JPH0688901B2 - イオン性薬剤を含有する液状の長期放出型製薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、イオン性の薬剤を含有する液状の長期連続放
出型薬剤配合物にかかわる。更に特定するに、本発明
は、不溶性の薬剤−樹脂複合体を形成すべく薬剤成分を
反応させた、ばらばらの微細イオン交換樹脂粒子の周囲
に半透過性被膜を与えることにより、活性薬剤の長期放
出を達成する、上記配合物にかかわる。半透過性被膜か
らは拡散バリヤー（遮断層）が生じ、そのバリヤーの厚
さは、或る期間にわたり胃腸管内で薬剤有効性の所期遅
延度がもたらされるようにを調節することができる。典
型的な、被覆された不溶性の薬剤−重合体複合体の製造
は、ラグナーサン（Raghunathan）の1980年９月９日付
け米国特許第4,221,778号明細書に詳細され且つクレー
ムされている。ラグサーサンの放出系を利用した薬剤は
カプセル形で投与してもよく或いは液状懸濁形で投与し
てもよい。大抵の商用持続放出系は、溶出速度が薬剤の
有効性を制御する固体被膜を必要としまたそれによつて
液状での投与が不可能になるので、液状投薬が実行可能
であることは、ラグナーサンの発明の特に重要な利点で
ある。それにもかかわらず、ラグナーサンの被覆された
不溶性の薬剤−樹脂複合体を用いて、通常行われてい
る、複数の薬剤を含む配合物の調製を実施しようとした
ところ、配合物中に存在する複数のイオン性の物質によ
り、被覆薬剤−樹脂複合体に関して予期される溶出特性
が時折変化することが観察された。この問題は、各薬剤
がイオン性で且つ同じイオン電荷の組合せタイプ薬剤に
して少くとも１種の薬剤が被覆薬剤−樹脂複合体形で存
在しまた他の少くとも１種（通常その量は非常に少い）
がイオン形で存在する組合せタイプ薬剤の配合物を形成
しようとしたときに特に著しいことが観察された。本発
明は、ラグナーサンの接続放出型薬剤の配合物中事実上
全てのイオン性の成分（該成分は被覆薬剤−樹脂複合体
上の薬剤と同じイオン電荷を帯びている）が樹脂複合体
として存在するようにすることにより上記問題を処理す
るものである。

ラグナーサンの特許に加えて、種々の被覆樹脂および薬
剤−樹脂複合体が例えば米国特許第3,138,525号、同第
3,499,960号および同第3,594,470号、ベルギー国特許第
729,827号、ドイツ国特許第2,246,037号およびブロドキ
ンズ（Brodkins）等、ジヤーナル・オブ・フアーマシユ
ーテイカル・サイエンス（Journal of Pharmaceutical
Science）、第60巻、第1523頁〜1527頁（1971年）に報
告されているけれども、上記問題の解決を示唆した文献
はない。

本発明は、薬剤の配合物であつて、該薬剤が液状担体に
懸濁せる被覆薬剤−樹脂複合体として存在し、前記担体
がまた、該被覆複合化薬剤と同じ電荷を帯びている別の
（第二）イオン性成分を含有し、そして該第二イオン性
成分が未被覆された不溶性の薬剤−樹脂複合体として存
在する、配合物を提供する。本発明はいかなる理論によ
つても束縛されたくないが、次のことが仮定される。す
なわち、被覆された薬剤と同じ電荷の第二イオン性成分
が配合物中に存在するとき、非結合イオンが拡散バリヤ
ーに透過し、それが樹脂粒子上で、先に結合している薬
剤と或る程度交換し、それによつて配合物中の非結合薬
剤の増量が惹起され、また先に結合していた薬剤の溶出
特性（すなわち時間に対する薬剤の溶出量）に変化がも
たらされるということである。而して、既述の問題は、
第二イオン性成分をそれ自身の樹脂に結合させることに
よつて解決される。

ラグナーサンの特許第4,221,778号明細書に従えば、溶
媒和剤または潤滑剤で処理されているイオン交換薬剤−
樹脂複合体粒子に拡散バリヤー被覆を適用することによ
り、胃腸管内で遭遇される如き条件下で薬理学上活性な
薬剤の選択的長期連続放出が達成されうるとわかつた
が、本発明は、被覆薬剤配合物の一成分が薬剤−樹脂複
合体上の薬剤と同じイオン電荷を帯びた別の（第二）イ
オン性物質（例えば組合せ薬剤、色素、分散剤等）を含
有する状況下で、該第二イオン性物質を薬剤−樹脂複合
体の形で用いることにより、ラグナーサンタイプの被覆
薬剤から長期放出型配合物を製造することのできる改良
を提供する。任意薬剤の液状投薬用配合物を製造するに
は、最終配合物が目および味覚を喜こばす液体に薬剤を
溶解ないし懸濁させたものであること、また長期保存性
を有し且つ活性薬剤用重レベルにおいて或る期間にわた
り変化を示さないことが要求される。かくして、ラグナ
ーサンタイプの配合物を含めて任意タイプ薬剤の液状配
合物を調製するには、水若しくはシロツプの如き液状担
体を用い、またフレーバー、甘味料、増粘剤、色素等を
加えることが必要である。ラグナーサンにより教示され
た半透膜と接触関係にあるこれら生物学的活性でない成
分の存在はしばしば、消化器系において、活性薬剤を保
持せるイオン性複合体からの該薬剤の脱離能力にいくら
かの影響を有するので、特定薬剤系の溶出特性（すなわ
ち、既述期間にわたって放出される薬剤の量）を、特定
容量の投与に企図された配合物中で測定することは不可
欠である。ラグナーサン製品を実験室から商用の具体化
物に移し変える際、水中における配合物中の溶出特性と
単独の同一薬剤の溶出特性において時折、でたらめな
（不規則な）結果が得られた。不規則な結果の一つの源
は、配合物中に被覆薬剤−樹脂複合体として存在する持
続放出薬剤と同じイオン電荷を帯びたイオン性物質の存
在であると決定された。

このように、各薬剤がイオン性で且つ同じイオン電荷
の、複数の薬剤を含む配合物は被覆薬剤−樹脂複合体の
溶出特性を乱すものとなった。而して、配合物中に被覆
薬剤−樹脂複合体として存在する薬剤とは反対電荷のイ
オン性物質が存在しても、予期される溶出速度に何らの
影響も有さないように思われる。

本発明に従えば、被覆複合体薬剤と同じ電荷を帯びた第
二イオン性薬剤が、それ自身のイオン交換樹脂に結合し
て被覆されていない薬剤−樹脂複合体を形成する場合、
該第二イオン性薬剤と結合するイオン交換樹脂が被覆薬
剤−樹脂複合体中の薬剤の溶出特性を乱さない量で存在
する限り、第二イオン性薬剤が、仮に非結合形であれば
溶出特性を乱してしまう量で存在するときでも不規則な
溶出結果は大幅に排除されるとわかった（後出の「表
１」を参照のこと）。

第二イオン性成分を結合するのに適する樹脂としては、
ラグナーサンの特許に開示された樹脂、すなわちアンバ
ーライトIR−120及びアンバーライトXE−69、並びに種
々の重合体（例えばメタクリル、アクリル、フェノール
ホルムアミド樹脂）をマトリックスとする合成イオン交
換樹脂、セルロースないしデキストラン重合体をマトリ
ックスとするイオン交換樹脂及び無機イオン交換樹脂を
挙げることができる。また、溶媒和剤としては、ポリエ
チレングリコール4000のほかにプロピレングリコール、
マンニット、ラクトース及びメチルセルロースが含まれ
る。更に、透水性拡散バリヤーとして、慣用の合成ない
し天然の皮膜形成性物質が用いられる（下記例では、エ
チルセルロースを使用し、且つその皮膜形成性を改良す
るために、可塑剤のDurkex500精製植物油を併用す
る）。明らかに、第二イオン性物質は、かかる透水性拡
散バリヤーで被覆される必要はない。

下記例によって本発明を更に説示する。而して、これら
の例は本発明をいかなる態様にも限定するものではな
い。

例 １ 長期放出型被覆薬剤−樹脂複合体を、プソイドエフェド
リンに関して米国特許第4,221,778号明細書中「例20」
に記載された方法に従い次の如く調製した。

プソイドエフェドリン塩酸塩（317.4g）を脱イオン水
（3240ml）に溶解させた。次いで、ナトリウム型のアン
バーライトXE−69（無水物として776.0g）を加え、混合
物を６時間撹拌した。薬剤−樹脂複合体を洗浄し、乾燥
し、そして60メッシュ篩により篩分けた。

薬剤−樹脂複合体（950g）を秤量して遊星形ミキサーボ
ールに入れた。ポリエチレングリコール4000（216.1g）
を脱イオン水（345ml）に溶解させ、得られた溶液を混
合しながら薬剤−樹脂複合体に緩徐に加えた。得られた
混合物を45℃でオーブン乾燥し、40メッシュ篩により篩
分け、次いで被覆に先立ち60メッシュ篩により篩分け
た。

エチルセルロース50cps（75g）及びDurkex500精製植物
油（30g）を、撹拌下、アセトン（140ml）と塩化メチレ
ン（1260ml）との10:90v/v混合物1400mlに溶解させ、得
られた溶液を、流動床装置内で、上記ポリエチレングリ
コール処理した薬剤−樹脂複合体（550g）に施した。入
口温度は48〜63℃範囲で、出口温度は20〜27℃範囲であ
った。被覆薬剤樹脂複合体49.7gから、懸濁剤としての
キサンタンガム及びゲル化でん粉並びに液状担体として
の水からなる混合物約600mlを用いて配合物を製造し
た。この組成物中にはまた、色素、400gのグラニュール
糖及びコーンシロップ、湿潤剤（プロピレングリコー
ル）並びに非常に少量の防腐剤及びフレーバーを含ませ
た。この配合物の試料を種々の時間間隔を置いて抜取
り、テストし、消化器系で遭遇される条件下でのプソイ
ドエフェドリンの有効性を調べた。得られた結果を表Ｉ
中欄Ａに示す。

プソイドエフエドリンおよびクロルフエニラミンの組合
せ薬剤を調製しようとして、クロルフエニラミンマレエ
ート1.2gを、色素およびフレーバーを除いて事実上上記
と同じ配合物に加えた。この組合せ薬剤配合物の試料を
分析したところ、表Ｉ中欄Ｂに掲載せるプソイドエフエ
ドリンの溶出特性が示された。欄Ａおよび欄Ｂに示す結
果を比較すれば明らかなように、組合せ薬剤は、プソイ
ドエフエドリン単独で得られた結果に較べて投薬から最
初の１時間と30分の間プソイドエフエドリンの有効性に
おいて相当減少するがそのあとはかなり上昇した。

更に別の具体例で、上で使用したと同量のクロルフエニ
ラミンマレエートを、プソイドエフエドリンとの結合に
用いられる同じ樹脂〔アンバーライト（Amberlite XE−
69）〕を用いた樹脂複合体の形で加えた。プソイドエフ
エドリンの溶出特性に関して試験した小試料は、表Ｉ中
欄Ｃに掲載せる結果を示した。この表から、第二イオン
性成分を樹脂複合体形で加えるときエフエドリンの溶出
特性に対する撹乱効果が事実上ないことは明らかであろ
う。

例 II 第二薬剤が薬剤−樹脂複合体形である場合と同じ配合物
対同じ組合せにおいて、該第二薬剤がイオン形で存在す
るときは、被覆薬剤−樹脂複合体の溶出特性が変動する
だけでなく、かかる状況下で第二薬剤の溶出速度も亦変
化する。かくして、例Ｉで教示したとほゞ同じ懸濁配合
物中のコデイン（被覆薬剤−樹脂複合体として）がクロ
ルフエニラミン（実験Ｅではイオン形であるが実験Ｄで
は薬剤−樹脂複合体で存在）と一緒に存在する表IIの溶
出結果から、クロルフエニラミン（第二成分）の、イオ
ン形での存在が、観察期間にわたり薬剤の各々の有効性
を遅延することは理解されうる。

N.M.は測定しなかつたことを示す。

※ イオン形で存在するクロルフエニラミン。

XX 薬剤−樹脂複合体形で存在するクロルフエニラミ
ン。

本例の具体化において、被覆コデイン−樹脂複合体（例
Ｉ中プソイドエフエドリンに関し教示したように調製）
を17.7gの量で用い、クロルフエニラミンを0.80gの量で
存在させた。−樹脂複合体化形において、クロルフエニ
ラミンはアンバーライトXE−69樹脂に結合した。

本発明が適用しうる別の代表的組合せはヒドロコドンと
クロルフエニラミンである。而して、ヒドロコドンは被
覆ヒドロコドン−樹脂複合体形で存在する。

本発明は、イオン性薬剤の組合せ配合物において特に重
要であるが、任意の外来イオン性物質を含有する配合物
からの単一イオン性薬剤の不規則な溶出特性を制御する
のに用いられうることも明らかであろう。例えば、不規
則な溶出の問題は適当なイオン電荷の色素の存在によつ
て惹起されうる。而して、本発明に従えば、色素は、配
合物への添加に先立ち樹脂で結合される。本発明におい
て、組合せ形で有用でありうる薬物の種類は多く、かく
して下記薬物の任意組合せが可能である：鎮痛薬、充血
緩和剤、食欲減退剤、抗関節炎剤、抗喘息薬、抗生物
質、抗うつ病剤、抗高血圧薬、炎症抑制剤、精神病治療
薬、鎮痙剤、抗コリン作用薬および筋弛緩剤。

本発明の多くの均等な修正は、他の発明概念を特に必要
とせずに上の記述から当業者に明らかであろう。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】イオン性薬剤をイオン交換樹脂に吸着させ
   てなる薬剤−樹脂複合体を溶媒和剤で処理し次いで透水
   性拡散バリヤー被覆を施すことにより調製される被覆さ
   れた複合体と、該被覆された複合体の薬剤と同じ電荷を
   帯びた別の（第二）イオン性薬剤と、そして前記被覆さ
   れた複合体及び第二イオン性薬剤を懸濁させる液状担体
   とを含む長期放出型製薬組成物であって、 前記イオン性薬剤は、プソイドエフェドリン、コデイン
   またはヒドロコドンより選ばれ、 前記第二イオン性薬剤はクロルフェニラミンを含み、且
   つ被覆されていない薬剤−樹脂複合体の成分として存在
   し、 しかも前記第二イオン性薬剤は、仮に、該第二イオン性
   薬剤が被覆されていない薬剤−樹脂複合体の成分として
   ではなく非結合形で存在するとすれば、被覆された薬剤
   −樹脂複合体の溶出特性を乱してしまう量で存在し、而
   して 前記被覆されていない薬剤−樹脂複合体のイオン交換樹
   脂は、第二イオン性薬剤を結合するのに十分な量で且つ
   被覆された薬剤−樹脂複合体の溶出特性を乱すほど多く
   ない量で存在することを特徴とする、長期放出型製薬組
   成物。