HUT72672A - Pharmaceutical composition containing nizatidine - Google Patents
Pharmaceutical composition containing nizatidine Download PDFInfo
- Publication number
- HUT72672A HUT72672A HU9502542A HU9502542A HUT72672A HU T72672 A HUT72672 A HU T72672A HU 9502542 A HU9502542 A HU 9502542A HU 9502542 A HU9502542 A HU 9502542A HU T72672 A HUT72672 A HU T72672A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- nizatidine
- methyl
- methylthio
- nitroethyleneamine
- water
- Prior art date
Links
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 title claims description 84
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 title claims description 79
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- ZMWDRHPSDSXJFU-UHFFFAOYSA-N 1-N,1-N'-dimethyl-2-nitroethane-1,1-diamine Chemical compound CNC(C[N+](=O)[O-])NC ZMWDRHPSDSXJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 N-methyl-1-methylthio-2 -nitro-ethylamino Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940072293 axid Drugs 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- PYJKOOVTHGWGQL-UHFFFAOYSA-N 1-N'-ethyl-1-N'-methyl-2-nitroethane-1,1-diamine Chemical compound C(C)N(C(C[N+](=O)[O-])N)C PYJKOOVTHGWGQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDMDNIIUCZHKFE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[(dimethylamino)methyl]-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CN(C)CC1=NC(CSCCN)=CS1 FDMDNIIUCZHKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUJJZGFFAQHYEX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-chloropropane Chemical compound CC(Br)CCl PUJJZGFFAQHYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDETZKVUEJWMNF-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-1-nitroethanamine Chemical compound CSCC([N+](=O)[O-])N VDETZKVUEJWMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Inorganic materials [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000451 gelidium spp. gum Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- RFXJCBMXMNUGPM-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-methylsulfanyl-2-nitroethanamine Chemical compound CNC(SC)C[N+]([O-])=O RFXJCBMXMNUGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079393 nizatidine 150 mg Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011342 resin composition Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgya gyógyszerkészítmények. Részletesebben a találmány tárgya új gyógyszerkészítmény, amely nizatidin hatóanyagot tartalmaz. A találmány tárgya továbbá a nizatidin új formája és eljárás a forma előállítására.
Valamennyi hatóanyag különféle koncentrációban hasonló anyagokat is tartalmaz az aktív hatóanyag mellett. A hasonló vegyületek fajtája illetve mennyisége függ attól, hogy a hatóanyagot milyen úton állítjuk elő. így a különféle előállítási eljárások valamely hatóanyag különféle formáit szolgáltatják.
A nizatidin, a genetikus neve egy olyan hatóanyagnak, amely aktív komponense az N-[2-[[[2-(dimetil-amino)-metil]-4-tiazolil]-metil]-tio]-etil-N'-metil-2-nitro-1,1-etilén-diamin. A vegyület egy hisztamin H2-receptor antagonista, amelyet nyombélfekélyek és egyéb gasztrointesztinális betegségek kezelésében alkalmaznak.
A nizatidin előállítási eljárását leírták a 4,587,344 számú, a 4,777,260 számú, a 4,904,792 számú és az 5,334,725 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben. Ezen eljárások során olyan vegyületeket alkalmaztak, amelyek erős és kellemetlen szagot eredményeznek. Az előállítási eljárás végső lépéseit a 4,904,792 számú és az 5,334,725 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben írták le, amelyek mindketten azonos reakciót tartalmaznak, amely során a 2-(2-dimetil-amino-metil-4-tiazolil-metiltio)-etilén-amint reagáltatták N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-aminnal. A bemutatott példákban víz oldószert alkalmaztak a reakcióelegyben. Az eljárás legutolsó lépését a 4,587,344 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben írták le és ebben az N-metil-S-metil-N'-[2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-izotio-karbamidot nitrometánnal reagáltatták. A 4,904,272 számú, az 5,334,725 számú és a 4,857,344 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben leírt eljárások minden esetben olyan végső lépést tartalmaznak, amelynek során metán-tiol keletkezik, amely külö- • 4 · · · 44 *·· «··«·4 • 4 · · · 1 »·4 • 444 4 « » · ·· · nősen kellemetlen kényszerű szaggal jár. A 4,777,260 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt eljárás utolsó lépésében az N-[2-[[[2-(dimetil-amino)-metil]-4-tiazolil]-metil]-tio]-etil-2-nitro-1 -fenoxi-1 -etil-amint metilaminnal reagáltatták. A reakció során nem keletkezik metántiol.
Az természetesen felismerhető, hogy az egyes különféle eljárásokkal előállított nizatidin formák eltérőek, mivel a maradék vegyületek, amelyek benne találhatók egymástól eltérőek.
A nizatidin gyógyszerkészítmény formáit jelenleg zselatin kapszulában, az AXID márkanév alatt forgalmazzák (az AXID regisztrált márkaneve az Éli Lilly and Company cégnek). A kapszulák jellegzetes, kénszerü szagot bocsátanak ki. Ezt a szagot jelzik a betegek számára a kapszulák mellett adott gyógyszerismertetőben illetve az orvosi kézikönyvekben, mint pl. a Physician's Desk Reference, 48th Edition, 1994, 1208, Medical Economics Data Production Company, Montvale, New Jersey 07645-1742, United States közleményben.
Azt találták, hogy a kereskedelemben kapható nizatidin tartalmú zselatin kapszulák szaga nem az aktív hatóanyagból ered, hanem a hatóanyaggal kapcsolatos nyomnyi szennyezéstől az N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-aminból származik. A nizatidin előállítási eljárásnak ez az egyik kiindulási anyaga, amely eljárást a 4,904,792 számú és az 5,344,725 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben írtak le. A kereskedelemben kapható készítményben a jelen levő nizatidin jellemzően kb. 150 ppm fenti kapcsolatos vegyületet tartalmaz.
Kimutatták továbbá, hogy az n-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amin a nizatidinböl eltávolítható, amennyiben a nizatidin N-metil-1-metiltio-2-nitroetil-etilén-amint tartalmaz a fenti ilyen tartalmú nizatidin vízben történő magas hőmérsékletű melegí tésével.
« · · » · · · *·· ··«· « • ····« ·· ·
- 4 Anélkül, hogy elméletet állítanánk fel valószínű, hogy a kereskedelemben kapható zselatin kapszulák szaga egy olyan reakcióból származik, amelyet az aktív hatóanyag katalizál és amely az N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amin, valamint a víz között játszódik le a kapszula belsejében. A reakcióban metántiol keletkezik, amely levegőn oxidálódik és dimetil-diszulfiddá alakul, amely azután a szagért felelős vegyület.
A találmány tárgya nizatidin tartalmú gyógyszerkészítmény, amelyben a nizatidin víz jelenlétében melegített és így az N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amin eltávolítása megtörténik. A találmány tárgya továbbá eljárás nizatidin forma előállítására, azzal jellemezve, hogy az N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amint tartalmazó nizatidint víz jelenlétében hevítjük és így a fenti N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amint eltávolítjuk és így új formájú nizatidint állítunk elő.
A jelen találmány tárgya szagmentes nizatidin gyógyszerkészítmény, amely azzal jellemezhető, hogy a nizatidin egy olyan formájú anyag, amelyet az N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amin tartalmú nizatidin formából nyerünk olyan eljárással, amely azzal jellemezhető, hogy a fenti N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amin tartalmú nizatidint víz jelenlétében melegítjük és így a fenti N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amint ebből eltávolítjuk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményt szokásos eljárással formulálhatjuk és a kialakított forma lehet tabletta, rágható tabletta, kapszula, oldat, parenterális oldat, intranazális spray vagy por, ostya, kúp, transzdermális tapasz és szuszpenzió. Általában a készítmények kb. 0,5 - kb. 50 tömeg% nizatidint tartalmaznak összesen attól függően, hogy milyen típusú készítményt illetve milyen kívánt dózist alkalmazunk. A nizatidin mennyiségét azonban legjobban, mint hatékony mennyiséget hatá• · • ···«···· ·· • · · · · ·· ···«· · •••· « ·· · • « · · · · ·
- 5 rozhatjuk meg, amely az a nizatidin mennyiség, amely az ilyen kezelést igénylő beteg számára a kívánt dózist biztosítja.
A kapszula formát úgy állítjuk elő, hogy a nizatidint alkalmas hígítóanyaggal elegyítjük és megfelelő mennyiségben a keveréket kapszulákba töltjük. Az általában alkalmazható hígítóanyagok lehetnek inért porszem anyagok, mint pl. különböző típusú keményítő, porított cellulóz, különösen kristályos és mikrokristályos cellulóz, különféle cukor vegyület, mint pl. fruktóz, mannitol és szukróz, gabona lisztek és hasonló ehető porok.
A tabletta formát közvetlen préseléssel állíthatjuk elő mégpedig úgy, hogy nedves granulálási vagy száraz granulálási alkalmazunk. Ezek a formák szokásosan tartalmazhatnak hígítóanyagokat, kötőanyagokat, kenőanyagokat és dezintegrálószereket, továbbá természetesen nizatidint. Jellemzően alkalmazható hígítóanyagok pl. a különböző típusú keményítők, a laktóz, a mannitol, a kaolin, a kalcium-foszfát vagy szulfát, a szervetlen sók, mint pl. nátrium-klorid és a porított cukor. Ugyancsak alkalmazhatók porított cellulóz származékok erre a célra. Jellemző tabletta kötőanyagok lehetnek pl. a keményítő, a zselatin és különböző cukrok, mint pl. laktóz, fruktóz, glukóz vagy hasonló vegyületek. Ugyancsak alkalmazhatók természetes és szintetikus gumik erre a célra, mint pl. akácia, alginátok, metil-cellulóz, polivinil-pirrolidon és hasonlók. A kötőanyag céljára ugyancsak alkalmazható polietilén-glikol, etil-cellulóz és viaszok.
A tabletta formában szükséges kenőanyag arra szolgál, hogy megakadályozza a tabletta prés gép felületéhez való tapadását. A kenőanyag lehet olyan síkos szilárd anyag, mint pl. talkum, magnézium- és kálcium-sztearát, sztearinsav és hidrogénezett növényi olajok.
•· · ········ ·· • · « · · · · ··· »···· · • ···«« *· · ···· · · ··· · ·
- 6 A tablettában alkalmazott dezintegrálószerek olyan anyagok, amelyek nedvesedés közben duzzadnak és így a tablettát széttördelik és az aktív hatóanyag kibocsátását biztosítják. Ilyen anyagok lehetnek a keményítők, az agyagok, a cellulózok, az alginátok, és a gumik. Részletesebben ilyen célra alkalmazhatók a kukorica és a burgonya keményítő, a metil-cellulóz, az agar gumi, a bentonit, a fa cellulóz, a porított természetes szivacs, a kation cserélő gyanták, az alginsav, a guár gumi, a citrom félék pépe és a karboxi-metil-cellulóz, ezen túlmenően alkalmazható még erre a célra a nátrium-lauril-szulfát.
Bélrendszerbe felszívódó készítményeket gyakran alkalmazunk abból a célból, hogy az aktív hatóanyagot a gyomor erősen savas közegétől megóvjuk. Az ilyen készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a szilárd dózis formát egy polimer filmmel vonjuk be, amely film oldhatatlan savas körülmények között viszont bázikus körülmények mellett oldható. Ilyen alkalmazható filmek pl. a cellulóz-acetát-ftalát, a polivinil-acetát-ftalát, a hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát és a hidroxi-propil-metil-cellulóz-acetát-szukcinát. A nizatidin új formájának előnyös formája a bélben oldódó készítmény és még előnyösebb a bélben oldódó labdacs forma.
A tabletta formát gyakran cukorral vonják be, mint ízanyaggal, illetve mint tömítőanyaggal, vagy filmképzö védöszerekkel is bevonhatják abból a célból, hogy a tabletta oldhatóságát megváltoztassák. A nizatidint továbbá rágható tabletta formába is kiszerelhetjük, amely esetben igen nagy mennyiségű kellemes ízű anyagot alkalmaznak, amely lehet pl. mannitol, amint ez újabban a szakirodalomban jól ismert. Instanst oldó tablettaszerü készítményt is előállíthatunk, mint pl. a pezsgő tabletta készítményt és ezt igen gyakran alkalmazzuk abból a célból, hogy a beteg biztosan elfogyassza a dózisformát és elkerüljük a szilárd anyagok felfúvódását, amely néhány beteg számára nehézséget okoz.
•· · ········ · · • · · · · « ··· ·«··· · t ···«· ·· · ··· · · ··· · ·
Amennyiben kívánatos, hogy a hatóanyagot kúp formában adagoljuk, akkor a szokásos kúp alapanyagokat alkalmazzuk. A kakaóvaj szokásosan alkalmazott kúp alapanyag, amelyet viaszok adagolásával módosíthatunk és így ennek olvadáspontját kismértékben megnövelhetjük. Vízzel elegyedő kúp alapok lehetnek különösen a polietilén-glikolok, amelyek eltérő molekulatömegüek és ezek is széleskörben alkalmazottak.
A transzdermális tapaszok újabban igen népszerűvé váltak. Jellemzően ezek egy gyanta készítményt tartalmaznak, amelyben a hatóanyagot feloldják vagy részben feloldják és ez a bőrrel kapcsolatba kerül egy olyan filmen keresztül, amely védi a készítményt. Számos szabadalmi bejelentést közöltek újabban ezen a területen. Egy bonyolultabb tapasz készítmény, különösen olyan készítmény, ugyancsak alkalmazott, amely egy membránt tartalmaz, ami számtalan pórust foglal magába, amely pórusokon keresztül ozmózis révén a hatóanyag a bőr irányába áramlik.
A kereskedelmi nizatidin oldataiból kibocsátott szaggal kapcsolatban azt találták, hogy ez különösen erős és kellemetlen. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények esetében, amelyek vizes oldatok vagy pezsgő tabletta formák, különösen előnyös találmány szerinti megvalósításokat jelentenek. A nizatidin, amelyet a 2-(2-dimetil-amino-metil-4-tiazolil-metiltio)-etil-amint és az N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amin reakciójával állítanak elő a 4,904,792 számú és az 5,334,725 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben leírt előállítás szerint, azt találták, hogy két hasonló vegyület van jelen a termékben az N-metil-2-metiltio-2-nitro-etilén-amin mellett. Ezek a vegyületek az N,N'-bisz[2-[[[2-[2-(d-metil-amino)-metil]-4-tiazol]-metil]-tio]-etil]-2-nitro-1,1 -etilén-amin és N,N'-dimetil-2-nitro-1,1,···· ····
- 8 -etilén-diamin. A kísérletek során azt találtuk, hogy a két hasonló vegyület nem távolítható el, amennyiben az őket tartalmazó nizatidint új formává alakítjuk úgy, hogy víz jelenlétében melegítjük.
Ebből eredően a találmány tárgya továbbá olyan nizatidin tartalmú gyógyszerkészítmény, amelyben a nizatidin olyan formájú, amely tartalmaz N,N'-bisz[2-[[[2-[2-(dimetil-amino)-metil]-4-tiazol]-metil]-tio]-etil]-2-nitro-1,1-etilén-diamin és N,N'-dimetil-2-nitro-1,1-etilén-diamin vegyületeket, azonban nem tartalmaz N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amint.
A találmány tárgya továbbá eljárás nizatidin forma előállítására, amely azzal jellemezhető, hogy az N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amin tartalmú nizatidint víz jelenlétében melegítjük és így a fenti N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amint eltávolítjuk.
Az N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amin eltávolításához szükséges időtartam a találmány szerinti eljárás során függ az eljárás körülményeitől illetve a nizatidin kiindulási anyagban található N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amin tartalomtól. A jellemzően szükséges idő az N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amin tartalmú nizatidin új találmány szerinti formává történő átalakításához 2-24 óra. Amennyiben az alábbiakban leírt előnyös reakció körülmények között hajtjuk végre a találmány szerinti eljárást ez a konverzió szokásosan 4-20 órán, jellemzően 6-14 órán belül bekövetkezik.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy szerves oldószerek, mint pl. aceton jelenlétébe az N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amin tartalmú nizatidin konverzióját az új formává késlelteti. Ennek megfelelően az eljárást előnyösen víz oldószerben hajtjuk végre.
·· · ···· ···· ·· • · · · · · · • ν · ···«· · • ····· · · · ···· · · · · · * ♦
Előnyösen az N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amint tartalmazó nizatidint 70 °C - 110 °C közötti, előnyösebben 90 °C - 105 °C közötti hőmérsékletre melegítjük. Legelőnyösebben ezt a keveréket visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük.
Az N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amint tartalmazó nizatidint előnyösen 1 kg nizatidinre vonatkoztatóan 0,3 - 2 I víz, különösen előnyösen 0,45 - 0,55 I víz és legelőnyösebben kb. 0,5 I víz jelenlétében melegítjük. Ha az N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amint tartalmazó nizatidin 1 kg mennyiségére alkalmazott víz mennyisége ebben a határértékben található, akkor a nizatidin teljes mértékben oldódik a vízben, amely az eljárás előnyös jellemzője. Amennyiben a kiindulási nizatidin anyagban szerves oldószer található, mint pl. nedves szürölepényben, ezt előnyösen az eljárás során desztillálóval eltávolítjuk.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott nizatidin szokásosan tartalmazhat N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amint 5,000 ppm mennyiségben. Előnyösen a fenti tartalom 2,000 ppm, a hatóanyagra vonatkoztatva pl. 40 - 1,500 ppm közötti.
Természetesen felismert, hogy az N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amin tartalmú nizatidin, amelyet a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazunk lehet gyógyszerészetileg elfogadható vagy gyógyszerészetileg nem elfogadható tisztaságú. Ennek megfelelően szükséges és/vagy kívánatos lehet egy vagy több tisztítási lépés, mint pl. aktív szénnel való kezelés vagy kristályosítási lépés végrehajtása, miután az N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amin tartalmú nizatidint víz jelenlétében hevítettük. A találmány szerinti eljárás ennek megfelelően valamennyi lépést tartalmazza.
A melegítési lépést előnyösen kristályosítási lépés követi. Előnyösen a kristályosítást aceton, etanol, víz oldószerből illetve ezek keverékéből végezzük. Különö• · •·· ····· · • ····* ·· · ···· · · · · · ··
- 10sen előnyösen alkalmazható kristályosítási oldószer az aceton és víz oldószerelegy. Szokásosan miután az N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amin tartalmú nizatidint vízben melegítettük a kapott oldatot lehűtjük, majd acetont adagolunk hozzá és így a kristályosodást megindítjuk.
Különösen előnyös találmány szerinti eljárás az, amelyben a nizatidin új formát magas termeléssel nyerjük és a hasonló vegyületek jelenlevő mennyisége nem növekszik.
A találmány szerinti eljárással előállított új nizatidin forma egy új anyag, amely a találmány tárgyát képezi.
A találmány tárgya továbbá egy új nizatidin forma, amely N,N'-bisz[2-[[[2-[2-nitro-1,1-etilén-diamint és N,N'-dimetil-2-nitro-1,1 -etilén-diamint tartalmaz, azonban nem tartalmaz N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amint.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.
1. példa
Új formájú nizatidin előállítása g nizatidint, amely N,N'-bisz[2-[[[2-[2-(dimetil-amino)-metil]-4-tiazol]-metilj-tio]-etil]-2-nitro-1,1-etilén-diamint, N,N'-dimetil-2-nitro-1,1-etilén-diamint tartalmaz, továbbá 1,182 ppm N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amint tartalmazza és 14,4 g vizet elegyítünk alkalmas 100 mg kondenzálóval felszerelt edényben. Az edény tartalmát 110 °C hőmérsékletre melegítjük. Kezdetben a keverék nem keverhető. Kb. 50 °C - 60 °C hőmérsékleten az oldódás megtörténik és ekkor a keverés elkezdődik. Ezt követően az edény tartalmát 97 °C -102 °C hőmérsékleten keverjük 7 órán át. Ezután az elegyet kb. 80 °C hőmérsékletre hagyjuk hülni, majd alkalmas 500 ml-es kris• · · · · · · • · · ····· · • ····« ··· ···· · · ··· · ·
- 11tályosító edénybe visszük. Ezt követően a reakcióedényt két rész 50 ml acetonnal mossuk, majd a mosófolyadékot a kristályosítási edénybe öntjük. Ezt követően a kristályosítási edénybe 100 ml acetont adagolunk (összes aceton beadagolt mennyiség: 200 ml). Az edény tartalmát 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ezután az edényt 1 órán át 0 °C hőmérsékletre hütjük. Ezt követően az edényt jeges/acetonos fürdővel -10 °C - -5 °C hőmérsékletre hütjük és 3 órán át a tartalmát keverjük. Ezután a kivált kristályos anyagot leszűrjük. Az edényt előhűtött -10 °C - 5 °C hőmérsékletű 50 ml acetonnal kiöblítjük, majd ezzel az acetonnal az izolált kristályokat mossuk. Ezután a kristályokat ismét 50 ml -10 °C - -5 °C hőmérsékletre előhűtött acetonnal mossuk. Végül a kristályokat vákuumban 60 °C hőmérsékletű kemencében éjszakán át szárítjuk. A termék N,N'-bisz[2-[[[2-[2-(dimetil-amino)-metilj-4-tiazol]-metil]-tio]-etil]-2-nitro-1,1-etilén-diamint és N,N'-dimetil-2-nitro-1,1-etilén-diamint tartalmaz, azonban nem tartalmaz mérhető mennyiségű N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amint.
A fent leírt eljárással előállított nizatidin szagtalan és ezt az alábbi tesztvizsgálattal mutathatjuk ki.
0,75 g nizatidint adagolunk 22 ml fej térfogatú ampullába (Perkin Elmer). A nizatidinhez 100 ml vizet adagolunk. Ezután az ampullát peremes kupakkal lezárjuk. A kupak egy butil-gumi dugót tartalmaz, amely az egyik oldalon PTFE bevonattal rendelkezik. Ezt követően a lezárt ampullát 60 °C hőmérsékleten kemencében tároljuk kb. 24 órán át. Az elkészítés után egy vagy két órával az ampullát felrázzuk, hogy a teljes oldódást biztosítsuk. 24 óra elteltével az ampullát felnyitjuk úgy, hogy a szagot könnyen érzékelhessük. Más eljárás szerint az ampulla tartalmát egy kiürítő és befogó gázkromatográfia-tömeg spektroszkópia analízisnek vethetjük alá.
- 12• · · · · · ♦ • · · ····· · • ···«« · · · ·*·· · · · · · · ·
Víz jelenlétében a nizatidinben található N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amin lebomlik és metántiol keletkezik az eljárásban. A metántiol könnyen dimerizált dimetil-diszulfidot alkot és ez a dimetil-diszulfid mérhető az eljárásban.
Alkalmas hordozógáz a folyamatos kiürítés során az ampulla esetében egy 11 percen át alkalmazott ürítési gáz, majd az illékony szerves anyagokat egy abszorbeáló csapdába elnyeletjük, amely az úgynevezett kifúvatási/elnyeletési berendezés része. Az analízis során ezt a csapdát gyorsan felmelegítjük és így a csapdába került szerves anyagok deszorbeálódnak, a gáz kromatográfba kerülnek. Az eljárás további része egyszerű GC/MS analízis. Belső standardként 2-bróm-1 -klór-propánt alkalmazunk.
A vizsgálat körülményei:
Berendezések:
Kifúvatás és csapda: Tekmar LSC 2000 Tekmar modell 4000; a csapda Tenax (TM) és szilikagél tartalmú; a GC analizáló berendezéshez az összeköttetés fűtött átviteli cső.
Gázkromatográf/tömeg spektrométer: VG Trio-2, amely egy befúvás szeparátor közfelülettel ellátott.
Kromatográfiás oszlop: 200 cm x 2mm ID üveg kolonna, amely 1%-os SP-1000 anyaggal töltött Carbopack B anyagon 60/80 mesh (5,76 μ) Supelco, Inc.
···· ····
- 13Analízis körülményei:
Kifúvatás és csapda:
Kifúvatás sebessége: 20 ml/perc
Kifúvatás idő: 11 perc
Deszorbció hőmérséklete: 180 °C max.
Deszorbció ideje: 3-6 perc
GC/MS spektrum:
Elektron energia: 70 volt (névleges)
Tömeg határérték: 47-280
Szkennelési idő: 2 szkennelés/másodperc
Forrás hőmérséklet: 200 °C
GC hőmérséklet profil: 35 °C , 5 percen át; 220 °C hőmérsékletre történő emelkedés 87perc sebességgel, majd ezen 10 percen át történő hőmérséklet fenntartás.
Injektor hőmérséklet: 180 °C
Hordozó gáz: hélium • · · ··«· ····
2. példa (a) Nizatidin vizes forma készítmény
| Alkotóelemek | % tömeq/térfoqat |
| Nizatidin Víz+nátrium-foszfát (tribázisos), 12 hidrát + kálium-foszfát (dibázisos), pH=8,5 Benzilalkohol NF | 1,50 15,0 0,120 |
| Metil-parabén NF Propil-parabén NF Glicerin, 99% USP | 0,100 0,0500 14,0 |
| Fruktóz 95 | 25,0 |
| Szukróz, répa USP Prosweet G keverék, amely megfelelő édesítőszerek keveréke | 32,0 2,0 |
| Nátrium-saccharin | 0,250 |
| Szorbitol USP kiegészítő mennyiség | 100% térfogat |
A puffért 72 °C vagy 100 °C hőmérsékletre melegítjük és a nizatidint a pufferben oldjuk. Az oldatokat megadott ideig melegítjük, majd ezután a fő elegyhez adagoljuk (amely a cukoralap).
(b) Nizatidin lipid formált készítmény
| Alkotóelemek | % tömeq/térfoqat |
| Nizatidin Édességipari cukor NF Kolloid szilicium-dioxid | 1,50 25,0 1,00 |
| Magna-édesítő 135 B Aszpartám Közepes láncú triglicerid | 1,00 1,00 kiegészítő mennyiség |
·· * »·· ··<· w· • · · · · · * • · « · ··· · · • ···♦ · · · * ·«·« · · ··♦ ··
A poranyagokat szárazon elkeverjük, majd hozzáadagoljuk a közepes szénláncú trigliceridet és alaposan elkeverjük. Az elegyet ezután kolloid malmon visszük keresztül és így csökkentjük a részecske méretet.
(c) Nizatidin kapszula forma készítmény mg/kapszula
| Nizatidin | 150 mg | 300 mg |
| (1% felesleg a gyártási | (151,50) | (303,00) |
| veszteség pótlására | ||
| Keményítő por | 10,75 | 5,38 |
| (felesleg a nedvesség | (0,75) | (0,38) |
| veszteség pótlására) | ||
| Folyós keményítő | 97,30 | 16,13 |
| (felesleg a nedvesség | (6,81) | (1,13) |
| vesztés pótlására) | ||
| Povidone | 15,00 |
150 mg készítményt granulálunk tisztított vízzel. 300 mg készítményt vizes povidone oldattal granuláljuk. Mindkét granulálási fluidizált ágyas szárítóban szárítjuk és szárazán szitáljuk. A szitált granulátumot ezután az alábbiakkal keverjük:
| Folyós keményítő 10% | ||
| szilicium-oxiddal | 26,00 | |
| Folyós keményítő | 10,10 | — |
| Magnézium-sztearát | 2,00 | |
| Keményítő por | 37,91 | 17,55 |
| CMC nátrium-térhálósított | ||
| (térhálósított karamellóz-nátrium NF) | — | 8,00 |
| Szilicium-oxid folyós | — | 7,20 |
| Talkum | — | 9,25 |
| Töltési tömeg | 328,00 | 380,00 |
| Kapszula méret | 2 | 1 |
Claims (17)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Nizatidin gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy ebben a nizatidint víz jelenlétében melegítjük abból a célból, hogy az N-metil-1-meti)tío-2-nitro-etilén-amint eltávolítsuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy vizes oldat vagy pezsgő tabletta forma.
- 3. Nizatidin gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy benne a nizatidin olyan formájú, amely N,N'-bisz[2-[[[2-[2-(dimetil-amino)-metil]-4-tiazol]-metil]-tio]-etil]-2-nitro-1,1-etilén-diamint és N,N'-dimetil-2-nitro-1,1-etilén-diamint tartalmaz, azonban nem tartalmaz N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amint.
- 4. A 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy vizes oldat vagy pezsgő tabletta forma.
- 5. Eljárás nizatidin forma előállítására, azzal jellemezve, hogy az N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amin tartalmú nizatidint víz jelenlétében melegítjük és így a fenti N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amint eltávolítjuk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amin tartalmú nizatidint vízben melegítjük.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amint tartalmazó nizatidint 1 kg nizatidinre számítva 0,3 - 2,0 I térfogatú vízben melegítjük.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárásban 1 kg nizatidinre 0,45 - 0,55 I térfogatú vizet alkalmazunk.
- 9. Az 5-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nizatidint 70 °C - 110 °C közötti hőmérsékletre melegítjük.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nizatidint 90 °C --105 °C közötti hőmérsékletre melegítjük.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nizatidint visszafolyatás melletti forráshömérsékletre melegítjük.
- 12. Az 5-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási nizatidin 5,000 ppm maximális mennyiségű N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amint tartalmaz.
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási nizatidin 40 - 1,500 ppm közötti N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amint tartalmaz.
- 14. Az 5-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amely azzal jellemezhető, hogy ezen túlmenően a nizatidin forma kristályosítását is elvégezzük.
- 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nizatidin forma kristályosítását aceton, etanol, víz vagy ezen oldószerek keverékéből végezzük.
- 16. Az 5. igénypont szerinti eljárással előállított nizatidin forma.
- 17. Nizatidin forma, amely tartalmaz N,N'-bisz[2-[[[2-[2-(dimetil-amino)-metilJ-4-tiazol]-metil]-tioj-etil]-2-nitro-1,1 -etilén-diamint és N,N'-dimetil-2-nitro-1,1-etilén-diamint, azonban nem tartalmaz N-metil-1-metiltio-2-nitro-etilén-amint.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/298,486 US5470865A (en) | 1994-08-30 | 1994-08-30 | Pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9502542D0 HU9502542D0 (en) | 1995-10-30 |
| HUT72672A true HUT72672A (en) | 1996-05-28 |
Family
ID=23150736
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9502542A HUT72672A (en) | 1994-08-30 | 1995-08-30 | Pharmaceutical composition containing nizatidine |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5470865A (hu) |
| EP (1) | EP0704214B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0892087A (hu) |
| KR (1) | KR960006921A (hu) |
| CN (1) | CN1127635A (hu) |
| AT (1) | ATE192039T1 (hu) |
| AU (1) | AU700488B2 (hu) |
| BR (1) | BR9503832A (hu) |
| CA (1) | CA2157240A1 (hu) |
| CO (1) | CO4410183A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ189395A3 (hu) |
| DE (1) | DE69516475T2 (hu) |
| ES (1) | ES2145221T3 (hu) |
| FI (1) | FI954050A (hu) |
| HU (1) | HUT72672A (hu) |
| IL (1) | IL115012A0 (hu) |
| NO (1) | NO952825L (hu) |
| NZ (1) | NZ272833A (hu) |
| PE (1) | PE33696A1 (hu) |
| PH (1) | PH31452A (hu) |
| PL (1) | PL310207A1 (hu) |
| TR (1) | TR199500885A2 (hu) |
| YU (1) | YU57495A (hu) |
| ZA (1) | ZA957281B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20010068707A (ko) * | 2000-01-07 | 2001-07-23 | 최용준 | 시계줄 |
| JP2001240534A (ja) * | 2000-02-29 | 2001-09-04 | Bio Kagaku Kk | 液状組成物 |
| KR102178793B1 (ko) * | 2019-04-17 | 2020-11-13 | 황용석 | 순금 장식연결구 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4904792A (en) * | 1980-10-02 | 1990-02-27 | Eli Lilly And Company | N-thiazolymethylthioalkyl-N'-alkylamidines and related compounds |
| US4760075A (en) * | 1980-10-02 | 1988-07-26 | Eli Lilly And Company | N-thiazolylmethylthioalkyl-N-alkyl-amidines and related compounds |
| US4375547A (en) * | 1980-10-02 | 1983-03-01 | Eli Lilly And Company | N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine |
| US4382090A (en) * | 1980-10-02 | 1983-05-03 | Eli Lilly And Company | N-Thiazolylmethylthioalkyl-N'alkylamidines and related compounds |
| US4587344A (en) * | 1983-02-07 | 1986-05-06 | Eli Lilly And Company | Isothiourea synthesis process |
| PT78063A (en) * | 1983-02-07 | 1984-03-01 | Lilly Co Eli | Improvements in or relating to the process of synthesis of nizatidine |
| IL80961A0 (en) * | 1985-12-18 | 1987-03-31 | Lilly Co Eli | Synthesis of nizatidine |
| US4777260A (en) * | 1985-12-18 | 1988-10-11 | Eli Lilly And Company | Synthesis of nizatidine intermediate |
| US4857344A (en) | 1986-12-31 | 1989-08-15 | Del Monte Corporation | Method for treating pineapple to inhibit browning |
| EP0285681B1 (de) * | 1987-04-06 | 1993-03-10 | HEUMANN PHARMA GMBH & CO | Verfahren zur Herstellung von Nitroethenderivaten |
| EP0396830B1 (en) * | 1989-05-10 | 1993-10-27 | Council of Scientific and Industrial Research | An improved process for the preparation of 1-substituted amino-1-substituted thio-2-nitro alkenes |
| US5075114A (en) * | 1990-05-23 | 1991-12-24 | Mcneil-Ppc, Inc. | Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals |
| CA2055661A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-06-22 | Manley A. Paulos | Treatment of upset stomach associated with heartburn, sour stomach or acid indigestion with an effervescent h2 blocker formulation |
| US5334725A (en) * | 1991-05-21 | 1994-08-02 | Eli Lilly And Company | 2-aminomethyl-4-exomethylenethiazoline epoxides |
| US5503846A (en) * | 1993-03-17 | 1996-04-02 | Cima Labs, Inc. | Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same |
-
1994
- 1994-08-30 US US08/298,486 patent/US5470865A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-07-14 PE PE1995273860A patent/PE33696A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-07-14 CO CO95031236A patent/CO4410183A1/es unknown
- 1995-07-17 NO NO952825A patent/NO952825L/no unknown
- 1995-07-20 TR TR95/00885A patent/TR199500885A2/xx unknown
- 1995-07-20 CZ CZ951893A patent/CZ189395A3/cs unknown
- 1995-08-21 IL IL11501295A patent/IL115012A0/xx unknown
- 1995-08-23 NZ NZ272833A patent/NZ272833A/en unknown
- 1995-08-28 PL PL95310207A patent/PL310207A1/xx unknown
- 1995-08-29 YU YU57495A patent/YU57495A/sh unknown
- 1995-08-29 KR KR1019950027004A patent/KR960006921A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-08-29 FI FI954050A patent/FI954050A/fi unknown
- 1995-08-29 BR BR9503832A patent/BR9503832A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-08-29 AU AU30334/95A patent/AU700488B2/en not_active Ceased
- 1995-08-30 HU HU9502542A patent/HUT72672A/hu unknown
- 1995-08-30 DE DE69516475T patent/DE69516475T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-30 ZA ZA957281A patent/ZA957281B/xx unknown
- 1995-08-30 AT AT95306049T patent/ATE192039T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 ES ES95306049T patent/ES2145221T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-30 JP JP7221564A patent/JPH0892087A/ja active Pending
- 1995-08-30 CA CA002157240A patent/CA2157240A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-30 EP EP95306049A patent/EP0704214B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-30 PH PH51217A patent/PH31452A/en unknown
- 1995-08-30 CN CN95116919A patent/CN1127635A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69516475T2 (de) | 2000-09-28 |
| EP0704214B1 (en) | 2000-04-26 |
| NZ272833A (en) | 1997-04-24 |
| DE69516475D1 (de) | 2000-05-31 |
| PL310207A1 (en) | 1996-03-04 |
| KR960006921A (ko) | 1996-03-22 |
| TR199500885A2 (tr) | 1996-06-21 |
| FI954050A (fi) | 1996-03-02 |
| ZA957281B (en) | 1997-02-28 |
| PE33696A1 (es) | 1996-08-29 |
| ATE192039T1 (de) | 2000-05-15 |
| NO952825D0 (no) | 1995-07-17 |
| US5470865A (en) | 1995-11-28 |
| HU9502542D0 (en) | 1995-10-30 |
| CN1127635A (zh) | 1996-07-31 |
| IL115012A0 (en) | 1996-01-31 |
| AU3033495A (en) | 1996-03-14 |
| YU57495A (sh) | 1999-07-28 |
| AU700488B2 (en) | 1999-01-07 |
| EP0704214A1 (en) | 1996-04-03 |
| PH31452A (en) | 1998-11-03 |
| CO4410183A1 (es) | 1997-01-09 |
| JPH0892087A (ja) | 1996-04-09 |
| CZ189395A3 (en) | 1996-03-13 |
| FI954050A0 (fi) | 1995-08-29 |
| CA2157240A1 (en) | 1996-03-01 |
| BR9503832A (pt) | 1996-09-10 |
| ES2145221T3 (es) | 2000-07-01 |
| NO952825L (no) | 1996-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2303033C2 (ru) | Альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида | |
| AU624613B2 (en) | Ranitidine adsorbates | |
| CA2056066C (en) | A physical form of n-[4-[5-(cyclopentyloxycarbony)amino-1-methylindol-3yl-methy1]-3-methoxybenzoy1]-2-methlbenzenesulphonamide, processes for its preparation and compositions containing it | |
| SK287375B6 (sk) | Kryštalická forma N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H- pyrolo[2,3-d]pyrimidín-5-yl) etyl]benzoyl]-L-glutámovej kyseliny a spôsob jej prípravy | |
| RU2638931C1 (ru) | Кристаллические формы грапипранта | |
| AU639980B2 (en) | Salts of ranitidine formed with zinc(II) complexes of carboxylic acids | |
| CA2433366C (en) | Amlodipine free base | |
| HUT72672A (en) | Pharmaceutical composition containing nizatidine | |
| HUT77907A (hu) | 2-Metil-4-(4-metil-piperazino)-1OH-tieno[2,3-b][1,5] benzodiazepin alkalmazása kognitiv diszfunkció kezelésére gyógyszerkészítmények előállítására | |
| HU196584B (en) | Process for producing 4-phenyl-2-oxo-2-butenoic acid derivatives and pharmaceutics comprising such active ingredient | |
| EP0928784A1 (en) | Sertraline polymorph having improved water solubility | |
| EP1355632B1 (en) | Amlodipine free base | |
| SA90100090B1 (ar) | أملاح الرانيتدين ومعقدات البزموت مع الحموض الكربوكسيلية وتراكيبهما الصيدلية | |
| JPH09508145A (ja) | Ｎ−〔〔〔２−〔〔〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕アミノ〕メチレン〕−４−ブロモ−ベンゼンスルホナミドのａ及びｂ型 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |