JPH0892087A - 医薬組成物 - Google Patents

医薬組成物

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JPH0892087A
JPH0892087A JP7221564A JP22156495A JPH0892087A JP H0892087 A JPH0892087 A JP H0892087A JP 7221564 A JP7221564 A JP 7221564A JP 22156495 A JP22156495 A JP 22156495A JP H0892087 A JPH0892087 A JP H0892087A
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nizatidine
methyl
nitroethyleneamine
methylthio
water
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JP7221564A
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English (en)
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Mary K Mccauley
メアリー・ケイ・マッコーリー
Kenneth P Moder
ケネス・フィリップ・モダー
Jeffrey L Speakman
ジェフリー・リン・スピークマン
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
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    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ニザチジンを有効成分として含む医薬品にお
いて、不快なイオウ様の臭いのない新規な医薬組成物を
提供すること。 【解決手段】 水の存在下に加熱することによりＮ−メ
チル−１−メチルチオ−２−ニトロエチレンアミンを除
去したニザチジンを含有する医薬組成物を提供する。ま
た、Ｎ−メチル−１−メチルチオ−２−ニトロエチレン
アミン含有ニザチジンを水の存在下に加熱することによ
りＮ−メチル−１−メチルチオ−２−ニトロエチレンア
ミンを除去することを特徴とするニザチジンの一形体の
製造方法、およびそのように製造されたニザチジンの形
体をも提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬品に関する。さ
らに詳しくは、本発明は薬物ニザチジンの新規な医薬組
成物に関する。本発明はさらに新規な形体のニザチジン
およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】すべての薬物は、その有効成分に加え
て、さらに種々の濃度の関連物質を含有している。該関
連物質の種類および量は、その薬物が製造された方法に
応じて変化する。このように、製造方法が異なることに
より、ひとつの薬物において異なった形体が得られるこ
とになる。ニザチジンは、有効成分がＮ−[２−[[[２−
(ジメチルアミノ)メチル]−４−チアゾリル]メチル]チ
オ]エチル−Ｎ'−メチル−２−ニトロ−１,１−エテン
ジアミンである薬物の一般名である。該化合物は、十二
指腸潰瘍およびその他の胃腸疾患の治療に用いられるヒ
スタミンＨ2受容体拮抗剤である。
【０００３】ニザチジンの製造方法は、米国特許第４５
８７３４４号、同第４７７７２６０号、同第４９０４７
９２号および同第５３３４７２５号に記載されている。
これらの方法のすべてにおいて、強い不快な臭いのする
化合物が存在する。米国特許第４９０４７９２号および
同第５３３４７２５号に記載された方法の最終工程で
は、どちらにおいても同じ反応、すなわち２−(２−ジ
メチルアミノメチル−４−チアゾリルメチルチオ)エチ
ルアミンとＮ−メチル−１−メチルチオ−２−ニトロエ
チレンアミンとの反応が含まれる。その実施例には反応
溶媒として水の使用が記載されている。米国特許第４５
８７３４４号に記載された方法の最終工程では、Ｎ−メ
チル−Ｓ−メチル−Ｎ'−[２−(２−ジメチルアミノメ
チルチアゾール−４−イルメチルチオ)エチルイソチオ
ウレアとニトロメタンの反応が行われる。米国特許第４
９０４７９２号、同第５３３４７２５号および同第４８
５７３４４号に記載された方法の最終工程では、特に不
快なイオウ様の臭いのするメタンチオールが生成され
る。米国特許第４７７７２６０号に記載された方法の最
終工程では、Ｎ−[２−[[[２−(ジメチルアミノ)メチ
ル]−４−チアゾリル]メチル]チオ]エチル−２−ニトロ
−１−フェノキシ−１−エテンアミンとメチルアミンと
の反応が行われる。この反応ではメタンチオールが形成
されない。異なる残留物質が存在するゆえに、製造法の
異なるニザチジンはその各形体が異なることが認識され
よう。
【０００４】ニザチジンの医薬組成物は現在、商品名Ａ
ＸＩＤ(イーライ・リリー・アンド・カンパニー社の登
録商標である)としてゼラチンカプセル剤の剤形で市販
されている。該カプセル剤は特徴的なイオウ様の臭いを
放出する。この臭いは、該カプセル剤に添付されている
効能書に記載されており、またフィジシァンズ・デスク
・レファレンス(ＰＤＲ：医師用添付文書集)第４８版
(１９９４年)の第１２０８頁[アメリカ合衆国０７６４
５−１７４２ニュージャージー州モントベールのメディ
カル・エコノミクス・データ・プロダクション・カンパ
ニー製]などの医師用マニュアルにも記載されている。
【０００５】本発明者らは、ニザチジンを含む市販のゼ
ラチンカプセル剤の臭いの源が、その有効成分ではな
く、薬物内の痕跡量の関連物質、すなわちＮ−メチル−
１−メチルチオ−２−ニトロエチレンアミンであること
を見い出した。これは、米国特許第４９０４７９２号お
よび同第５３４４７２５号に記載されたニザチジンの製
造法における出発物質の一つである。上記市販製剤中の
ニザチジンには、この関連物質が約１５０ｐｐｍ含まれ
ることを見い出した。また、温度を上げた水中において
は、Ｎ−メチル−１−メチルチオ−２−ニトロエチレン
アミン含有ニザチジンからＮ−メチル−１−メチルチオ
−２−ニトロエチレンアミンが除去されうることを見い
出した。市販のゼラチンカプセル剤の臭いが、活性成分
が触媒となって、カプセルの内部に存在するＮ−メチル
−１−メチルチオ−２−ニトロエチレンアミンと水との
反応に由来するものであると考えられる。すなわち、該
反応によりメタンチオールが生成し、該メタンチオール
が大気中で酸化して臭いの原因であるジメチルジスルフ
ィドとなる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】したがって、ニザチジ
ンを有効成分として含む医薬品において、不快なイオウ
様の臭いのない新規な医薬組成物を提供することが要求
されている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、水の存在下に
加熱することによりＮ−メチル−１−メチルチオ−２−
ニトロエチレンアミンを除去したニザチジンを含む医薬
組成物を提供する。また本発明は、Ｎ−メチル−１−メ
チルチオ−２−ニトロエチレンアミン含有ニザチジンを
水の存在下に加熱することによりＮ−メチル−１−メチ
ルチオ−２−ニトロエチレンアミンを除去することを特
徴とするニザチジンの一形体の製造方法、およびそのよ
うに製造されたニザチジンの形体をも提供する。本発明
は、ニザチジンが、Ｎ−メチル−１−メチルチオ−２−
ニトロエチレンアミン含有ニザチジンを水の存在下に加
熱することによりＮ−メチル−１−メチルチオ−２−ニ
トロエチレンアミンを除去する工程を特徴とする方法に
よって得られる形体のニザチジンであることを特徴とす
る、無臭のニザチジンの医薬組成物を提供する。
【０００８】本発明の医薬組成物は、常套の方法によっ
て製剤化することができ、たとえば、錠剤、咀しゃく
錠、カプセル剤、液剤、非経口注射液、経鼻スプレー剤
または散剤、トローチ剤、坐剤、経皮パッチ剤および懸
濁剤などが挙げられる。通常、これらの医薬組成物に
は、所望の用量および使用される組成物の種類に応じ
て、全体の約０.５〜約５０重量％のニザチジンが含ま
れる。しかし、ニザチジンの量は、有効量、すなわち治
療を必要とする患者に所望の用量を提供するニザチジン
の量として決定されるのが一番よい。
【０００９】カプセル剤は、ニザチジンを適当な希釈剤
と混合し、適当な量の該混合物をカプセル中に充填する
ことによって製造される。通常使用される希釈剤として
は、多種多様のデンプン類、粉末セルロース(特に、結
晶および微結晶セルロース)、果糖,マンニトールおよび
白糖などの糖類、穀物粉末および同種の食用粉末などの
不活性な粉末物質が挙げられる。
【００１０】錠剤は、直接圧縮製錠法、湿式造粒法また
は乾式造粒法によって製造される。それらの製剤は、通
常、希釈剤、結合剤、滑沢剤および崩壊剤とニザチジン
を混合して製造される。使用される希釈剤としては、種
々のデンプン類、乳糖、マンニトール、カオリン、リン
酸または硫酸カルシウムなどの無機塩類および粉糖が挙
げられる。粉末セルロース誘導体も有用である。使用さ
れる錠剤用結合剤としては、デンプン、ゼラチン、およ
び乳糖、果糖、ブドウ糖などの糖類が挙げられる。天然
および合成ゴム類もまた有用であり、たとえば、アルギ
ン酸塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど
が挙げられる。ポリエチレングリコール、エチルセルロ
ースおよびロウもまた結合剤として有用である。
【００１１】錠剤を製剤するには、錠剤成分と杵が臼の
中でくっつくのを防ぐために、滑沢剤も必要である。滑
沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびカル
シウム、ステアリン酸ならびに水添植物油などの滑性の
高い固体から選ばれる。錠剤の崩壊剤は、錠剤を湿らせ
た場合に膨潤して錠剤を粉砕し、有効成分を放出させる
物質である。デンプン類、クレー、セルロース、アルギ
ン酸ならびにアルギン酸塩およびゴム類などが挙げられ
る。さらに詳しくは、トウモロコシおよびジャガイモデ
ンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木質
セルロース、乾燥天然海綿、カチオン交換樹脂、アルギ
ン酸、グアーゴム、柑橘類パルプおよびカルボキシメチ
ルセルロースならびにラウリル硫酸ナトリウムなどが使
用できる。
【００１２】胃の強い酸から有効成分を保護するため
に、腸溶製剤がしばしば用いられる。このような製剤
は、酸性環境において不溶性であり塩基性環境において
可溶性のポリマーのフィルムで、固体投与剤形をコーテ
ィングすることによって製造される。フィルムの具体例
としては、セルロースアセテートフタレート、ポリビニ
ルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースアセテートスクシネートが挙げられる。新規な
形体のニザチジンは、腸溶組成物として製剤するのが好
ましく、腸溶ペレットがさらに好ましい。
【００１３】錠剤は、香味剤やシーラントとして糖でコ
ーティングされるかまたは錠剤の溶解特性を変更するた
めにフィルム様保護剤でコーティングされることが多
い。ニザチジンは、常套の技法によって、製剤の中にマ
ンニトールなどの大量の快い風味のある物質を使用する
ことによって、咀しゃく剤として製剤することもでき
る。発泡錠などの速溶解性錠剤製剤もまた、患者が該投
与剤形を服用するのを確実にするため、および固体の物
体を飲み込むことが困難な患者の悩みを回避するために
頻繁に用いられる。
【００１４】有効成分を坐剤として投与することが望ま
れる場合、通常の基剤を用いてよい。カカオバターが慣
例の坐剤基剤であり、その融点をわずかに高めるため
に、これにロウを添加するような変更をしてもよい。水
と混和しうる坐剤基剤(特に種々の分子量のポリエチレ
ングリコールなど)も広範に使用しうる。最近、経皮パ
ッチ剤が普及している。代表的には、それは、薬物が溶
解または部分溶解した樹脂組成物からなり、該組成物を
保護するフィルムによって皮膚に接触して保持される。
近年、数多くの特許がこの分野に出現している。さら
に、より複雑なパッチ組成物、特に、薬物が浸透圧の作
用で吸引される無数の孔のあいた膜をもつものなども用
いられている。市販のニザチジンのうちで、放出される
臭いが特に強くかつ不快であるのは液剤であることがわ
かっている。したがって、水性液剤または発泡錠製剤で
ある本発明の医薬組成物は、本発明の特に利点となる具
体例である。
【００１５】２−(２−ジメチルアミノメチル−４−チ
アゾリルメチルチオ)エチルアミンとＮ−メチル−１−
メチルチオ−２−ニトロエチレンアミンとの反応(米国
特許第４９０４７９２号および同第５３３４７２５号に
記載の方法)によって製造されたニザチジンは、Ｎ−メ
チル−１−メチルチオ−２−ニトロエチレンアミンに加
えて、２つの関連物質を含むことが確認されている。そ
れらは、Ｎ,Ｎ'−ビス[２−[[[２−[２−(ジメチルアミ
ノ)メチル]−４−チアゾール]メチル]チオ]エチル]−２
−ニトロ−１,１−エテンジアミンおよびＮ,Ｎ'−ジメ
チル−２−ニトロ−１,１−エテンジアミンである。こ
れらを含有するニザチジンを水の存在下に加熱すること
によって新規な形体に変換すると、これらの２つの関連
物質は除去されないことが確認されている。
【００１６】本発明の別の態様において、本発明は、ニ
ザチジンがＮ−メチル−１−メチルチオ−２−ニトロエ
チレンアミンを含有せず、Ｎ,Ｎ'−ビス[２−[[[２−
[２−(ジメチルアミノ)メチル]−４−チアゾール]メチ
ル]チオ]エチル]−２−ニトロ−１,１−エテンジアミン
およびＮ,Ｎ'−ジメチル−２−ニトロ−１,１−エテン
ジアミンを含有する形体であるニザチジンの医薬組成物
を提供する。本発明のさらに別の態様において、本発明
は、Ｎ−メチル−１−メチルチオ−２−ニトロエチレン
アミン含有ニザチジンを水の存在下に加熱することによ
りＮ−メチル−１−メチルチオ−２−ニトロエチレンア
ミンを除去することを特徴とするニザチジンの一形体の
製造方法を提供する。
【００１７】本発明方法によってＮ−メチル−１−メチ
ルチオ−２−ニトロエチレンアミンを除去するのに必要
な時間の長さは、該方法を実行する条件および出発物質
のニザチジンが含有するＮ−メチル−１−メチルチオ−
２−ニトロエチレンアミンの量に左右される。該Ｎ−メ
チル−１−メチルチオ−２−ニトロエチレンアミン含有
ニザチジンが新規形体へ変換するのに要する時間は、代
表的には、２〜２４時間の範囲である。該製造方法が好
ましい反応条件において行われる場合、変換は、通例４
〜２０時間以内、代表的には６〜１２時間以内に完了す
る。
【００１８】アセトンなどの有機溶媒の存在は、Ｎ−メ
チル−１−メチルチオ−２−ニトロエチレンアミン含有
ニザチジンの新規形体への変換を妨害する。したがっ
て、該変換反応は、水中で行うのが好ましい。Ｎ−メチ
ル−１−メチルチオ−２−ニトロエチレンアミン含有ニ
ザチジンの加熱は、７０〜１１０℃の温度範囲で行うの
が好ましく、９０〜１０５℃がさらに好ましい。還流下
に加熱するのが最も好ましい。Ｎ−メチル−１−メチル
チオ−２−ニトロエチレンアミン含有ニザチジンの加熱
は、ニザチジン１ｋｇ当たり０.３〜２.０リットルの水
の存在下に行うのが好ましく、０.４５〜０.５５リット
ルがより好ましく、０.５リットルが特に好ましい。Ｎ
−メチル−１−メチルチオ−２−ニトロエチレンアミン
含有ニザチジン１ｋｇ当たりの水の量がこの範囲にある
場合、該ニザチジンを水に完全に溶解することが可能で
あり、またそのことは本発明の利点である。濾過ケーキ
の状態のように、出発物質のニザチジンに有機溶媒が存
在するならば、本発明方法を行いながら蒸留によって有
機溶媒を除去するのが好ましい。
【００１９】本発明方法に用いるニザチジンには、Ｎ−
メチル−１−メチルチオ−２−ニトロエチレンアミンが
５０００ｐｐｍ以下の量で含まれているのが適当であ
る。２０００ｐｐｍ以下、たとえば４０〜１５００ｐｐ
ｍが好ましい。本発明方法において出発物質として用い
るＮ−メチル−１−メチルチオ−２−ニトロエチレンア
ミン含有ニザチジンは医薬的に許容しうる純度であって
もなくてもよいことが認識されよう。したがって、Ｎ−
メチル−１−メチルチオ−２−ニトロエチレンアミン含
有ニザチジンを水の存在下に加熱する工程中または工程
後に、炭素処理工程または結晶化工程などの１つまたは
それ以上の精製工程を行うのが必要および／または望ま
しい。本発明方法には、これらすべての工程が包含され
る。
【００２０】加熱工程に続いて結晶化工程を行うのが好
ましい。結晶化は、アセトン、エタノール、水およびそ
の混合物から選ばれる溶媒を用いて行うのが好ましい。
特に好ましい溶媒はアセトンと水の混合物である。Ｎ−
メチル−１−メチルチオ−２−ニトロエチレンアミン含
有ニザチジンを水中で加熱した後、得られる溶液を冷却
し、アセトンを加えて結晶化を行うという手順が好適で
ある。本発明方法のさらなる利点は、新規な形体のニザ
チジンが高収率で得られ、かつ関連物質の量が増加しな
いことである。本発明方法によって製造されたニザチジ
ンの形体は新規であり、すなわち本発明のさらに別の態
様であると確信する。本発明のさらに他の態様におい
て、本発明はＮ−メチル−１−メチルチオ−２−ニトロ
エチレンアミンを含有せず、Ｎ,Ｎ'−ビス[２−[[[２−
[２−(ジメチルアミノ)メチル]−４−チアゾール]メチ
ル]チオ]エチル]−２−ニトロ−１,１−エテンジアミン
およびＮ,Ｎ'−ジメチル−２−ニトロ−１,１−エテン
ジアミンを含有する形体であるニザチジンを提供する。
次に述べる実施例は、本発明を具体的に記載したもので
ある。
【００２１】
【発明の実施の形態】実施例１ 新規な形体のニザチジンの製造 Ｎ,Ｎ'−ビス[２−[[[２−[２−(ジメチルアミノ)メチ
ル]−４−チアゾール]メチル]チオ]エチル]−２−ニト
ロ−１,１−エテンジアミン、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−２−
ニトロ−１,１−エテンジアミンおよび１１８２ｐｐｍ
のＮ−メチル−１−メチルチオ−２−ニトロエチレンア
ミンを含有するニザチジン(３０g)と水(１４.４g)を、
コンデンサーを具備した適当なフラスコ(１００ml)中で
合わせる。フラスコの内容物を１００℃に加熱する。最
初、該混合物は撹拌不可能である。ほぼ５０〜６０℃に
おいて溶解が起こり、その時点で撹拌を開始する。内容
物を９７〜１０２℃で７時間撹拌する。次いで内容物を
ほぼ８０℃まで放冷した後、適当な結晶化フラスコ(５
００ml)に移す。次いで元の処理フラスコをアセトン(２
×５０ml)で濯ぎ、洗液を結晶化フラスコに加える。次
いでアセトン(１００ml)を結晶化フラスコに加える(追
加アセトンの合計量は２００mlである)。内容物を室温
で１時間撹拌する。次いでフラスコを０℃まで１時間で
冷却する。次いでフラスコを氷／アセトン浴で−１０〜
−５℃まで冷却し、３時間撹拌する。濾過を行って結晶
を単離する。予め−１０〜−５℃に冷却したアセトン
(５０ml)で濯ぎ、次いでこの洗液を用いて単離した結晶
を洗う。予め−１０〜−５℃に冷却したアセトン(５０m
l)で結晶を再度洗う。次いで結晶を６０℃の真空オーブ
ン中で一夜乾燥する。生成物には、Ｎ,Ｎ'−ビス[２−
[[[２−[２−(ジメチルアミノ)メチル]−４−チアゾー
ル]メチル]チオ]エチル]−２−ニトロ−１,１−エテン
ジアミンおよびＮ,Ｎ'−ジメチル−２−ニトロ−１,１
−エテンジアミンが含まれており、Ｎ−メチル−１−メ
チルチオ−２−ニトロエチレンアミンは検出されない。
【００２２】上記方法で製造されたニザチジンの無臭特
性は、下記の試験方法によって証明される。０.７５gの
ニザチジンを２２mlのヘッドスペース法用バイアル(パ
ーキン・エルマー製)に入れる。このニザチジンに１０m
lの水を加える。刻み目入りの蓋(crimp top cap)でバイ
アルに蓋をする。この蓋は、片側をＰＴＦＥでコーティ
ングしたブチルラバーの隔壁を有している。密封したバ
イアルを６０℃のオーブン中にほぼ２４時間保管する。
このように調製した１または２時間後、バイアルを振と
うして完全に溶解させる。２４時間後、バイアルを開封
することにより、臭いを容易に検出することができる。
別法として、バイアルの内容物をパージおよびトラップ
／ＧＣ／ＭＳ分析に付してもよい。
【００２３】上記過程において、ニザチジン中のＮ−メ
チル−１−メチルチオ−２−ニトロエチレンアミンは、
水の存在によって崩壊し、メタンチオールを放出する。
メタンチオールは容易に二量体化してジメチルスルフィ
ドになり、これをこの試験方法で測定する。適当なキャ
リヤーガスを用いてバイアルの内容物を１１分間連続的
にパージする。揮発性有機物をパージおよびトラップ装
置内の収着トラップに捕捉する。分析を行う時点で、該
トラップを素早く加熱し、捕捉された有機物を脱着せし
めてガスクロマトグラフ装置に通す。この方法のあとの
部分は典型的なＧＣ／ＭＳ分析である。内部標準として
２−ブロモ−１−クロロプロパンを用いる。
【００２４】実験条件の詳細： 装置： パージおよびトラップ：Ｔekmar ＬＳＣ 2000 Ｔekmar
model 4000；Ｔenax(商標)およびシリカゲル含有トラッ
プ；熱移送ラインを経てＧＣに連結 ガスクロマトグラフ／質量分析計：ＶＧ Ｔrio-2,ジェ
ットセパレータインターフェースを具備 クロマトグラフィー用カラム：１％ＳＰ−1000／Ｃarbo
pack Ｂを充填した６ft×２mmＩＤガラスカラム,６０／
８０メッシュ pr スペルコ・インコーポレイテッド(Sup
elco,Inc.)製 条件： パージおよびトラップ： パージ流速：２０ml／分 パージ時間：１１.０分間 脱着温度：最高１８０℃ 脱着時間：３〜６分間 ＧＣ／ＭＳ： 電子エネルギー：７０ボルト(公称) マス・レンジ：４２〜２８０ 走査時間：２走査／秒 熱源温度：２００℃ ＧＣ温度プロフィール：３５℃,定温５分；８℃／分で
２２０℃まで昇温；定温１０分 インジェクター温度：１８０℃ キャリヤーガス：ヘリウム
【００２５】実施例２ (ａ)ニザチジンの水性製剤 成分 W/V％ ニザチジン １.５０ 水＋三塩基性リン酸ナトリウム・１２水和物 １５.０ ＋二塩基性リン酸ナトリウム(pH＝約８.５) ベンジルアルコール ＮＦ ０.１２０ メチルパラベン ＮＦ ０.１００ プロピルパラベン ＮＦ ０.０５００ グリセリン,９９％ ＮＦ １４.０ 果糖 ９５ ２５.０ 白糖,ビーツ ＵＳＰ ３２.０ プロスイート(Prosweet)Ｇブレンド ２.００ (売薬甘味剤) サッカリンのナトリウム塩 ０.２５０ ソルビトール ＵＳＰ 十分に加えて１００％とする 緩衝液を７２℃または１００℃のいずれかまで加熱し、
その液にニザチジンを溶解する。溶液を特定の時間加熱
し、次いでメインバッチ(白糖基剤)に加える。
【００２６】 (ｂ)ニザチジンの脂質製剤 成分 W/V％ ニザチジン １.５０ 製菓用白糖 ＮＦ ２５.０ コロイド状二酸化ケイ素 １.００ マグナスイート(Magnasweet)１３５Ｂ １.００ アルパルテーム １.００ 中鎖トリグリセリド 十分量 粉末類を無水で混合し、中鎖グリセリンを加え、よく混
和する。次いで混合物をコロイドミルで粉砕する。
【００２７】 (ｃ)ニザチジンのカプセル製剤 mg／カプセル １５０mg製剤 ３００mg製剤 ニザチジン １５１.５０ ３０３.００ (製造損失を考慮して１％過剰) 粉末デンプン １０.７５ ５.３８ (湿分損失を考慮して過剰に) (０.７５) (０.３８) 流動性デンプン ９７.３０ １６.１３ (湿分損失を考慮して過剰に) (６.８１) (１.１３) ポビドン −−− １５.００ １５０mg製剤は精製水で造粒する。３００mg製剤は水性
ポビドン溶液で造粒する。両方の造粒物を流動床ドライ
ヤーで乾燥し、乾燥整粒する。次いで整粒した顆粒を下
記成分と混合する。 シリコーン１０％含有流動性デンプン ２６.００ −−− 流動性デンプン １０.１０ −−− ステアリン酸マグネシウム ２.００ −−− 粉末デンプン ３７.９１ １７.５５ ナトリウム架橋ＣＭＣ −−− ８.００ (クロスカルメロースナトリウム,ＮＦ) 液状シリコーン −−− ７.２０ タルク −−− ９.２５ 充填重量 ３２８.００ ３８０.００ カプセルサイズ ２ １
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ケネス・フィリップ・モダー アメリカ合衆国47906インディアナ州ウエ スト・ラファイエット、ドルリー・レイン 160番 (72)発明者 ジェフリー・リン・スピークマン アメリカ合衆国47981インディアナ州ロム ニー、ウエスト・1300・サウス1833番

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 Ｎ−メチル−１−メチルチオ−２−ニト
    ロエチレンアミンを除去したニザチジン含有医薬組成
    物。
  2. 【請求項２】 水性液剤または発泡錠である請求項１に
    記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 ニザチジンがＮ−メチル−１−メチルチ
    オ−２−ニトロエチレンアミンを含有せず、Ｎ,Ｎ'−ビ
    ス[２−[[[２−[２−(ジメチルアミノ)メチル]−４−チ
    アゾール]メチル]チオ]エチル]−２−ニトロ−１,１−
    エテンジアミンおよびＮ,Ｎ'−ジメチル−２−ニトロ−
    １,１−エテンジアミンを含有する形体であるニザチジ
    ンの医薬組成物。
  4. 【請求項４】 水性液剤または発泡錠である請求項３に
    記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 Ｎ−メチル−１−メチルチオ−２−ニト
    ロエチレンアミン含有ニザチジンを水の存在下に加熱す
    ることによりＮ−メチル−１−メチルチオ−２−ニトロ
    エチレンアミンを除去することを特徴とするニザチジン
    の一形体の製造方法。
  6. 【請求項６】 Ｎ−メチル−１−メチルチオ−２−ニト
    ロエチレンアミン含有ニザチジンを、水の中で加熱する
    請求項５に記載の製造方法。
  7. 【請求項７】 Ｎ−メチル−１−メチルチオ−２−ニト
    ロエチレンアミン含有ニザチジンを、ニザチジン１ｋｇ
    当たり０.３〜２.０リットルの水の中で加熱する請求項
    ６に記載の製造方法。
  8. 【請求項８】 ニザチジン１ｋｇ当たりの水のリットル
    数が０.４５〜０.５５の範囲である請求項７に記載の製
    造方法。
  9. 【請求項９】 ニザチジンを７０〜１１０℃の温度範囲
    で加熱する請求項５〜８のいずれか一つに記載の製造方
    法。
  10. 【請求項１０】 ニザチジンを９０〜１０５℃の温度範
    囲で加熱する請求項９に記載の製造方法。
  11. 【請求項１１】 ニザチジンを還流下に加熱する請求項
    １０に記載の製造方法。
  12. 【請求項１２】 ニザチジンが５０００ｐｐｍ以下のＮ
    −メチル−１−メチルチオ−２−ニトロエチレンアミン
    を含有する請求項５〜１１のいずれか一つに記載の製造
    方法。
  13. 【請求項１３】 ニザチジンが４０〜１５００ｐｐｍの
    Ｎ−メチル−１−メチルチオ−２−ニトロエチレンアミ
    ンを含有する請求項１２に記載の製造方法。
  14. 【請求項１４】 該形体のニザチジンをさらに結晶化さ
    せる工程を含む請求項５〜１３のいずれか一つに記載の
    製造方法。
  15. 【請求項１５】 アセトン、エタノール、水およびその
    混合物から選ばれる溶媒を用いて該形体のニザチジンを
    結晶化させる請求項１４に記載の製造方法。
  16. 【請求項１６】 請求項５に記載の製造方法によって製
    造された形体のニザチジン。
  17. 【請求項１７】 Ｎ,Ｎ'−ビス[２−[[[２−[２−(ジメ
    チルアミノ)メチル]−４−チアゾール]メチル]チオ]エ
    チル]−２−ニトロ−１,１−エテンジアミンおよびＮ,
    Ｎ'−ジメチル−２−ニトロ−１,１−エテンジアミンを
    含有する、ニザチジンの一形体。
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