CN101374504B

CN101374504B - 含有扎托洛芬的持续释放片剂及其制备方法

Info

Publication number: CN101374504B
Application number: CN2007800035297A
Authority: CN
Inventors: 曹贞媛; 具正; 姜熙哲; 曹清日; 梁银暎; 安泰军; 全银卿; 高在敬; 徐惠兰; 韩慧珍; 蔡刚洙
Original assignee: CJ Corp
Current assignee: CJ Corp; CJ CheilJedang Corp
Priority date: 2006-01-27
Filing date: 2007-01-25
Publication date: 2012-03-07
Anticipated expiration: 2027-01-25
Also published as: JP2009524652A; EP1976490A4; CN101374504A; WO2007086694A1; KR100753480B1; US20080279938A1; KR20070078626A; EP1976490A1

Abstract

本发明提供含有扎托洛芬的持续释放片剂及其制备方法，所述片剂包括含有扎托洛芬和粘合剂的颗粒，其中所述颗粒被分散在包括亲水性聚合物的基质中，并且稀释剂存在于所述颗粒或所述基质中。

Description

含有扎托洛芬的持续释放片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及含有扎托洛芬的持续释放片剂及其制备方法，更具体地，涉及含有扎托洛芬的持续释放片剂，其是包含亲水性聚合物的基质的形式以稳定地维持体内的持续释放。

背景技术

扎托洛芬是非类固醇抗炎药，并且甚至对于手术后或外伤后慢性炎症具有极好的效用。对于成年人，扎托洛芬需要通常以大约80g的剂量每天给药三次。因此，为了提高病人的方便性和剂量依从性并且降低胃肠副作用，期望得到可以每日仅一次施用的每日一次剂量制剂。

口服持续释放输送系统——其意欲控制活性成分药物的释放使得该药物可以每天只给药一次——可以以包括聚合物的基质的形式制备。通过基质分解和基质中的活性成分的溶出，该活性成分可以在胃肠道里缓慢释放。包括这样的基质系统的持续释放药物剂型通常以压缩片剂的形式制备。

为了药物持续释放的目的使用许多聚合物之中的亲水性聚合物的基质的技术在本领域是已知的。具体地，包括亲水性聚合物之一的羟丙基甲基纤维素的基质的持续释放片剂在制药学领域是众所周知的。

美国专利号3,065,143公开了包含羟丙基甲基纤维素的特殊亲水性橡胶在制备持续释放片剂中的用途。

同时，美国专利号3,458,622公开了用聚乙烯吡咯酮和卡波姆的组合制备持续释放片剂的方法。美国专利号4,389,393公开了基于包括高分子量的羟丙基甲基纤维素的基质的持续释放治疗组合物。

然而，到目前为止还没有有关能每天一次给药的扎托洛芬持续释放片剂的报道。

发明内容

技术问题

因此，本发明的一个目的是提供扎托洛芬的持续释放片剂。

本发明的另一目的是提供制备扎托洛芬的持续释放片剂的方法。

技术方案

为了实现上述目的，一方面，本发明提供含有扎托洛芬的持续释放片剂，其包括含有扎托洛芬和粘合剂的颗粒，所述颗粒被分散在包含亲水性聚合物的基质中；以及稀释剂，其存在于所述颗粒或者所述基质中。

在持续释放片剂中包含的亲水性聚合物、粘合剂和稀释剂可以以下述量存在：相对于按重量计100份的扎托洛芬，按重量计5至60份的亲水性聚合物，按重量计1至30份的粘合剂和按重量计5至60份的稀释剂。

亲水性聚合物——其是该基质的组成成分——优选地具有5至100,000cps的粘度。

亲水性聚合物可选自例如：阿拉伯胶、黄蓍胶、刺槐豆胶、瓜尔豆胶、梧桐胶、琼脂、果胶、角叉胶、可溶性或不溶性藻酸盐、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚羧乙烯(carboxypolymethylene)、明胶、酪蛋白、玉米醇溶蛋白、膨润土、天然或合成的阴离子或非离子亲水性橡胶、改性纤维素基材料和蛋白质类材料，但是本发明不限于此。

形成颗粒的粘合剂可选自聚乙烯吡咯酮、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和肠溶聚合物。

分布在持续释放片剂的颗粒或基质中的稀释剂可选自乳糖、糊精、淀粉、晶态纤维素、肠溶聚合物、磷酸氢钙、碳酸钙、糖和二氧化硅。

可用作粘合剂或稀释剂的肠溶聚合物可选自Eudragit L、Eudragit S、Eudragit L-100-55-Rohm Pharma、Eudragit L30D-RohmPharma、醋酸邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetate phthalate)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸(hydroxypropylmethylcellulose phthalate)。

另一方面，本发明提供了制备含有扎托洛芬的持续释放片剂的方法，其包括下述步骤：

制备含有扎托洛芬和粘合剂的颗粒；和

在将该颗粒与亲水性聚合物和制药上可接受的添加剂混合后将该混合物压片，

其中稀释剂是在所述制备颗粒的步骤期间或在所述压片步骤期间加入的。

附图简述

图1是显示溶出速率随时间变化的图，在本发明实施例1至3中制备的持续释放片剂的溶出试验中测量得到。

图2是显示溶出速率随时间变化的图，在本发明实施例4中制备的持续释放片剂的溶出试验中测量得到。

图3是显示溶出速率随时间变化的图，在本发明实施例5至7中制备的持续释放片剂的溶出试验中测量得到。

图4是显示溶出速率随时间变化的图，在本发明实施例8至10中制备的持续释放片剂的溶出试验中测量得到。

最佳实施方式

在下文中，本发明将被更详细地描述。

本发明涉及含有扎托洛芬的持续释放片剂，其能实现扎托洛芬的每天一次给药——扎托洛芬是一种呈现出优良抗炎作用以及止痛作用的药物，因此增加了病人的剂量依从性和方便性。仅仅利用已经在传统持续释放片剂制备中主要使用的亲水性聚合物，本发明的发明人不能期待获得能以期望恒定速率如期望溶出速率释放扎托洛芬的持续释放片剂。因此，本发明人将粘合剂和稀释剂引入持续释放片剂以有利于控制扎托洛芬的释放。此外，因为扎托洛芬是一种难溶性药物并且当在压片期间被以细粉末形式提供时具有压片问题如包覆(capping)，本发明人制备了药物颗粒以改善流动性并且有利于压片。

因此，本发明所提供的含扎托洛芬持续释放片剂具有含有扎托洛芬和粘合剂的颗粒，其被分散于包括亲水性聚合物的基质中，并且稀释剂均匀存在于该颗粒或基质中。除了亲水性聚合物之外，由于存在于该颗粒中的粘合剂和存在于该颗粒或基质中的稀释剂，这样的持续药片可产生以期望速率的稳定的持续释放。

相对于按重量计100份扎托洛芬来说，在持续释放片剂中的组成成分的比例优选为：按重量计5至60份的亲水性聚合物，按重量计1至30份的粘合剂和按重量计5至60份的稀释剂。如果亲水性聚合物和粘合剂的含量超过上述范围，活性成分的释放变得如此缓慢以致于将难于达到活性成分期望的血液浓度。如果亲水性聚合物和粘合剂的含量小于上述范围，就不可能期望能一天一次给药的持续释放效果。在释稀剂的情况下，如果稀释剂含量超过上述范围，存在活性成分被迅速释放的问题，甚至比期望的持续释放速率要快。

能用于本发明的亲水性聚合物是粘度范围在5至100,000cps的亲水性聚合物。如果粘度高于该范围，药物释放变得如此缓慢并且不能达到期望的速度。

亲水性聚合物——其适合用作构成根据本发明所述的持续释放片剂的基质的亲水性聚合物，可选自如阿拉伯胶、黄蓍胶、刺槐豆胶、瓜尔豆胶、梧桐胶、琼脂、果胶、角叉胶、可溶性或不溶性藻酸盐、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚羧乙烯(carboxypolymethylene)、明胶、酪蛋白、玉米醇溶蛋白、膨润土、天然或合成的阴离子或非离子亲水性橡胶、改性纤维素基材料和蛋白质类材料，但是本发明不限于此。

在这些亲水性聚合物当中，羟丙基甲基纤维素(如Methocel^TM，Dow Chemical)或卡波姆(如Carbopol^TM，Noveon，Inc.)可以被优选使用。

相对于按重量计100份活性成分来说，亲水性聚合物可被包含的量为按重量计5至60份，优选地按重量计15至40份。

扎托洛芬以与粘合剂的颗粒形式存在于持续释放片剂里，并且扎托洛芬与粘合剂一起被制成颗粒，如此以有益于压片步骤并且有利于活性成分的溶出，因此有利于活性成分的释放控制。用在成粒作用中的粘合剂可以是在配制固体口服制剂中常规使用的任何粘合剂，其例子包括聚乙烯吡咯酮、明胶和羟丙基纤维素，但本发明不限于此。

相对于按重量计100份活性成分来说，粘合剂可被包含的量为按重量计1至30份，优选地按重量计2至15份。

稀释剂——除了亲水性聚合物和粘合剂之外，其必要地被包含在本发明的持续释放片剂中——可以被包含在含有活性成分的颗粒中，或者被均匀分散在亲水性聚合物的基质中。根据本发明，稀释剂影响药物的扩散或者亲水性聚合物的分解，并且因此，药物的持续释放可以根据稀释剂的特性被稳定地控制。

稀释剂可以是为了该目的用在制药学领域的任何材料，并且可选自如乳糖、糊精、淀粉、晶态纤维素(如Avicel^TM)、磷酸氢钙、碳酸钙、糖和二氧化硅，但本发明不限于此。

相对于按重量计100份活性成分来说，稀释剂可被包含的量为按重量计5至60份，优选地按重量计10至30份。

本发明的持续释放片剂可包含肠溶聚合物作为粘合剂或稀释剂。当肠溶聚合物被用作粘合剂或稀释剂时，控制该活性成分释放的持续时间以及随时间的释放速率是可能的。相对于按重量计100份活性成分，肠溶聚合物可被包含在本发明持续释放片剂里的量为按重量计3至30份，优选地按重量计5至20份。肠溶聚合物可以是在pH 5.0或以下不可溶并且在pH 5.0至7.4范围内变得可溶的任何材料。利用根据环境pH的溶解度差别，这种肠溶聚合物允许控制本发明持续释放片剂的释放的持续时间和释放速率。

肠溶聚合物的例子包括丙烯酸树脂如丙烯酸乳胶分散体，其包括Eudragit L、Eudragit S、Eudragit L-100-55-Rohm Pharma和EudragitL30D-Rohm Pharma；和其它聚合物如醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸。在这些当中，优选的肠溶聚合物是Eudragit L-100-55。细粉末形式的Eudragit L-100-55和水分散体形式的Eudragit L30D都可用于本发明。这些树脂在大约pH5.5或更高下开始溶解，并且因为这个原因，它们有利于提高药物在小肠主要区域的释放。

除了粘合剂、亲水性聚合物和稀释剂之外，根据本发明的持续释放片剂在颗粒或基质中可包括传统的制药上可接受的添加剂，这样的添加剂的例子包括填充剂、润滑剂、滑动剂(gliding agent)、压缩助剂(compression aid)和类似物。举例来说，硬脂酸锌或硬脂酸镁可被用作滑动剂。

如果必要的话，根据本发明的持续释放片剂可以用许多商业上可利用的包被系统之一进行包被。当药片被包被时，药物的味道被掩盖，药片变得容易吞服，并且在一些情形下剂型的外观可以被改善。这样的包被可以通过使用糖衣——其在本领域是众所周知的，或者在药物配制中使用的许多聚合物膜包衣中的任意一个来实现。

膜包衣试剂的代表性例子包括羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯酮、聚乙烯二乙氨基乙酸酯(polyvinyl diethylaminoacetate)、醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸、丙烯酸乳胶乳液、乙基纤维素乳胶乳液、Pharmacoat(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)、Opadry(Colorcon，Inc.)等。

本发明持续释放片剂的活性成分的释放特性可以根据在该持续释放片剂里包含的亲水性聚合物、粘合剂和稀释剂的选择和含量等来控制。举例来说，当亲水性聚合物的粘度增加时，药物的释放速率被降低，或者如果稀释剂被包含在颗粒里，初始释放速率可以被增加。此外，当肠溶聚合物被用作稀释剂或粘合剂时，容易使药物释放保持较长时间，并且当稀释剂含量被增加时，释放速率也被增加。因此，本发明持续释放片剂的药物释放特性可以通过改变亲水性聚合物、粘合剂或稀释剂的类型和含量等而被具体地改变。

本发明的持续释放片剂可以通过包括下述步骤的方法制备：

制备含有扎托洛芬和粘合剂的颗粒；和

其中稀释剂是在所述制备颗粒步骤期间或在所述压片步骤期间加入的。

在上述方法中，使用作为活性成分的扎托洛芬、粘合剂、任选地稀释剂和在制药学领域常被用于成粒作用的添加剂，制备颗粒的步骤可以通过制药学领域里已知的传统成粒方法来进行。由此制备的颗粒可以与亲水性聚合物、任选地稀释剂和在制药学领域常被用于成粒作用的添加剂如滑动剂混合，并且所得混合物可以被压片以得到基质形式的本发明持续释放片剂。

发明实施方式

下文中参考实施例本发明将被更详细地描述。然而，这些实施例仅用于例证性目的，本发明并不意欲限于这些实施例。

实施例1和2

通过将聚乙烯吡咯酮溶解在20％乙醇水溶液中制备粘合剂溶液，并且所制备的粘合剂溶液被加入到活性成分扎托洛芬粉末。用30目的筛网使该混合物成粒，并且所形成的颗粒在40℃下干燥2小时。将所得颗粒与羟丙基甲基纤维素——其是亲水性聚合物、晶态纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁混合，并且该混合物被压片以得到持续释放片剂。组成各持续释放片剂的各个成分的含量显示在下面的表1中。

实施例3

除了在实施例2中制备颗粒过程之后使用的晶态纤维素这次是在制备颗粒的过程期间被加入的之外，以与实施例2相同的方法制备持续释放片剂。组成该持续释放片剂的各个成分的含量被显示在下面的表1中。

表1药片的组成

实施例4

在扎托洛芬与晶态纤维素混合后，通过将Eudragit S100完全溶解在乙醇溶液里制备的粘合剂溶液被用于以与上述实施例1相同的方法制备颗粒。所得颗粒与羟丙基甲基纤维素(100cps)、晶态纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁混合，并且该混合物被压片以得到持续释放片剂。组成该持续释放片剂的各个成分的含量被显示在下面的表2中。

表2药片的组成

成分	实施例4(单位：mg)
		扎托洛芬	240
Avicel PH101	22
		Eudragit S100	20
Methocel K 100LV	80
		Avicel PH102	30
SiO₂	4
		S-Mg	4
药片重量	400

实施例5

在扎托洛芬与晶态纤维素混合后，通过向聚乙烯吡咯酮粘合剂里加入聚乙二醇400制备的粘合剂被用于以与上述实施例1相同的方法制备颗粒。所制备的颗粒与卡波姆、晶态纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁混合，并且该混合物被压片以得到持续释放片剂。组成该持续释放片剂的各个成分的含量被显示在下面的表3中。

实施例6

在扎托洛芬与Eudragit L-100-55——其是肠溶聚合物——混合后，通过向聚乙烯吡咯酮粘合剂里加入聚乙二醇400制备的粘合剂被用于以与上述实施例1相同的方法制备颗粒。所制备的颗粒与卡波姆、晶态纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁混合，并且该混合物被压片以得到持续释放片剂。组成该持续释放片剂的各个成分的含量被显示在下面的表3中。

实施例7

不同于实施例6，活性成分扎托洛芬与晶态纤维素混合，并且然后Eudragit L30D的水分散体被用作粘合剂以与实施例1相同的方式制备颗粒。所制备的颗粒与卡波姆、二氧化硅和硬脂酸镁混合，并且该混合物被压片以得到持续释放片剂。组成该持续释放片剂的各个成分的含量被显示在下面的表3中。

表3药片的组成

实施例8至10

在将活性成分扎托洛芬与晶态纤维素和Eudragit L100——其是肠溶聚合物——混合后，聚乙烯吡咯酮粘合剂被用于以与实施例1相同的方式制备颗粒。所制备的颗粒与卡波姆、晶态纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁混合，并且该混合物被压片以得到实施例8至10的持续释放片剂。组成各持续释放片剂的各个成分的含量被显示在下面的表4中。

表4药片的组成

实验实施例

1)测试方法

对实施例1至10中制备的持续释放片剂进行溶出试验。

在实施例1至10中制备的每一个持续释放片剂按照桨法(paddle method)在下述条件下进行溶出试验。来自各个持续释放片剂的活性成分扎托洛芬的溶出速率随时间的推进被测试。

在溶出试验中使用的测试条件如下。

·稀释剂：pH 6.5下的磷酸盐缓冲液(0.05M磷酸二氢钾，0.5M磷酸氢钠，并且用磷酸调节至pH6.5)

·洗脱剂的温度：37℃±0.5℃

·洗脱剂的量：900ml

·搅拌速度：100rpm

·取样：在每次取样时间取出一定量的洗脱剂，通过过滤器过滤，并且被用作分析物。同样量的新鲜洗脱剂被加入以补偿用于取样所取的量。

活性成分的溶出速率用每次取样时所得到的用于溶出试验的分析物来分析。在下述条件下用液相色谱进行溶出速率的分析。

·检测器：紫外吸收光谱仪(测量波长：240nm)

·柱：Capcell Pak(ODS，5μm，4×150mm，Shisheido)

·流动相：乙腈∶水∶冰醋酸(300∶200∶1)

·流速：1ml/min

2)测试结果

测试随时间变化的溶出速率的结果显示在图1(实施例1至3)、图2(实施例4)、图3(实施例5至7)和图4(实施例8至10)中。

分析图1至图4中随时间变化的溶出速率之后，所有的持续释放片剂一般地呈现出连续释放活性成分12小时至24小时的特性。因此，确定的是本发明的持续释放片剂是适合于期望的一天一次给药的持续释放片剂。

分析得出，溶出模式随着实施例而不同，这依赖于具体成分的差别。

参考图1，从溶出试验结果证实，实施例1的持续释放片剂——其是用粘度4000cps的羟丙基甲基纤维素制备的，和实施例2的持续释放片剂——其是用粘度100cps的羟丙基甲基纤维素制备的，显示出在24小时内分别为40％和80％的溶出速率，并且该不同是由于粘度上的差别导致的。进一步地，实施例3的持续释放片剂——其以与实施例2相同的方式制备，除了稀释剂态晶纤维素是在制备活性成分的颗粒过程期间加入的——与实施例2的持续释放片剂相比，显示初始溶出速率增加。

因此，从图1显示的测试结果可以看出，当亲水性聚合物的粘度增加时，活性成分的释放速率下降，并且在稀释剂存在于颗粒中的情形下，初始溶出速率可以被增加。此外，甚至对于具有相同成分的持续释放片剂来说，能控制溶出速率的扎托洛芬持续释放片剂可以通过改变制备方法来制备。

参考图3，在实施例5至7中制备的扎托洛芬持续释放片剂的溶出试验结果表明，实施例5的持续释放片剂——其中晶态纤维素在制备活性成分颗粒中被用作稀释剂，导致在12小时内具有90％或更大的溶出速率，而实施例6的持续释放片剂——其中肠溶聚合物被用作稀释剂，导致在24小时内具有100％的溶出速率。实施例7的持续释放片剂——其中作为水分散体供应的Eudragit L30D被用作粘合剂，表明在18小时内具有100％的溶出速率。因此，证实了通过改变粘合剂和稀释剂的种类来延缓或控制药物释放是容易的。

根据显示实施例8至10的溶出试验结果的图4，证实了亲水性聚合物量的减少或稀释剂量的增加导致药物释放速率的增加。

从测试结果中可以看出，根据本发明的持续释放片剂的溶出特性可以很容易通过合适选择在持续释放片剂中包含的亲水性聚合物、粘合剂和稀释剂的种类和量来控制。

工业实用性

如上所讨论，根据本发明可提供有一种含扎托洛芬的持续释放片剂，其能持续释放活性成分使得一天一次给药变成可能，并且其溶出特性可容易通过改变在持续释放片剂中包含的亲水性聚合物、粘合剂和稀释剂的种类和量来控制，以及其制备方法。

Claims

1.一种含有扎托洛芬的持续释放片剂，其包括含有扎托洛芬和粘合剂的颗粒以及稀释剂，所述颗粒被分散在包含亲水性聚合物的基质中，所述稀释剂存在于所述颗粒或者所述基质中，其中相对于按重量计100份的扎托洛芬，包含按重量计5至60份的亲水性聚合物，按重量计1至30份的粘合剂和按重量计5至60份的稀释剂，其中所述亲水性聚合物的粘度为5至100,000cps。

2.根据权利要求1所述的持续释放片剂，其中所述亲水性聚合物选自阿拉伯胶、黄蓍胶、刺槐豆胶、瓜尔豆胶、梧桐胶、琼脂、果胶、角叉胶、可溶性或不溶性藻酸盐、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚羧乙烯、明胶、酪蛋白、玉米醇溶蛋白、膨润土、天然或合成的阴离子或非离子亲水性橡胶、改性纤维素基材料和蛋白质类材料。

3.根据权利要求1所述的持续释放片剂，其中所述粘合剂选自聚乙烯吡咯酮、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和肠溶聚合物。

4.根据权利要求1所述的持续释放片剂，其中所述稀释剂选自乳糖、糊精、淀粉、晶态纤维素、肠溶聚合物、磷酸氢钙、碳酸钙、糖和二氧化硅。

5.根据权利要求2或3所述的持续释放片剂，其中所述肠溶聚合物选自Eudragit L、Eudragit S、Eudragit L-100-55-Rohm Pharma、EudragitL30D-Rohm Pharma、醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸。

6.一种制备根据权利要求1至4中任一项所述的持续释放片剂的方法，其包括下述步骤：

制备含有扎托洛芬和粘合剂的颗粒；和

在将所述颗粒与亲水性聚合物和制药上可接受的添加剂混合后将所述混合物压片，

其中稀释剂是在所述制备颗粒的步骤期间或在所述压片步骤期间加入。