FI92060C - Menetelmä ranitidiinin hartsiadsorbaatin valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä ranitidiinin hartsiadsorbaatin valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI92060C
FI92060C FI892248A FI892248A FI92060C FI 92060 C FI92060 C FI 92060C FI 892248 A FI892248 A FI 892248A FI 892248 A FI892248 A FI 892248A FI 92060 C FI92060 C FI 92060C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
ranitidine
resin
adsorbate
cation exchange
exchange resin
Prior art date
Application number
FI892248A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI92060B (fi
FI892248A0 (fi
FI892248L (fi
Inventor
Stephen John Douglas
Fiona Ruth Bird
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888811167A external-priority patent/GB8811167D0/en
Priority claimed from GB888816185A external-priority patent/GB8816185D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of FI892248A0 publication Critical patent/FI892248A0/fi
Publication of FI892248L publication Critical patent/FI892248L/fi
Publication of FI92060B publication Critical patent/FI92060B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI92060C publication Critical patent/FI92060C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)

Description

92060
Menetelmå ranitidiinin hartsiadsorbaatin valmistamiseksi Forfarande for framstållning av ranitidins hartsadsorbat
Keksinnon kohteena on menetelmå synteettisen kationinvaihto-hartsin kanssa kompleksoidun ranitidiinin hartsiadsorbaatin valmistamiseksi.
Ranitidiini, N-[2-[[[5-(dimetyyliamino)metyyli-2-furanyyli]-metyyli]tio]etyyli]-Ν'-metyyli-2-nitro-l,1-eteenidiamiini, ja sen fysiologisesti hyvåksyttåvåt suolat on kuvattu ja niille on haettu suojaa patenttijulkaisussa GB-1565966, ja ranitidiinihydrokloridin erityinen kiteinen muoto on kuvatu ja sille on haettu suojaa patenttijulkaisussa GB-2084580B. Molemmissa nåistå julkaisuista viitataan oraalisesti annet-taviin valmisteisiin, jotka voivat olla esimerkiksi tablet-tien, kapseleiden, rakeiden, jauheiden, liuosten, siirappi-en, suspensioiden muodossa, tai poskeen annettavien tablet-tien tai pastillien muodossa. Ranitidiinin oraaliset valmis-teet on esitetty myos patenttijulkaisussa GB-2142820B.
Ranitidiini on hydrokloridisuolanaan tehokas histamiinin H2-antagonist!, sitå kåytetåån laajalti tilojen hoitoon, joissa ruoansulatuskanavan happoisuuden alentaminen on eduksi. Tållaisiin tiloihin kuuluvat pohjukaissuolen ja mahan haavaumat, takaisinvuoto-ruokatorventulehdus ja Zollinger-Ellissonin oireyhtymå. Ranitidiinia voidaan kåyt-tåå my5s ennalta estoon kirurgisten toimenpiteiden yhteydes-,· * så, ja hoidettaessa allergisia- ja tulehdustiloja, joissa histamiinin taiedetåån olevan vålittåjånå.
Oraalinen anto on edullinen ranitidiinin antoreitti. Raniti-diinilla on kuitenkin monien muiden lååkeaineiden tavoin 2 92060 myotåsyntyisesti kitkerå maku, ja tåmå on haitta eråån tyyp-pisten oraalisten valmisteiden kohdalla. Edelleen tiedetåån hyvin, ettå potilaat eivåt ehkå nauti lååkettå kuurin lop-puun mikåli heille on mååråtty erityisen epåmiellyttåvån makuinen oraalisesti kåytettåvå valmiste. Ranitidiinin kitkeråån makuun liittyvåt ongelmat ovat erityisen ajankoh-taisia sellaisten valmisteiden kohdalla, kuin pureskeltavat tabletit, rakeet, jauheet, liuokset tai suspensiot. Kitkeråå makua voidaan peittåå jossain måårin makeutusaineita ja/tai aromiaineita kåyttåen vaikkakaan tåmå ei ole tåysin tyydyt-tåvåå, ja suuhen jåå edelleen epåmiellyttåvå jålkimaku.
Lisåksi joissain tilanteissa makeutusaineiden ja/tai aromi-aineiden kåytto saattaa olie ei-toivottua tai sopimatonta.
Lååkeaineisiin liittyvån kitkerån maun peittåmiseen on kuvattu erilaisia menetelmiå, kåsittåen ioninvaihtohartsien kåyton, ja kationinvaihtohartsien kåytt6 on kuvattu mååråtty jen amiini tai amidiryhmiå sisåltåvien lååkkeiden kitkerån maun peittåmiseksi. Esimerkkejå tållaisista lååkkeistå ovat nikotiiniamidi, difenhydramidi, dekstrometorfaani, kloori-feniramiini ja pseudoefedriini. Ioninvaihtohartseja ei kuitenkaan ole kuvattu vålineenå H2-reseptoriantagonistei-hin, kåsittåen ranitidiinin, liittyvån kitkerån maun peittå-misesså.
» »
Nyt on havaittu, ettå ranitidiinin maku voidaan peittåå tyydyttåvållå tavalla muodostamalla kompleksi ioninvaihto-hartsin kanssa, jolloin saadaan hartsiadsorbaatti, joka on olennainen vapaa ranitidiiniin liittyvåstå kitkeråstå mausta.
, · y
Keksinndn mukaiselle menetelmålle on tunnusomaista se, ettå synteettinen kationinvaihtohartsi, joka on styreenin, akryy-lihapon tai metakryylihapon kopolymeeri vinyyliaromaattisen •« i 3 92060 yhdisteen kanssa, saatetaan kosketukseen raniditiinin tai sen fysiologisesti hyvåksyttåvån suolan kanssa liuottimessa.
Keksinnon edelleen toisen nåkokannan mukaisesti toimitetaan menetelmå ranitidiinin hartsiadsorbaatin valmistamiseksi, joka kåsittåå synteettisen kationinvaihtohartsin asettamisen kontaktiin ranitidiinin tai sen fysiologisesti hyvåksyttåvån suolan kanssa.
Synteettinen kationinvaihtohartsi on styreenin tai akryyli-tai metakryylihapon kopolymeeri vinyyliaromaattisen yhdisteen kuten divinyylibentseenin kanssa, ja hartsin ioninvaih-toaktiivisuus saattaa olla peråisin joko heikosti tai vah-vasti happamista ryhmistå kuten karboksyylihappo- tai sul-fonihapporyhmistå. Esimerkkejå sopivista hartseista ovat styreenin ja divinyylibentseenin sulfonoidut kopolymeerit, tai metkryylihapon ja divinyylibentseenin kopolymeerit, kåsittåen kaupallisesti Dowex-hartseina (toimittaa Dow Chemical Company) tai Amberlite-hartseina (toimittaa Rohm &
Haas) saatavat. Hartsi saattaa olla joko happomuodossa tai alkalimetallisuolan (esimerkiksi natriumin tai kaliumin) muodossa.
Kåytettyjen hartsien on oltava e-toksisia ja farmaseuttises-ti hyvåksyttåviå.
Ranitidiinia voidaan kåyttåå keksinndn mukaan joko vapaassa emåsmuodossa tai fysiologisesti hyvåksyttåvånå suolana.
Tållaiset suolat kåsittåvåt epåorgaaniset ja orgaaniset suolat kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, sulfaatti-, , asetaatti-, maleaatti-, sukkinaatti-, fumaraatti- ja askor-- baattisuolat. Erityisen edullinen keksinnon mukaisesti kåytettåvåksi on hydrokloridi.
Keksinnon mukaan adsorbaatit muodostetaan esimerkiksi saat-tamalla ranitidiinin suola, erityisemmin hydrokloridi, « * 4 92060 kontaktiin suolamuodossa, erityisemmin natriumsuolana (esi-merkiksi Atnberlite IRP-69) , olevan sulfonoidun styreeni/di-vinyylibentseeni-hartsin kanssa, tai suolamuodossa, erityisemmin kaliumsuolana (esimerkiksi Amberlite IRP-88), olevan metakryylihappo/divinyylibentseeni-hartsin; tai ranitidiini (vapaa emås) vapaassa happomuodossa (esimerkiksi Amberlite IRP-64) olevan metakrylihappo/divinyylibentseeni-hartsin kanssa.
Erityisen edullisia adsorbaatteja ovat vapaassa happomuodossa olevasta metakryylihappo/divinyylibentseeni-hartsista muodostetut. Sellaisia adsorbaatteja voidaan valmistaa saattamalla hartsi kontaktiin suolan (erityisemmin hydroklo-ridin) muodossa olevan ranitidiinin, tai edullisemmin, vapaassa emåsmuodossa olevan ranitidiinin kanssa.
Vaikkakin kaikki ranitidiinin ja hartsin suhteet kuuluvat keksinnon suoja-alaan, saattaa adsorbaatin ranitidiinipitoi-suus olla esimerkiksi alueella 5 - 70 % paino/paino-pohjalta ilmaistuna ranitidiinin vapaan emåksen painona. Adsorbaatin ranitidiinipitoisuus on edullisesti 15 - 55 %, edullisemmin 20 - 30 %.
Hartsiadsorbaatti voidaan valmistaa sekoittamalla synteetti-nen kationinvaihtohartsi ranitidiinin vapaan emåksen tai sen . suolan (erityisemmin ranitidiinihydrokloridin) liuoksen kanssa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi vedesså. Vaihto-ehtoisesti ranitidiini tai sen suola voidaan kuljettaa kat-ioninvaihtokolonnin låpi.
Hartsiadsorbaatti voidaan sisållyttåå oraaliseen antoon : tarkoitettuun farmaseuttiseen valmisteeseen yhtå tai useam- paa fysiologisesti hyvåksyttåvåå våli- tai tåyteainetta kåyttåen. * 5 92060
Ranitidiinin måårå oraalisissa valmisteissa on edullisesti alueella 50 - 60 mg, edullisemmin 50 - 400 mg, ja erityises-ti 150 - 300 mg annosteluyksikkoå kohden vapaan emåksen painona ilmaistuna. Yksikkoannos saatetaan antaa esimerkiksi 1-4 kertaa påivåsså, edullisesti kerran tai kahdesti. Tåsmållinen annos riippuu hoidettavan tilan luonteesta ja vakavuudesta, ja on myos otettava huomioon annostelulle vålttåmåtån tavallinen potilaan iåstå ja painosta johtuva vaihtelu.
Valmisteet voivat olla esimerkiksi tablettien, kapseleiden, rakeiden, jauheiden, poskeen annettavien tablettien tai pastillien, tai nestemåisten valmisteiden kuten suspensioiden muodossa. Rakeet ja jauheet voidaan ottaa sellaisenaan tai veteen tai muuhun sopivaan våliaineeseen dispergoituna.
Kapselit saattavat olla kovasta tai pehmeåstå gelatiinista, kåsittåen pureskeltavat pehmeåt gelatiinikapselit.
Pureskeltavat tai imeskeltåvåt tabletit (kåsittåen valetut pureskeltavat tabletit), pureskeltavat pehmeåt gelatiinikapselit, rakeet, ja vesipohjaiset ja vedettdmåt suspensiot edustavat erityisiå annostelumuotoja, joista pureskeltavat tai imeskeltåvåt tabletit, rakeet ja vesipohjaiset tai vedettomåt suspensiot ovat erityisen edullisia.
• · ’ Koostumus voidaan valmistaa tavanomaisia våli- tai lisåai-neita kåyttåen ja hyvåksi todetuilla tekniikoilla.
Siten esimerkiksi sellaisenaan kåytettåvåt tai ennen kåyttoå uudelleen muodostettavat rakeet voidaan valmistaa rakeistamal-la hartsiadsorbaatti sitoja-aineen (esimerkiksi polyvinyyli-f .*· pyrrolidonin tai hydroksipropyylimetyyliselluloosan) ja muiden 6 92060 sopivien lisaaineiden kuten tayteaineiden (esimerkiksi sokerien kuten laktoosi, sukroosi, dekstroosi, fruktoosi ja mannoosi, tai sokerialkoholien kuten sorbitoli, ksylitoli ja mannitoli) kanssa. Hartsiadsorbaattitabletit voidaan saada puristamalla rakeet sopivien tabletinvalmistusapuaineiden kanssa kuten voi-teluaineiden (esimerkiksi magnesiumstearaatti) ja muiden sito-ja-aineiden kanssa. Valetut pureskeltavat tabletit voidaan valmistaa sisallyttamalla hartsiadsorbaatti yhteen tai useam-paan matalan sulamispisteen omaavaan rasvaperusaineeseen (esimerkiksi triglyseridiperustoihin). Kapsel it voidaan valmistaa dispergoimalla hartsiadsorbaatti sopivaan valiaineeseen kuten kookosoljyjakeisiin ja tayttaa pehmeisiin ja koviin gelatiini-kapseleihin vakiolaitteita kayttaen.
Vesisuspensiot voidaan valmistaa dispergoimalla hartsiadsor-baatti sopivaan vesivaliaineeseen tai alkoholiin (esimerkiksi etanoli), valinnaisesti sopivia viskositeettia lisaavia aineita (esimerkiksi selluloosajohdannaisia tai ksantaanikumia) lisa-ten. Vedettomia suspensioita saadaan dispergoimalla hartsiad-sorbaatti sopivaan vedettomaSn perusvaliaineeseen, valinnaisesti sopivia viskositeettia lisaavia aineita (esimerkiksi kolloi-dista piihappoa, hydrogenoituja syotavia rasvoja tai alumiini-stearaattia) lisaten. Sopivia vedettomia valiaineita ovat esimerkiksi mantelioljy, maapahkinaoljy, soijaoljy tai kasvisoljy-:· jakeet kuten kookospahkinaoljyjakeita. Haluttaessa voidaan lisata såilontaainetta tai -aineita (esimerkiksi metyyli-, etyyli-. propyyli- tai butyylihydroksibentsoaatteja, natrium-bentsoaattia tai sorbiinihappoa).
Hartsiadsorbaattien vesipohjaiset suspensiot voidaan valmistaa * haluttaessa, in situ lis&amalla hartsia ranitidiinin tai sen fysiologisesti hyvaksyttavan suolan liuokseen sopivassa vesiva-liaineessa, tai erityisemmin lisaamalla jauhe- tai raemuodossa olevien hartsin ja ranitidiinin tai ranitidiini-suolan kuivaseokseen vetta.
« 7 92060
Erilaiset valmistemuodot voivat haluttaessa valinnaisesti sisaltåa tavallisia - ja/tai tehomakeutusaineita, aromiaineita ja/tai variaineita.
Keksinnon mukaiset farmaseuttiset valmisteet saattavat olla yksittaisannoksina tai usean annoksen muodossa. Yksittaisannos saattaa esimerkiksi olla kuivatuotteena, joka kasittaa joko hartsiadsorbaatin tai hartsin ja ranitidiinin tai ranitidiini-suolan (yhdessa sopivien lisaaineiden kanssa) sisallytettyna pienipussiin tai muuhun yksikkoannosastiaan. Sisalto voidaan sitten 1 isata veteen tai muuhun sopivaan valiaineeseen ennen k'ayttod. Yksittaisannos tai vedeton suspensio saattaa olla valmiiksi muodostettuna suspensiona sopivassa suunniteliussa yksikkopakkauksessa.
Seuraavat esimerkit A - E valaisevat keksinnon mukaisten hartsiadsorbaattien valmistusta.
Esimerkki A
10 g Amberi ite IRP-69:aa (sulfonihappohartsia natriumsuolana) pesti in vedella. Kosteaan hartsiin lisattiin ranitidiinihyd-rokloridiliuosta (20 g 100 ml:ssa vetta). Seosta sekoitettiin noin 3 tuntia huoneenlampotilassa. ja sitten kiinteå aine suo- • datettiin pois ja pestiin ensin vedella ja sitten asetonilla.
Tårna kuivattiin sitten kuivalla ilmal la huoneenlampotilassa. Kuivattu hartsiadsorbaatti sisalsi 37 paino-fc ranitidiinia ja 011 olennaisen mauton.
Esimerkki B
♦
Vapaan ranidiiniemaksen (15 g) liuos tislatussa vedessa . lisattiin Amberi ite IRP-64:n (karboksyylihappohartsi vapaassa happomuodossa) (35 g) vesisuspensioon tislatussa vedessa.
Seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlampotilassa, ja kiintea * 8 92060 aine kerattiin sitten ja pestiin ensin vedel la ja sitten asetonilla. Tuote kulvattiin tyhjiossa huoneenlampotilassa.
Kuivattu hartsiadsorbaatti sisalsi 27 paino-Ss ranitidiinia ja oli olennaisen mauton.
Esimerkki C
Noin 200 g Amberlite IRP-69:da suspendoitiin tislattuun veteen (2 litraa) ja sekoitettiin 30 minuuttia. Sitten sekoitus keskeytettiin ja suspensio sai asettua 30 minuuttia. Nesteker-ros poistettiin ja kiintea aine suspendoitiin uudelleen edel-leen 2 litraan tislattua vetta. Sekoitus- ja asettumismenettely toistettiin viela neljasti.
Sitten hartsi lisattiin 9 cm halkaisijan kromatografiakolon-niin. Ranitidiinihydrokloridin (10 % paino/til) liuosta tis-latussa vedessa laskettiin sitten kolonnin lapi painovoiman avulla kunnes kolonniin lisatyn ranitidiinihydrokloridin kon-sentraatio oli suunnilleen sama kuin eluoidun liuoksen kon-sentraatio.
Laakeresinaatti poistettiin kolonnista. pestiin vedella (3 x 200 ml), absoluuttisella etanolilla (3 x 200 ml) ja kuivattiin tyhjiossa, jolloin saatiin laakeresinaatti, joka sisalsi 51 ,, paino-fc/til. ranitidiiniemasekvivalenttia. jonka maku oli parantunut merkittavasti ranitidiinihydrokloridin makuun verrattuna.
Esimerkki D
Ranitidiinihydrokloridi (300 g) liuotettiin tislattuun veteen (1 litra). Tama lisattiin Amberlite IRP-80:aan (karboksyyli- ’ happohartsi kaliumsuolana) (200 g) ja saatua suspensiota sekoitettiin huoneenlampotilassa 3 tuntia. Sitten sekoittaminen keskeytettiin ja kiintea aines sai asettua 2 tuntia. Neste 9 92060 poistettiin, kiintea aine suspendoitiin uudelleen tislattuun veteen (1 litra), sekoitettiin 2 tuntia ja annettiin sitten asettua ennen nesteen poistamista.
Kiintea aine suspendoitiin uudelleen ranitidiinihydrokloridia (300 g) sisaltavåån tislattuun veteen (1 litra). 3 tunnin sekoituksen jålkeen kiintea aine eristettiin suodattamalla, pestiin tislatulla vedella (3 x 300 ml), pestiin absoluut-tisella etanolilla (3 x 300 ml) ja kuivattiin tyhjiossa. Saatu laakeresinaatti sisalsi 17 paino-Vtil ranitidiiniemasekviva-lenttia, ja oli olennaisen mauton.
Esimerkki E
Ranitidiinihydrokloridi (5,6 g) liuotettiin natriumhydroksidin (0,64 g) liuokseen tislatussa vedessa (100 ml). Tahan lisattiin Amberlite IRP-64:åa (10 g). Osoittautui, etta hartsi oli adsor-boinut 80 fc liuoksen ranitidiinihydrokloridista, jol loin saatiin laakeresinaatti, joka sisalsi 28 paino-Vpaino raniti-diiniem'asekvivalenttia. Laakeresinaatti eristettiin suodatta-malla, pestiin vedella (3 x 30 ml) ja absoluuttisella etanolilla (3 x 30 ml), ja kuivattiin tyhjiossa, jolloin saatiin olennaisen mauton tuote.
Seuraavat esimerkit 1-15 valaisevat keksinnon mukaisia farma- • · < seuttisia valmisteita, joissa laakeresinaatti on erityisesti edellå olevissa esimerkeissa kuvattu hartsiad-sorbaatti, eri-tyisemmin ranitidiini/Amberlite IRP-64-resinaatti. Muita laa-keresinaatteja, jotka on muodostettu saattamalla muita syn-teettisia kationinvaihtohartseja kontaktiin ranitidiinin tai : sen fysiologisesti hyvaksyttavan suolan kanssa, voidaan val-1 mistaa tuotteiksi samalla tavoin.
92060 10
Esimerkki F
Sekoitettuun Amberilite IRP-64 (22,2 g) suspensioon metano-lissa (70 ml) lisfittiin ranitidiinin vapaan emfiksen (7,8 g) metanoliliuoa (30 ml). Seoata aekoitettiin huoneen låmpotilassa 3 tuntia. Kiinteå aine erotettiln auodattamalla, pestiin metanoli11a (3 x 30 ml) ja kuivattiin tyhjdssfi låmpotilassa 50°C vakiopainoon. Saatu tuote oli valkoinen jauhe, joka sisfilsi 24,2 paino-% ranitidiini emfisekvivalenttia, jossa kitkerfi maku pfifiasiassa oli poistettu.
Eaim1?rkHi-g
Liuokseen, jossa oli ranitidiinin vapaata emfistfi (3 g) absoluuttisessa etanolissa (50 ml) lis&ttiin Amberiite IRP-64 (7 g). Seosta aekoitettiin paluujftfihdytt&en tunnin ja jfifihdy- « tettiin huoneen l&mpStilaan. Kiinteå aine erotettiin suodat-tamalla, pestiin absoluuttisella etanolilla (3 x 20 ml) ja kuivattiin tyhjSssfi låmpotilassa 50°C. Saatu tuote oli valkoinen jauhe, joka sisfilsi 27,2 paino-% ranitidiinin emfisekvivalenttia, jossa l&fikeaineen kitkerfi maku oli pfifiasiassa poistettu. Tuotteen vesisisfiltd oli 0,9 paino-%.
Bfilmarkki J
Liuokseen, jossa oli ranitidiinin vapaata emfistfi (20,0 g) teollisessa metyylispriissfi (IMS) (40 ml) lfimpStilassa 60°C lisfittiin sekoitettu liuos Amberiite IPR-64 (43,4 g) metyylispriissfi (IMS) (182 ml) lfimpStilassa 60°C. Saatu suspensio aekoitettiin lfimpStilassa 60°C kaksi tuntia ja jfifihdytettiin tfimfin jfilkeen vfihitellen sekoittaen huoneen lfimpStilaan.
Kiintefi aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin IMS:118 (3 x 64 ml) ja kuivattiin tyhjSssfi lfimpStilassa 50°C. Saatu tuote (63,2 g) sisfilsi noin 30 paino-% ranitidiinin emfisekvivalenttia.
i

Claims (5)

92060
1. Menetelmå synteettisen kationinvaihtohartsin kanssa komp-leksoidun ranitidiinin hartsiadsorbaatin valmistamiseksi, tunnettu siitå, ettå synteettinen kationinvaihtohartsi, joka on styreenin, akryylihapon tai metakryylihapon kopo-lymeeri vinyyliaromaattisen yhdisteen kanssa, saatetaan koske-tukseen ranitidiinin tai sen fysiologisesti hyvåksyttåvån suolan kanssa liuottimessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå kationinvaihtohartsin ioninvaihtoaktiivisuus on peråisin joko heikosti tai vahvasti happamista ryhmistå.
3. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå synteettinen kationinvaihtohartsi on styreenin ja divinyylibentseenin sulfonoitu kopolymeeri, tai metakryylihapon ja divinyylibentseenin kopolymeeri.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå synteettinen kationinvaihtohartsi on vapaassa happomuodossa oleva metakryylihappo/divinyylibentseeni-hartsi.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå tuotettu adsorbaatti sisåltåå 5 -70 % ranitidiinia ilmaistuna ranitidiinin vapaan emåksen painona hartsiadsorbaatin painosta. 1 4 92u60
FI892248A 1988-05-11 1989-05-10 Menetelmä ranitidiinin hartsiadsorbaatin valmistamiseksi FI92060C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888811167A GB8811167D0 (en) 1988-05-11 1988-05-11 Medicaments
GB8811167 1988-05-11
GB888816185A GB8816185D0 (en) 1988-07-07 1988-07-07 Medicaments
GB8816185 1988-07-07

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI892248A0 FI892248A0 (fi) 1989-05-10
FI892248L FI892248L (fi) 1989-11-12
FI92060B FI92060B (fi) 1994-06-15
FI92060C true FI92060C (fi) 1994-09-26

Family

ID=26293879

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI892248A FI92060C (fi) 1988-05-11 1989-05-10 Menetelmä ranitidiinin hartsiadsorbaatin valmistamiseksi

Country Status (35)

Country Link
US (1) US5032393A (fi)
JP (1) JP2944678B2 (fi)
KR (1) KR890016968A (fi)
CN (1) CN1027133C (fi)
AT (1) AT401614B (fi)
AU (1) AU624613B2 (fi)
BE (1) BE1002159A5 (fi)
CA (1) CA1337272C (fi)
CH (1) CH679011A5 (fi)
CY (1) CY1781A (fi)
DE (1) DE3915347C2 (fi)
DK (1) DK168934B1 (fi)
ES (1) ES2011573A6 (fi)
FI (1) FI92060C (fi)
FR (1) FR2631232B1 (fi)
GB (1) GB2218333B (fi)
GR (1) GR1000358B (fi)
HK (1) HK45094A (fi)
HU (2) HU204994B (fi)
IE (1) IE60722B1 (fi)
IL (1) IL90245A (fi)
IT (1) IT1232831B (fi)
LU (1) LU87515A1 (fi)
MX (1) MX173349B (fi)
MY (1) MY104013A (fi)
NL (1) NL8901188A (fi)
NO (1) NO175131C (fi)
NZ (1) NZ229064A (fi)
PH (1) PH27612A (fi)
PL (1) PL279377A1 (fi)
PT (1) PT90523B (fi)
RU (1) RU2033155C1 (fi)
SE (1) SE508343C2 (fi)
SG (1) SG48194G (fi)
YU (1) YU47674B (fi)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5219563A (en) * 1988-05-11 1993-06-15 Glaxo Group Limited Drug adsorbates
CA2002492A1 (en) * 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
GB8904182D0 (en) * 1989-02-23 1989-04-05 Glaxo Canada Pharmaceutical compositions
SE9003902D0 (sv) * 1990-12-07 1990-12-07 Astra Ab Solid dosage forms of a drug
GB8925484D0 (en) * 1989-11-10 1989-12-28 Glaxo Group Ltd Process
AU8546591A (en) * 1990-09-13 1992-04-15 Smithkline Beecham Corporation Non-aqueous liquid oral suspensions
SE9003903D0 (sv) * 1990-12-07 1990-12-07 Astra Ab New pharmaceutical formulations
HUT74642A (en) * 1990-12-21 1997-01-28 Richardson Vicks Inc Polyamine drug-resin complex
US5272137A (en) * 1992-02-14 1993-12-21 Mcneil-Pfc, Inc. Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives
JP3207494B2 (ja) * 1992-04-02 2001-09-10 ロート製薬株式会社 水性懸濁製剤
JP3278192B2 (ja) * 1992-04-03 2002-04-30 ロート製薬株式会社 徐放性液剤
GB9211148D0 (en) * 1992-05-26 1992-07-08 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
GB9221414D0 (en) * 1992-10-13 1992-11-25 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
MX9306393A (es) * 1992-10-16 1994-04-29 Glaxo Group Ltd Composiciones de ranitidina substancialmente libres de sabor amargo, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen.
EP0687174B1 (en) * 1993-03-05 2001-06-13 Hexal Ag Crystalline cyclodextrin inclusion complexes of ranitidine hydrochloride and process for their preparation
NO941358L (no) * 1993-04-16 1994-10-17 Mcneil Ppc Inc Vandig farmasöytisk suspensjon og fremgangsmåte for fremstilling derav
GB9324409D0 (en) * 1993-11-27 1994-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel composition
DK171127B1 (da) * 1994-04-22 1996-06-24 Gea Farmaceutisk Fabrik As Ranitidintablet med et hydroxypropylmethylcelluloseholdigt overtræk samt fremgangsmåde til at tilvejebringe dette overtræk
US5538737A (en) * 1994-11-30 1996-07-23 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of H2 -antagonists
RU2131264C1 (ru) * 1996-06-04 1999-06-10 Московское производственное химико-фармацевтическое объединение им.Н.А.Семашко Противоязвенное средство в виде таблеток и способ его получения
US5980882A (en) * 1997-04-16 1999-11-09 Medeva Pharmaceuticals Manufacturing Drug-resin complexes stabilized by chelating agents
CA2305179A1 (en) * 1997-09-30 1999-04-08 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Oral administration preparation
JP4283355B2 (ja) * 1997-11-10 2009-06-24 久光製薬株式会社 薬剤用徐放化剤及びそれを含有した徐放性医薬組成物
CA2309597A1 (en) * 1997-11-10 1999-05-20 Hiroshi Sorimachi Sustainedly releasing agents for medicines and sustainedly released medicinal compositions containing the same
RU2154469C2 (ru) * 1998-08-10 2000-08-20 Открытое акционерное общество фармацевтическая фирма "ЗДОРОВЬЕ" Способ получения таблеток ранитидина
RU2385155C2 (ru) * 1998-08-18 2010-03-27 Федеральное Государственное Унитарное Предприятие Государственный Научно-Исследовательский Институт "Биоэффект" (Фгуп Гнии "Биоэффект") Физически устойчивая рентгеноаморфная форма ранитидина гидрохлорида с повышенной противоязвенной активностью и способ ее получения
US6514492B1 (en) 1999-07-14 2003-02-04 Schering-Plough Veterinary Corporation Taste masking of oral quinolone liquid preparations using ion exchange resins
PT1200129E (pt) * 1999-07-14 2008-12-17 Schering Plough Ltd Máscara de sabor para preparações orais líquidas de quinolona com utilização de resinas de permuta iónica
GB9930058D0 (en) * 1999-12-20 2000-02-09 Novartis Ag Organic compounds
US7067116B1 (en) * 2000-03-23 2006-06-27 Warner-Lambert Company Llc Fast dissolving orally consumable solid film containing a taste masking agent and pharmaceutically active agent at weight ratio of 1:3 to 3:1
US20020031490A1 (en) * 2000-07-27 2002-03-14 Bellamy Simon Andrew Method for preparing resinates
US20030099711A1 (en) * 2001-08-29 2003-05-29 David Meadows Sustained release preparations
CN1615156B (zh) * 2002-01-18 2012-05-30 罗门哈斯公司 制备树脂酸酯的方法
US20050036977A1 (en) * 2003-08-11 2005-02-17 Dilip Gole Taste-masked resinate and preparation thereof
US20050142097A1 (en) * 2003-12-29 2005-06-30 Deepak Thassu Multiple active drug resin conjugate
US20050265955A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Mallinckrodt Inc. Sustained release preparations
EP1898913A1 (en) * 2005-06-28 2008-03-19 Ucb, S.A. Multiple active drug-resin conjugate
AU2006292946B2 (en) * 2005-09-21 2009-12-10 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Novel resinate complex of s-clopidogrel and production method thereof
ATE536867T1 (de) 2006-03-16 2011-12-15 Tris Pharma Inc Modifizierte freisetzungsformulierungen mit arznei-ion-austausch-harzkomplexen
CN100411626C (zh) * 2006-08-28 2008-08-20 浙江大学 缓释型碘补充剂的制备方法
US8287848B2 (en) 2006-10-03 2012-10-16 Tris Pharma Inc Formulations containing an ionic mineral-ion exchange resin complex and uses thereof
CN100450548C (zh) * 2006-12-22 2009-01-14 江苏奥赛康药业有限公司 一种波拉克林树脂组合物的口腔贴片及其制备方法
EA021392B1 (ru) * 2007-10-11 2015-06-30 Филип Моррис Продактс С.А. Бездымный табачный продукт
WO2009102830A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Eurand Inc Orally disintegrating tablet compositions of ranitidine and methods of manufacture
JP5560701B2 (ja) * 2008-12-26 2014-07-30 ライオン株式会社 ラニチジン含有医薬固形製剤及びラニチジン担持粒子の製造方法
JP5412966B2 (ja) * 2009-06-08 2014-02-12 ライオン株式会社 粒状製剤
US8357398B2 (en) * 2009-10-21 2013-01-22 Alitair Pharmaceuticals Inc. Benzonatate compositions and methods of use
CN102198118B (zh) * 2011-03-28 2012-08-29 于晓勇 一种治疗呕吐的口腔药物制剂及其制备方法
CN102138915A (zh) * 2011-03-28 2011-08-03 于晓勇 一种口服药物制剂及其制备方法
CA2880456A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Tris Pharma, Inc. Methylphenidate extended release chewable tablet
CN109890368B (zh) * 2016-11-01 2021-12-21 强生消费者公司 包含组胺h2受体拮抗剂和抗酸剂的液体口服药物剂型
CN112020350A (zh) 2018-04-27 2020-12-01 强生消费者公司 液体口服药物剂型

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR803638A (fr) * 1935-06-21 1936-10-05 Système de freinage pour portes coulissantes
US2828207A (en) * 1955-11-14 1958-03-25 Du Pont Fortification of feed
US2990332A (en) * 1958-04-02 1961-06-27 Wallace & Tiernan Inc Pharmaceutical preparations comprising cation exchange resin adsorption compounds and treatment therewith
US2970053A (en) * 1958-10-28 1961-01-31 Pfizer & Co C Oleandomycin resin adsorbate
US3138525A (en) * 1961-06-16 1964-06-23 Hoffmann La Roche Castor wax-amprotropine-resin compositions
US3949068A (en) * 1964-02-20 1976-04-06 University Of Alabama In Birmingham Medical And Educational Foundation Pharmaceutical compositions
GB1180233A (en) * 1966-02-23 1970-02-04 Jean Astruc Modified Spiramycin
US3624209A (en) * 1966-12-28 1971-11-30 Bristol Myers Co Composition for treatment of gastro-intestinal disorders
GB1218102A (en) * 1968-03-15 1971-01-06 Philips Nv Improvements in medicaments comprising drug/ion-exchange resin compounds
JPS5146154B2 (fi) * 1972-05-11 1976-12-07
GB1462356A (en) * 1973-07-10 1977-01-26 Beecham Group Ltd Pharmaceutical compositions
JPS51125708A (en) * 1974-07-23 1976-11-02 Beecham Group Ltd Production of betaalactam antibiotic complex
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
CY1306A (en) * 1980-10-01 1985-12-06 Glaxo Group Ltd Aminoalkyl furan derivative
IL63968A (en) * 1980-10-01 1985-10-31 Glaxo Group Ltd Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it
DE3264782D1 (en) * 1981-10-16 1985-08-22 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Medicinal formulation
GB8313217D0 (en) * 1983-05-13 1983-06-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
NZ215069A (en) * 1985-03-01 1988-06-30 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical composition with histamine h 2 -receptor antagonist
US4788055A (en) * 1985-12-09 1988-11-29 Ciba-Geigy Corporation Resinate sustained release dextromethorphan composition
JPS6369038A (ja) * 1986-09-10 1988-03-29 Canon Inc 光カ−ド記録媒体
US4795641A (en) * 1987-08-20 1989-01-03 Eastman Kodak Company Polymer blends having reverse phase morphology for controlled delivery of bioactive agents

Also Published As

Publication number Publication date
MX173349B (es) 1994-01-22
SG48194G (en) 1994-11-25
PH27612A (en) 1993-08-31
JP2944678B2 (ja) 1999-09-06
IL90245A0 (en) 1989-12-15
MX15983A (es) 1993-10-01
FI92060B (fi) 1994-06-15
NO175131B (no) 1994-05-30
NO891906D0 (no) 1989-05-10
JPH02111719A (ja) 1990-04-24
ES2011573A6 (es) 1990-01-16
CN1037651A (zh) 1989-12-06
DK229489D0 (da) 1989-05-10
GB8910706D0 (en) 1989-06-28
ATA112089A (de) 1996-03-15
GB2218333A (en) 1989-11-15
AU3461789A (en) 1989-11-16
CY1781A (en) 1995-10-20
DK168934B1 (da) 1994-07-11
DE3915347C2 (de) 1994-11-03
GB2218333B (en) 1991-11-06
SE8901671L (sv) 1989-11-12
HUT50036A (en) 1989-12-28
IT8947938A0 (it) 1989-05-10
DK229489A (da) 1989-11-12
NZ229064A (en) 1991-12-23
IE60722B1 (en) 1994-08-10
MY104013A (en) 1993-10-30
RU2033155C1 (ru) 1995-04-20
IT1232831B (it) 1992-03-05
YU47674B (sh) 1996-01-08
NO891906L (no) 1989-11-13
SE508343C2 (sv) 1998-09-28
CN1027133C (zh) 1994-12-28
HU211592A9 (en) 1995-12-28
YU97189A (en) 1990-06-30
DE3915347A1 (de) 1989-11-16
HU204994B (en) 1992-03-30
CH679011A5 (fi) 1991-12-13
FR2631232B1 (fr) 1993-11-19
GR1000358B (el) 1992-06-30
KR890016968A (ko) 1989-12-14
FI892248A0 (fi) 1989-05-10
AT401614B (de) 1996-10-25
BE1002159A5 (fr) 1990-08-14
IL90245A (en) 1994-04-12
CA1337272C (en) 1995-10-10
IE891527L (en) 1989-11-11
FI892248L (fi) 1989-11-12
FR2631232A1 (fr) 1989-11-17
SE8901671D0 (sv) 1989-05-10
HK45094A (en) 1994-05-13
NO175131C (no) 1994-09-07
US5032393A (en) 1991-07-16
GR890100314A (en) 1990-03-12
LU87515A1 (fr) 1990-06-12
PT90523A (pt) 1989-11-30
NL8901188A (nl) 1989-12-01
PL279377A1 (en) 1990-01-22
PT90523B (pt) 1994-10-31
AU624613B2 (en) 1992-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI92060C (fi) Menetelmä ranitidiinin hartsiadsorbaatin valmistamiseksi
US5219563A (en) Drug adsorbates
AP536A (en) Oral liquid compositions containing paroxetine resinate
US6287597B1 (en) Antihistaminic/decongestant compositions
US6306904B1 (en) Antihistaminic/antitussive compositions
US20030083354A1 (en) Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions
US6586469B2 (en) Antihistaminic/antitussive compositions
US20060269598A1 (en) Antihistaminic/Decongestant/Anticholinergic Compositions and Methods of Use
CA2029667A1 (en) Process
JPS5942318A (ja) 製薬組成物、その製造法及び応用
US20060269597A1 (en) Tannate Compositions and Methods of Use for the Treatment of Respiratory Tract Conditions
WO2004108092A2 (en) Tannate compositions and methods of use
HK1012288B (en) Oral liquid compositions containing paroxetine resinate

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: GLAXO GROUP LIMITED