられうる。
後出の例示例で示される如く、かかる樹脂−薬剤複合物
は溶解媒体0.1Ｎ塩酸（これは胃腸管の流体に似てい
る）中で薬剤を迅速に放出する。例えば、未被覆未処理
アムバーライトＩＲＰ−６９フエニルプロパノールアミ
ン複合物（薬剤の使用量22.5％）は１時間に86.3％の薬
剤を放出した（対照Ａ）。而して、この迅速放出は、複
合物粒子をグリセリン前処理に付すことなく、これに拡
散バリアー被覆を施こそうとすることにより或る程度抑
制されうる。例えば、対照Ｂは、適用時の被覆量（塗布
量）が11.1％のとき、１時間に62.8％の薬剤が放出した
ことを示している。然るに、樹脂粒子を被覆前約１５〜
２５％のグリセリンで処理することにより、複合物への
被覆効率が高められ、しかも薬剤放出が一層緩徐にな
り、結果として薬剤−樹脂複合物からの薬剤放出を選択
的に長期化する能力がもたらされることを発見した。例
えば、例１（表Ｉ）に示す如く、複合物粒子を２０％の
グリセリンで前処理しまた塗布量11.1％を用いることに
よつて、１時間に放出される薬剤はわずか49.1％になつ
た。グリセリンは通常薬剤−樹脂複合物に適用される
が、樹脂粒子を薬剤との複合物形成前に被覆する場合の
如く、複合物形成前の樹脂に適用することもできる。
水透性拡散バリアー被覆原料は、一般に、在来の合成な
いし天然フイルム形成性材料のうち、拡散バリアー特性
を有し且つ先天的な薬理学的性質若しくは毒性を示さな
いものであればいずれであつてもよい。後出の例示例で
は、モデル拡散バリアー膜材料として水不溶性フイルム
形成剤エチルセルロースを使用した。また、可塑剤のダ
ーケクス（Durkex）５００植物油を用いてエチルセルロ
ースのフイルム形成性を高めた。使用せる被覆量又は塗
布量は、所期の薬剤放出性抑制度によつて異なる。
慣用の被覆溶剤（例 エタノール、塩化メチレン／アセ
トン混液又は塗料エマルジヨン）および被覆手順を用い
て粒子を被覆することができる。後出の例示例では、ウ
アースタ（Wurster）塗布装置を用いることによつて被
覆を行なつた。流動床吹付塗り技法については、例え
ば、米国特許第3,089,824号、同第3,117,027号および同
第3,253,944号に教示されている。被覆は通常、薬剤樹
脂複合物に適用されるが、しかし別法としてそれは、薬
剤との複合物形成前の樹脂に適用されうる。
下記例中の溶解資料は、臨界量のグリセリンおよび拡散
バリアー被覆の使用によつて薬剤−樹脂複合物粒子から
の連続的な薬剤放出が達成されうること、そしてかかる
複合物の溶解分布が胃腸管内で遭遇される条件によつて
もさほど影響されないことを立証している。
所望なら、塗布量の変化並びに（或いは）被覆／未被覆
複合物ブレンドの使用によつて、溶解分布を選択的に調
節することができる。本発明の医薬品は、薬剤の種類お
よびその意図せる用途に依り広い範囲で変化する用量
（例えば約0.1〜１０００mg）において、経口投与以外
にも、局所、直腸又は膣投与に適している。本組成物は
錠剤、粉末、カプセル、液体懸濁物又は他の慣用投与形
態を呈しうる。
例示例 例中、胃腸管内で遭遇される条件を模した下記溶解テス
ト装置ないし手順を用いた： 溶解媒体（0.1Ｎ ＨＣｌ）５００mlを、適当な水浴に
浸漬せる丸底フラスコに入れ、３７°±0.5℃に昇温せ
しめた。該フラスコに、１００rpmで操作される櫂を設
置した。この容器からコツトンフイルターを経て溶解媒
体をポンプ輸送し、過処理せる該媒体をポリエチレン
チユーブで蠕動性ポンプによりベツクマンモデル３５記
録式分光光度計（セル交換装置付き）の１cmフローセル
に輸送したのち、上記容器へと戻した。流量を１６ml/m
inに調節した。このようにして、六つの容器各々と標準
を１５分間又は他の適当な時間間隔でモニターした。分
光光度計を単一ビームモデルの２５７nmで操作して六つ
の樹脂複合物試料と一つのＰＰＡ塩酸塩標準をモニター
した。ＰＰＡ基剤90.6mgに相当する樹脂複合物試料を各
溶解容器に入れた。標準ＰＰＡ溶液は、0.1Ｎ ＨＣｌ
500ml中90.6mgのＰＰＡ基剤を含んだ。ボーシユーロ
ム（Bausch & Lomb）低動力双眼式顕微鏡（対物レンズ
×３、接眼レンズ×１０）を用いて樹脂粒子の顕微鏡試
験を行ない、ウアースタ塗布装置〔例えばエアロマテイ
ク（Aeromatic）Ｕ．Ｓ．社製、グラツト・エア・テク
ニークス（Glatt Air Techniques）社製およびデアリ・
イクイツプメント（Dairy Equipment）社製〕を用いて
拡散バリアーによる被覆を行なつた。
テストシリーズＩ 下記対照Ａは、グリセリン処理と拡散バリアー被覆の両
者を省いたときの効果を例示し、対照Ｂは、被覆に先立
つ薬剤−樹脂複合物の前処理を省いたときの効果を例示
する。比較例１Ａ、１Ｂおよび１Ｃは、本明細書中に開
示せる臨界範囲を逸脱したグリセリン量の使用を例示す
る。
対照Ａ 未被覆ＰＰＡ−樹脂複合物（理論配合量２６％）の調
製： ＰＰＡ塩酸塩 32.28kg アムバーライトＩＲＰ−６９樹脂 74.88kg 精製水 ３２４ 攪拌機を備えたライニングせる１００ガロンケトル内の
精製水３２４にアムバーライトＩＲＰ−６９樹脂を懸
濁させた。この、攪拌下にある樹脂スラリーにＰＰＡ塩
酸塩を加え、２時間混合し続けた。対で、混合物を遠心
機に移し入れ、樹脂を水性媒体から分離した。塩素イオ
ンがなくなるまで、樹脂コアを精製水で洗浄した。次い
で、該コアを流動床乾燥に付して４５℃の出口空気温度
および５〜１０％の水分とした。乾燥処理せる樹脂複合
物は22.54％のＰＰＡを含むとわかつた。平均粒度は９
６μｍであつた。
この未被覆樹脂複合物に関して得た溶解結果は、表Ｉに
掲載の如く、非常に迅速な薬剤放出を示した。
対照Ｂ 被覆、未処理ＰＰＡ−樹脂複合物の調製： 上記ＰＰＡ−樹脂複合物を、下記の如き二つの別個の実
験において、グリセリン前処理なしの、塗布量11.1％で
被覆した。
(a)ＰＰＡ−樹脂複合物（対照Ａ）７００ｇをコア物質
として用いた。この粒子に、下記組成の被覆溶液１１６
７mlを定量塗布した： エチルセルロース（５０cps） 62.5ｇ ダーケクス５００精製植物油 25.0ｇ アセトン 116.7ml 塩化メチレン １１６７mlの総量とするのに十分量粒子
の被覆は、全不揮発固形物（適用塗料＋複合物）を基準
にした、適用不揮発塗料固形分（エチルセルロースとダ
ーケクス５００）の重量％として表わす。コア粒子の被
覆を、６in流動床塗布装置中２０ml/minの速度で（全５
８分間）実施した。入口空気温度を約４２℃とし、出口
空気温度を２３〜２９℃範囲とした。被覆粒子の平均寸
法は１０２μｍであつた。この被覆粒子はＰＰＡに関し
20.27％と分析された。
(b)ＰＰＡ樹脂複合物（対照Ａ）６００ｇをコア物質と
して用いた。この粒子に、実験(a)と同じ処方割合の被
覆溶液１０００mlを定量塗布した。コア粒子の被覆を６
in流動床塗布装置中7.1ml/minの速度で（全１４０分
間）実施した。入口空気温度を約４２℃とし、出口空気
温度を約２３℃とした。被覆粒子の平均寸法は９７μｍ
であつた。被覆粒子はまた、ＰＰＡに関し19.0％と分析
された。
実験(a)および(b)から得た溶解結果の平均値は、表Ｉに
掲載の如く、薬剤放出の抑制を示した。
例１ 対照ＡのＰＰＡ−樹脂複合物を下記の如く２０％量のグ
リセリンで処理した： ＰＰＡ−樹脂複合物 ６８０ｇ グリセリン １７０ｇ 精製水 ２７５ml ＰＰＡ−樹脂複合物を適当な遊星形ミキサーに入れた。
精製水にグリセリンを溶かし、これを樹脂複合物に加
え、１０分間混合した。得られた混合物を５％の含水量
にまで流動床乾燥した。乾燥処理せる樹脂複合物を６０
メツシユのステンレス鋼製篩に通した。
11.1％量の塗布を行なうコア物質として550ｇの樹脂複
合物を用いた。この粒子に、対照Ｂに示した如き被覆溶
液９１５mlを定量塗布した。粒子の被覆を、６in流動床
塗布装置中12.4ml/minの速度で（全７４分間）行なつ
た。入口空気温度範囲を４２〜４４℃とし、出口空気温
度範囲を２２〜２４℃とした。被覆粒子の平均寸法は１
０７μｍであつた。また、被覆粒子はＰＰＡに関し17.0
6％と分析された。
溶解の結果を表Ｉに掲載する。該表は、対照と較べ、ま
たグリセリン処理量５、１０および３０％の下記比較例
に較べ有意な抑制を示している。
比較例１Ａ、１Ｂおよび１Ｃ 三つの別個の実験（１Ａ、１Ｂおよび１Ｃ）で、対照Ａ
のＰＰＡ−樹脂複合物に例１の手順に従い夫々、グリセ
リンを５％、１０％および３０％含浸させた。次いで、
処理済複合物の各々に、塗布量11.1％で、対照Ｂに記し
た被覆溶液を塗布した。その際、６in流動床塗布装置を
用いた。
実験１Ａ、１Ｂおよび１Ｃでの被覆は夫々、15.4、15.6
および14.5ml/minの速度で（また６５、６３および６９
分の全塗布時間で）行なつた。入口空気温度を各々の場
合約４１℃とし、出口空気温度を夫々２４〜２７℃、２
６〜２８℃および２８〜２９℃とした。被覆粒子の平均
寸法は103.98および１３３μｍであつた。これらの被覆
粒子はＰＰＡに関し18.3％、18.3％および14.4％と分析
された。
溶解データを表Ｉに掲載する。その結果は対照Ｂ（グリ
セリン前処理なし）とは有意に異ならない。
未被覆複合物粒子（例 対照Ａ）と被覆複合物粒子（例
１）とは、さまざまな所期溶解分布に適合するようにブ
レンデイングすることができる。
テストシリーズII 対照Ａ（未被覆ＰＰＡ−樹脂複合物）の溶解結果を表II
に再掲載する。残りのテストは、１６％の塗布量を用い
るほかはテストシリーズＩにほぼ相当する。実施例２の
対照Ｃ、並びに比較例２Ａおよび２Ｂに使用せるグリセ
リン、％は夫々０、２０、１０および３０とする。
対照Ｃ 被覆、未処理ＰＰＡ−樹脂複合物の調製： 対照ＡのＰＰＡ−樹脂複合物を、下記の如き二つの別個
の実験において、グリセリン前処理ないし塗布量１６％
で被覆した。
(a)ＰＰＡ−樹脂複合物（対照Ａ）５５０ｇをコア物質
として用いた。この粒子物質に下記組成の被覆溶液１４
００mlを定量塗布した： エチルセルロース（５０cps） 75.0ｇ ダーケクス５００精製植物油 30.0ｇ アセトン 140.0ml 塩化メチレン 1400.0mlの総量とするのに十分量粒子の
被覆を、６in流動床塗布装置中15.7ml/minの速度で（全
８９分間）実施した。入口空気温度範囲を４１〜４２℃
とし、出口空気温度を２４〜２６℃とした。被覆粒子の
平均寸法は１０３μｍであつた。この被覆粒子はＰＰＡ
に関し19.1％と分布された。
(b)実験(a)を反復したが、被覆の実施速度は13.7ml/min
とした。（全被覆時間は１０２分であつた）。また、入
口空気温度範囲を４１〜５９℃とし、出口空気温度範囲
を２０〜２３℃とした。被覆粒子の平均寸法は８８μｍ
であつた。この被覆粒子はＰＰＡに関し18.6％と分析さ
れた。
実験(a)および(b)からの溶解結果の平均値を表IIに掲載
する。
例２ 例１のＰＰＡ−樹脂複合物を、下記の如き二つの別個の
実験において、塗布量１６％で被覆した： (a)例１の樹脂複合物５５０ｇをコア物質として用い
た。この粒子に、対照Ｃの組成の被覆溶液１４００mlを
定量塗布した。粒子の被覆を、６in流動床塗布装置中1
5.2ml/minの速度（全塗布時間９２分）で実施した。入
口温度範囲を４１〜４２℃とし、出口空気温度を２１〜
２２℃とした。被覆粒子の平均寸法は１２７μｍであつ
た。この被覆粒子はＰＰＡに関し16.6％と分布された。
(b)実験(a)を反復したが、被覆の実施速度は14.6ml/min
とした。（全被覆時間は９６分であつた）。また、入口
温度範囲を４２〜５６℃とし、出口温度範囲を２０〜２
４℃とした。被覆粒子の平均寸法は９８μｍであつた。
この被覆粒子はＰＰＡに関し15.8％と分析された。
実験(a)および(b)からの溶解結果の平均値を表IIに掲載
する。それは、対照ＡおよびＣに較べ、またグリセリン
処理量１０および３０％における下記比較例に較べ有意
な抑制を示している。
比較例２Ａ 比較例１ＢのＰＰＡ−樹脂複合物コア（１０％量のグリ
セリンを含浸させたＰＰＡ−樹脂複合物）を下記の如く
塗布量１６％で被覆した： 樹脂複合物を５５０ｇをコア物質として用いた。この粒
子に、対照Ｃの組成の被覆溶液１４００mlを定量塗布し
た。粒子の被覆を、６in流動床塗布装置13.3ml/minの速
度（全塗布時間１０５分）で実施した。入口空気温度範
囲を４１〜４３℃とし、出口空気温度を２６〜３１℃と
した。被覆粒子の平均寸法は１００μｍであつた。この
被覆粒子はＰＰＡに関し18.3％と分析された。
溶解データを表IIに掲載する。それは対照Ｃ（グリセリ
ンの前処理なし）とは有意に異ならなかつた。
比較例２Ｂ 比較例１ＣのＰＰＡ−樹脂複合物コア（３０％量のグリ
セリンを含浸させたＰＰＡ−樹脂複合物）を下記の如く
塗布量１６％で塗布した： 樹脂複合物５５０ｇをコア物質として用いた。この粒子
に、対照Ｃの組成の被覆溶液１４００mlを定量塗布し
た。粒子の被覆を、６in流動床塗布装置中10.8ml/minの
速度（全塗布時間１３０分）で実施した。入口温度範囲
を４１〜４９℃とし、出口温度範囲を２４〜２９℃とし
た。被覆粒子の平均粒度は１７７μｍであつた。この被
覆粒子はＰＰＡに関し14.1％と分析された。
溶解データを表IIに掲載する。比較例２Ａによる如く、
所期抑制を達成するよりはむしろ溶解速度は（対照Ｃに
較べ）実際上高くなつていた。
テストシリーズIII このテストは、グリセリンが１５〜２５％量特に17.5〜
２５％量で有効であることを例示する。テストシリーズ
IIのように、１６％の塗布量を用いる。対照Ｄは被覆を
せず、（グリセリンによる）処理もしない。他方、対照
Ｅは被覆をするが処理をしない。
対照Ｄ 未被覆未処理ＰＰＡ−樹脂複合物の調製 ＰＰＡ塩酸塩 １３５kg アムバーライトＸＥ−６９ 319.2kg 精製水 １０１０ 対照Ａの一般手順に従つてＰＰＡ−樹脂複合物を調製し
たが、複合物は乾燥炉中５２〜５７℃で５％未満の水分
に乾燥した。乾燥複合物のＰＰＡ含量は26.10％とわか
つた。平均粒度は７８μｍであつた。
溶解結果を表IIIに掲載する。該結果は、薬剤放出が非
常に迅速であることを示している。
対照Ｅ 被覆、未処理ＰＰＡ−樹脂複合物の調製： 対照ＤのＰＰＡ−樹脂複合物を、下記の如き二つの別個
の実験において、グリセリン前処理なしの、塗布量16.0
％で被覆した。
(a)対照ＤのＰＰＡ−樹脂複合物５５０ｇをコア物質と
して用いた。この粒子に、対照Ｃの組成の被覆溶液１４
００mlを定量塗布した。コア粒子の被覆を、６in流動床
塗布装置中16.9ml/minの速度で（全８３分間）実施し
た。入口空気温度範囲を３２〜３５℃とし、出口空気温
度範囲を２１〜２３℃とした。被覆粒子の平均粒度は９
６μｍであつた。この被覆粒子はＰＰＡに関し21.44％
と分析された。
(b)対照ＤのＰＰＡ樹脂複合物５５０ｇをコア物質とし
て用いた。この粒子に、実験(a)における如き被覆溶液
１４００mlを定量塗布した。該コア物質の塗布は、６in
流動床塗布装置中17.3ml/minの速度（全塗布時間８１
分）で実施した。入口空気温度範囲を３２〜３６℃と
し、出口空気温度範囲を２２〜２４℃とした。被覆粒子
の平均粒度は１０５μｍであつた。この被覆粒子はＰＰ
Ａに関し21.76％と分析された。
実験(a)および(b)からの溶解結果の平均値を表IIIに掲
載する。それは、薬剤放出に或る程度の抑制があること
を示している。
例３ 対照ＤのＰＰＡ樹脂複合物を下記の如く１５％量のグリ
セリンで処理し且つ二つの別個の実験において被覆し
た： ＰＰＡ樹脂複合物 1,020.0ｇ グリセリン 180.0ｇ 精製水 400.0ml ＰＰＡ樹脂複合物を適当な遊星形ミキサーに入れた。精
製水にグリセリンを溶かし、樹脂複合物に加えた。次い
で、これを１５分間混合し、５％の水分に流動床乾燥し
た。乾燥せる処理樹脂複合物を６０メツシユのステンレ
ス鋼製篩で篩別した。
(a)上記の含浸樹脂複合物５５０ｇをコア物質として用
いた。この粒子に対照Ｃの組成の被覆溶液１４００mlを
定量塗布した。粒子の被覆を、６in流動床塗布装置中1
6.3ml/min（全塗布時間８６分）で実施した。入口空気
温度範囲を３２〜３３℃とし、出口空気温度範囲を２２
〜２３℃とした。被覆粒子の平均粒度は９６μｍであつ
た。この被覆粒子はＰＰＡに関し18.90％と分析され
た。
(b)上記の含浸樹脂複合物５５０ｇをコア物質として用
いた。この粒子に対照Ｃの組成の被覆溶液１４００mlを
定量塗布した。該粒子の被覆を、６in流動床塗布装置中
16.7ml/minの速度（全塗布時間８４分）で実施した。入
口空気温度範囲を３２〜３７℃とし、出口空気温度範囲
を２０〜２２℃とした。被覆粒子の平均粒度は９０μｍ
であつた。この被覆粒子はＰＰＡに関し17.98％と分析
された。
実験(a)および(b)からの溶解結果の平均値を表IIIに掲
載する。それは、例４〜７に示したと同じ程度ではない
が、対照Ｅに関してかなりの溶解抑制を示した。
例４ 対照ＤのＰＰＡ樹脂複合物を下記の如く17.5％量のグリ
セリンで処理し且つ二つの別個の実験において被覆し
た： ＰＰＡ樹脂複合物 990.0ｇ グリセリン 210.0ｇ 精製水 400.0ml ＰＰＡ樹脂複合物を適当な遊星形ミキサーに入れた。精
製水にグリセリンを溶かし、樹脂複合物に加えた。次い
で、これを１５分間混合し、５％の水分に流動床乾燥し
た。乾燥せる処理樹脂複合物を６０メツシユのステンレ
ス鋼製篩で篩別した。
(a)上記の含浸樹脂複合物５５０ｇをコア物質として用
いた。この粒子に、対照Ｃの組成の被覆溶液１４００ml
を定量塗布した。粒子の被覆を、６in流動床塗布装置中
16.5ml/minの速度（全塗布時間８５分）で実施した。入
口空気温度範囲を３２℃とし、出口空気温度範囲を２１
〜２３℃とした。被覆粒子の平均粒度は９４μｍであつ
た。この被覆粒子はＰＰＡに関し17.98％と分析され
た。
(b)上記の含浸樹脂複合物５５０ｇをコア物質として用
いた。この粒子に、対照Ｃの組成の被覆溶液１４００ml
を定量塗布した。該粒子の被覆を、６in流動床塗布装置
中16.3ml/minの速度（全塗布時間８６分）で実施した。
入口空気温度範囲を３２〜３６℃とし、出口空気温度範
囲を２０〜２３℃とした。被覆粒子の平均粒度は８６μ
ｍであつた。この被覆粒子はＰＰＡに関し18.60％と分
析された。
実験(a)および(b)からの溶解結果の平均値を表IIIに掲
載する。それは、対照Ｅに較べ有意な溶解抑制のあるこ
とを示している。
例５ 対照ＤのＰＰＡ樹脂複合物を下記の如く20.0％量のグリ
セリンで処理し、且つ二つの別個の実験において被覆し
た： ＰＰＡ樹脂複合物 1,040.0ｇ グリセリン 26.0ｇ 精製水 ＰＰＡ樹脂複合物を適当な遊星形ミキサーに入れた。精
製水にグリセリンを溶かし、樹脂複合物に加えた。次い
で、これを１５分間混合し、５％の水分に流動床乾燥し
た。乾燥せる処理樹脂複合物を６０メツシユのステンレ
ス鋼製篩で篩別した。
(a)上記の含浸樹脂複合物５５０ｇをコア物質として用
いた。この粒子に対照Ｃの組成の被覆溶液１４００mlを
定量塗布した。粒子の被覆を、６in流動床塗布装置中1
7.1ml/minの速度（全塗布時間８２分）で実施した。入
口空気温度範囲を３２〜３５℃とし、出口空気温度範囲
を２１〜２４℃とした。被覆粒子の平均粒径は９４μｍ
であつた。この被覆粒子はＰＰＡに関し18.64％と分析
された。
(b)上記の含浸樹脂複合物５５０ｇをコア物質として用
いた。この粒子に、対照Ｃの組成の被覆溶液１４００ml
を定量塗布した。該粒子の被覆を、６in流動床塗布装置
中17.5ml/minの速度（全塗布時間８０分）で実施した。
入口空気温度範囲を３２〜３６℃とし、出口空気温度範
囲を２２〜２４℃とした。被覆粒子の平均粒度は１０５
μｍであつた。この被覆粒子はＰＰＡに関し17.56％と
分析された。
実験(a)および(b)からの溶解結果の平均値を表IIIに掲
載する。それは、対照Ｅに較べ有意な溶解抑制のあるこ
とを示している。
例６ 対照ＤのＰＰＡ樹脂複合物を下記の如く22.5％量のグリ
セリンで処理し且つ二つの別個の実験において被覆し
た： ＰＰＡ樹脂複合物 930.0ｇ グリセリン 270.0ｇ 精製水 400.0ml ＰＰＡ樹脂複合物を適当な遊星形ミキサーに入れた。精
製水にグリセリンを溶かし、樹脂複合物に加えた。次い
で、これを１５分間混合し、５％の水分に流動床乾燥し
た。乾燥せる処理樹脂複合物を６０メツシユのステンレ
ス鋼製篩で篩別した。
(a)上記の含浸樹脂複合物５５０ｇをコア物質として用
いた。この粒子に対照Ｃの組成の被覆溶液１４００mlを
定量塗布した。粒子の被覆を、６in流動床塗布装置中1
6.5ml/minの速度（全塗布時間８５分）で実施した。入
口空気温度範囲を３２〜３３℃とし、出口空気温度範囲
を２１〜２３℃とした。被覆粒子の平均粒度は８２μｍ
であつた。この被覆粒子はＰＰＡに関し16.70％と分析
された。
(b)上記の含浸樹脂複合物５５０ｇをコア物質として用
いた。この粒子に、対照Ｃの組成の被覆溶液１４００ml
を定量塗布した。該粒子の被覆を、６in流動床塗布装置
中16.9ml/minの速度（全塗布時間８３分）で実施した。
入口空気温度範囲を３２〜３３℃とし、出口空気温度範
囲を１９〜２３℃とした。被覆粒子の平均粒度は９６μ
ｍであつた。この被覆粒子はＰＰＡに関し16.20％と分
析された。
実験(a)および(b)からの溶解結果の平均値を表IIIに掲
載する。それは、対照Ｅに較べ有意な溶解抑制のあるこ
とを示している。
例７ 対照ＤのＰＰＡ樹脂複合物を下記の如く25.0％量のグリ
セリンで処理し、且つ二つの別個の実験において被覆し
た： ＰＰＡ樹脂複合物 900.0ｇ グリセリン 300.0ｇ 精製水 400.0ml ＰＰＡ樹脂複合物を適当な遊星形ミキサーに入れた。精
製水にグリセリンを溶かし、樹脂複合物に加えた。次い
で、これを１５分間混合し、５％の水分に流動床乾燥し
た。乾燥せる処理樹脂複合物を６０メツシユのステンレ
ス鋼製篩で篩別した。
(a)上記の含浸樹脂複合物５５０ｇをコア物質として用
いた。この粒子に対照Ｃの組成の被覆溶液１４００mlを
定量塗布した。粒子の被覆を、６in流動床塗布装置中1
6.9ml/minの速度（全塗布時間８３分）で実施した。入
口空気温度範囲を３２〜３７℃とし、出口空気温度範囲
を２０〜２３℃とした。被覆粒子の平均粒度は１０８μ
ｍであつた。この被覆粒子はＰＰＡに関し16.50％と分
析された。
(b)上記の含浸樹脂複合物５５０ｇをコア物質として用
いた。この粒子に、対照Ｃの組成の被覆溶液１４００ml
を定量塗布した。該粒子の被覆を、６in流動床塗布装置
中15.7ml/minの速度（全塗布時間８９分）で実施した。
入口空気温度範囲を３２〜３７℃とし、出口空気温度範
囲を２２〜２３℃とした。被覆粒子の平均粒度は１００
μｍであつた。この被覆粒子はＰＰＡに関し16.38％と
分析された。
実験(a)および(b)からの溶解結果の平均値を表IIIに掲
載する。それは、対照Ｅに較べ有意な溶解抑制のあるこ
とを示している。
上記発見を応用する場合、徐放性投与形態は、ヒト若し
くは獣医用に、薬剤の所期徐放性が達成される如き適当
な被覆および未被覆複合物粒子ブレンドを含むように処
方されうる。該投与形態は固体（粉末、カプセルおよび
錠剤）又は液体（口に合うビヒクルに複合物粒子を分散
させてなる懸濁物）とすることができる。
なお、本発明におけるグリセリン使用の場合と、これに
化学構造上近似した米国特許第４，２２１，７７８号
（従来法）に開示の前処理剤使用の場合を比較したデー
タを次表に示す：

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】グリセリン約１５〜２５重量％（該グリセ
    リンと複合粒子との合計重量を基準とする）で処理して
    おいたイオン交換樹脂粒子の表面に薬理学上活性な薬剤
    を吸収させて薬剤−樹脂複合粒子を形成し続いて透水性
    バリアーを被覆してなる医薬製剤。
  2. 【請求項２】樹脂粒子がグリセリン約１７．５〜２５重
    量％で処理されている、特許請求の範囲第１項記載の医
    薬製剤。
  3. 【請求項３】薬剤がフェニルプロパノールアミンであ
    る、特許請求の範囲第２項記載の医薬製剤。
  4. 【請求項４】被覆がエチルセルロースよりなる、特許請
    求の範囲第２項記載の医薬製剤。
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