NO175131B - Fremgangsmåte for fremstilling av et harpiksadsorbat av ranitidin - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av et harpiksadsorbat av ranitidinInfo
- Publication number
- NO175131B NO175131B NO891906A NO891906A NO175131B NO 175131 B NO175131 B NO 175131B NO 891906 A NO891906 A NO 891906A NO 891906 A NO891906 A NO 891906A NO 175131 B NO175131 B NO 175131B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ranitidine
- resin
- adsorbate
- cation exchange
- exchange resin
- Prior art date
Links
- 239000011347 resin Substances 0.000 title claims description 45
- 229920005989 resin Polymers 0.000 title claims description 45
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 title claims description 40
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 title claims description 31
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 title claims 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 12
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N ranitidine Chemical class [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 10
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 9
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 6
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 5
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 5
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 4
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 4
- SQKIRAVCIRJCFS-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.C=CC1=CC=CC=C1C=C SQKIRAVCIRJCFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 vinyl aromatic compound Chemical class 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;styrene Chemical class C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1C=C CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YFDUWSBGVPBWKF-UHFFFAOYSA-N Butyl salicylate Chemical class CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O YFDUWSBGVPBWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-UHFFFAOYSA-N N1'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methylthio]ethyl]-N1-methyl-2-nitroethene-1,1-diamine Chemical compound [O-][N+](=O)C=C(NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000380 Nyssa aquatica Nutrition 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical group [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
- A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye derivater av ranitidin. Disse kan anvendes i forbedrede formuleringer av ranitidin, spesielt til oral administrering.
Ranitidin, N-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]-thio]etyl]-N'-metyl-2-nitro-l,1-etendiamin, og dets fysiologisk akseptable salter er beskrevet og krevet beskyttet i britisk patentsøknad nr. 1565966, og en spesiell krystallinsk form av ranitidinhydroklorid er beskrevet og krevet beskyttet i britisk patentsøknad nr. 2084580B. I begge disse beskrivelser er det referanse til formuleringer for oral administrering, som kan ta form av for eksempel tabletter, kapsler, granuler, pulvere, løsninger, siruper, suspensjoner eller tabletter eller pastiller til bukkal administrering. Orale preparater av ranitidin er også beskrevet i britisk patentsøknad nr. 2142820A..
Ranitidin er en sterk histamin H2-antagonist, som i form av sitt hydrokloridsalt er vidt anvendt i behandling av tilstander hvor det er en fordel å senke mavens surhet. Slike tilstander inkluderer sår på mave og tolvfingertarm, tilbakeløpsøsofagitt og Zollinger-Ellison-syndrom. Ranitidin kan også anvendes profy-laktisk i kirurgiske prosedyrer, og i behandling av allergiske og inflammatoriske tilstander hvor histamin er en kjent formidler.
Oral administrering utgjør en foretrukket vei for administrering av ranitidin. Ranitidin har imidlertid, til felles med mange medikamentstoffer, en iboende bitter smak, og dette er en ulempe med visse typer orale preparater. Videre er det vel kjent at pasienter ikke kan fullføre en nødvendig medisinkur hvis de får forskrevet en oral presentasjon som er spesielt ubehagelig i smak. Problemene som resulterer fra den bitre smak av ranitidin, er spesielt akutte i slike formuleringer som tyggbare tabletter, granuler, pulvere, løsninger eller suspensjoner. I noen utstrek-ning kan den bitre smak maskeres ved anvendelse av søtnings- og/ eller aromastoffer, selv om dette ikke er helt tilfredsstillende, og en ubehagelig ettersmak kan fortsatt forbli i munnen. I til-legg kan det være omstendigheter hvorunder det er ønskelig eller uegnet å anvende et søtnings- og/eller aromastoff.
Forskjellige metoder er blitt beskrevet for å maskere den bitre smak forbundet med medikamentstoffet, inkludert anvendelse av ionbytteharpikser, og anvendelse av kationbytteharpikser er blitt beskrevet for å maskere den bitre smak av visse medikamenter som inneholder amin eller amingrupper. Eksempler på slike medikamenter inkluderer nikotinamid, difenhydramin, dekstrometorfan, klorfeniramin og pseudoefedrin. Anvendelse av ionbytteharpikser er imidlertid ikke blitt beskrevet som en måte for å maskere den bitre smak forbundet med H2-reseptor-antagonister, inkludert ranitidin.
Vi har nå funnet at smaken av ranitidin kan maskeres tilfredsstillende ved å danne et kompleks med en ionbytteharpiks, for å gi et harpiksadsorbat som i det vesentlige er fritt for den bitre smak forbundet med ranitidin.
Således tilveiebringer•foreliggende oppfinnelse et harpiksadsorbat som er et kompleks dannet mellom ranitidin og en syntetisk kationbytteharpiks, i henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet i krav 1.
Ved hjelp av ovennevnte fremgangsmåte maskeres smaken av ranitidin.
Den syntetiske kationbytteharpiks kan for eksempel være en kopolymer av styren eller akryl- eller metakrylsyre med en vinyl-aromatisk forbindelse slik som divinylbenzen, og harpiksen kan få sin utvekslingsaktivitet fra enten svakt eller sterkt sure grupper slik som karboksylsyre- eller sulfonsyregrupper. Eksempler på egnede harpikser er de som er kopolymerer av styren og divinylbenzen som er sulfonert, eller kopolymerer av metakrylsyre og divinylbenzen, inkludert slike som er tilgjengelige kommersielt som Dowex harpikser (tilgjengelige fra Dow Chemical Company) eller Amberlite harpikser (tilgjengelige fra Rohm & Haas). Harpiksen kan enten være i syreform eller i form av et salt med et alkali-metall (for eksempel natrium eller kalium).
Harpiksene bør være ikke-toksiske og farmasøytisk akseptable.
Ranitidin kan anvendes til å danne adsorbatet i form av enten sin frie base eller et fysiologisk akseptabelt salt. Slike salter inkluderer salter med uorganiske eller organiske syrer slik som hydroklorid, hydrobromid, sulfat-, acetat-, maleat-, suksinat-, fumarat- og askorbat-saltene.
Et spesielt foretrukket salt til anvendelse ved oppfinnelsen er hydroklorid.
Eksempler på adsorbater er de som dannes ved å bringe et salt av ranitidin, mer spesielt hydrokloridet, i kontakt med en sulfonert styren-divinylbenzenharpiks i saltform, mer spesielt natriumsalter (for eksempel Amberlite IRP-69), eller med en metakrylsyre-divinylbenzenharpiks i salt-form, mer spesielt kaliumsalter (for eksempel Amerlite IRP-88); eller ranitidin (fri base) med en metakrylsyre-divinylbenzen-harpiks i fri syreform (for eksempel Amberlite IRP-64).
Adsorbater dannet fra metakrylsyre-divinylbenzenharpiks i fri syreform er spesielt foretrukket. Slike adsorbater kan dannes ved å bringe harpiksen i kontakt med ranitidin i form av et salt (mer spesielt hydrokloridet) eller mer foretrukket med ranitidin som fri base.
Selv om alle forhold mellom ranitidin og harpiks i adsorbatet er innen rekkevidden av oppfinnelsen, kan ranitidin-innholdet i adsorbatet for eksempel være i området på 5% til 70% på et vekt-over-vekt-grunnlag, uttrykt i vekten av ranitidin som fri base. Ranitidininnholdet av adsorbatet er fortrinnsvis 15% til 55%, mer foretrukket 20% til 30%.
Resinadsorbatet kan fremstilles ved å blande den syntetiske kationbytteharpiks med en løsning av ranitidin-base eller et salt av dette (mer spesielt ranitidin hydroklorid) i et egnet løsnings-middel, for eksempel vann. Alternativt kan en løsning av ranitidin eller et salt av dette passeres gjennom en kolonne av kationbytte-harpiksen.
Harpiksadsorbatet kan inkorporeres i en farmasøytisk sammensetning til oral administrering, ved å anvende en eller flere fysiologisk akseptable bærere eller tilsetningsstoffer.
Således kan en farmasøytisk sammensetning til oral anvendelse i human- eller veterinær-medisin omfatte et harpiksadsorbat av ranitidin kompleksdannet med en syntetisk kationbytteharpiks, som dannes ved å bringe en syntetisk kationbytteharpiks i kontakt med ranitidin eller et fysiologisk akseptabelt salt av dette.
Mengden av ranitidin i den orale formulering er fortrinnsvis i området 50-600 mg, mer foretrukket 50-400 mg, og spesielt 150-3 00 mg pr. doseringsenhet uttrykt som vekten av fri base. Enhets-dosen kan administreres for eksempel en til fire ganger daglig, fortrinnsvis en eller to ganger. Den nøyaktige dose vil avhenge av naturen og alvorlighetsgraden av tilstanden som skal behandles, og det vil også forstås at det kan være nødvendig å gjøre rutine-messige variasjoner i dosering avhengig av pasientens alder og vekt.
Det fremstilte harpiksadsorbat kan benyttes i tabletter, kapsler, granuler, pulvere, tabletter eller pastiller til bukkal administrering eller væskepreparater slik som suspensjoner. Granuler og pulvere kan inntas direkte eller dispergeres i vann eller annen egnet bærer før administrering. Kapsler kan være av den harde eller myke gelatintype, inkludert tyggbare myke gelatinkapsler.
Tygge- eller suge-tabletter (inkludert støpte tyggbare tabletter) , tyggbare myke gelatinkapsler, granuler og vandige eller ikke-vandige suspensjoner representerer spesielle doseringsformer, hvorav tygge- eller sugetabletter, granuler og vandige eller ikke-vandige suspensjoner er spesielt foretrukket.
Sammensetningene kan utformes ved å anvende konvensjonelle bærere eller tilsetningsstoffer og veletablerte teknikker.
Således kan for eksempel granuler for direkte inntak eller for rekonstruering før administrering fremstilles ved å granulere harpiksadsorbatet med et bindemiddel (for eksempel polyvinyl-pyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose) og andre egnede tilsetningsstoffer slik som fyllstoffer (for eksempel sukkere slik som laktose, sukrose, dextrose, fruktose og mannose eller sukker-alkoholer slik som sorbitol, xylitol og mannitol). Tabletter av harpiksadsorbatet kan oppnåes ved å sammenpresse granuler med egnede tablettdannende hjelpemidler slik som smøremidler (for eksempel magnesiumstearat) og tilleggsbindemiddel. Støpte tyggbare tabletter kan fremstilles ved å inkorporere harpiksadsorbatet i en eller flere lavsmeltepunktsfettbaser (f.eks. triglycerid-baser). Kapsler kan fremstilles ved å dispergere restadsorbatet i en egnet bærer slik som fraksjonert kokosnøttolje, og anvende standardutstyr til fylling av myke og harde gelatinkapsler.
Vandige suspensjoner kan oppnåes ved å dispergere harpiksadsorbatet i en egnet vandig bærer slik som vann eller vandig alkohol (for eksempel etanol), eventuelt med tilsetning av egnete viskositetsfremmende middel (midler) (for eksempel cellulose-derivater eller xantangummi). Ikke-vandige suspensjoner kan oppnåes ved å dispergere harpiksadsorbatet i en egnet ikke-vann-basert bærer, eventuelt med tilsetning av egnet(e) viskositetsfremmende middel (midler) (for eksempel kolloidalt silisium-dioksyd, hydrogenerte spiselige fettstoffer eller aluminium-stearat). Egnete ikke-vandige bærere inkluderer for eksempel mandelolje, arachisolje, soyabønneolje eller fraksjonerte vegeta-bilske oljer slik som fraksjonert kokosnøttolje. Konserverings-middel (-midler) (for eksempel metyl, etyl, propyl- eller butyl-hydroksybenzoater, natriumbenzoat eller sorbinsyre) kan være inkludert som egnet.
Vannbaserte suspensjoner av harpiksadsorbatet kan om ønsket dannes in situ ved å tilsette harpiksen til en løsning av ranitidin eller et fysiologisk akseptabelt salt av dette i en egnet vandig bærer eller, mer foretrukket, ved å tilsette vann til en tørr blanding av harpiksen og ranitidinet eller ranitidinsaltet i pulver eller granulatform.
De forskjellige typer av preparat kan eventuelt inneholde masse- og/eller sterke søtningsmidler, aromastoffer og/eller fargestoffer.
Farmasøytiske preparater som inneholder harpiksadsorbat fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan presenteres for enkelt-eller multidose-anvendelse. En enkeltdose kan for eksempel presenteres som et tørrprodukt som omfatter enten harpiksadsorbatet eller en blanding av harpiksen og ranitidinet eller ranitidin-saltet (sammen med passende tilsetningsstoff(er)) inneholdt i en pose eller annen enhetsdosebeholder. Innholdet kan så tilsettes til vann eller annen egnet bærer før anvendelse. En enkelt-dose av en ikke-vandig suspensjon kan presenteres som en ferdig bestående suspensjon i en egnet utformet enhetspakke.
De følgende eksempler A til E illustrerer fremstillingen av harpiksadsorbater i henhold til oppfinnelsen.
Eksempel A
10 g [Amberlite IRP-69 (en sulfonsyreharpiks i natriumsalt-form)] ble vasket med vann. En løsning av ranitidinhydroklorid (20 g i 100 ml vann) ble tilsatt til den våte harpiks. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i omtrent 3 timer. Harpiksmaterialet ble filtrert av og vasket, først med vann og så med aceton. Dette ble så tørket ved å utsette det for tørr atmosfære ved romtemperatur. Det tørkede harpiksadsorbat inneholdt 37% ranitidin i vekt og var i det vesentlige smakløst.
Eksempel B
En løsning av ranitidin som fri base (15 g) i destillert vann (100 ml) ble tilsatt til en rørt suspensjon av Amberlite IRP-64 (en karboksylsyreharpiks i fri syreform) (35 g) i destillert vann (150 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer, og det faste stoff ble så oppsamlet og vasket, først med vann og så med aceton. Produktet ble tørket under vakuum ved romtemperatur. Det tørkete harpiksadsorbat inneholdt 27% ranitidin i vekt og var i det vesentlige smakløst.
Eksempel C
Omtrent 200 g Amberlite IRP-69 ble suspendert i destillert vann (2 liter) og rørt i 30 minutter. Røring ble så avbrutt og suspensjonen tillatt å avsette seg i 3 0 minutter. Væskelaget ble kastet og de faste stoffer resuspendert i ytterligere 2 liter destillert vann. Denne røring og avsettingsprosedyre ble gjentatt fire ganger til.
Harpiksen ble så pakket i en 9 cm i diameter kromatografi-kolonne. En løsning av ranitidinhydroklorid (10 vekt/vol.%) i destillert vann ble så passert gjennom kolonnen under gravita-sjonskraft inntil konsentrasjonen av ranitidinhydroklorid tilsatt til kolonnen var omtrent lik konsentrasjonen som ble eluert.
Medikamentresinatet ble fjernet fra kolonnen, vasket med vann (3x2 00 ml), absolutt etanol (3x2 00 ml) og tørket under vakuum for å gi et medikamentresinat som inneholdt 51 vekt% ranitidin-base-ekvivalent, hvorav smaken var signifikant forbedret sammenlignet med ranitidinhydroklorid.
Eksempel D
Ranitidinhydroklorid (300 g) ble løst i destillert vann (1 liter). Dette ble tilsatt til Amberlite IRP-88 (en karboksylsyreharpiks i kaliumsaltform) (200 g) og den resulterende suspensjon rørt ved romtemperatur i 3 timer. Røringen ble så avbrutt og det faste stoff tillatt å avsette seg i 2 timer.
Væsken ble kastet, det faste stoff resuspendert i destillert vann (1 liter), rørt i 2 timer og så tillatt å avsette seg før man kastet væsken.
Det faste stoff ble resuspendert i destillert vann (1 liter) som inneholdt ranitidinhydroklorid (3 00 g). Etter røring i 3 timer ble det faste stoff isolert ved filtrering, vasket med destillert vann (3 x 3 00 ml), vasket med absolutt etanol (3 x 3 00 ml) og tørket under vakuum. Det resulterende medikamentresinat inneholdt 17 vekt% ranitidinbase-ekvivalent og var i det vesentlige smakløst.
Eksempel E'
Ranitidinhydroklorid (5,6 g) ble løst i en løsning av natrium-hydroksyd (0,64 g) i destillert vann (100 ml). Til dette ble det tilsatt Amberlite IRP-64 (10 g) og den resulterende suspensjon rørt ved romtemperatur i 3 timer. Harpiksen ble funnet å ha absorbert 80% av ranitidinhydrokloridet fra løsningen og ga et medikamentresinat som inneholdt 28 vekt% ranitidinbase-ekvivalent. Medikamentresinatet ble isolert ved filtrering, vasket med vann
(3 x 30 ml) og absolutt etanol (3 x 30 ml) og tørket under vakuum, for å gi et produkt som i det vesentlige var smakløst.
De følgende eksempler 1 til 15 illustrerer farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen hvor medikamentresinatet spesielt er et harpiksadsorbat beskrevet i eksemplene ovenfor, mer spesielt et ranitidin-Amberlite IRP-64 resinat. Andre medikament-resinater dannet ved å bringe andre syntetiske kationbytteharpikser i kontakt med ranitidin eller et fysiologisk akseptabelt salt av dette kan utformes på lignende måte.
Eksempel 1 Tørre granuler
Medikamentresinatet, xylitol og peppermyntearoma ble blandet sammen, granulert ved å anvende en løsning av hydroksypropyl-cellulose i vandig etanol og så tørket.
Eksempel 2 Ty<gg>bar eller su<g>bar tablett
Det granulerte materiale fremstilt i (a) ovenfor blir sammenpresset til tabletter ved å anvende en egnet tablettpresse til-passet med passende stempler.
Eksempel 3 Tyggbar tablett
Alle pulverne med unntak av magnesiumstearatet ble blandet sammen for å gi en jevn blanding. Magnesiumstearatet ble så tilsatt og pulverne blandet en kort stund. Blandingen ble så sammenpresset for å gi tabletter med totalvekt omtrent 2,5 g, idet hver inneholdt 150 mg ranitidinbase-ekvivalent.
Eksempel 4 Vandig suspensjon
Medikamentresinatet blir dispergert i en løsning av hydroksypropylmetylcellulose i renset vann som inneholder de andre komponenter av formuleringen, og den resulterende suspensjon blir justert til volum og blandet godt.
Eksempel 5 Vandig suspensjon
Natriumsakkarin ble løst i hovedmengden av vannet, og xantangummi og Avicel RC591 ble tilsatt med kraftig blanding. Hydroksy-benzoatene og aromastoff ble løst i etanol og tilsatt til blandingen, fulgt av sorbitolløsningen, titaniumdioksyd og medikamentresinat. Den resulterende suspensjon ble laget opp til volum med vann og blandet ved å anvende en mikser med høy-skjærkraft, for å gi en homogen suspensjon.
Eksempel 6 Vandig suspensjon hvori medikamentresinatet blir blandet in situ.
Ranitidinhydrokloridet løses i en løsning av hydroksypropylmetylcellulose i renset vann som inneholder de andre komponentene av formuleringen. Harpiksen blir tilsatt, og den resulterende suspensjon justeres til volum og blandes godt.
Eksempel 7 Rekonstruerbar vandig suspensjon
Alle pulvere ble blandet sammen ved å anvende en egnet mikser for påfølgende fylling i en 150 ml flaske. Ved tiden for fordeling blir 80 ml drikkevann tilsatt, og blandingen rystes for å gi 100 ml suspensjon som inneholder 150 mg ranitidinbase-ekvivalent pr. 5 ml.
Eksempel 8 Rekonstruerbar vandig suspensjon hvori medikamentresinatet blir dannet in situ.
Eksempel 9 Rekonstruerbar vandig suspensjon hvori medikamentresinatet blir dannet in situ Eksempel 10 Rekonstruerbar enhetsdose, vandig suspensjon
Pulverne ble blandet sammen ved å anvende en egnet mikser og fylt i en enhetsdosebeholder. Dosene fremstilles ved å tømme pulveret i omtrent 2 0 ml drikkevann og røre i 3 0 sekunder.
Alternative sukkere slik som sorbitol, mannitol, dekstrose eller sukrose kan anvendes istedenfor xylitol. Alternative sterke løsningsmidler slik som natriumsakkarin, cyklamat, taumatin og acesulfam K kan anvendes istedenfor aspartam.
Eksempel li Rekonstruerbar enhetsdose, vannsuspensjon hvor medikamentresinatet blir dannet in situ
Metode som i eksempel 10.
Eksempel 12 Rekonstruerbar enhetsdose, vandig suspensjon hvori medikamentresinatet blir dannet in situ
Fremgangsmåte som i eksempel 10.
Eksempel 13 Ikke- vandig suspensjon
Medikamentresinatet og xylitol ble dispergert i hovedmengden av den fraksjonerte kokosnøttolje ved høyskjærsblanding. De gjen-værende ingredienser ble tilsatt og blandet inn ved å anvende en egnet mikser. Suspensjonen ble laget opp til volum med fraksjonert kokosnøttolje og blandet godt. Hver 5 ml suspensjon som inneholder 150 mg ranitidinbase-ekvivalent.
Alternative sukkere slik som mannitol, sorbitol, sukrose eller dekstrose kan anvendes istedenfor xylitol. Andre egnede oljer slik som arachisolje eller soyabønneolje kan anvendes istedenfor fraksjonert kokosnøttolje.
Eksempel 14 Tyggbar myk qelatinkapsel
Medikamentresinatet og andre pulvere blir dispergert i den fraksjonerte kokosnøttolje ved å anvende en egnet mikser med høyskjærkraft, og den resulterende suspensjon blir fylt i tyggbare myke gelatinkapsler. Hver kapsel inneholder 150 mg ranitidinbase-ekvivalent.
Eksempel 15 Støpt tyggbar tablett
Witepsol H15 og teobromaolje ble smeltet sammen og oppvarmet til 36°C. De faste stoffer ble inkorporert og den smeltede blanding støpt i tablettformede former. Etter at de var blitt gjort faste ble tablettene fjernet, idet hver tablett inneholdt 150 mg ranitidinbase-ekvivalent.
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et harpiksadsorbat av ranitidin kompleksdannet med en syntetisk kationbytteharpiks, karakterisert ved at en syntetisk kationbytteharpiks bringes i kontakt med ranitidin eller et fysiologisk akseptabelt salt av dette i løsning, idet den syntetiske kationbytteharpiks er en kopolymer av styren og divinylbenzen som er sulfonert eller er en kopolymer av metakrylsyre og divinylbenzen.
2. Fremgangsmte i henhold til krav 1,
karakterisert ved at den syntetiske kationbytteharpiks anvendes i syreform eller i form av et salt med et alkali-metall.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det som syntetisk kationbytteharpiks anvendes en metakrylsyre/divinylbenzenharpiks i fri syreform.
4. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det fremstilles et adsorbat som inneholder 5-70% ranitidin uttrykt i vekt av ranitidin som fri base basert på vekten av harpiksadsorbat.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 4, karakterisert ved at det fremstilles et adsorbat som inneholder 20-30% ranitidin.
6. Fremgangsmåte i henhold til et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at den syntetiske kationbytteharpiks bringes i kontakt med ranitidin eller ranitidinhydroklorid.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB888811167A GB8811167D0 (en) | 1988-05-11 | 1988-05-11 | Medicaments |
GB888816185A GB8816185D0 (en) | 1988-07-07 | 1988-07-07 | Medicaments |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO891906D0 NO891906D0 (no) | 1989-05-10 |
NO891906L NO891906L (no) | 1989-11-13 |
NO175131B true NO175131B (no) | 1994-05-30 |
NO175131C NO175131C (no) | 1994-09-07 |
Family
ID=26293879
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO891906A NO175131C (no) | 1988-05-11 | 1989-05-10 | Fremgangsmåte for fremstilling av et harpiksadsorbat av ranitidin |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5032393A (no) |
JP (1) | JP2944678B2 (no) |
KR (1) | KR890016968A (no) |
CN (1) | CN1027133C (no) |
AT (1) | AT401614B (no) |
AU (1) | AU624613B2 (no) |
BE (1) | BE1002159A5 (no) |
CA (1) | CA1337272C (no) |
CH (1) | CH679011A5 (no) |
CY (1) | CY1781A (no) |
DE (1) | DE3915347C2 (no) |
DK (1) | DK168934B1 (no) |
ES (1) | ES2011573A6 (no) |
FI (1) | FI92060C (no) |
FR (1) | FR2631232B1 (no) |
GB (1) | GB2218333B (no) |
GR (1) | GR1000358B (no) |
HK (1) | HK45094A (no) |
HU (2) | HU204994B (no) |
IE (1) | IE60722B1 (no) |
IL (1) | IL90245A (no) |
IT (1) | IT1232831B (no) |
LU (1) | LU87515A1 (no) |
MX (1) | MX173349B (no) |
MY (1) | MY104013A (no) |
NL (1) | NL8901188A (no) |
NO (1) | NO175131C (no) |
NZ (1) | NZ229064A (no) |
PH (1) | PH27612A (no) |
PL (1) | PL279377A1 (no) |
PT (1) | PT90523B (no) |
RU (1) | RU2033155C1 (no) |
SE (1) | SE508343C2 (no) |
SG (1) | SG48194G (no) |
YU (1) | YU47674B (no) |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5219563A (en) * | 1988-05-11 | 1993-06-15 | Glaxo Group Limited | Drug adsorbates |
CA2002492A1 (en) * | 1988-11-11 | 1990-05-11 | Sandra T. A. Malkowska | Pharmaceutical ion exchange resin composition |
GB8904182D0 (en) * | 1989-02-23 | 1989-04-05 | Glaxo Canada | Pharmaceutical compositions |
SE9003902D0 (sv) * | 1990-12-07 | 1990-12-07 | Astra Ab | Solid dosage forms of a drug |
GB8925484D0 (en) * | 1989-11-10 | 1989-12-28 | Glaxo Group Ltd | Process |
JPH06501003A (ja) * | 1990-09-13 | 1994-01-27 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 非水性液状経口懸濁液 |
SE9003903D0 (sv) * | 1990-12-07 | 1990-12-07 | Astra Ab | New pharmaceutical formulations |
JPH06504059A (ja) * | 1990-12-21 | 1994-05-12 | リチャードソン、ビックス、インコーポレーテッド | ポリアミン薬物−樹脂複合体 |
US5272137A (en) * | 1992-02-14 | 1993-12-21 | Mcneil-Pfc, Inc. | Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives |
JP3207494B2 (ja) * | 1992-04-02 | 2001-09-10 | ロート製薬株式会社 | 水性懸濁製剤 |
JP3278192B2 (ja) * | 1992-04-03 | 2002-04-30 | ロート製薬株式会社 | 徐放性液剤 |
GB9211148D0 (en) * | 1992-05-26 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
GB9221414D0 (en) * | 1992-10-13 | 1992-11-25 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
JPH08510989A (ja) * | 1992-10-16 | 1996-11-19 | グラクソ、グループ、リミテッド | ラニチジン組成物 |
NO941358L (no) * | 1993-04-16 | 1994-10-17 | Mcneil Ppc Inc | Vandig farmasöytisk suspensjon og fremgangsmåte for fremstilling derav |
GB9324409D0 (en) * | 1993-11-27 | 1994-01-12 | Smithkline Beecham Plc | Novel composition |
US5538737A (en) * | 1994-11-30 | 1996-07-23 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of H2 -antagonists |
US5980882A (en) * | 1997-04-16 | 1999-11-09 | Medeva Pharmaceuticals Manufacturing | Drug-resin complexes stabilized by chelating agents |
RU2209087C2 (ru) | 1997-11-10 | 2003-07-27 | Хисамицу Фармасьютикал Ко., Инк. | Агент для пролонгирования действия лекарственного препарата и лекарственная композиция на его основе |
JP4283355B2 (ja) * | 1997-11-10 | 2009-06-24 | 久光製薬株式会社 | 薬剤用徐放化剤及びそれを含有した徐放性医薬組成物 |
EP1200129B1 (en) * | 1999-07-14 | 2008-10-15 | Schering-Plough Ltd. | Taste masking of oral quinolone liquid preparations using ion exchange resins |
US6514492B1 (en) | 1999-07-14 | 2003-02-04 | Schering-Plough Veterinary Corporation | Taste masking of oral quinolone liquid preparations using ion exchange resins |
GB9930058D0 (en) * | 1999-12-20 | 2000-02-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7067116B1 (en) * | 2000-03-23 | 2006-06-27 | Warner-Lambert Company Llc | Fast dissolving orally consumable solid film containing a taste masking agent and pharmaceutically active agent at weight ratio of 1:3 to 3:1 |
US20020031490A1 (en) * | 2000-07-27 | 2002-03-14 | Bellamy Simon Andrew | Method for preparing resinates |
EP1429728A1 (en) * | 2001-08-29 | 2004-06-23 | SRL Technologies, Inc. | Sustained release preparations |
EP1467769B1 (en) * | 2002-01-18 | 2008-05-28 | Rohm and Haas Company | Use of a resinate in the preparation of a formulation for smoking cessation |
US20050036977A1 (en) * | 2003-08-11 | 2005-02-17 | Dilip Gole | Taste-masked resinate and preparation thereof |
US20050142097A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-06-30 | Deepak Thassu | Multiple active drug resin conjugate |
WO2007001300A1 (en) * | 2005-06-28 | 2007-01-04 | Ucb, S.A. | Multiple active drug-resin conjugate |
US20050265955A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Mallinckrodt Inc. | Sustained release preparations |
US20080226579A1 (en) * | 2005-09-21 | 2008-09-18 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Novel Resinate Complex of S-Clopidogrel and Production Method Thereof |
RU2435569C2 (ru) | 2006-03-16 | 2011-12-10 | Трис Фарма, Инк. | Композиции с модифицированным высвобождением, содержащие комплексы лекарственное вещество - ионообменная смола |
CN100411626C (zh) * | 2006-08-28 | 2008-08-20 | 浙江大学 | 缓释型碘补充剂的制备方法 |
US8287848B2 (en) | 2006-10-03 | 2012-10-16 | Tris Pharma Inc | Formulations containing an ionic mineral-ion exchange resin complex and uses thereof |
CN100450548C (zh) * | 2006-12-22 | 2009-01-14 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 一种波拉克林树脂组合物的口腔贴片及其制备方法 |
CN101877975A (zh) * | 2007-10-11 | 2010-11-03 | 菲利普莫里斯生产公司 | 无烟烟草产品 |
TW200938186A (en) * | 2008-02-13 | 2009-09-16 | Eurand Inc | Orally disintegrating tablet compositions of ranitidine and methods of manufacture |
JP5560701B2 (ja) * | 2008-12-26 | 2014-07-30 | ライオン株式会社 | ラニチジン含有医薬固形製剤及びラニチジン担持粒子の製造方法 |
JP5412966B2 (ja) * | 2009-06-08 | 2014-02-12 | ライオン株式会社 | 粒状製剤 |
US8357398B2 (en) * | 2009-10-21 | 2013-01-22 | Alitair Pharmaceuticals Inc. | Benzonatate compositions and methods of use |
CN102198118B (zh) * | 2011-03-28 | 2012-08-29 | 于晓勇 | 一种治疗呕吐的口腔药物制剂及其制备方法 |
CN102138915A (zh) * | 2011-03-28 | 2011-08-03 | 于晓勇 | 一种口服药物制剂及其制备方法 |
BR112015003120B1 (pt) | 2012-08-15 | 2022-08-09 | Tris Pharma , Inc | Tablete mastigável de liberação estendida de metilfenidato e seu uso |
US20200038376A1 (en) * | 2016-11-01 | 2020-02-06 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Liquid oral pharmaceutical dosage form comprising an histamine h2-receptor antagonist and an antacid |
US11433024B2 (en) | 2018-04-27 | 2022-09-06 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Liquid oral pharmaceutical dosage form |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR803638A (fr) * | 1935-06-21 | 1936-10-05 | Système de freinage pour portes coulissantes | |
US2828207A (en) * | 1955-11-14 | 1958-03-25 | Du Pont | Fortification of feed |
US2990332A (en) * | 1958-04-02 | 1961-06-27 | Wallace & Tiernan Inc | Pharmaceutical preparations comprising cation exchange resin adsorption compounds and treatment therewith |
US2970053A (en) * | 1958-10-28 | 1961-01-31 | Pfizer & Co C | Oleandomycin resin adsorbate |
US3138525A (en) * | 1961-06-16 | 1964-06-23 | Hoffmann La Roche | Castor wax-amprotropine-resin compositions |
US3949068A (en) * | 1964-02-20 | 1976-04-06 | University Of Alabama In Birmingham Medical And Educational Foundation | Pharmaceutical compositions |
GB1180233A (en) * | 1966-02-23 | 1970-02-04 | Jean Astruc | Modified Spiramycin |
US3624209A (en) * | 1966-12-28 | 1971-11-30 | Bristol Myers Co | Composition for treatment of gastro-intestinal disorders |
GB1218102A (en) * | 1968-03-15 | 1971-01-06 | Philips Nv | Improvements in medicaments comprising drug/ion-exchange resin compounds |
JPS5146154B2 (no) * | 1972-05-11 | 1976-12-07 | ||
GB1462356A (en) * | 1973-07-10 | 1977-01-26 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
JPS51125708A (en) * | 1974-07-23 | 1976-11-02 | Beecham Group Ltd | Production of betaalactam antibiotic complex |
GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
GB2084580B (en) * | 1980-10-01 | 1984-07-04 | Glaxo Group Ltd | Aminoalkyl furan derivative |
IL63968A (en) * | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
DE3264782D1 (en) * | 1981-10-16 | 1985-08-22 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Medicinal formulation |
GB8313217D0 (en) * | 1983-05-13 | 1983-06-22 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
NZ215069A (en) * | 1985-03-01 | 1988-06-30 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical composition with histamine h 2 -receptor antagonist |
US4788055A (en) * | 1985-12-09 | 1988-11-29 | Ciba-Geigy Corporation | Resinate sustained release dextromethorphan composition |
JPS6369038A (ja) * | 1986-09-10 | 1988-03-29 | Canon Inc | 光カ−ド記録媒体 |
US4795641A (en) * | 1987-08-20 | 1989-01-03 | Eastman Kodak Company | Polymer blends having reverse phase morphology for controlled delivery of bioactive agents |
-
1989
- 1989-05-09 IL IL9024589A patent/IL90245A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-05-10 IT IT8947938A patent/IT1232831B/it active
- 1989-05-10 CH CH1752/89A patent/CH679011A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-05-10 AU AU34617/89A patent/AU624613B2/en not_active Ceased
- 1989-05-10 CN CN89103232A patent/CN1027133C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-10 RU SU894614142A patent/RU2033155C1/ru active
- 1989-05-10 LU LU87515A patent/LU87515A1/fr unknown
- 1989-05-10 PL PL27937789A patent/PL279377A1/xx unknown
- 1989-05-10 KR KR1019890006425A patent/KR890016968A/ko active IP Right Grant
- 1989-05-10 ES ES8901601A patent/ES2011573A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-10 CA CA000599350A patent/CA1337272C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-10 NO NO891906A patent/NO175131C/no unknown
- 1989-05-10 SE SE8901671A patent/SE508343C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-05-10 JP JP1117167A patent/JP2944678B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-10 BE BE8900501A patent/BE1002159A5/fr active
- 1989-05-10 NZ NZ229064A patent/NZ229064A/en unknown
- 1989-05-10 US US07/349,999 patent/US5032393A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-10 GR GR890100314A patent/GR1000358B/el unknown
- 1989-05-10 PT PT90523A patent/PT90523B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-05-10 IE IE152789A patent/IE60722B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-05-10 AT AT0112089A patent/AT401614B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-10 GB GB8910706A patent/GB2218333B/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-10 DK DK229489A patent/DK168934B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-05-10 HU HU892349A patent/HU204994B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-05-10 MX MX1598389A patent/MX173349B/es unknown
- 1989-05-10 FR FR8906102A patent/FR2631232B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-10 FI FI892248A patent/FI92060C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-05-10 DE DE3915347A patent/DE3915347C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-10 PH PH38630A patent/PH27612A/en unknown
- 1989-05-10 YU YU97189A patent/YU47674B/sh unknown
- 1989-05-11 MY MYPI89000634A patent/MY104013A/en unknown
- 1989-05-11 NL NL8901188A patent/NL8901188A/nl active Search and Examination
-
1994
- 1994-04-08 SG SG48194A patent/SG48194G/en unknown
- 1994-05-05 HK HK45094A patent/HK45094A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-28 HU HU95P/P00512P patent/HU211592A9/hu unknown
- 1995-10-20 CY CY178195A patent/CY1781A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO175131B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et harpiksadsorbat av ranitidin | |
US5219563A (en) | Drug adsorbates | |
US5102665A (en) | Pharmaceutical compositions | |
US5593685A (en) | Ranitidine compositions | |
US20030083354A1 (en) | Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions | |
JPH0482832A (ja) | 医薬組成物 | |
US5468504A (en) | Effervescent pharmaceutical compositions | |
CN112334134A (zh) | 氨氯地平制剂 | |
RU2108097C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая соль ранитидина и карбоксилата висмута, и способ ее получения | |
EP3095466B1 (en) | Pharmaceutical formulations with improved solubility and stability | |
CA2099585C (en) | Pharmaceutical compositions | |
JPH09501680A (ja) | H▲下2▼−アンタゴニストの経口組成物 | |
JPH0892087A (ja) | 医薬組成物 | |
EP0574624B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
JPWO2021062061A5 (no) |