PL203430B1 - Zestaw leczniczy zawieraj acy antagonist e receptora P2T, zastosowanie antagonisty receptora P2T, preparat farmaceutyczny zawieraj acy antagonist e receptora P2T - Google Patents
Zestaw leczniczy zawieraj acy antagonist e receptora P2T, zastosowanie antagonisty receptora P2T, preparat farmaceutyczny zawieraj acy antagonist e receptora P2T Download PDFInfo
- Publication number
- PL203430B1 PL203430B1 PL355841A PL35584100A PL203430B1 PL 203430 B1 PL203430 B1 PL 203430B1 PL 355841 A PL355841 A PL 355841A PL 35584100 A PL35584100 A PL 35584100A PL 203430 B1 PL203430 B1 PL 203430B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- receptor antagonist
- treatment
- pharmaceutically acceptable
- pab
- anticoagulant
- Prior art date
Links
- 108091007066 P2T receptors Proteins 0.000 title claims description 33
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title claims description 33
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- -1 2- (methylthio) ethyl Chemical group 0.000 claims description 23
- 230000002429 anti-coagulation Effects 0.000 claims description 20
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 14
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims description 13
- 229960003009 Clopidogrel Drugs 0.000 claims description 13
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N Clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 12
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 10
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N Heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002897 Heparin Drugs 0.000 claims description 9
- GTIIVHODSNYECK-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropane Chemical group [CH2]CC(F)(F)F GTIIVHODSNYECK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 claims description 7
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 claims description 5
- CHOGNBXWAZDZBM-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)benzenecarboximidamide Chemical group NCC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 CHOGNBXWAZDZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 12
- 108090000373 Tissue plasminogen activator Proteins 0.000 description 9
- 102000003978 Tissue plasminogen activator Human genes 0.000 description 9
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 5
- 230000002537 thrombolytic Effects 0.000 description 5
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 4
- 210000004351 Coronary Vessels Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000001732 thrombotic Effects 0.000 description 4
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000010110 Spontaneous Platelet Aggregation Diseases 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 3
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 3
- 206010000891 Acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 2
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 2
- 229940019337 Direct thrombin inhibitors Drugs 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005001 Ticlopidine Drugs 0.000 description 2
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N Ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 210000003462 Veins Anatomy 0.000 description 2
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960000103 thrombolytic agents Drugs 0.000 description 2
- XRZWVSXEDRYQGC-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1NC(C(=O)O)CC1C1CCCCC1 XRZWVSXEDRYQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)-1-benzopyran-2-one Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003230 Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 208000002528 Coronary Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009190 Disseminated Intravascular Coagulation Diseases 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 108090000045 G-protein coupled receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-protein coupled receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102100019332 ITGA2B Human genes 0.000 description 1
- 101710044247 ITGA2B Proteins 0.000 description 1
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010024855 Loss of consciousness Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010027599 Migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000008085 Migraine Disorders Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010034636 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 229960005202 Streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 108010039185 Tenecteplase Proteins 0.000 description 1
- 229960000216 Tenecteplase Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 Thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 206010043647 Thrombotic stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005080 Warfarin Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011068 load Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 200000000002 platelet activation Diseases 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000268 renotropic Effects 0.000 description 1
- 238000000580 st segment Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
Description
Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku s a zestaw leczniczy zawieraj acy antagonist e receptora P 2T , zastoso- wanie antagonisty receptora P 2T , preparat farmaceutyczny zawieraj acy antagonist e receptora P 2T i zastosowanie preparatu farmaceutycznego zawieraj acego antagonist e receptora P 2T . Rosn ace zrozumienie mechanizmów lezacych u pod loza zakrzepicy i mo zliwych ingerencji w te procesy doprowadzi ly do opracowania polifarmakologicznego podej scia przeciwzakrzepowego z wy- korzystaniem odpowiednich po lacze n srodków o dzia laniu przeciwp lytkowym, przeciwkrzepliwym i fibrynolitycznym. Do przyk ladów stosowanych zwi azków przeciwzakrzepowych naleza srodki prze- ciwp lytkowe, takie jak aspiryna, klopidogrel, tiklopidyna, antagoni sci GPIIb/IIIa (antagoni sci glikoprote- iny Ilb/IIIa), srodki przeciwkrzepliwe, takie jak inhibitory trombiny, warfaryna, heparyna i heparyny o niskiej masie cz asteczkowej, i srodki fibrynolityczne, w tym m.in. streptokinaza, tkankowy aktywator plazminogenu (tPA) i tenekteplaza. Wi ekszo sc pacjentów z ostrym zawa lem serca leczy si e obecnie przy pomocy srodka tromboli- tycznego lub interwencyjnie przy pomocy przezskórnej angioplastyki wie ncowej (PTCA). Wykazano, ze stosowanie obu tych metod wiaze si e ze wzrostem liczby pacjentów, u których uzyskuje si e odpo- wiedni a dro znosc naczynia wie ncowego po 90 minutach i ze im lepszy jest przep lyw krwi w zaanga- zowanej t etnicy, tym lepsza jest prze zywalno sc. Niemniej jednak nawet najskuteczniejsze srodki trombolityczne, wsparte równoczesnym stoso- waniem aspiryny i heparyny, s a jedynie umiarkowanie skuteczne w przywracaniu prawid lowego prze- p lywu krwi w dotkni etym naczyniu (okre slanego jako przep lyw TIMI 3) w oko lo 50% przypadków. Po- nadto w warunkach ostrych, w których dzia lanie natychmiastowe jest doskonale widoczne, wolno dzia- laj ace srodki pozostawiaj a luk e czasow a, w której pacjent nie jest zabezpieczony przed zakrzepic a. Dla przyk ladu, klopidogrel hamuje wywo lywan a ADP agregacj e p lytek krwi i, podobnie jak jego analog, tiklopidyna, wykazuje skutecznosc kliniczn a w zakrzepicy t etniczej. Niemniej jednak oba srodki prowa- dz a do uzyskania nieca lkowitego i wolno rozwijaj acego si e hamowania odpowiedzi na ADP, które to w la sciwo sci znacznie odbiegaj a od idea lu w przypadku leczenia stanów nag lych, jak zapobieganie zamkni ecia stentu, mimo ze uzyskano ostatnio post ep dzi eki coraz cz estszemu stosowaniu dawek wysycaj acych. Inn a wad a obecnie dost epnych srodków przeciwzakrzepowych i ich po lacze n jest to, ze jeszcze nie uzyskano optymalnego farmakodynamicznego stosunku ryzyka do korzy sci (dzia lanie przeciwza- krzepowe:przeciwhomeostatyczne). Istnieje zatem potrzeba opracowania skuteczniejszego leczenia przeciwzakrzepowego. Niedawno wykazano, ze antagoni sci receptora P 2T (znanego równie z jako P2Y ADP lub P2T AC ) charakteryzuj a si e znacz aco lepszymi w la sciwo sciami w porównaniu z innymi srodkami prze- ciwzakrzepowymi. Receptor P 2T bierze udzia l przede wszystkim w po sredniczeniu procesów agregacji i aktywacji p lytek krwi i jest receptorem sprz ezonym z bia lkiem G. W la sciwo sci farmakologiczne tego receptora opisano np. w pracach Humphries i wsp., Br. J. Pharmacology (1994), 113, 1057-1063 i Fagura i wsp., Br. J. Pharmacology (1998), 124, 157-164. W WO 92/17488 i WO 94/18216 ujawniono nowych antagonistów receptora P 2T , w tym zwi azki o wzorze (I) (patrz poni zej). Zwi azek A (tj. zwi azek o wzorze (I), w którym R 1 oznacza 3,3,3- -trifluoropropyl, a R 2 oznacza 2-(metylotio)etyl) ujawnia WO 94/18216. Zwi azek B (tj. zwi azek o wzo- rze (I), w którym R 1 oznacza propyl, a R 2 oznacza atom wodoru) ujawnia WO 92/17488. Zarówno zwi azek A, jak i zwi azek B mo zna stosowa c w ka zdym przypadku, w którym dochodzi do aktywacji lub agregacji p lytek. Zwi azki te mog a zatem dzia lac jako srodki przeciwzakrzepowe i s a u zyteczne w leczeniu lub profilaktyce niestabilnej dusznicy, udaru zakrzepowo-zatorowego i choroby naczy n obwodowych. Mo zna je równie z stosowa c w leczeniu i profilaktyce zakrzepowych powik lan po angioplastyce, trombolizy, endarterektomii, pomostowania naczy n wie ncowych i innych naczy n, dializy nerkowej i kr azenia pozaustrojowego. Ponadto zwi azki te mo zna stosowa c w leczeniu i profilaktyce rozsianego krzepni ecia wewn atrznaczyniowego, zakrzepicy zy l g lebokich, stanu przedrzucawkowego, ratowania tkanek po urazie chirurgicznym lub wypadkowym, zapaleniu naczy n, zapaleniu t etnic, trom- bocytopenii, niedokrwienia i migreny. Nieoczekiwanie odkryto, ze podawanie kompozycji antagonisty receptora P 2T lub jego farma- ceutycznie dopuszczalnej pochodnej i innego srodka o dzia laniu przeciwzakrzepowym lub jego farma- ceutycznie dopuszczalnej pochodnej stanowi istotne ulepszenie w porównaniu z innymi sposobami leczenia przeciwzakrzepowego.PL 203 430 B1 3 Zatem kompozycj e antagonisty receptora P 2T lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochod- nej i innego srodka o dzia laniu przeciwzakrzepowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochod- nej mo zna stosowa c w leczeniu i profilaktyce zakrzepicy, zw laszcza w leczeniu zakrzepowych powi- k lan mia zd zycy i w stosowanych w tej chorobie interwencjach. Zatem wynalazek dotyczy zestawu leczniczego zawieraj acego antagonist e receptora P 2T , który cechuje si e tym, ze zawiera zwi azek o wzorze (I) w którym R 1 oznacza 3,3,3-trifluoropropyl, a R 2 oznacza 2-(metylotio)etyl, lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a pochodn a, jako antagonist e receptora P 2T , (sk ladnik a) oraz inny srodek o dzia laniu przeciwzakrzepowym lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a pochodn a (sk ladnik b), przy czym ten srodek o dzia laniu przeciwzakrzepowym jest wybrany z grupy obejmujacej aspiryn e, klopidogrel, heparyn e, melagatran i/lub EtO 2 C-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab-OH, w którym Et ozna- cza etyl, Cgl oznacza cykloheksyloglicynyl, Aze oznacza (S)-azetydyno-2-karbonyl, Pab oznacza gru- p e p-amidynobenzyloaminow a, a OH zast epuje jeden z amidynowych atomów wodoru w Pab, oraz ich dowolne kompozycje; przy czym ka zdy ze sk ladników (a) i (b) jest dostarczony w postaci (takiej samej lub ró znej) od- powiedniej do ich lacznego podawania. Korzystnie w odniesieniu do zestawu wed lug wynalazku sk ladniki (a) i (b) s a odpowiednie do stosowania kolejno, oddzielnie i/lub równocze snie. Wynalazek dotyczy tak ze okre slonego powy zej zestawu leczniczego do stosowania w leczeniu medycznym. Wynalazek dotyczy tak ze okre slonego powy zej zestawu leczniczego do stosowania w leczeniu zakrzepicy. Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania antagonisty receptora P 2T o wzorze (I), w którym R 1 oznacza 3,3,3-trifluoropropyl, a R 2 oznacza 2-(metylotio)etyl, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, do wytwarzania okre slonego powy zej zestawu leczniczego, przeznaczone- go do leczenia zakrzepicy. Ponadto wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznego zawieraj acego antagonist e receptora P 2T w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym srodkiem pomocniczym, rozcie nczalnikiem lub no snikiem, którego cech a jest to, ze zawiera zwi azek o wzorze (I)PL 203 430 B1 4 w którym R 1 oznacza 3,3,3-trifluoropropyl, a R 2 oznacza 2-(metylotio)etyl, lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a pochodn a, jako antagonist e receptora P 2T , (sk ladnik a) oraz inny srodek o dzia laniu przeciwzakrzepowym lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a pochodn a (sk ladnik b), przy czym ten srodek o dzia laniu przeciwzakrzepowym jest wybrany z grupy obejmujacej aspiryn e, klopidogrel, heparyn e, melagatran i/lub EtO 2 C-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab-OH, w którym Et ozna- cza etyl, Cgl oznacza cykloheksyloglicynyl, Aze oznacza (S)-azetydyno-2-karbonyl, Pab oznacza gru- p e p-amidynobenzyloaminow a, a OH zast epuje jeden z amidynowych atomów wodoru w Pab, oraz ich dowolne kompozycje. Ponadto wynalazek dotyczy okre slonego powy zej preparatu farmaceutycznego do stosowania w leczeniu medycznym. Ponadto wynalazek dotyczy okre slonego powy zej preparatu farmaceutycznego do stosowania w leczeniu zakrzepicy. Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania okre slonego powy zej preparatu farmaceutycznego do wytwarzania leku do leczenia zakrzepicy. Do farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych antagonisty receptora P 2T i innych srodków o dzia laniu przeciwzakrzepowym naleza sole (np. farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole z nietoksycznymi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi (takie jak sól kwasu chlorowodorowego, kwasu bromowodorowego, kwasu azotowego, kwasu siarkowego lub kwasu octowego)), solwaty i solwaty tych soli. Gdy wyst epuje wi ecej ni z jeden preparat zawieraj acy sk ladnik (a) i sk ladnik (b), np. dla osi a- gni ecia powtarzanego dawkowania, te preparaty mog a by c takie same, lub te z mog a ró zni c si e pod wzgl edem dawki, sk ladu chemicznego i/lub postaci fizycznej. Do przyk ladów bezpo srednich inhibitorów trombiny nale zy melagatran (WO 94/29336). Do pro- leków melagatranu nale za substancje opisane w WO 97/23499, a zw laszcza w przyk ladzie 17 tego zg loszenia. Przyk lad 17 publikacji WO 97/23499 dotyczy H376, czyli EtO 2 C-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab-OH, w którym Et oznacza etyl, Cgl oznacza cykloheksyloglicynyl, Aze oznacza (S)-azetydyno-2-karbonyl, Pab oznacza grup e p-amidynobenzyloaminow a, a OH zast epuje jeden z amidynowych atomów wodo- ru w Pab. Zgodnie z wynalazkiem antagonist e receptora P 2T , inny srodek o dzia laniu przeciwzakrzepo- wym i pochodne tych zwi azków mo zna podawa c drog a doustn a, do zyln a, podskórn a, podpoliczkow a, doodbytnicz a, na skór e, donosow a, do tchawicy, dooskrzelow a, miejscowo lub poprzez inhalacj e do p luc. Korzystnie stosuje si e podawanie douk ladowe. W przypadku antagonisty receptora P 2T i jego pochodnych do korzystnych sposobów podawania nale zy podawanie pozajelitowe, zw laszcza drog a do zyln a. W przypadku drugiego srodka o dzia laniu przeciwzakrzepowym i jego pochodnych, korzystn a drog a podawania jest droga doustna lub, w przypadku heparyn niefrakcjonowanych lub o niskiej ma- sie cz asteczkowej, niektórych bezpo srednich inhibitorów trombiny i srodków fibrynolitycznych, droga do zylna i podskórna. Kolejno sc, w jakiej mo zna stosowa c preparaty zawieraj ace antagonist e receptora P 2T i inny sro- dek o dzia laniu przeciwzakrzepowym (tzn. czy i kiedy stosuje si e podawanie kolejne, oddzielne i/lub równoczesne) ustali lekarz lub fachowiec. Przyk ladowo kolejno sc mo ze zale ze c od wielu czynników, gdy z w pewnym okresie leczenia ze wzgl edów praktycznych mo zna nie móc zastosowa c jednego lub drugiego preparatu u pacjenta, np. gdy pacjent jest nieprzytomny lub niezdolny do przyj ecia preparatu doustnego. Odpowiednie preparaty zawieraj ace sk ladnik (a) i/lub sk ladnik (b) mo zna podawa c kolejno, od- dzielnie i/lub równocze snie w przebiegu leczenia danego stanu chorobowego, który mo ze by c ostryPL 203 430 B1 5 lub przewlek ly. Korzystnie oba preparaty stosuje si e (ewentualnie z powtórzeniami) dostatecznie bli- sko siebie w czasie, aby uzyska c korzystny efekt u pacjenta, który to efekt jest lepszy w trakcie lecze- nia danego stanu ni z wówczas gdy dwa preparaty podaje si e (ewentualnie z powtórzeniami) same, pod nieobecno sc drugiego preparatu, podczas takiego samego leczenia. Ustalenie, czy po laczenie spowoduje uzyskanie lepszego dzia lania w odniesieniu do i w przebiegu danego stanu b edzie zale za- lo od stanu, który si e leczy lub któremu si e zapobiega i mo ze by c dokonane rutynowo przez fachowca. Alternatywnie jeden z preparatów mo zna podawa c (ewentualnie z powtórzeniami) przed poda- niem drugiego preparatu, po jego podaniu i/lub w tym samym czasie. Poszczególne dawki antagonisty receptora P 2T i innego srodka o dzia laniu przeciwzakrzepowym mo zna podawa c w odst epie 48 godzin (np. 24 godzin) od siebie. Podczas leczenia ssaków, zw laszcza ludzi, antagonist e receptora P 2T , drugi srodek o dzia laniu przeciwzakrzepowym i pochodne któregokolwiek z nich mo zna podawa c same, ale b edzie si e je na ogó l podawa c w postaci preparatu farmaceutycznego w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym srodkiem pomocniczym, rozcie nczalnikiem lub no snikiem, które nale zy wybra c odpowiednio do pla- nowanej drogi podawania i zgodnie ze standardow a praktyk a farmaceutyczn a. Zgodnie z wynalazkiem zestawy sk ladaj ace si e z cz esci mo zna stosowa c w leczeniu medycz- nym, korzystnie w leczeniu zakrzepicy. Poj ecie leczenie zakrzepicy obejmuje dla fachowców leczenie i zapobieganie zakrzepowym powik laniom mia zd zycy i na tle stosowanych w tej chorobie interwencji, takich jak fibrynoliza, endarterektomia lub przezskórna rewaskularyzacja naczynia wie ncowego (PTCR) w tym, lecz nie wy lacznie, przezskórna wewn atrznaczyniowa angioplastyka wie ncowa (PTCA), z pomostowaniem lub bez. Do zakrzepowych powik lan mia zd zycy nale za m.in. ostry zespó l wie ncowy (obejmuj acy ostry zawa l serca z uniesieniem odcinka ST lub bez i niestabiln a dusznic e) i udar zakrzepowy. Dla unikni ecia w atpliwo sci, okre slenie „leczenie” obejmuje leczenie terapeutyczne i/lub profilak- tyczne. Korzystnie sk ladnik (a) podaje si e drog a pozajelitow a przed zabiegiem chirurgicznym, a sk lad- nik (b) podaje si e doustnie po tym zabiegu chirurgicznym. Zestaw wed lug wynalazku wytwarza si e zgodnie ze sposobem polegaj acym na polaczeniu sk ladnika (a) ze sk ladnikiem (b), co sprawia, ze oba sk ladniki mo zna stosowa c w kompozycji. Pola- czenie dwóch sk ladników oznacza, ze sk ladnik (a) i sk ladnik (b) mog a by c: i) zapakowane, dost epne i nabywane jako oddzielne preparaty, które nast epnie stosuje si e w po laczeniu w terapii skojarzonej; lub ii) zapakowane i dost epne razem jako oddzielne skladniki w opakowaniu zbiorczym, przezna- czone do stosowania w po laczeniu w terapii skojarzonej. Zestaw wed lug wynalazku oprócz zdefiniowanych tu sk ladników (a) i (b) mo ze obejmowa c rów- nie z instrukcje dotycz ace stosowania tych sk ladników w po laczeniu ze sob a. Jak podano powy zej, opisane tu sk ladniki (a) i (b) mo zna równie z wspó lformu lowa c w preparat laczny (w postaci pojedynczego preparatu zawieraj acego antagonist e receptora P 2T i inny srodek o dzia laniu przeciwzakrzepowym). Preparat farmaceutyczny wed lug wynalazku wytwarza si e zgodnie ze sposobem polegaj acym na zmieszaniu antagonisty receptora P 2T z innym srodkiem o dzia laniu przeciwzakrzepowym. Odpowiednie preparaty do podawania antagonisty receptora P 2T s a znane fachowcom i nale za do nich te opisane w WO 92/17488 i WO 94/18216. Preparaty odpowiednie do podawania innego srodka o dzia laniu przeciwzakrzepowym opisano w pi smiennictwie, np. w przypadku melagatranu lub jego proleku, do odpowiednich preparatów nale za te opisane m.in. w WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912, WO 99/27913, WO 00/13672 i WO 00/12043. W innych przypadkach fachowiec mo ze wytworzy c odpowiednie preparaty z u zyciem znanych sposobów. Odpowiednie dawki antagonisty receptora P 2T , innego srodka o dzia laniu przeciwzakrzepowym lub ich pochodnych mo ze ustali c lekarz lub inny fachowiec. Dawki te zale ze c b ed a od nasilenia leczo- nego stanu, leczonej osoby, jak równie z stosowanego(-ych) zwi azku(-ów). Odpowiednie dawki s a omówione w pi smiennictwie ujawniaj acym antagonistów receptora P 2T i inne srodki o dzia laniu prze- ciwzakrzepowym, wymienione powy zej. W przypadku zwi azku o wzorze (I), do odpowiednich dawek aktywnego zwi azku w terapeutycz- nym lub profilaktycznym leczeniu ssaka, zw laszcza cz lowieka, nale za dawki pozwalaj ace na osi agni e- cie sredniego st ezenia w osoczu na poziomie do 5 µmol/l, np. w zakresie 0,001-5 µmol/l podczas le-PL 203 430 B1 6 czenia danego stanu. W ka zdym przypadku lekarz lub inny fachowiec b edzie móg l ustali c w lasciwe dawkowanie, najbardziej odpowiednie dla danego pacjenta, które prawdopodobnie b edzie ró zne w zale zno sci od leczonego stanu, a tak ze wieku, wagi, p lci i reakcji konkretnej leczonej osoby. Wy zej wymienione dawki s a dawkami przyk ladowymi dla przeci etnego przypadku. Mog a oczywi scie zacho- dzi c przypadki, w których po zadane mo ze by c stosowanie wy zszych lub ni zszych dawek, które rów- nie z znajduj a si e w zakresie wynalazku. Preparaty farmaceutyczne wed lug wynalazku mog a zawiera c i rzeczywi scie zazwyczaj b ed a zawiera c ró zne inne sk ladniki znane fachowcom, np. konserwanty, srodki stabilizuj ace, srodki regulu- jace lepko sc, emulgatory lub srodki buforuj ace. Zatem preparat farmaceutyczny wed lug wynalazku b edzie zazwyczaj zawiera l laczn a ilo sc (a) antagonisty receptora P 2T i (b) innego srodka o dzia laniu przeciwzakrzepowym (sk ladniki aktywne) w zakresie 0,05-99% wag., korzystniej w zakresie 0,10-70% wag., a jeszcze korzystniej w zakresie 0,10-50% wag. w przeliczeniu na ca lkowit a mas e preparatu. Przyk lady Wynalazek zostanie zilustrowany poni zszymi przyk ladami, w których stosowano zwi azek A (zwi azek o wzorze (I) w którym R 1 oznacza 3,3,3-trifluoropropyl, a R 2 oznacza 2-(metylotio)etyl). P r z y k l a d 1 Model zakrzepicy wie ncowej u psa - zwi azek A i aspiryna/heparyna Zwi azek A stosowano w po laczeniu z aspiryn a i niefrakcjonowan a heparyn a w psim modelu za- krzepicy t etnicy wie ncowej dla ustalenia, czy dodanie antagonisty receptora P 2T do tych standardo- wych srodków o dzia laniu przeciwp lytkowym i przeciwkrzepliwym poprawi dro znosc t etnicy wie ncowej po trombolizie metod a tPA. Wszystkie zwierz eta leczono zarówno aspiryn a (325 mg) jak i niefrakcjo- nowan a heparyn a (80 U/kg, nast epnie 17 U/kg/h). Grup e badan a (n=10) leczono zwi azkiem A (4 µg/kg/min. do zylnie) od czasu 10 min. przed tPA do zako nczenia protoko lu (2 h po reperfuzji). Gru- pa placebo (n=10) otrzymywa la infuzj e wy lacznie soli fizjologicznej do zylnie od 10 min. przed tPA a z do zako nczenia protoko lu (2 h po reperfuzji). Wyniki do swiadczenia przedstawiono w tabelach 1 i 2. W grupie zwierz at, która poza aspiryn a i heparyn a otrzymywa la zwi azek A, przep lyw krwi przez t etnic e wie ncow a po skutecznej trombolizie, uzyskanej metod a tPA, by l znacz aco lepiej zachowany ni z w grupie otrzymuj acej sól fizjologiczn a, aspiryn e i heparyn e (tabela 1). T a b e l a 1. Wp lyw na tromboliz e w naczyniu wie ncowym, uzyskan a przy pomocy tPA Parametr Sól fizjologiczna Zwi azek A Wyj sciowy przep lyw krwi (ml/min.) 65,3±7,5 62,3±8,5 ns Czas do zamkni ecia (min.) 55,5±14,0 62,3±14,7 ns Stopie n reperfuzji 100% 100% ns Czas do wznowienia przep lywu (min.) 21,5±2,9 20±6,1 ns Czas wznowienia przep lywu (min.) 75,0±39,9 119,7±0,7* Cykliczna zmienno sc przep lywu 50% 0%* Ponowne zamkni ecie naczynia 60% 0%* * P < 0,05 U zwierz at otrzymuj acych zwi azek A znacz aco (P < 0,05) zmniejszy l si e tak ze obszar zawa lu (tabela 2). Wyniki te sugeruj a, ze mo zna uzyska c istotn a dodatkow a korzysc kliniczn a w przypadku, gdy antagonist e receptora P 2T po laczy si e ze srodkiem fibrynolitycznym i standardowym leczeniem przeciwp lytkowym i przeciwkrzepliwym. T a b e l a 2. Zmniejszenie obszaru zawa lu Parametr Sól fizjologiczna Zwi azek A Okolica zagro zona (cm 2 ) 48,7±6,9 49,9±8,4 ns Obszar zawa lu (cm 2 ) 9,3±4,4 4,7±4,7 P = 0,034PL 203 430 B1 7 P r z y k l a d 2 Ludzka krew w warunkach in vitro - zwi azek A i klopidogrel Zwi azek A (ostateczne stezenie 500 nM) dodano do krwi pochodz acej od zdrowych ochotników otrzymuj acych klopidogrel (Sanofi-Winthrop, 75 mg dziennie przez 11 dni). Wywo lywan a ADP agrega- cje p lytek krwi (+/- zwi azek A) mierzono drog a agregometrii impedancyjnej pe lnej krwi. Sam klopidogrel powodowa l powoli rozwijaj ace si e i nieca lkowite zahamowanie odpowiedzi na ADP (tabela 3). Zwi azek A dodany w warunkach in vitro spowodowa l ca lkowite lub niemal ca lkowite zahamowanie odpowiedzi na niskie do umiarkowanych steze n ADP (do 30 µM) zarówno przed, jak i podczas podawania klopidogrelu (dane dla ADP 10 µM przedstawiono w tabeli 3), podczas gdy za- sadnicze zahamowanie odpowiedzi na najwy zsze stosowane st ezenie ADP (300 µM) wymaga lo po la- czenia zwi azku A z klopidogrelem. T a b e l a 3. Wp lyw doustnego podawania klopidogrelu (75 mg dziennie) na wywo lywan a ADP (10 i 300 µM) agregacj e p lytek krwi mierzon a we krwi pochodz acej od zdrowych ludzkich ochotników w warunkach ex vivo (+/- zwi azek A (500 nM), dodawany w warunkach in vitro) Czas stosowania klopidogrelu (dni) Agregacja (omy) (srednia ± SD, n = 7-8, o ile nie zaznaczono inaczej) ADP 10 µM ADP 300 µM - zwi azek A + zwi azek A - zwi azek A + zwi azek A 0 14,9±1,9 0,5±0,7 nie mierzono 6,5±3,4 1 13,8±2,3 0,4±0,7 nie mierzono 4,2±2,6 2 11,8±3,4 0,4±0,6 nie mierzono 2,9±2,3 3 10,2±4,5 0,6±0,7 13,9 (n=1) 2,7±2,1 11 8,2±4,4 0,8±0,8 11,4±5,2 (n=3) 2,8±2,8 Skróty: ADP - difosforan adenozyny PTCR - przezskórna rewaskularyzacja naczynia wie ncowego PTCA - przezskórna wewn atrznaczyniowa angioplastyka wie ncowa TIMI - tromboliza w zawale serca tPA - tkankowy aktywator plazminogenu PL PL
Claims (9)
1. Zastrze zenia patentowe 1. Zestaw leczniczy zawieraj acy antagonist e receptora P 2T , znamienny tym, ze zawiera zwi a- zek o wzorze (I) w którym R 1 oznacza 3,3,3-trifluoropropyl, a R 2 oznacza 2-(metylotio)etyl, lub jego farmaceu- tycznie dopuszczaln a pochodn a, jako antagonist e receptora P 2T , (sk ladnik a) oraz inny srodek o dzia laniu przeciwzakrzepowym lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a pochodn a (sk ladnik b), przy czym ten srodek o dzia laniu przeciwzakrzepowym jest wybrany z grupy obejmujacej aspiryn e, klopidogrel, heparyn e, melagatran i/lub EtO 2 C-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab-OH, w którym Et ozna-PL 203 430 B1 8 cza etyl, Cgl oznacza cykloheksyloglicynyl, Aze oznacza (S)-azetydyno-2-karbonyl, Pab oznacza gru- p e p-amidynobenzyloaminow a, a OH zast epuje jeden z amidynowych atomów wodoru w Pab, oraz ich dowolne kompozycje; przy czym ka zdy ze sk ladników (a) i (b) jest dostarczony w postaci (takiej samej lub ró znej) od- powiedniej do ich lacznego podawania.
2. Zestaw wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sk ladniki (a) i (b) s a odpowiednie do stosowa- nia kolejno, oddzielnie i/lub równocze snie.
3. Zestaw leczniczy okre slony w zastrz. 1 albo 2 do stosowania w leczeniu medycznym.
4. Zestaw leczniczy okre slony w zastrz. 1 albo 2 do stosowania w leczeniu zakrzepicy.
5. Zastosowanie antagonisty receptora P 2T o wzorze (I), w którym R 1 oznacza 3,3,3-trifluoropropyl, a R 2 oznacza 2-(metylotio)etyl, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, do wytwarzania zestawu leczniczego okre slonego w zastrz. 1 albo 2, prze- znaczonego do leczenia zakrzepicy.
6. Preparat farmaceutyczny zawieraj acy antagonist e receptora P 2T , w mieszaninie z farmaceu- tycznie dopuszczalnym srodkiem pomocniczym, rozcie nczalnikiem lub no snikiem, znamienny tym, ze zawiera zwi azek o wzorze (I) w którym R 1 oznacza 3,3,3-trifluoropropyl, a R 2 oznacza 2-(metylotio)etyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a pochodn a, jako antagonist e receptora P 2T , (sk ladnik a) oraz inny srodek o dzia laniu przeciwzakrzepowym lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a pochodn a (sk ladnik b), przy czym ten srodek o dzia laniu przeciwzakrzepowym jest wybrany z grupy obejmujacej aspiryn e, klopidogrel, heparyn e, melagatran i/lub EtO 2 C-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab-OH, w którym Et ozna- cza etyl, Cgl oznacza cykloheksyloglicynyl, Aze oznacza (S)-azetydyno-2-karbonyl, Pab oznacza gru- p e p-amidynobenzyloaminow a, a OH zast epuje jeden z amidynowych atomów wodoru w Pab, oraz ich dowolne kompozycje.
7. Preparat farmaceutyczny okre slony w zastrz. 6 do stosowania w leczeniu medycznym.
8. Preparat farmaceutyczny okre slony w zastrz. 6 do stosowania w leczeniu zakrzepicy.
9. Zastosowanie preparatu farmaceutycznego okre slonego w zastrz. 6 do wytwarzania leku do leczenia zakrzepicy. Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,00 z l. PL PL
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9904377-0 | 1999-12-01 | ||
SE9904377A SE9904377D0 (sv) | 1999-12-01 | 1999-12-01 | Pharmaceutical combinations |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL355841A1 PL355841A1 (pl) | 2004-05-17 |
PL203430B1 true PL203430B1 (pl) | 2009-10-30 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20060270607A1 (en) | Pharmaceutical combinations | |
CN1116042C (zh) | 含有氯吡格雷和一种抗血栓形成药活性成分的组合物 | |
AU2002305952B2 (en) | Pharmaceutical combinations | |
PL204560B1 (pl) | Zastosowanie glicynobetainy do wytwarzania leku do zastosowania przeciwzakrzepowego oraz jako antykoagulanta do przechowywania krwi | |
Ozier et al. | Pharmacological agents: antifibrinolytics and desmopressin | |
Feuerstein et al. | An inhibitory anti-factor IX antibody effectively reduces thrombus formation in a rat model of venous thrombosis | |
PL203430B1 (pl) | Zestaw leczniczy zawieraj acy antagonist e receptora P2T, zastosowanie antagonisty receptora P2T, preparat farmaceutyczny zawieraj acy antagonist e receptora P2T | |
KR20080033238A (ko) | 재관류 손상을 치료하기 위한 가용성 구아닐레이트시클라제의 활성자의 용도 | |
Chew | Bivalirudin, a bivalent, thrombin specific anticoagulant as an alternative to heparin in interventional procedures | |
Edmonson et al. | Failure of bleomycin to improve the therapeutic effects of a combination of cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin (CAP) in advanced sarcomas | |
US8906894B1 (en) | Methods for preventing and treating thrombotic disorders | |
JP3169343B2 (ja) | アスピリンおよび抗−Xaオリゴ糖の組合せを含有する組成物ならびにアスピリンと任意的に組み合わせた抗−Xaオリゴ糖の使用 | |
KR20040045896A (ko) | 멜라가트란과 덱사메타손을 포함하는 배합물 | |
US20060122151A1 (en) | Composition containing an association of aspirin and an anti-Xa oligosaccharide and use of an anti-Xa oligosaccharide optionally in combination with aspirin | |
EP2505196A1 (en) | Antithrombotic agent | |
PL203505B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny zawieraj acy inhibitor karboksypeptydazy U i inhibitor trombiny, zestaw sk ladników i zastosowanie preparatu farmaceutycznego | |
MXPA03007462A (es) | Uso de dipiridamol, acido acetilsalicilico y un antagonista de la angiotensina ii para el tratamiento y la prevencion de eventos vasculares. |