CZ189395A3 - Pharmaceutical composition - Google Patents
Pharmaceutical composition Download PDFInfo
- Publication number
- CZ189395A3 CZ189395A3 CZ951893A CZ189395A CZ189395A3 CZ 189395 A3 CZ189395 A3 CZ 189395A3 CZ 951893 A CZ951893 A CZ 951893A CZ 189395 A CZ189395 A CZ 189395A CZ 189395 A3 CZ189395 A3 CZ 189395A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- nizatidine
- methyl
- methylthio
- quot
- water
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 12
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 claims abstract description 80
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 claims abstract description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- ZMWDRHPSDSXJFU-UHFFFAOYSA-N 1-N,1-N'-dimethyl-2-nitroethane-1,1-diamine Chemical compound CNC(C[N+](=O)[O-])NC ZMWDRHPSDSXJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- BSGRLBPZSRZQOR-UHFFFAOYSA-N ethene-1,1-diamine Chemical compound NC(N)=C BSGRLBPZSRZQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- SGXXNSQHWDMGGP-UHFFFAOYSA-N nizatidine Chemical group [O-][N+](=O)C=C(NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229940072293 axid Drugs 0.000 description 2
- -1 bands Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- VQBVPDAUEBSGMB-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n'-dimethyl-2-nitroethene-1,1-diamine Chemical compound CNC(NC)=C[N+]([O-])=O VQBVPDAUEBSGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDMDNIIUCZHKFE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[(dimethylamino)methyl]-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CN(C)CC1=NC(CSCCN)=CS1 FDMDNIIUCZHKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUJJZGFFAQHYEX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-chloropropane Chemical compound CC(Br)CCl PUJJZGFFAQHYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDETZKVUEJWMNF-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-1-nitroethanamine Chemical compound CSCC([N+](=O)[O-])N VDETZKVUEJWMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPRATAOCXWOIPO-UHFFFAOYSA-N 2-nitroethene-1,1-diamine Chemical compound NC(N)=C[N+]([O-])=O QPRATAOCXWOIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- ILRKKHJEINIICQ-OOFFSTKBSA-N Monoammonium glycyrrhizinate Chemical compound N.O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ILRKKHJEINIICQ-OOFFSTKBSA-N 0.000 description 1
- KXVIMENBMZYKHA-UHFFFAOYSA-N NC(=C)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound NC(=C)OC1=CC=CC=C1 KXVIMENBMZYKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- WVRIJHGUJNXDRZ-UHFFFAOYSA-N ethane-1,1-diamine Chemical compound CC(N)N WVRIJHGUJNXDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011342 resin composition Substances 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007944 soluble tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
/ i .Λ
Farmaceutická kompozice
Oblast techniky
iVORČÍK xr Η» - Předložený vynález se týká léčiv. Konkrétněji‘se týká -novýeh~farraaeeut-ických-kompoz-i-c-s-obsahem~-léči-va-n-izatid-i-nu-.-Týká se také nové formy nizatidinu a způsobu přípravy této formy. . ; j. c .. -
Dosavadní stav techniky i. Všechna léčiva obsahují navíc k účinné složce různé hladiny příbuzných substancí. Identita a množství příbuzných substancí závisí na způsobu,* jakým bylo léčivo vyrobeno.Různé způsoby přípravy tak poskytují různé formy léčiva.· -
Nizatidin je generický název aktivní složky léčiva, kterou je N-[2-[ [ [2-[2-[dimethylamino]methyl]-4-thiazolyl]methyl] thio] ethyl-N' -methyl*2-nitro-l, 1-ethendiarain. Sloučenina je antagonistou histamin H2-receptorů, která se používá při léčbě duodenálních vředů a jiných chorob gastrointestinálního traktu. ' 1 ‘ * , , * * Způsoby přípravy nizatidinu byly popsány v US patentu č. 4587344, 4777260, 4904792 a 5334725. Tyto způsoby všechny zahrnují sloučeniny, které produkují silný a.nežádoucí zápach. Konečné stupně způsobů popsaných v US 4904792 á US 5334725 oba Zahrnují stejnou reakci 2-(2-diraethylaminoraethyl-4-thiazolylmethylthio)ethy laminu s ΜΙ* methyl-l-raethylthio-2-nitroethylenaminem. Příklady ilustrují \ použití vody jako reakčního rozpouštědla. Konečný stupeň způsobu popsaného v US 4587344 zahrnuje reakci N-methyl-S-methyl-N' r [2‘- (2-dimethylaminOmethýlthiazol-4-ylmethylthio) ethyl - isothiomočoviny s nitromethanem. Každý z η 1 ni&p ··'· ^ . . ' i * \ . konečných stupňů popsaných v US patentech'č.^4904272r^xs-í 5334725 a 4857344 zahrnuje produkci methanthiolu, který má zvláště nepříjemný,síře podobný pach. Konečný..stupeň způsobu popsaného v US 4777260 zahrnuje reakci N-[2-[[[2-.(dimethylamino) -methyl] -4 -thiazolyl]methyl] thio] ethyl-2-nitro*l-fenoxy-l*ethenaminu s methylaminem. Tato reakce nezahrnuje tvorbu methanthiolu. - „ .· «.
Bylo zjištěno, že každá z forem nizatidinu připravených různými způsoby se liší, protože jsou přítomny*různá%%&.&··> zbytkové substance.
Farmaceutické přípravky nizatidinu jsou v současnosti na trhu v želatinových kapslích pod ochrannou známkou AXID . (AXID je-registrovaná ochranná > známka "fy Eli * Lilly and Compány). Kapsle emitují charakteristický, síře podobný zápach. Tento zápach je zmiňován jak v příbalových letácích přidávaných ke kapslím tak také v lékařských příručkách,· například Physician's Desk Reference, 48 .vyd., -1994, str,.1208, publikováno Medical Economics Data Production Company at Montvale, New Jersey 07645, Spojené státy. ^ . 'L ' r -JP. -·...·
Nyní bylo zjištěno, že zdrojem zápachu komerčně. /, : dostupných želatinových kapslí, obsahujících nizatidine není aktivní složka; ale stopy příbuzné substance v léčivu, N-methyl-l-methylthio-2-nitroethylenaminu. Tato je jedním z výchozích materiálů ve způsobu pro přípravu nizatidinu popsaného-v US patentech č;. .4904792 a US 5344725.. Nizatidin přítomný v komerčních přípravcích byl zjištěn jako typicky obsahující,asi 150 ppm této příbuzné substance.
Bylo také zjištěno, že N-methyl-l-methylthio-2-nitroethylenamin by.mohl.být z nizatidinu, obsahujícího N- M· methyl -1 -methylthip- 2 \ni t roethylenamin zahř íváníra uvedeného líc a vftivoboínoiiúosi - 5¾ lvysjswiív nizatidinu, obsahujícího N-methyl-l-methylthio-2-,» --¾ "v.....^ 'í' t 1 '· p* . i« ’ - ' i * · ~nitroéthylénároin ve vodě při zvýšené teplotě. ", * i' ' 3 - ' ‘
Bez*jakéhokoliv omezování„teorií se předpokládá, že * - j3 5crií-s *ň“ í zápach komerčně dostupných želatinových kapsli vzniká z . ' ' Λ C -X- · -reakce—katalyzované"aktivní~slOžkou7“mezi"N-raethyl·”!^”^™" methylthio-2-nitroethylenaminem a vodou přítomnou.uvnitř kapsle. Reakce poskytuje methanthiol, který se oxiduje na vzduchu na dimethyldisulfid.a tento je-substancí^zodpovědnou • V· η - v·! V? ·· * ~ ” za pach. . ^ Λ ... ,-v,. _ ...-· &*l:. • " λ * ' í · ^ v : ’ '
Podstata vynálezu *v* Předložený vynález poskytuje farmaceutický přípravek nizatidinu, ve kterém byl nizatidin zahříván za přítomnosti vody pro odstranění N-methyl-l-methylthio-2-nitroethylenaminu. Poskytuje,také způsob přípravy formy nizatidinu, který obsahuje zahřívání nizatidinu, obsahujícího N-methyl-l-methylthio-2-nitroethylenamin za :~ přítomnosti vody pro odstranění uvedeného N-methyl-l-methylthio-2 -nitroethylenaminu a formy takto připraveného nizatidinu. Předložený vynález poskytuje zápachu prostou farmaceutickou kompozici nizatidinu, která se vyznačuje tím, že nizatidin je ve formě nizatidinu, který byl získán z nizatidinu, obsahujícího N-methyl-l-methylthio-2-nitroethylenarain způsobem, který zahrnuje stupeň zahřívání uvedeného nizatidinu, obsahujícího N-methyl-l-raethylthio-2-nitro-ethylenamin za přítomnosti vody pro odstranění uvedeného N-methyl * 1-methylthio-2-nitroethylenaminu.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu může být - ť Λ fc .M. ' ř formulována obvyklým způsobem a zahrnuje tablety, žyýkací «> /. *.· · · >v * ·. ·· > ·· "·· ·· " ' ' tablety, kapele, roztoky, paxenterální.roztoky, intranasální 4 ; · pidiC * i- * · - -*· spreje nebo prášky, tzochejé, čípky, txansdexmální náplasti ' ; -v / · : - ΐ-C' τ ^ 1 a suspenze.Obecně obsahují kompozice od asi 0,5 % do.asi 50 % hmotn, nizatidinu celkem, v závislosti na požadovaných dávkách a týpu použitého‘přípravků. Množství nizatidinu je
- , ·.'<· ' · - * -f hV‘ -»·· {* - ''.i -*«A však'nej lépe definováno jako účinné množství, kterým je ' , I . , . . i* množství nizatidinu, které poskytné požadovanou dávku pacientovi v případě potřeby takového"ošetření. ?.Kapsle se "připraví smísením nizatidinu se vhodným ředidlem a naplněním příslušného množství směsi do kapslí. Obvyklá ředidla zahrnují inertní práškované substance jako je škrob mnoha různých typů, práškovaná celulóza, zvláště krystalická a mikxokrystalická celulóza, cukry jako je fruktoza, mannitol a sacharoza, moučky a podobné jedlé 'prášky!-"'·- ‘ • Tablety še připraví přímým lisováním,* mokrou granulací • . . · <. nebo suchou granulací. Jejich'složení obvykle zahrnuje' ředidla, pojivá, maziva a dezintegrační činidla jakož'i nizátidin. Typická ředidla například zahrnují různé typy škrobů,»laktozu, mannitol, kaolin, fosforečnan vápenatý nebo síran vápenatý, anorganické soli jako je chlorid sodný a práškovaný cukr. Jsou také vhodné práškované deriváty celulózy. Typická tabletová pojivá jsou substance jako je škrob, želatina a cukry jako je laktoža, fruktoza, glukóza a podobně. Vhodné jsou také přírodní gumy jako je akácie, algináty, methylceluloza, polyvinylpyrroíidon a podobně. Polyethylenglykol,, ethylceluíoza a vosky mohou také sloužit jako'pojivá. ' ‘
Kluzné látky jsou nezbytné ve složení tablet pro zabránění tomu, aby se tableta a raznice přilepily v matrici.' Kluzná látka se volí z takových kluzkých látek jako je talek, stearát hořečnatý á vápenatý," kyselina stearová a Hydrogenovanó -ros11 mné oleje.y · 5 . .Dezintegrátory tablet-jsou :substance, které botnají po smočení a-roztrhají tabletu a uvolňují aktivní složku. Zahrnují.škroby, hlinky, celulózu, alginy.a gumy. v* Konkrétněji mohou být použity bramborové a kukuřičné Škroby, -methy-lceiu-loza-r-agarr^benton-it-T—dřevná-celuloza,—práškované— přírodní houby, kationtovýraěnné pryskyřice, kyselina alginová, guarová guma, citrusová dužina a ;Ί'' ^ - karboxyiuethylceluloza,'1 jakož /i -laurylsulfát sodný,řtfo v ,Enterické přípravky se často používají pro chránění aktivní složky před silně kyselým obsahem žaludku. Takové přípravky jsou vytvořeny potažením pevné dávkové formy filmem polymeru, který je nerozpustný v kyselém prostředí a rozpustný v prostředí bázickéra. Příklady filmu jsou acetát-ftalát celulózy, polyv.inylacetátftalát, ,,j,. hydroxymethylceluloza-ftalát a hydroxypropylmethylceluloza-acetát-sukcinát. Preferováno je, formulování nové formy nizatidinu do enterického přípravku a ještě více je preferováno jeho formulování jako enterické pelety.
Tablety se často potahuji cukrem jako příchutí a utěsňovadlem, nebo film tvořícími ochrannými činidly.pro modifikaci vlastností disoluce tablety. Nizatidin může být také formulován jako žvýkací tablety, za použití velkých množství chutově příjemných substancí jako je mannitol v přípravku, jak je nyní dobře známo. Instantně rozpustné tabletám podobně přípravky jako jsou efervescentní tabletové přípravky jsou nyní také často používány pro dosažení toho, že pacient konzumuje dávkovou formu a jsou vyloučeny potíže s polykáním pevných objektů, kterě se vyskatují u některých pacientů. * : Jestliže .se aktivní složka podává jako čípek, ?mohou být cpoužity ?obvyklé základy. Kakaové máslo je tradičnímičípkovým vjÍ*>
"»T 6 základem, který může být modifikován přídavkem vosků pro c 3 slabéczvýŠení jeho teploty-tání. V Širokém rozsahu Sse také používají s vodou mísitelné čípkové základy zahrnující, zejména, polyethylenglykoly-různých molekulových 'hmotností. ·· *· r v '' 1 \ '· · · ‘ '"i ·'··'- a V současnosti se stávají populárními transdermální náplasti. Tyto typicky zahrnují pryskyřičné přípravky, ve kterých se léčiva budou rozpouštět nebo se částečně"-rozpouštějí, které se. udržují v kontaktu s kůží ^filmem, který chrání přípravek. Mnoho pacientů toto v současnosti vyžaduje. Používají se také'-jiné, mnohem komplikovanější náplasti, zejména takové, které mají membránu s mnoha póry, kterými jsou léčiva pumpována osmotickýra působením. . Bylo zjištěno,, že pach emitovaný z roztoků komerčního nizatidinu je zvláště silný a nepříjemný. V souladu s tím, farmaceutické přípravky podle vynálezu, kterými jsou vodné roztoky nebo efervescentní tabletové přípravky, jsou zvláště výhodnými provedeními vynálezu, U nizatidinu, který byl připraven reakcí 2-(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethylaminu s N-methyl-l-methylthio-2-nitroéthylenaminem, způsob popsán v US 4904792 a US 5334725, bylo zjištěno, Že obsahuje dvě příbuzné substance navíc k N-methyl-l-methylthio-2* nitroethylenaminu. Těmi jsou N,N'-bis [2-[ [ [2-[2-(dimethylamino)methyl] -4-thiazol] methyl] thio] ethyl] -2-nitro-•/j 1; 1-ethendiamin a N,N'-dimethyl-2-nitro-l,l-ethendiamin.
Bylo zjištěno, že tyto dvě příbuzné substance se neodstraní, „.když se nizatidin, který je obsahuje převádí na'novou formu ' zahříváním za přítomnosti vody.
Podle jiného aspektu vynálezu poskytuje tento *^farmaceutický přípravek nizatidinu; ve kterém-nizatidin je forměkterá obsahuje N/Ní^bis [2-[ [ [2- {2- (dimethýlámino) - 7 methyl] -4-thiazol]methyl] thlo]ethyl] -2-nitro'l( l-ethendlamin a N,N' -diaiBthyl-2-iiiCzo*l«l-ethendiaain, 3 ale ne N-methyl-l-roethylthio-2-nitroethylenamin. . s j_. -, ·. .. . · .· - . · - ·* -" , 4. Podle,ještě dalšího aspektu poskytuje vynález:způsob » <. r> *- f .... · a. ·· -« -př.ípravy„foriny:-nizatidinu,_který;. zahrnuje~zahřXvánl%^_____ nizatidinu, obsahujícího N-methyl-1-1-methylthio-2-nitroethylenamin za přítomnosti vodyt pro.odstranění uvedeného N-methyl-l-raethylthio- 2 -nitroethylenaminu.. 4,1,"*.^.^ .'Λ* ν.-'.ί'Λ · >α·ΪΛ"λ> . ΛΛ * * ·' * * ^ 7 η‘^1^· ^’ι* &, * Ť/fjjfl ί " ->C \0 V ^ ' w Λ. ' Délka doby potřebné k odstranění Nrmethyl-l-methylthio-2-nitroethylenarainu způsobem podle vynálezu závisí na podmínkách, za kterých se postup provádí a množství N-methyl-1-methylthio-2-nitroethylenaminu,.které výchozí. nizatidinový materiál obsahuje. Doba potřebná pro.přeměnu nizatidinu, obsahujícího N-methyl-l-methylthio-2- ..... . ' ,j J 'č, ' . I - - w ... " “· -v - í-t-.J.· nitroethylenamin na novou formu je typicky,v rozsahu od 2 do 24 hodin. Jestliže proces se provádí za preferovaných reakčních podmínek popsaných dále, je konverze obvykle úplná během 4 až 20 hodin, typicky během 6 až 12 hodin.
Bylo zjištěno, že přítomnost organického rozpouštědla jako je aceton, zpomaluje konverzi nizatidinu, obsahujícího N-methyl-l-raethylthio-2-nitroethylenamin na^novou formu. Podle toho je výhodné provádět reakci ve vodě. Výhodně se nizatidin, obsahující N-methyl-1-. , , T raethylthio-2-nitroethylenamin, .zahřívá na teplotu v^rozmezí * v j \ 1 > - *··'’<· *. t *· · '·* ' Τ' ’ * ™ ^ i od 70 do 110 °C, výhodněji teplotu v rozmezí od 90 do 105 °C. Nejvýhodněji se zahřívá na teplotu refluxu. , ' " \ í; "' 'Λ ' Nizatidin, obsahující N-methyl-l-methylthio-2- nitroethylenamin se výhodně zahřívá za přítomnosti^0,3 až 2,0_ litrů vody ,na.kg nizatidinu,-výhodně pd 0,45 do, 0,55 l- * j. ,i.'- \ *. - * 'Cr A Λ» i - '"-v*. . '*'·*<%· ' · »· ·*·· t.·-1' ' i· ** ·* .·*·· litrů, specificky asi 0,5 litrů. Jestliže je množství vody 8 8 -^použité na'kg- nizaťidinu, obsadiujícítía ll-niethyl^l*" * J <. * 1- . ř ·<. -} . - kmethýlthió-2-riitroethylehamin v tomto” rozsahu”, měl bý nizatidin být schopen být zcela rozpuštěn ve* vodě'/což je výhodně. Jestliže je přítomno organická rozpouštědlo s nizatidmovým výchozím materiálem,' jako ve'vlhkém'filtračním koláči, výhodně1se toto odstraní během průběhu procesu.’ j, - : i. . t ' > í i i· .v " v .
Nizátidirí' použitý v procesu podle'vynálezu'může'výhodně obsahovát N-methy 1 -1 -methýlthio -2 -nitroethylenamin v množství až 5000 ppm. Výhodně obsahuje až 2000 ppm Vubstánčé; například ód'40 clo 1500 ‘ppiiť/4 ν Λ'" - - ·,'* ·*_2 „ - . 3 ’ '· . . * * · i ‘' - ' « Λ
Bylo zjiětěno, že nizatidin, obsahující N-méthyl-1- * . r, · ► * * - * ·.·*.·.?. methýlthio*2-nitroethylenamin', který še použije jako výchozí ‘materiál ves způsobu podle vynálezu může'7nebo'nemusí být stupně farmaceuticky přijatelné čistoty'.'"Může být/tedy nezbytné á/nébo Žádoucí provádět! jeden nebo více^stupňů čištění, jako je stupeň čištění uhlím nebo krystalizační stupeň, během nebo po stupni zahřívání nizatidinu, . obsahujícího N-raethyl-l-methýlthio-2-nitro-ethylenamin za přítomnosti vody. Způsob podle vynálezu zahrnuje všechny takové stupně,' - - Stupeň.zahřívání se výhodně provádí tak, žé je následován kxystalizačnfm stupněm. Výhodně se krystalizační stupeň provádí za použití rozpouštědla vybraného z acetonu, ethanolu, vody a jejich směsí. Zvláště preferovaným :-'rozpouštědlem je směs acetonu a vody. Výhodně po té, co byl nizatidin/'"obsahuj ící N-methyl-1 -methyithio-2-nitro-ethylenamin zahříván ve vodě, se výsledný roztok ochladí a přidá se aceton pro vyvolání krystalizace. - Zcela '"zvláštní výhody způsobu podle předloženého vynálezu spočívají v tom, že se "získá''nová forma nizatidinu i.S5 Λ *
-fbov iváašoíun er s.řiinaow . úxlK 9 9 í « i"; ve vysokém výtěžku, a že množství příbuzných substancí·, se nezvýší. .„--j * - . r·^ ' ť;r r .·» * ) 'Γ’'í: '· ·. ’ V -V* JI «*· v- fr I 4·".-i -
Forma nizatidinu připravená ^způsobem. podle vynálezu se považuje,2a novou a tvoří další:aspekt předloženého”; . i
Podle ještě dalšího ..aspektu vynález; poskytuje formu nizatidinu, která obsahuje N,Ν':rbis [2-[ [[2;[2- jS -- .* tt i '4.i -/ ^Vs *· ·' 1 ·* I.,'’4*·' · Λ. '? "" ~ (dimethýlamino) -methyl] -4-thiazol]methyl],th'io] ethyl] ř.2-nitro-.l, 1-ethendiamin a N,NVdimethyl-2;nitro-l,i-ethendiamin,,ale ne N-methyl-l-methylthio-2- nitroethylenarain. . \% · ' Ar ' n , Následující příklady vynález blíže ilustrují. r r Příklady provedení vynálezu ^ a *··¥ Příklad 1 * Příprava nové formy nizatidinu
Nizatidin (30 gramů), obsahující N,N'-bis[2-[[[2-[2-(dimethylamino)-methyl] -4-thiazol]methyl]thio]ethyl]r2-nitro-1,lrethendiamin, N,N'-dimethyl-2-nitro-l;1-ethendiamin, a 1182 ppm N-methyl-l-methylthio-a-nitroethylenaminu a vodu (14,4 gramů) se spoji ve vhodné nádobě /100 ml/ opatřené chladičem. Obeahy nádoby se zuřívají na 100 °C. Na počátku se směs nemíchá. Disoluce se objeví.při asi 50 až 60 °C a pak začne míchání. Obsahy se míchají.při 97 až 102 °C po 7 hodin. Obsahy se pak nechají ochladit na přibližně 80 °C a pak se převedou do vhodné krystalizační nádoby (500 ml). .Nádoba Se pak promyje dvěma podíly acetonu (každý 50 ml) a promývací kapalina se přidá do krystalizační nádoby. Do krystalizační nádoby se pak přidá aceton (100 rol) (celkem přidáno 200 ml acetonu). 10
Obsahy, se-míchají*-při‘ teplotě místnosti 1 hodinu. Nádoba"se • - v*;' *? vv cí pak ochladí na 0 °C na 1 hodinu.Potom se nádoba ochladí ha * 10 až -5 °C lázní led/aceton a míchá se 3 hodiny. Krystaly < se: izolují»filtracíNádoba'se’ promyje acetonem ! ' předchlazenýra na -10 ~až'*'-5? °C /50 rai7.‘ který se:'pak použije pro pioraytí izolovaných krystalů. Krystaly se opět promyjí acetonem předchlazeným na -10 až -5 °C {50 ml) . Krystaly se pak :suší ve.vakuová sušárně ‘při 60"°C přes noc. Produkt obsahuje N,N'-bis [2 * [ [ [2- [2 - (diméthýlamino) -methyl] -4 - “ ‘ thiazol]methyl] thio]ethyl] '-2-nitro-Írí-etheháiáSih a N,N' -dimethy1 -2·nitro-1, l-etheriďiamini' ale ‘hedetegovátelné **·' množství N-raethyl-l-methylthio-2-riitroethýÍénaminů, κ'Λ'
Vlastnost, Že nezapáchá, u nizatidinu připraveného výše popsaným způsobem může být doložena' následujíc'!^'zkušební metodou: 0/75 gramů nizatidinu se vloží do 22ml lahvičky otevřené shora (Perkin Elraer) . K nizatidinu se přidá 10 éál . '· **·> vody. Lahvička se uzavře přetahovací čepičkou, čepička"má přepážku z butylkaučuku, která*je na jedné straně potažena PTFE. Utěsněná lahvička se -uchovává v sušárně při 60 °C po přibližně 24 hodin. Hodinu'*nebo dvě po přípravě se lahvička protřepe pro kompletní disoluci. Po 24 hodinách může být" lahvička otevřena a zápach je snadno detegován. Alternativně mohou být obsahy lahvičky podrobeny analýze přobublání a zachycení/GC/MS. y * g.j; .... <5 JdA v ' - ^ N-Methyl-l-methylthio-2-nitroethylenarain;je nizatidin, který bude degradovat za přítomnosti"vody a poskytne v procesu methanthiol. Méthanthiol snadněji dimeruje na dimethyldisulfid a je to'dimethyldisulfid, který je touto metodou měřen. i
.«'M í* nov··»?* hiyl-ϊα . (ijtTOJeon íar C&: jxmzzq * -- 11 f. yj Vho^ý^nosný.^plyri se používá,pro kontinuální probublání obsahu lahvičky po 11 minut. Těkavá organická látky-se zachytí na sorbentu v zařízení probublávání & zachycovací , zeďízení. V době analýzy se jímadlo rychle zahřívá a -zachycená organická látky se desorbují a procházejí do — plynovéhochromatografu. - Zby tek- raetody-je typickáGC/MS—--- analýza. 2-Brom-l-chlorpropan se použije jako vnitřní standard. . . > , ΠΞΤ.’ΐΰ. i ’ -· -
Specifická podmínky:
Zařízení: λ
Probublávání a jímání: Tekmar LSC 2000 Tekmar model 4000, jímadlo, obsahující Tenax (TM) a silikagel; spojení~ke GC přes zahřívaná potrubí. π
Plynový chroraatograf/hmotový spektrometr: VG Trio-2, opatřený tryskovým separátorem. .
Chromatografická kolona: 6 stop x 2 mm vnitřní průměr skleněná kolona naplněná 1% SP-100G na Carbopacku B , 60/80 * mesh pr Supelco, lne.
Podmínky: : .
Probublávání a jímání:
Průtok při probublávání: 20 ml/min Doba probublávání: 11,0 minut Teplota desorpce: 180 °C raax.
Doba desorpce: 3*6 minut. CG/MS:
Elektronová energie: 70 volt /nominální/
Hmotn. rozsah; 47-280 doba skanování: 2 snímání/s Teplota zdroje: 200 °C 12 GC tep. profil; 35 °C udržován 54min, zvýš í' na - 220 Oc e 8 °C/rain. -Jsi ;eííΛν . . λ li r* . ς v3$:·.. ^ 'Jli-t*' i-· Teplota vstřikování:-180 °C - “» • ' ' * 4, Nosný plýríKhelium * ·' · ·<- " % v;r « - M·»? '' i# » · 1 ·; ·:· i* - ·· = · {mÁ.Z \ ~ ~ Příklad 2 ->i ,·· (a) Vodný. přípravek nizatidinu n ~v · - ' . t složky % hraotn./hmotn. - ' ř jš. f \ f :’· v nizatidin 1,50 • , V voda +*+fosforečnan sodný ’ tribázický,>12 hydrát + fosforečnan 15,0 * ·. * draselný dibázický £ ‘V · · pH- přibl. 8,5 ..... benzylalkohol NP ' --^-0,120.- “ ť‘ ... . · methylpaiaben NP 0,100 propylparaben NF 0,0500 glycerin, 99 % USP 14,0 fruktoza 95 25,0 sacharoza, řepná USP 32,0 Prosweet G směs speciálních * sladidel 2,00 · ' r 7 · · sodná sůl šachu inu ’ * 0 , 250 * * -* sorbitol USP gs ad íoo % obj.
Pufr se zahřívá buď na 70 °C nebo 100 °C a v pufru se rozpustí nizatidin. Roztoky se zahřívají po specifická doby a pak se přidají ke hlavnímu podílu /cukrová báze/, . : ' . - . ť-: . Ji 13 (bULipidový přípravek nizatidinuj~~ , * i >·^iL«5£>J !: i v 3 j - 'OřJ.nff, τ'. J '*.. A· · Xi· *i složky % hmotn./obj.
nizatidin cukrářský cukl NF
1,50 _25,A koloidní oxid křemičitý Magnasweet 135 B aspaxtam • 1 · . 1 ' triglycerid se středním řetězcem
1,00 1,00 1,00 QS
Prážky se smísí za sucha a přidají se ke ‘triglyceridu se středním řetězcem a dobře se promísí. Směs se pak nechá projít koloidním mlýnem pro zmenšení velikosti částic. (c) Kapslový přípravek nizatidinu ' mg/kapsle 150 mg nizatidin (1% přebytek pro výrobní ztrátu) 151,50 škrobový prášek 10,75 (zahrnuje přebytek (0,75) na ztrátu vlhkosti) 300 mg 303,00 5,38 (0,38) tekoucí škrob (zahrnuje přebytek na ztrátu vlhkosti) 97,30 (6,81) 16,13 (1,13) 15,00
Povidone 150 mg složení se granuluje s čištěnou vodou. 300mg složení se granuluje s vodným Povidonovýro roztokem. Obě 14 granulace se suší v sušárně s fluidnírn ložem upraví velikost. Granulát o určitá velikosti ' ♦;«.....- ? tekutým škrobem se 26,00 silikonem 10% .*;r a za sucha se se pak smísí s tekutým škrobem 10,10 ' steaxátem hořeČnatýra 2,00 . . " * ' . ' ' ^.. škrobovým práškem 37,91 CMC sodná zesítěná . ' .* (sodná kroskaxraeloza, NF) 17,558,‘00 silikonová kapalina talek plněná hmotnost 328,00 velikost kapele 2 7,20 9,25 380,00 , 1
Claims (15)
- U" 1. Farmaceutická kompozice''nizatidinu, v y z n á"č u j í -c í se t í m, že obsahuje nizatidin, který byl zahříván ..... - S .·- -f =·’·»,; za přítomnosti vody pro odstranění N-methyl-l-niethylthio-2-nitroethyienaminu.-----------------------------1___________________I___I......__
- 2. Farmaceutická kompozice podle nároku l,v y z n a -č u' j- í: c í s 'e :’t í m, že jf je vodný "roztok 'nebo' ' efeřvescentní'tableta. -
- 3. Farmaceutická kompozice nizatidinu,v yznačují-c £ setí m,že nizatidin je ve formě, která obsahuje N,N'-bis[2- [ [ [2- [2- (dimethýlaráino) -methyl] -4-thiazol] methyl] thio] ethyl]-2-nitro-l, l-ethendiamin á N,N'-dimethyl-2-nitro-l,i-ethendiamin, ale ne N-methyl*l-methylthio-2-nitroethylenamin. " '
- 4. Farmaceutická kompozice podle nároku 3,v y z naduj í c í se t í m,že jí je vodný roztok nebo ‘ efeřvescentní tableta.
- 5. Způsob přípravy formy nizatidinu, vyznačuj í -cí se t í m,že zahrnuje zhřívání nizatidinu, obsahujícího N-methyl*l-roethylthio-2*nitroethylenamin za přítomnosti vody pro odstranění uvedeného N-roethyl-l-methylthio-2-nitro-ethylenaminu.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačuj í - c í se t í m,že nizatidin, obsahující N-methyl:l* methylthio-2*nitroethylenamin se zahřívá s vodou.
- 7 . Způsob podle nároku 6, vyznačuj í -16 ϊc £ se t í m,že nizatidin, obsahující N-raethyl-l-raethylthio-2-nitroethylenainin se zahřívá v 0,3 až 2,0 litrech vody na kilogram nizatidinu. ; £c.js '· i >" ......----- -í u-· - " - “ *
- 8. Způsob podle nároku 7,vy 2 na 2 u j í-r....... , c í se t í m,že množství litrů vody na kilogram . nizatidinu je v rozmezí od 0,45 do 0,55. , , « „ ..v. _ . ; t*-~ ;· «·· 7 * V w ^ „ ϊ *
- 9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 5 ažÍ8,v y z n a č. í· ·· · ' .+ ;*· ·ν&. - ··*·· -·- . ' .* " v -- jící se t í m,že nizatidin se zahřívá'.na teplotu^.y. rozmezí od 70 do 110 °C. . » " . . . ·- ' · · -- · ·· 1 ·'·
- 10. Způsob podle nároku 9,vyznačující se t í m,že nizatidin se zahřívá na teplotu v rozmezí od 90 do 105 °C. •. .· . . · 5 .-.i.···, i-.
- 11. Způsob podle nároku 10,v y.z.n a 2 u j,ír,c í s e t í m,2e nizatidin se zahřívá na teplotu refluxu.
- 12. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 5 až 11, vyznačující se tím,že nizatidin obsahuje N-methyl-l-methylthio-2-nitroethylenamin v množství až asi 5000 ppm. ... . · · - _ - · --^ . -
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím,že nizatidin obsahuje N-methyl-l-methylthio-2-nitroethylenamin v množství od 40 do 1500 ppm.
- 14. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 5 až.13, vyznačující se tím,že dále zahrnuje stupeň krystalizace formy nizatidinu. ?,.í.V * * i
- 15. Způsob podle nároku 14, ~
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/298,486 US5470865A (en) | 1994-08-30 | 1994-08-30 | Pharmaceutical composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ189395A3 true CZ189395A3 (en) | 1996-03-13 |
Family
ID=23150736
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ951893A CZ189395A3 (en) | 1994-08-30 | 1995-07-20 | Pharmaceutical composition |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5470865A (cs) |
| EP (1) | EP0704214B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0892087A (cs) |
| KR (1) | KR960006921A (cs) |
| CN (1) | CN1127635A (cs) |
| AT (1) | ATE192039T1 (cs) |
| AU (1) | AU700488B2 (cs) |
| BR (1) | BR9503832A (cs) |
| CA (1) | CA2157240A1 (cs) |
| CO (1) | CO4410183A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ189395A3 (cs) |
| DE (1) | DE69516475T2 (cs) |
| ES (1) | ES2145221T3 (cs) |
| FI (1) | FI954050A (cs) |
| HU (1) | HUT72672A (cs) |
| IL (1) | IL115012A0 (cs) |
| NO (1) | NO952825L (cs) |
| NZ (1) | NZ272833A (cs) |
| PE (1) | PE33696A1 (cs) |
| PH (1) | PH31452A (cs) |
| PL (1) | PL310207A1 (cs) |
| TR (1) | TR199500885A2 (cs) |
| YU (1) | YU57495A (cs) |
| ZA (1) | ZA957281B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20010068707A (ko) * | 2000-01-07 | 2001-07-23 | 최용준 | 시계줄 |
| JP2001240534A (ja) * | 2000-02-29 | 2001-09-04 | Bio Kagaku Kk | 液状組成物 |
| KR102178793B1 (ko) * | 2019-04-17 | 2020-11-13 | 황용석 | 순금 장식연결구 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4382090A (en) * | 1980-10-02 | 1983-05-03 | Eli Lilly And Company | N-Thiazolylmethylthioalkyl-N'alkylamidines and related compounds |
| US4375547A (en) * | 1980-10-02 | 1983-03-01 | Eli Lilly And Company | N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine |
| US4904792A (en) * | 1980-10-02 | 1990-02-27 | Eli Lilly And Company | N-thiazolymethylthioalkyl-N'-alkylamidines and related compounds |
| US4760075A (en) * | 1980-10-02 | 1988-07-26 | Eli Lilly And Company | N-thiazolylmethylthioalkyl-N-alkyl-amidines and related compounds |
| US4587344A (en) * | 1983-02-07 | 1986-05-06 | Eli Lilly And Company | Isothiourea synthesis process |
| DE3486032T2 (de) * | 1983-02-07 | 1993-05-19 | Lilly Co Eli | Synthese von nizatidin. |
| US4777260A (en) * | 1985-12-18 | 1988-10-11 | Eli Lilly And Company | Synthesis of nizatidine intermediate |
| IL80961A0 (en) * | 1985-12-18 | 1987-03-31 | Lilly Co Eli | Synthesis of nizatidine |
| US4857344A (en) | 1986-12-31 | 1989-08-15 | Del Monte Corporation | Method for treating pineapple to inhibit browning |
| DE3784698D1 (de) * | 1987-04-06 | 1993-04-15 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Verfahren zur herstellung von nitroethenderivaten. |
| DE68910308D1 (de) * | 1989-05-10 | 1993-12-02 | Council Scient Ind Res | Verfahren zur Herstellung von 1-amino-substituierten 1-thio-substituierten 2-Nitro Alkenen. |
| US5075114A (en) * | 1990-05-23 | 1991-12-24 | Mcneil-Ppc, Inc. | Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals |
| CA2055661A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-06-22 | Manley A. Paulos | Treatment of upset stomach associated with heartburn, sour stomach or acid indigestion with an effervescent h2 blocker formulation |
| US5334725A (en) * | 1991-05-21 | 1994-08-02 | Eli Lilly And Company | 2-aminomethyl-4-exomethylenethiazoline epoxides |
| US5503846A (en) * | 1993-03-17 | 1996-04-02 | Cima Labs, Inc. | Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same |
-
1994
- 1994-08-30 US US08/298,486 patent/US5470865A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-07-14 PE PE1995273860A patent/PE33696A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-07-14 CO CO95031236A patent/CO4410183A1/es unknown
- 1995-07-17 NO NO952825A patent/NO952825L/no unknown
- 1995-07-20 TR TR95/00885A patent/TR199500885A2/xx unknown
- 1995-07-20 CZ CZ951893A patent/CZ189395A3/cs unknown
- 1995-08-21 IL IL11501295A patent/IL115012A0/xx unknown
- 1995-08-23 NZ NZ272833A patent/NZ272833A/en unknown
- 1995-08-28 PL PL95310207A patent/PL310207A1/xx unknown
- 1995-08-29 KR KR1019950027004A patent/KR960006921A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-08-29 YU YU57495A patent/YU57495A/sh unknown
- 1995-08-29 BR BR9503832A patent/BR9503832A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-08-29 FI FI954050A patent/FI954050A/fi unknown
- 1995-08-29 AU AU30334/95A patent/AU700488B2/en not_active Ceased
- 1995-08-30 HU HU9502542A patent/HUT72672A/hu unknown
- 1995-08-30 EP EP95306049A patent/EP0704214B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-30 AT AT95306049T patent/ATE192039T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 PH PH51217A patent/PH31452A/en unknown
- 1995-08-30 CA CA002157240A patent/CA2157240A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-30 ES ES95306049T patent/ES2145221T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-30 CN CN95116919A patent/CN1127635A/zh active Pending
- 1995-08-30 ZA ZA957281A patent/ZA957281B/xx unknown
- 1995-08-30 JP JP7221564A patent/JPH0892087A/ja active Pending
- 1995-08-30 DE DE69516475T patent/DE69516475T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CO4410183A1 (es) | 1997-01-09 |
| CN1127635A (zh) | 1996-07-31 |
| FI954050A0 (fi) | 1995-08-29 |
| NO952825D0 (no) | 1995-07-17 |
| PE33696A1 (es) | 1996-08-29 |
| EP0704214A1 (en) | 1996-04-03 |
| KR960006921A (ko) | 1996-03-22 |
| AU700488B2 (en) | 1999-01-07 |
| DE69516475D1 (de) | 2000-05-31 |
| HUT72672A (en) | 1996-05-28 |
| YU57495A (sh) | 1999-07-28 |
| JPH0892087A (ja) | 1996-04-09 |
| CA2157240A1 (en) | 1996-03-01 |
| IL115012A0 (en) | 1996-01-31 |
| ES2145221T3 (es) | 2000-07-01 |
| AU3033495A (en) | 1996-03-14 |
| HU9502542D0 (en) | 1995-10-30 |
| FI954050A (fi) | 1996-03-02 |
| NO952825L (no) | 1996-03-01 |
| ATE192039T1 (de) | 2000-05-15 |
| DE69516475T2 (de) | 2000-09-28 |
| ZA957281B (en) | 1997-02-28 |
| US5470865A (en) | 1995-11-28 |
| BR9503832A (pt) | 1996-09-10 |
| PH31452A (en) | 1998-11-03 |
| EP0704214B1 (en) | 2000-04-26 |
| TR199500885A2 (tr) | 1996-06-21 |
| PL310207A1 (en) | 1996-03-04 |
| NZ272833A (en) | 1997-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2158630C (en) | Dosage forms containing thioctic acid or solid salts of thioctic acid with improved release and bioavailability | |
| RU2303033C2 (ru) | Альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида | |
| FR2670488A1 (fr) | Composition pharmaceutique contenant une forme physique particuliere d'un amide heterocyclique et son procede de preparation. | |
| WO2013017974A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of neuromuscular disorders and neurodegenerative diseases | |
| WO2011012322A9 (en) | Synthesis and use of vildagliptin for the preparation of pharmaceutical dosage forms | |
| CA2662265A1 (en) | Imatinib compositions | |
| CN113939289A (zh) | 一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体片剂及其制备方法 | |
| JP6215940B2 (ja) | ８−［（３ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−７−（２−ブチン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチル−２−キナゾリニル）メチル］−１ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその医薬的に許容され得る塩を含む安定な医薬組成物 | |
| CN105001195B (zh) | R(+)‑硫辛酸‑l‑赖氨酸盐的新晶型及其制备方法 | |
| EP2645994B1 (en) | Formulations comprising methylthioninium chloride | |
| JP5756651B2 (ja) | カンデサルタンシレキセチルを安定化した組成物及びその製造方法 | |
| JPH04217676A (ja) | カルボン酸誘導体 | |
| CZ189395A3 (en) | Pharmaceutical composition | |
| AU2003235700B2 (en) | Stable salts of o-acetylsalicylic acid containing basic amino acids II | |
| JP2006528948A (ja) | ピオグリタゾン塩、例えば硫酸ピオグリタゾン、およびそれを使用した医薬組成物および方法 | |
| CN106963766B (zh) | 一种氮杂螺酮类药物组合物及其制备方法 | |
| CN115141229A (zh) | 抗组胺类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN110606826B (zh) | 托拉塞米钠一水合物、其晶型及组合物 | |
| CN112057427A (zh) | 一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体片剂及其制备方法 | |
| JPH10502937A (ja) | フシジン酸錠剤の製法 | |
| JP5946274B2 (ja) | 結晶性エスゾピクロン、その組成物、その製造、及びその用途 | |
| WO2017037566A1 (en) | Compound, composition and uses thereof | |
| CN116490178A (zh) | Sglt-2抑制剂与血管紧张素受体阻滞剂的组合物及用途 | |
| WO2013017977A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of cancer | |
| CN101450914B (zh) | 苯甲酸衍生物 |