CZ300925B6 - Kit ze soucástí pro antitrombotickou terapii, antagonista receptoru P2T, farmaceutický prostredek a lécivo pro lécení trombózy - Google Patents
Kit ze soucástí pro antitrombotickou terapii, antagonista receptoru P2T, farmaceutický prostredek a lécivo pro lécení trombózy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300925B6 CZ300925B6 CZ20021887A CZ20021887A CZ300925B6 CZ 300925 B6 CZ300925 B6 CZ 300925B6 CZ 20021887 A CZ20021887 A CZ 20021887A CZ 20021887 A CZ20021887 A CZ 20021887A CZ 300925 B6 CZ300925 B6 CZ 300925B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- compound
- receptor antagonist
- formula
- melagatran
- Prior art date
Links
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title claims abstract description 60
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title claims abstract description 51
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 26
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 title claims description 24
- 108091007262 P2T receptors Proteins 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 claims abstract description 24
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 claims abstract description 24
- -1 3,3,3-trifluoropropyl Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 20
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 18
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 13
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 13
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 13
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 10
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 10
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 10
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 9
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 8
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 102000008212 P-Selectin Human genes 0.000 description 7
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 7
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 7
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 7
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 7
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 5
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 5
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 5
- 229940019331 other antithrombotic agent in atc Drugs 0.000 description 5
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 5
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 4
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 4
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 4
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 108010039185 Tenecteplase Proteins 0.000 description 3
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 3
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 3
- 229960000216 tenecteplase Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 3
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 2
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 2
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical group OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036828 Device occlusion Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 102100036788 Tubulin beta-4A chain Human genes 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000000025 haemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Kit ze soucástí pro antitrombotickou terapii zahrnuje a) jako antagonistu receptoru P.sub.2T.n. slouceninu obecného vzorce (I), ve kterém bud R.sub.1.n. je 3,3,3-trifluorpropyl a R.sub.2.n. je (methylthio)ethyl nebo R.sub.1.n. je propyl a R.sub.2.n. je atom vodíku, nebo farmaceuticky prijatelný derivát slouceniny obecného vzorce I, jako složku a, a b) další antitrombotické cinidlo nebo jeho farmaceuticky prijatelný derivát, jako složku b, kde antitrombotickým cinidlem je melagatran nebo prekurzor léciva melagatranu, a jakékoli jejich konbinace.
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká kitu ze součástí pro antitrombotíckou terapii, antagonisty receptoru P2T, farmaceutického prostředku a léčiva pro léčení a prevenci trombózy.
Dosavadní stav techniky
Rostoucí porozumění mechanismům trombózy a intervencí vede k polyfarmakologickému antitrombotickému přístupu využívajícímu příslušné kombinace protidestičkových, antikoagulačních a ťibrinolytických činidel. Příklady používaných antitrombotických sloučenin zahrnují protidestičková Činidla, jako je aspirin, klopidogrel, tiklopidin, antagonisté GPIlb/lHa; antikoagulancia, jako jsou inhibitory trombinu, warfarin, heparin a hepariny s nízkou molekulovou hmotností; a fibrinolytická činidla včetně streptokinázy, aktivátoru tkáňového plasminogenu (tPA) a tenekteplázy, výčet tím však není omezen.
Většina pacientů s akutním infarktem myokardu je v současnosti léčena za použití buď trombolytického činidla nebo intervenčního zákroku pomocí perkutánní koronární angioplastiky (PTCA). Bylo ukázáno, že použití obou těchto způsobů vede ke zvýšení počtu pacientů, u kterých se do 90 minut dosáhne přijatelné průchodnosti koronární arterie, přičemž Čím lepší je průtok v postižené koronární arterii, tím lepší je přežití.
Avšak i nejúčinnější trombolytická činidla s pomocným léčením aspirinem nebo heparinem jsou pouze mírně účinná pri dosahování průchodnosti koronární arterie s normálním průtokem krve /hodnoceno jako TIMI stupeň 3) asi v 50 % případů. Kromě toho v akutní situaci, kdy bezpro30 střední účinek je výrazný, ponechávají pomalu působící činidla okénko, ve kterém pacient není před trombózou chráněn. Například klopidogrel inhibuje agregaci destiček indukovanou ADP a jako dřívější analog, tiklopidin, vykazuje klinickou účinnost při arteriální trombóze. Obě činidla však vykazují neúplnou, pomalu se rozvíjející inhibici odpovědi na ADP, což jsou vlastnosti, které jsou na hony vzdáleny ideální akutní terapii, jako je prevence uzávěru stentu, ačkoliv zvy35 sující se používání náložové dávky představuje současný pokrok.
Další nevýhodou existujících antitrombotických činidel a jejich kombinací je skutečnost, že dosud nebylo dosaženo optimálního poměru farmakodynamické riziko.přínos (antitrombotický účinek: hemostatický účinek).
Existuje tedy potřeba účinnější antitrombotické terapie.
Nedávno bylo ukázáno, že antagonisté receptoru P2t (rovněž známého jako P2Yadp nebo P2TAc) poskytují významná zlepšení ve srovnání s antitrombotickými činidly. Receptor P2t je primárně účasten zprostředkování agregace/aktivace destiček a jde o receptor spojený s G-proteinem. Farmakologické vlastnosti tohoto receptoru jsou popsány například v odkazech Humphries a kol., Br. J. Pharmacology, 113, 1057 až 1063 (1994) a Fagura a kol., Br. J. Pharmacology, 124, 157 až 164(1998).
Dokumenty WO 92/17488 a WO 94/18216 popisují nové antagonisty receptoru P2T včetně sloučenin obecného vzorce (1) (viz dále). Sloučenina A (sloučenina obecného vzorce (I), kde R] je 3,3,3-trifluorpropyl a R2 je 2-(methylthio)ethyl) je popsána ve WO 94/18216. Sloučenina B (sloučenina obecného vzorce (1), kde Rj je propyl a R2 je atom vodíku) je popsána ve WO 92/17488.
Jak sloučenina A, tak sloučenina B mohou být použity při jakémkoli stavu, kterého se účastní aktivace nebo agregace destiček. Tyto sloučeniny mohou tedy působit jako antitrombotická činidla a jsou užitečné při léčení nebo profylaxi nestabilní angíny, tromboemholické mrtvice a periferní cévní choroby. Mohou také být použity při léčení a profylaxi následků trombotických komplikací po angioplastice, trombolýze, endarterektomii, vložení koronárního a cévního štěpu, ledvinné dialýze a kardiopulmonámím bypassu. Kromě toho mohou být použity při léčení a profylaxi diseminované intravaskulámí koagulace, hlubokožilní trombózy, preeklampsie, záchraně tkání po chirurgickém nebo nehodovém traumatu, vaskulitidě, artritidě, trombocytémii, ischémii a migréně.
io
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je kit ze součástí pro antitrombotickou terapii, jehož podstata spočí15 vá v tom, že zahrnuje:
a) jako antagonistů receptorů P2t sloučeninu obecného vzorce 1:
I I
OH OH ve kterém buďRi je 3,3,3-trifluorpropyl a R2 je 2-(methylthio)ethyl) nebo Ri je propyl a R2 je atom vodíku, nebo farmaceuticky přijatelný derivát sloučeniny obecného vzorce I, jako složku a, a
b) další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát, jako složku b, kde antitrombotickým činidlem je melagatran nebo prekurzor léčiva melagatranu, a jakékoli jejich kombinace, kde složky a) a b) jsou každá poskytnuta ve formě, která může být shodná nebo rozdílná, a která je vhodná pro podání ve vzájemném spojení.
Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve výše uvedeném kitu ze součástí pro antitrombo35 tickou terapii, jehož podstata spočívá v tom, že farmaceuticky přijatelný derivát sloučeniny obecného vzorce I, jako antagonista receptorů P2T, je vybrán ze solí, solvátů a solvátů solí.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v některém z výše uvedených kitů ze součástí pro antitrombotickou terapii, jehož podstata spočívá v tom, že farmaceuticky přijatelným derivá40 tem sloučeniny obecného vzorce I, jako antagonístou receptorů P2T, je farmaceuticky přijatelná adiční sůl s netoxickou organickou nebo anorganickou kyselinou.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v některém zvýše uvedených kitů ze součástí pro antitrombotickou terapii, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje melagatran vzorce
EtO2C-CH2-(R)Cgl“Aze-Pab-OH, ve kterém Et znamená ethyl.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v některém z výše uvedených kitů ze součástí pro antitrombotickou terapii, jehož podstata spočívá v tom, že složky a) a b) jsou vhodné pro io sekvenční, oddělené a/nebo souběžné podávání.
Předmětem tohoto vynálezu je také některý z výše uvedených kitů ze součástí pro antitrombotickou terapii, pro použití pro antitrombotickou terapii.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž použití sloučeniny obecného vzorce l, jako antagonisty receptoru P2t, a melagatranu nebo prekurzoru léčiva melagatranu pro výrobu léčiva pro léčení trombózy.
Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití sloučeniny obecného vzorce 1, jako anta20 gonisty receptoru P2T} pro podávání parenterální cestou před chirurgickým zákrokem a prekurzoru léčiva melagatranu, pro podávání orální cestou po chirurgickém zákroku.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití sloučeniny obecného vzorce I, jako antagonisty receptoru P2T, nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu pro výrobu kitu ze sou25 částí pro léčení trombózy.
Předmětem tohoto vynálezu je též farmaceutický prostředek pro antitrombotickou terapii, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje
a) jako antagonistů receptoru P2T sloučeninu obecného vzorce I vymezenou svrchu nebo farmaceuticky přijatelný derivát sloučeniny obecného vzorce I, jako antagonistů receptoru P2t popsaného výše, jako složku a, a
b) další antítrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát, jako složku b, při35 čemž antitrombotickým činidlem je melagatran nebo prekurzor léčiva melagatranu, a jakékoli jejich kombinace, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek vymezený svrchu, jehož podstata spočívá v tom, že farmaceuticky přijatelným derivátem antagonisty receptoru P2t je sloučenina obecného vzorce I, která je vybrána ze solí, solvátů a solvátů solí.
Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že farmaceuticky přijatelným derivátem antagonisty receptoru P2T je sloučenina obecného vzorce 1, která je ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s netoxickou organickou nebo anorganickou kyselinou.
Ještě jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje melagatran obecného vzorce
EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH, kde Et znamená ethyl.
-3CZ 300925 B6
Předmětem tohoto vynálezu je taktéž některý z farmaceutických prostředků vymezených svrchu pro použití pro léčení trombózy.
Ještě jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je použití farmaceutického prostředku pro výrobu léčiva pro léčení trombózy.
Dále jsou uvedeny podrobnější údaje o předmětném vynálezu a údaje, které se předmětným vynálezem souvisejí.
to Původci předloženého vynálezu překvapivě nalezli, že podání kombinace antagonisty receptorů P2t nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu a dalšího antitrombotického činidla nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu poskytuje významné zlepšení ve srovnání sjinými antitrombotickými terapiemi.
Kombinované podání antagonisty receptorů P2T nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu a dalšího antitrombotického činidla nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu může tudíž být použito při léčení a prevenci trombózy, obzvláště při léčení trombotických komplikací aterosklerotické choroby a při jejím ovlivňování.
Podle prvního aspektu předloženého vynálezu je poskytnut kit součástí zahrnuj ící:
a) antagonistu receptorů Ρ2τ nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát (složka a) a
b) další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát (složka b), kde složky a) a b) jsou každá poskytnuta ve formě (která může být shodná nebo rozdílná), která je vhodná pro podání ve vzájemném spojení.
Farmaceuticky přijatelné deriváty antagonisty receptorů P2T a dalšího antitrombotického činidla zahrnují solí (např. farmaceuticky přijatelné netoxické organické nebo anorganické adiční soli s kyselinou (jako jsou soli kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, dusičné, sírové nebo octové), solváty a solváty solí.
Pokud je předložen více než I prostředek obsahující složku a) nebo složku b), například k poskytnutí opakovaného podání dávky, mohou takové prostředky být stejné nebo mohou být rozdílné pokud jde o dávku, chemické složení a/nebo fyzickou formu.
Výhodné je antagonistou receptorů P2T sloučenina svrchu uvedeného obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
Výhodněji je antagonistou receptorů P2T sloučenina A (kde Rt je 3,3,3-trifluorpropyl a R2 je 2-{methylthio)ethyl, jako je popsána v dokumentu WO 94/18216).
Výhodně je složka b) zvolena z protidestičkových činidel, antikoagulačních činidel, fibrinolytických činidel a jakékoli jejich kombinace.
Výhodněji je složka b) zvolena ze skupiny sestávající z aspirinu, klopidogrelu, tiklopidinu, antagonistů GPIIb/IIIa; přímých inhibitorů trombinu, prekurzorů léčiv přímých inhibitorů trombinu, warfarínu, heparinu, heparinů s nízkou molekulovou hmotností, streptokinázy, aktivátoru tkáňového plasminogenu (tPA), tenekteplázy a jakékoli jejich kombinace. Příklady přímých inhibitorů trombinu zahrnují melagatran (WO 94/29336). Prekurzory léčiva melagatranu zahrnují prekurzory léčiva popsané ve WO 97/23499 a obzvláště zahrnují příklad 17 této přihlášky vynálezu. Příklad 17 dokumentu WO 97/23499, což je EtO2C-CHr-(R)Cgl'Aze-Pab-OH, kde Cgl je cyklohexylglycin, Aze je . Λ _
CZ JUU925 Bó (S)-azetidin-2-karbonyl a Pab je para-amidinobenzylamino a skupina OH nahrazuje jeden z atomů vodíku v amidinoskupině Pab.
V souladu s vynálezem antagonista receptoru P2t, další antitrombotické činidlo a derivát kterékoli z těchto látek mohou být podány orálně, intravenózně, subkutánně, bukálně, rektálně, dermálně, nasálně, tracheálně, bronchiálně, topícky nebo inhalačně do plic. Výhodnými způsoby dodání jsou způsoby systémové. Pro antagonisty receptoru P2T a jeho deriváty jsou výhodnými způsoby podání způsoby parenterální, výhodněji intravenózní. Pro další antitrombotická činidla a jejich deriváty jsou výhodnými způsoby podání způsoby orální nebo, v případě nefrakcionovaného heparinu nebo heparinů s nízkou molekulovou hmotností, jistých přímých inhibitorů trombinu a fibrinolytických činidel, intravenózní nebo subkutánní.
Sekvence, ve které prostředky obsahující antagonisty receptoru P2t a další antitrombotické činidlo mohou být podány (tj. zda a kdy sekvenční, oddělené a/nebo souběžné podání proběhne) může být určeno lékařem nebo odborníkem v oboru. Například sekvence může záviset na mnoha faktorech, jako zda kdykoli v průběhu kůry nebo Času léčení jeden nebo druhý z prostředků nemůže být osobě ze zvláštních důvodů podán (např. osoba je v bezvědomí a není tedy schopna užívat orální prostředek).
Jednotlivé prostředky obsahující složku a) a/nebo složku b) mohou být podány sekvenčně, odděleně a/nebo souběžně během léčení relevantního stavu, kterýžto stav může být akutní nebo chronický. Výhodně se oba prostředky podají (případně opakovaně) dostatečně blízko sebe v čase, protože to může pro pacienta mít výhodný účinek, který je větší, během léčení relevantního stavu, než když se tyto dva prostředky podají (případně opakovaně) samotné, za nepřítom25 nosti druhého prostředku, během stejné léčebné kůry. Rozhodnutí, zda kombinace poskytuje větší přínos pokud jde o průběh léčení určitého stavu a po jeho dobu, bude záviset na stavu, který má být léčen nebo jemuž má být zabráněno, ale odborník v oboru jej může provést rutinně.
Alternativně jeden nebo druhý z dvousložkového prostředku mohou být podány (případně opako30 vaně) před, po a/nebo současně s podáním druhé složky. Individuální dávky antagonisty receptoru P?t a dalšího antítrombotíckého Činidla mohou být použity během 48 hodin (např. 24 hodin) po sobě.
Při terapeutickém léčení savců, a obzvláště člověka, antagonista receptoru P2T, další antitrombo35 tické činidlo ajejich deriváty mohou být podány samotné, ale obecně budou podány jako farmaceutický prostředek ve směsí s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem, které musí být zvoleny s řádným ohledem na zamýšlenou cestu podání a standardní farmaceutickou praxi.
V souladu s tímto může kit částí být použit v lékařství při léčení, vhodně při léčení trombózy. Léčením trombózy bude odborník v oboru rozumět léčení a prevenci trombotických komplikací aterosklerotické choroby a zásahů do ní, jako je fibrinolýza, endarterektomie nebo perkutánní transluminální koronární revaskularizace (PTCR) včetně perkutánní transluminální koronární angioplastiky (PTCA) s použitím stentu nebo bez použití stentu, výčet tím však není omezen.
Trombotické komplikace aterosklerotické choroby zahrnují akutní koronární syndrom (zahrnující akutní infarkt myokardu se zvýšením ST nebo bez něj a nestabilní angínu) a trombotickou mrtvici, výčet tím však není omezen.
Další aspekt poskytuje způsob léčení trombózy (například trombotických komplikací ateroskle50 rotické choroby a zásahů do ní, jako je fibrinolýza, endarterektomie nebo perkutánní transluminální koronární revaskularizace (PTCR) včetně perkutánní transluminální koronární angioplastiky (PTCA) s použitím stentu nebo bez použití stentu, výčet tím však není omezení, který zahrnuje použití kitu součástí pro podání terapeuticky účinného množství antagonisty receptoru P2T a dalšího antitrombotického činidla osobě trpící takovou poruchou nebo mající k ní sklon.
-5CZ 300925 B6
K zamezení pochybností zahrnuje pojem „léčení“ terapeutické a/nebo profylaktické léčení.
Výhodně se složka a) podává parenterálně před zákrokem a složka b) se podává orálně po tomto zákroku.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu je poskytnut způsob výroby kitu součástí jak je zde definován, který zahrnuje spojení složky a) se složkou b), čímž se dosáhne vhodnosti těchto dvou složek pro podání ve vzájemném spojení. Vzájemným spojením obou složek původci zamýšlení to, že složky a) a b) mohou být:
i) baleny, předloženy a zakoupeny jako oddělené prostředky, které se následně použijí ve spojení v kombinační terapii nebo i i) baleny a předloženy společně jako oddělené složky kombinačního balíčku pro použití ve vzájemné souvislosti v kombinační terapii.
Předložený vynález ještě dále poskytuje kit součástí obsahující:
1) složky a) a b)jak jsou zde definovány spolu s
2) pokyny k použití složek ve vzájemné souvislosti.
Tento vynález dále poskytuje použití antagonisty receptoru Ρ2γ nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu k výrobě kitu součástí pro léčení trombózy.
Složky a) a b) jak jsou zde popsány mohou také být formulovány společně jako kombinovaný prostředek (tj. předloženy jako jediný prostředek obsahující antagonistů receptoru P2T a další antitrombotické činidlo).
Další aspekt tohoto vynálezu tedy poskytuje farmaceutický prostředek obsahující:
a) antagonistů receptoru P2t nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát a
b) další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
Výhodně je složkou a) sloučeniny obecného vzorce (I) jak je definovaná výše nebo její farmaceuticky přijatelný derivát. Výhodně je složka b) zvolena z protidestičkových činidel, antikoagulačních činidel, fibrinolytických činidel a jakékoli jejich kombinace. Výhodněji je složka b) zvo40 léna z aspirinu, klopidogrelu, tiklopidinu, antagonistů GPIIb/Illa; přímých inhibitorů trombinu, prekurzorů léčiv přímých inhibitorů trombinu, warfarinu, heparinu, heparinů s nízkou molekulovou hmotností, aktivátoru tkáňového plasminogenu (tPA), tenekteplázy ajakékoli jejich kombinace.
Předložený vynález poskytuje farmaceutický prostředek obsahující:
c) antagonistů receptoru P2T nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát a
d) další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem pro použití pri léčení v lékařství, vhodně pri léčení trombózy.
Dále se poskytuje způsob léčení trombózy, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množ55 ství farmaceutického prostředku obsahujícího:
a
e) antagonistu receptoru P2T nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát a
f) další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem osobě trpící takovou poruchou nebo mající k ní sklon.
V dalším aspektu předloženého vynálezu je poskytnut způsob přípravy farmaceutického prostřed10 ku, který zahrnuje míšení antagonisty receptoru P2t s dalším antitrornbotickým činidlem.
Tento vynález dále poskytuje použití farmaceutického prostředku jak je zde výše definován pro výrobu léčiva pro léčení trombózy.
Další aspekt tohoto vynálezu zahrnuje použití:
a) farmaceutického prostředku obsahujícího antagonistu receptoru P2T nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem a
b) farmaceutického prostředku obsahujícího další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem v terapii, vhodně při léčení trombózy.
Dále se poskytuje způsob léčení trombózy, který zahrnuje podávání:
a) farmaceutického prostředku obsahujícího antagonistu receptoru P2y nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem a
b) farmaceutického prostředku obsahujícího další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem a osobě trpící takovou poruchou nebo mající k ní sklon.
V dalším aspektu předloženého vynálezu je poskytnuto použití antagonisty receptoru P2t nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu pro výrobu léčiva pro použití v kombinaci s dalším antitrornbotickým činidlem při léčení trombózy. Výhodně je antagonistou receptoru P2t sloučeni40 na obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
Vhodné prostředky pro podávání antagonisty receptoru P2t jsou v oboru známy a zahrnují prostředky známé z WO 92/17488 a WO 94/18216.
Vhodné prostředky pro podávání dalšího antitrombotického činidla jsou popsány v literatuře, například pokud je dalším antitrornbotickým činidlem melagatran nebo prekurzor léčiva melagatranu, zahrnují vhodné prostředky prostředky popsané mezi jinými ve WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912, WO 99/27913, WO 00/13672 a ve WO 00/12043. Jinak může přípravu vhodných so prostředků provést odborník v oboru za použití obvyklých technik.
Vhodné dávky antagonisty receptoru P2T) dalšího antitrombotického Činidla a jejich derivátů mohou být stanoveny lékařem nebo jiným odborníkem v oboru a budou záviset na závažnosti stavu a na léčené osobě, stejně jako na sloučenině (sloučeninách), která je použita (které jsou
-7CZ 300925 B6 použity). Příslušné dávky jsou diskutovány v dokumentech dosavadního stavu techniky popisujících antagonisty receptorů P2T a další antitrombotická činidla, které jsou uvedeny zde výše.
V případě sloučeniny obecného vzorce (I) zahrnují vhodné dávky aktivní sloučeniny při terapeu5 tickém a/nebo proťylaktickém léčení savčích, obzvláště lidských, pacientů takové dávky, které poskytují střední plasmatickou koncentraci až do 5 pmol/litr, například v rozmezí od 0,001 do 5 gmol/litr během léčení relevantního stavu. Při jakékoli události bude lékař nebo odborník v oboru schopen určit skutečnou dávku, která bude nej vhodnější pro jednotlivou osobu, což bude se pravděpodobně lišit v závislosti na stavu, který má být léčen, stejně jako na věku, hmotnosti, io pohlaví a odpovědi jednotlivé osoby, která má být léčena. Výše uvedené dávky jsou příklady průměrného případu. Mohou samozřejmě existovat individuální případy, kde mají přednost vyšší než nižší dávková rozmezí, přičemž i ta spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu může, a obvykle skutečně bude, obsahovat různé další složky známé v oboru, například konzervancia, stabilizátory, činidla regulující viskozitu, emulgátory nebo pufrovací činidla. Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu tedy bude obvykle obsahovat celkové množství
a) antagonisty receptorů P2T a
b) dalšího antitrombotického činidla (aktivních složek) v rozmezí od 0,05 do 99% hmotnostních, výhodněji v rozmezí od 0,10 do 70 % hmotnostních a ještě výhodněji v rozmezí od 0,10 do 50 % hmotnostních, všechna procenta hmotnostní jsou vztažena k celkovému prostředku.
Příklady provedení vynálezu
Tento vynález je ilustrován, žádným způsobem však omezen, následujícími příklady, ať už za využití sloučeniny A (sloučenina obecného vzorce (I), kde R! je 3,3,3-trifluorpropyl a R2 je 2-{methylthio)ethyl) nebo, v příkladu 3, sloučeniny B (sloučenina obecného vzorce (I), kde R! je propyl a R2 je atom vodíku, syntetizované v AstraZeneca R & D, Chamwood, Humpries a kol, Br. J. PharmacoL, H5, 1110 až 1116 (1995)).
Příklad 1
Model psí koronární trombózy - sloučenina A a aspirin/heparin
Sloučenina A se použije v kombinaci s aspirinem a nefrakcionovaným heparinem v modelu psí koronární trombózy k určení, zda přidání antagonisty receptorů P2T k těmto standardním protidestičkovým a antikoagulačním činidlům může zlepšit průchodnost koronární arterie po trombolýze tPA. Všechna zvířata se ošetří jak aspirinem v dávce 325 mg, tak nefrakcionovaným hepari45 nem v dávce 80 jedn./kg, pak 17 jedn./kg za hodinu. Testovací skupina (n - 10) se léčí sloučeninou A (4pg/kg za minutu i.v.) od doby 10 minut před tPA do konce protokolu (2 hodiny po reperfuzi). Skupina ošetřovaná placebem (η = 10) dostává pouze infuzi roztoku chloridu sodného
i.v. od doby 10 minut před tPA do konce protokolu (2 hodiny po reperfuzi).
Výsledky experimentů jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.
Průtok krve koronárními arteriemi po úspěšné trombolýze pomocí tPA se významně lépe udržuje ve skupině zvířat dostávajících sloučeninu A vedle aspirinu a heparinu, než ve skupině, které dostává roztok chloridu sodného, aspirin a heparin (tabulka 1).
o
Tabulka 1
Účinky na koronární trombolýzu pomocí tPA
Roztok chloParametr ridu sodného Sloučenina A
| Základní průtok | ||||
| krve (ml/min) | 65,3 | + | 7,5 | 62,3 + 8,5 ns |
| Čas do uzávěru (min) | 55,5 | + | 14,0 | 62,3 + 14,7 ns |
| Míra reperfuze Doba k dosažení | 100 | % | 100 % ns | |
| obnovy průtoku (min) Trvání obnovení | 21,5 | + | 2,9 | 20 + 6,1 ns |
| průtoku (min) Cyklická průtoková | 75,0 | + | 39,9 | 119,7 + 0,7* |
| variace | 50 | % | 0 %* | |
| Reokluze | 60 | % | 0 %* |
“<Τ,'05·
Významně se rovněž u zvířat dostávajících sloučeninu A snížila velikost infarktu (P <0,05). Tyto výsledky naznačují, že se dosáhne významného dalšího klinického přínosu, když se kombinuje antagonista P2T s fibrinolytickým činidlem a standardní protidestičkovou a antikoagulační terapií.
Tabulka 2
Snížení velikosti infarktu
Roztok chloridu sodného Sloučenina A
Ohrožená
| oblast (cm2) | 48,7 + 6,9 | 49,9 + 8,4 Ns | |
| Velikost | |||
| infarktu (cm2) | 9,3 + 4,4 | 4,7 + 4,7 P - 0,034 |
Příklad 2
Lidská krev in vitro - sloučenina A a klopidogrel
-9CZ 300925 B6
Sloučenina A (500 nM konečná koncentrace) se přidá ke krvi zdravých lidských dobrovolníků, kterým se podává klopidogrel (Sanofi-Winthrop, 75 mg za den po dobu 11 dní). Agregace destiček indukovaná ADP (+/- sloučenina A) se měří za použití impedanční agregometrie celé krve.
Klopidogrel samotný vede k pomalu se vyvíjející neúplné ínhibici odpovědi na ADP (tabulka 3). In vitro přidaná sloučenina A navodí úplnou nebo téměř úplnou ínhibici odpovědi na nízké až střední koncentrace ADP (až do 30 μΜ) jak před, tak během podávání klopidogrelu (data pro ADP 10 μΜ jsou uvedena v tabulce 3), zatímco podstatná inhibice odpovědi na nejvyšší použitou io koncentrací ADP (300 μΜ) vyžaduje kombinaci jak sloučenina A, tak klopidogrelu.
Tabulka 3
Účinek orálního klopidogrelu (75 mg za den) na agregaci destiček indukovanou ADP (10 a 300 μΜ) měřenou v krvi zdravých lidských dobrovolníků ex vivo (+/- sloučenina A (500 nM) přidaná in vitro)
| Trvání podávání klopido- | Agregace (ohmy) (střední hodnota + směrodatná | |||
| odchyl-ka, n = 7 nebo 8 výjimek | kromě označených | |||
| grelu | ADP 10 μΜ | ADP 300 μΜ | ||
| (dny) | bez sloučeniny A | se sloučeninou A | bez sloučeniny A | se sloučeninou A |
| 0 | 14,9+1,9 | 0,5+0,7 | neměřeno | 6,5+3,4 |
| 1 | 13,8+2,3 | 0,4+0,7 | neměřeno | 4,2+2,6 |
| 2 | 11,8+3,4 | 0,4+0,6 | neměřeno | 2,9+2,3 |
| 3 | 10,2+4,5 | 0,6+0,7 | 13,9(n ’ b ' | 2,7+2,1 |
| 11 | 8,2+4,4 | 0,6+0,8 | 11,4+5,2'” 31 | 2,8+2,8 |
Příklad 3
Exprese P-selektinu na povrchu membrány destiček hraje důležitou roli pri tvorbě konjugátu destička-leukocyt a existují narůstající důkazy o tom, že takové interakce hrají důležitou roli jak při akutní trombóze, tak pri zánětlivé etiologii progresivní aterosklerózy. Účinek antagonisty receptorů P2T (sloučenina B) na expresi P-selektinu na destičkách navozenou ADP (10 μΜ) se zkoumá na lidských promytých destičkách). Účinek sloučeniny B (10 nM) se srovná s účinkem antagonisty GPHb/IIIa, GR144053 (10 μΜ, Foster a kol., Thromb. Haemostat., 69(6), 559 (1993), syntetizovaného v AstraZeneca, Chamwood). Tyto koncentrace jsou 4- (sloučenina B) a600-násobně (GR144053) vyšší než příslušné hodnoty IC50 pro ínhibici agregace destiček navozené ADP v tomto systému. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 4.
in
Tabulka 4
Účinek sloučeniny B a GR144053 samotných nebo v kombinaci na expresi P-selektinu na destičkách navozenou ADP (10 μΜ) na lidských promytých destičkách
Stavy Exprese P-selektinu (% pozitivních buněk)
Střední hodnota + směrodatná odchylka (n = 3)
| Kontrola | 13,1+3,3 |
| +GR144053 (10 μΜ) | 17,7+1,7 |
| +sloučenína B (10 nM) | 4,9+2,6 |
| +GR144053 (10 μΜ)+sloučenina B (10 nM) | 7,5+1,6 |
Antagonista receptoru P?t v koncentraci konsistentní se známými účinky na agregaci destiček navozenou ADP podstatným způsobem inhibuje expresi P-selektinu navozenou ADP za nepřítomnosti nebo v přítomnosti antagonisty GPIIIb/IIIa. Naproti tomu antagonista GPIIb/IIIa samotný nemá žádný účinek na expresi P-selektinu v koncentraci významně přesahující koncentio raci, která úplně inhibuje agregaci destiček. Tyto výsledky naznačují potenciál pro kombinační terapii antagonistou GPIIb/IIIa a antagonistou receptoru P2T, kde široké spektrum antiagregačního účinku prvně uvedené třídy je doplněno dodatečný účinkem posledně uvedené třídy na aspekty aktivace destiček, jako je prozánětlivá exprese P-selektinu.
Zkratky
ADP = adenosindifosfát antagonista GPIIb/IIIa *= antagonista glykoproteinu Hb/IIIa PTCR = perkutánní transluminální koronární revaskularizace
PTCA = perkutánní transluminální koronární angioplastika TIMI = trombolýza při infarktu myokardu tPA = aktivátor tkáňového plasminogenu
Claims (5)
1. Kit ze součástí pro antítrombotickou terapii, podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný derivát sloučeniny obecného vzorce I, jako antagonista receptorů P2T, je vybrán ze solí, solvátů a solvátů solí.
2. Kit ze součástí pro antítrombotickou terapii, podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelným derivátem sloučeniny obecného vzorce 1, jako antagonistou receptorů Ρ2τ, je farmaceuticky přijatelná adiční sůl s netoxickou organickou nebo anorganickou kyselinou.
3. Kit ze součástí pro antítrombotickou terapii, podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že obsahuje melagatran vzorce
EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH, ve kterém Et znamená ethyl.
4. Kit ze součástí pro antítrombotickou terapii, podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že složky a) a b) jsou vhodné pro sekvenční, oddělené a/nebo
35 souběžné podávání.
5. Kit ze součástí pro antítrombotickou terapii, podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro použití pro antítrombotickou terapii.
40
6. Použití sloučeniny obecného vzorce I, jako antagonisty receptorů P2T, a melagatranu nebo prekurzoru léčiva melagatranu podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro léčení trombózy.
i n
CZ BO
7. Použití podle nároku 7, sloučeniny obecného vzorce I, jako antagonisty receptoru Pít» pro podávání parenterální cestou před chirurgickým zákrokem a prekurzoru léčiva melagatranu, pro podávání orální cestou po chirurgickém zákroku.
5
8. Použití sloučeniny obecného vzorce I, jako antagonisty receptoru P2T, podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu pro výrobu kitu ze součástí pro léčení trombózy.
9. Farmaceutický prostředek pro antitrombotickou terapii, vyznačující se tím, že io zahrnuje
a) jako antagonistu receptoru P2T sloučeninu obecného vzorce I:
buď Ri je 3,3,3-trifluorpropyl a R2 je 2-(methylthio)ethyl nebo Ri je propyl a R2 je atom vodíku,
20 nebo farmaceuticky přijatelný derivát sloučeniny obecného vzorce I, jako antagonistu receptoru P2T popsaného výše, jako složku a, a
b) další antitrombotícké činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát, jako složku b, přičemž antitrombotíckým činidlem je melagatran nebo prekurzor léčiva melagatranu, a jakékoli
25 jejich kombinace, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že farmaceuticky 30 přijatelným derivátem antagonisty receptoru P2T je sloučenina obecného vzorce I, která je vybrána ze solí, solvátů a solvátů solí.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelným derivátem antagonisty receptoru P2T je sloučenina obecného vzorce I,
35 která je ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s netoxickou organickou nebo anorganickou kyselinou.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím,že obsahuje melagatran obecného vzorce
EtO2C-€H2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH, kde Et znamená ethyl.
-13CZ 300925 Bó
13. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 10 až 12 pro použití pro léčení trombózy.
5 14. Použití farmaceutického prostředku podle kteréhokoli z nároků 10 až 14 pro výrobu léčiva pro léčení trombózy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9904377A SE9904377D0 (sv) | 1999-12-01 | 1999-12-01 | Pharmaceutical combinations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021887A3 CZ20021887A3 (cs) | 2002-11-13 |
| CZ300925B6 true CZ300925B6 (cs) | 2009-09-09 |
Family
ID=20417947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021887A CZ300925B6 (cs) | 1999-12-01 | 2000-11-29 | Kit ze soucástí pro antitrombotickou terapii, antagonista receptoru P2T, farmaceutický prostredek a lécivo pro lécení trombózy |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030032618A1 (cs) |
| EP (2) | EP1237559B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003515565A (cs) |
| KR (1) | KR100785953B1 (cs) |
| CN (1) | CN1402639A (cs) |
| AR (1) | AR033658A1 (cs) |
| AT (1) | ATE332698T1 (cs) |
| AU (1) | AU781691B2 (cs) |
| BR (1) | BR0016043A (cs) |
| CA (1) | CA2391161C (cs) |
| CO (1) | CO5271717A1 (cs) |
| CY (1) | CY1105211T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300925B6 (cs) |
| DE (1) | DE60029340T2 (cs) |
| DK (1) | DK1237559T3 (cs) |
| EE (1) | EE05127B1 (cs) |
| ES (1) | ES2267591T3 (cs) |
| HU (1) | HU230890B1 (cs) |
| IL (1) | IL149495A0 (cs) |
| IS (1) | IS2841B (cs) |
| MX (1) | MXPA02004871A (cs) |
| MY (1) | MY128896A (cs) |
| NO (1) | NO331215B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ530058A (cs) |
| PT (1) | PT1237559E (cs) |
| RU (1) | RU2242232C2 (cs) |
| SE (1) | SE9904377D0 (cs) |
| SI (1) | SI1237559T1 (cs) |
| SK (1) | SK288707B6 (cs) |
| TW (1) | TWI251491B (cs) |
| WO (1) | WO2001039781A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200203707B (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6897201B2 (en) | 2000-08-21 | 2005-05-24 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| US7132408B2 (en) | 2000-08-21 | 2006-11-07 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7452870B2 (en) | 2000-08-21 | 2008-11-18 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound |
| US7115585B2 (en) | 2000-08-21 | 2006-10-03 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases |
| US7018985B1 (en) | 2000-08-21 | 2006-03-28 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| DE10064797A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Knoll Ag | Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon |
| SE0101932D0 (sv) * | 2001-05-31 | 2001-05-31 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combinations |
| US7435724B2 (en) | 2002-02-27 | 2008-10-14 | Inspire Pharmaceutical, Inc. | Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds |
| EP1604669A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-14 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Use of ATP analogues for treatment of cardiovascular diseases |
| US20080226579A1 (en) * | 2005-09-21 | 2008-09-18 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Novel Resinate Complex of S-Clopidogrel and Production Method Thereof |
| US9427448B2 (en) | 2009-11-11 | 2016-08-30 | The Medicines Company | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| US8759316B2 (en) | 2008-05-13 | 2014-06-24 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US20130303477A1 (en) | 2008-05-13 | 2013-11-14 | The Medicines Company | Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy |
| WO2009140092A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US20120141468A1 (en) | 2008-05-13 | 2012-06-07 | Lisa Ruderman Chen | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US10376532B2 (en) | 2009-11-11 | 2019-08-13 | Chiesi Farmaceutici, S.P.A. | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| PL2498731T3 (pl) | 2009-11-11 | 2020-07-13 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Sposoby leczenia lub zapobiegania zakrzepicy w stencie |
| BR112013020377B1 (pt) | 2011-02-09 | 2022-06-07 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Usos de um antagonista do receptor p2y12 reversível na fabricação de um medicamento útil para o tratamento da hipertensão pulmonar |
| JP6247708B2 (ja) | 2013-03-09 | 2017-12-13 | キエージィ ファーマチェウティチ エス．ペー．アー． | 虚血性事象を処置し、その発生率を低減させ、かつ／または予防する方法 |
| CN110740736A (zh) | 2017-06-23 | 2020-01-31 | 奇斯药制品公司 | 预防体-肺动脉分流术血栓形成的方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992017488A1 (en) * | 1991-04-06 | 1992-10-15 | Fisons Plc | Atp analogues |
| WO1994018216A1 (en) * | 1993-02-10 | 1994-08-18 | Astra Pharmaceuticals Limited | N-alkyl-2-substituted atp analogues |
| US5795896A (en) * | 1994-12-02 | 1998-08-18 | Astra Aktiebolag | Antithrombotic formulation, process for its manufacturing, and use thereof |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8826448D0 (en) * | 1988-11-11 | 1988-12-14 | Thrombosis Res Inst | Improvements in/relating to organic compounds |
| IL110040A (en) * | 1993-06-29 | 2000-07-16 | Nissan Chemical Ind Ltd | Pyridazinone derivatives their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| MA23420A1 (fr) * | 1994-01-07 | 1995-10-01 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistes bicycliques de fibrinogene. |
| DE19515500A1 (de) * | 1995-04-27 | 1996-10-31 | Thomae Gmbh Dr K | Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| CA2226758A1 (en) * | 1995-07-11 | 1997-01-30 | Astra Pharmaceuticals Ltd. | New inhibitors of platelet aggregation |
| CA2332608C (en) * | 1998-06-17 | 2010-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Preventing cerebral infarction through administration of adp-receptor antiplatelet and antihypertensive drugs in combination |
| SE9802973D0 (sv) * | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
| TWI229674B (en) * | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| US6462021B1 (en) * | 2000-11-06 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Use of low molecular weight thrombin inhibitor |
| US6696468B2 (en) * | 2002-05-16 | 2004-02-24 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | (s)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor |
| AU2003270861A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel |
| JPWO2005007191A1 (ja) * | 2003-07-16 | 2006-08-31 | 協和醗酵工業株式会社 | 医薬組成物 |
-
1999
- 1999-12-01 SE SE9904377A patent/SE9904377D0/xx unknown
-
2000
- 2000-11-21 AR ARP000106143A patent/AR033658A1/es unknown
- 2000-11-29 MY MYPI20005578A patent/MY128896A/en unknown
- 2000-11-29 CO CO00091389A patent/CO5271717A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-29 WO PCT/SE2000/002378 patent/WO2001039781A1/en not_active Ceased
- 2000-11-29 MX MXPA02004871A patent/MXPA02004871A/es active IP Right Grant
- 2000-11-29 EP EP00982033A patent/EP1237559B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 PT PT00982033T patent/PT1237559E/pt unknown
- 2000-11-29 BR BR0016043-1A patent/BR0016043A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-29 US US10/148,526 patent/US20030032618A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-29 KR KR1020027007026A patent/KR100785953B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 IL IL14949500A patent/IL149495A0/xx unknown
- 2000-11-29 SK SK750-2002A patent/SK288707B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 DE DE60029340T patent/DE60029340T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 ES ES00982033T patent/ES2267591T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 SI SI200030885T patent/SI1237559T1/sl unknown
- 2000-11-29 DK DK00982033T patent/DK1237559T3/da active
- 2000-11-29 HU HU0203585A patent/HU230890B1/hu unknown
- 2000-11-29 RU RU2002117296/15A patent/RU2242232C2/ru active
- 2000-11-29 CZ CZ20021887A patent/CZ300925B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 EP EP06075955A patent/EP1719526A3/en not_active Withdrawn
- 2000-11-29 NZ NZ530058A patent/NZ530058A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 CA CA2391161A patent/CA2391161C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 EE EEP200200271A patent/EE05127B1/xx unknown
- 2000-11-29 AU AU19109/01A patent/AU781691B2/en not_active Expired
- 2000-11-29 CN CN00816374A patent/CN1402639A/zh active Pending
- 2000-11-29 AT AT00982033T patent/ATE332698T1/de active
- 2000-11-29 JP JP2001541513A patent/JP2003515565A/ja not_active Ceased
- 2000-11-29 NZ NZ518904A patent/NZ518904A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-05 TW TW089125873A patent/TWI251491B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-09 ZA ZA200203707A patent/ZA200203707B/xx unknown
- 2002-05-27 IS IS6398A patent/IS2841B/is unknown
- 2002-05-31 NO NO20022606A patent/NO331215B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-25 US US11/441,278 patent/US20060270607A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-05 CY CY20061101267T patent/CY1105211T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992017488A1 (en) * | 1991-04-06 | 1992-10-15 | Fisons Plc | Atp analogues |
| WO1994018216A1 (en) * | 1993-02-10 | 1994-08-18 | Astra Pharmaceuticals Limited | N-alkyl-2-substituted atp analogues |
| US5795896A (en) * | 1994-12-02 | 1998-08-18 | Astra Aktiebolag | Antithrombotic formulation, process for its manufacturing, and use thereof |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ300925B6 (cs) | Kit ze soucástí pro antitrombotickou terapii, antagonista receptoru P2T, farmaceutický prostredek a lécivo pro lécení trombózy | |
| AU2002305952B2 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| AU2002305952A1 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| JP2002504110A (ja) | Ｘａ因子の直接または間接的選択阻害剤の、単独および／または抗血小板凝集活性を有する化合物と組み合わせた動脈血栓塞栓症における治療および予防への組成および使用 | |
| US20080214599A1 (en) | Use of Par-1/Par-4 Inhibitors for Treating or Preventing Vascular Diseases | |
| US10172914B2 (en) | Combination | |
| HK1097755A (en) | Pharmaceutical combinations comprising a p2t receptor antagonist and another antithrombotic agent | |
| HK1047893B (en) | Pharmaceutical combinations comprising a p2t receptor antagonist and melagatran | |
| PL203430B1 (pl) | Zestaw leczniczy zawieraj acy antagonist e receptora P2T, zastosowanie antagonisty receptora P2T, preparat farmaceutyczny zawieraj acy antagonist e receptora P2T | |
| WO2005027896A1 (ja) | 併用医薬 | |
| CN107635556A (zh) | TAFIa抑制剂与纤溶酶原激活剂的联合 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20201129 |