CZ20021887A3 - Farmaceutické kompozice a jejich pouľití při antitrombotické terapii - Google Patents
Farmaceutické kompozice a jejich pouľití při antitrombotické terapii Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021887A3 CZ20021887A3 CZ20021887A CZ20021887A CZ20021887A3 CZ 20021887 A3 CZ20021887 A3 CZ 20021887A3 CZ 20021887 A CZ20021887 A CZ 20021887A CZ 20021887 A CZ20021887 A CZ 20021887A CZ 20021887 A3 CZ20021887 A3 CZ 20021887A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical composition
- antithrombotic agent
- acceptable derivative
- component
- Prior art date
Links
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 33
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 title abstract description 8
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 41
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 41
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 claims description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 25
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 claims description 16
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 claims description 16
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 16
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 claims description 16
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 14
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims description 13
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims description 13
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 13
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 13
- -1 3,3,3-trifluoropropyl Chemical group 0.000 claims description 12
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 12
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 claims description 11
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 claims description 11
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 11
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 11
- 108091007262 P2T receptors Proteins 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims description 10
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 claims description 10
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical group C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 claims description 7
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims description 7
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 claims description 7
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 108010039185 Tenecteplase Proteins 0.000 claims description 6
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 claims description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 229960000216 tenecteplase Drugs 0.000 claims description 6
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 claims description 6
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims 4
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 claims 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 19
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 18
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 102000008212 P-Selectin Human genes 0.000 description 7
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 7
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 4
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229940019331 other antithrombotic agent in atc Drugs 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 2
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 2
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036828 Device occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 229940098003 aspirin 325 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000000025 haemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 102200121704 rs11528010 Human genes 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká farmaceutické kompozice obsahující antagonístu receptorů P2T a další antitrombotické činidlo a jejich použití při léčení a prevenci trombózy.
Dosavadní stav techniky
Rostoucí porozumění mechanismům trombózy a intervencí vede k polyfarmakologickému antitrombitickému přístupu využívajícímu příslušné kombinace protidestičkových, antikoagulačních a fibrinolytických činidel. Příklady používaných antitrombotických sloučenin zahrnují protidestičková činidla, jako je aspirin, klopidogrel, tiklopidin, antagonisté GPIIb/IIIa; antikoagulancia, jako jsou inhibitory trombinu, warfarin, heparin a hepariny s nízkou molekulovou hmotností; a fibrinolytická činidla včetně streptokinázy, aktivátoru tkáňového plasminogenu (tPA) a tenekteplázy, výčet tím však není omezen.
Většina pacientů s akutním infarktem myokardu je v současnosti léčena za použití buď trombolytického činidla nebo intervenčního zákroku pomocí perkutánní koronární angioplastiky (PTCA). Bylo ukázáno, že použití obou těchto způsobů vede ke zvýšení počtu pacientů, u kterých se do 90 minut dosáhne přijatelné průchodnosti koronární arterie, přičemž čím lepší je průtok v postižené koronární arterii, tím lepší je přežití.
-2 Avšak i nejúčinnější trombolytická činidla s pomocným léčením aspirinem nebo heparinem jsou pouze mírně účinná při dosahování průchodnosti koronární arterie s normálním průtokem krve /hodnoceno jako TIMI stupeň 3) asi v 50 % případů. Kromě toho v akutní situaci, kdy bezprostřední účinek je výrazný, ponechávají pomalu působící činidla okénko, ve kterém pacient není před trombózou chráněn. Například klopidogrel inhibuje agregaci destiček indukovanou ADP a jako dřívější analog, tiklopidin, vykazuje klinickou účinnost při arteriální trombóze. Obě činidla však vykazují neúplnou, pomalu se rozvíjející inhibici odpovědi na ADP, což jsou vlastnosti, které jsou na hony vzdáleny ideální akutní terapii, jako je prevence uzávěru stentu, ačkoliv zvyšující se používání náložové dávky představuje současný pokrok.
Další nevýhodou existujících antitrombotických činidel a jejich kombinací je skutečnost, že dosud nebylo dosaženo optimálního poměru farmakodynamické riziko:přínos (antitrombotický účinek:hemostatický účinek).
Existuje tedy potřeba účinnější antitrombotické terapie.
Nedávno bylo ukázáno, že antagonisté receptoru P2t (rovněž známého jako P2Yadp nebo P2Tac) poskytují významná zlepšení ve srovnání s antitrombotickými činidly. Receptor P2T jo primárně účasten zprostředkování agregace/aktivace destiček a jde o receptor spojený s G-proteinem. Farmakologické vlastnosti tohoto receptoru jsou popsány například v odkazech Humphries a kol., Br. J. Pharmacology, 113, 1057 až 1063 (1994) a Fagura a kol., Br.
J. Pharmacology, 124, 157 až 164 (1998).
-3 .* ··. • · · ♦ • · · • · · • · · ·· ····
Mezinárodní patentové přihlášky WO 92/17488 a WO 94/18216 popisují nové antagonisty receptoru P2T včetně sloučenin obecného vzorce (I) (viz dále). Sloučenina Ά (sloučenina obecného vzorce (I), kde Ri je 3,3,3-trifluorpropyl a R2 je 2-(methylthio)ethyl) je popsána ve WO 94/18216. Sloučenina B (sloučenina obecného vzorce (I), kde Ri je propyl a R2 je atom vodíku) je popsána ve WO 92/17488.
Jak sloučenina A, tak sloučenina B mohou být použity při jakémkoli stavu, kterého se účastní aktivace nebo agregace destiček. Tyto sloučeniny mohou tedy působit jako antitrombotická činidla a jsou užitečné při léčení nebo profylaxi nestabilní angíny, tromboembolické mrtvice a periferní cévní choroby. Mohou také být použity při léčení a profylaxi následků trombotíckých komplikaci po angioplastice, trombolýze, endarterektomíí, vložení koronárního a cévního štěpu, ledvinné dialýze a kardiopulmonárním bypassu. Kromě toho mohou být použity při léčení a profylaxi diseminované intravaskulární koagulace, hlubokožilní trombózy, preeklampsie, záchraně tkání po chirurgickém nebo nehodovém traumatu, vaskulitidě, arteritidě, trombocytémii, ischémii a migréně.
Podstata vynálezu
Původci předloženého vynálezu překvapivě nalezli, že podání kombinace antagonisty receptoru P2t nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu a dalšího antitrombotíckého činidla nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu poskytuje významné zlepšení ve srovnání s jinými antitrombotickými terapiemi.
• · · • ·· ·· ··
I ♦ · ' receptoru P2T nebo a dalšího antiΛ ·* ·*.
-4 - · * * ϊ • · .
• · · • · · • 4 ····
Kombinované podání antagonisty jeho farmaceuticky přijatelného derivátu trombotického činidla nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu může tudíž být použito při léčení a prevenci trombózy, obzvláště při léčení trombotických komplikaci aterosklerotícké choroby a při jejím ovlivňování.
Podle prvního aspektu předloženého vynálezu je poskytnut kit součástí zahrnující:
a) antagonistu receptoru P2T nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát (složka a) a
b) další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát (složka b) , kde složky a) a b) jsou každá poskytnuta ve formě (která může být shodná nebo rozdílná) , která je vhodná pro podání ve vzájemném spojení.
Farmaceuticky přijatelné deriváty antagonisty receptoru P2? a dalšího antitrombotického činidla zahrnují soli (např. farmaceuticky přijatelné netoxické organické nebo anorganické adiční soli s kyselinou (jako jsou soli kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, dusičné, sírové nebo octové), solváty a solváty solí.
Pokud je předložen více než 1 prostředek obsahující složku a) nebo složku b), například k poskytnut opakovaného podání dávky, mohou takové prostředky být stejné nebo mohou být rozdílné pokud jde o dávku, chemické složení a/nebo fyzickou formu.
• ·
-5 Výhodně je antagonistou receptoru P2T sloučenina obecného vzorce (I)
ve kterém buď Ri je 3,3,3-trifluorpropyl a R2 je 2-(methylthio)ethyl nebo
Rx je propyl a R2 je atom vodíku nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
Výhodněji je antagonistou receptoru P2t sloučenina A (kde Ri je 3,3,3-trifluorpropyl a R2 je 2-(methylthio) ethyl, jak je popsána ve WO 94/18216).
Výhodně je složka b) zvolena z protidestičkových činidel, antikoagulačních činidel, fibrinolytických činidel a jakékoli jejich kombinace.
Výhodněji je složka b) zvolena ze skupiny sestávající z aspirinu, klopidogrelu, tiklopidinu, antagonistů GPIIb/IIIa; přímých inhibitorů trombinu, prekurzorů léčiv přímých inhibitorů trombinu, warfarinu, heparinu, heparinů s nízkou molekulovou hmotností, streptokinázy, aktivátoru tkáňového plasminogenu (tPA),
-6 • ·
• ♦ • ·
tenekteplázy a jakékoli jejich kombinace. Příklady přímých inhibitorů trombinu zahrnují melagatran (WO 94/29336). Prekurzory léčiva melagatranu zahrnují prekurzory léčiva popsané ve WO 97/23499 a obzvláště zahrnují příklad 17 této přihlášky vynálezu. Příklad 17 dokumentu WO 97/23499, což je EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH, kde Cgl je cyklohexylglycin, Aze je (S)-azetidin-2-karbonyl a Pab je para-amidinobenzylamino a skupina OH nahrazuje jeden z atomů vodíku v amidinoskupině Pab.
V souladu s vynálezem antagonista receptoru Ρ2τγ další antitrombotické činidlo a derivát kterékoli z těchto látek mohou být podány orálně, intravenózně, subkutánně, bukálně, rektálně, dermálně, nasálně, tracheálně, bronchiálně, topicky nebo inhalačně do plic. Výhodnými způsoby dodání jsou způsoby systémové. Pro antagonisty receptoru P2t a jeho deriváty jsou výhodnými způsoby podání způsoby parenterální, výhodněji intravenózní. Pro další antitrombotická činidla a jejich deriváty jsou výhodnými způsoby podání způsoby orální nebo, v případě nefrakcionovaného heparinu nebo heparinů s nízkou molekulovou hmotností, jistých přímých inhibitorů trombinu a fibrínolytických činidel, intravenózní nebo subkutánní.
Sekvence, ve které prostředky obsahující antagonisty receptoru PaT a další antitrombotické činidlo mohou být podány (tj. zda a kdy sekvenční, oddělené a/nebo souběžné podání proběhne) může být určeno lékařem nebo odborníkem v oboru. Například sekvence může záviset na mnoha faktorech, jako zda kdykoli v průběhu kůry nebo času léčení jeden nebo druhý z prostředků nemůže být osobě ze zvláštních důvodů podán (např. osoba je v bezvědomí a není tedy schopna užívat orální prostředek).
• ·
-7 . · · » · * ·· ····
Jednotlivé prostředky obsahující složku a) a/nebo složku b) mohou být podány sekvenčně, odděleně a/nebo souběžně během léčení relevantního stavu, kterýžto stav může být akutní nebo chronický. Výhodně se oba prostředky podají (případně opakovaně) dostatečně blízko sebe v čase, protože to může pro pacienta mít výhodný účinek, který je větší, během léčení relevantního stavu, než když se tyto dva prostředky podají (případně opakovaně) samotné, za nepřítomnosti druhého prostředku, během stejné léčebné kůry. Rozhodnutí, zda kombinace poskytuje větší přínos pokud jde o průběh léčení určitého stavu a po jeho dobu, bude záviset na stavu, který má být léčen nebo jemuž má být zabráněno, ale odborník v oboru jej může provést rutinně.
Alternativně jeden nebo druhý z dvousložkového prostředku mohou být podány (případně opakovaně) před, po a/nebo současně s podáním druhé složky. Individuální dávky antagonisty receptoru P2t a dalšího antitrombotíckého činidla mohou být použity během 48 hodin (např. 24 hodin) po sobě.
Při terapeutickém léčení savců, a obzvláště člověka, antagonista receptoru P2t, další antitrombotické činidlo a jejich deriváty mohou být podány samotné, ale obecně budou podány jako farmaceutický prostředek ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem, které musí být zvoleny s řádným ohledem na zamýšlenou cestu podání a standardní farmaceutickou praxi.
V souladu s tímto vynálezem může kit částí být použit v lékařství při léčení, vhodně při léčení trombózy. Léčením trombózy bude odborník v oboru rozumět léčení a • · ··
• · prevenci trombotických komplikací aterosklerotické choroby a zásahů do ní, jako je fibrinolýza, endarterektomie nebo perkutánní transluminální koronární revaskularizace (PTCR) včetně perkutánní transluminální koronární angioplastiky (PTCA) s použitím stentu nebo bez použití stentu, výčet tím však není omezen. Trombotické komplikace aterosklerotické choroby zahrnují akutní koronární syndrom (zahrnující akutní infarkt myokardu se zvýšením ST nebo bez něj a nestabilní angínu) a trombotickou mrtvici, výčet tím však není omezen.
Dalším aspekt tohoto vynálezu poskytuje způsob léčení trombózy (například trombotických komplikací aterosklerotické choroby a zásahů do ní, jako je fibrinolýza, endarterektomie nebo perkutánní transluminální koronární revaskularizace (PTCR) včetně perkutánní transluminální koronární angioplastiky (PTCA) s použitím stentu nebo bez použití stentu, výčet tím však není omezen), který zahrnuje použití křtu součástí pro podání terapeuticky účinného množství antagonisty receptoru P2T a dalšího antitrombotického činidla osobě trpící takovou poruchou nebo mající k ní sklon.
K zamezí pochybností zahrnuje pojem „léčení terapeutické a/nebo profylaktické léčení.
Výhodně se složka a) podává parenterálně před zákrokem a složka b) se podává orálně po tomto zákroku.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu je poskytnut způsob výroby kitu součástí jak je zde definován, který zahrnuje spojení složky a) se složkou b), čímž se dosáhne vhodnosti těchto dvou složek pro podání ve • · • ·
-9 ·· ···· > · · .
I · · ' »« »· .♦ ♦··<
vzájemném spojení. Vzájemným spojením obou složek původci zamýšlejí to, že složky a) a b) mohou být:
i) baleny, předloženy a zakoupeny jako oddělené prostředky, které se následně použijí ve spojení v kombinační terapii nebo ii) baleny a předloženy společně jako oddělené složky kombinačního balíčku pro použití ve vzájemné souvislosti v kombinační terapii.
Předložený vynález ještě dále poskytuje kit součástí obsahující:
1) složky a) a b) jak jsou zde definovány spolu s
2) pokyny k použití složek ve vzájemné souvislosti.
Tento vynález dále poskytuje použití antagonisty receptoru P2T nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu k výrobě kitu součástí pro léčení trombózy.
Složky a) a b) jak jsou zde popsány mohou také být formulovány společně jako kombinovaný prostředek (tj. předloženy jako jediný prostředek obsahující antagonistu receptoru P2T a další antitrombotické činidlo).
Další aspekt tohoto vynálezu tedy poskytuje farmaceutický prostředek obsahující:
a) antagonistu receptoru P2T nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát a
b) další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát
-10• 4 * ·· ··· • 4 4 · • ♦ · • · · · ·
4« ····
· ·
•4 4444 ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
Výhodně je složkou a) sloučeniny obecného vzorce (I) jak je definovaná výše nebo její farmaceuticky přijatelný derivát. Výhodně je složka b) zvolena z protidestičkových činidel, antikoagulačních činidel, fibrinolytických činidel a jakékoli jejich kombinace. Výhodněji je složka b) zvolena z aspirinu, klopidogrelu, tiklopidinu, antagonistů GPIIb/IIIa; přímých inhibitorů trombinu, prekurzorů léčiv přímých inhibitorů trombinu, warfarinu, heparinu, heparinů s nízkou molekulovou hmotností, aktivátoru tkáňového plasminogenu (tPA), tenekteplázy a jakékoli jejich kombinace.
Předložený vynález poskytuje farmaceutický prostředek obsahující:
c) antagonistů receptoru Pžt nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát a
d) další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem pro použití při léčení v lékařství, vhodně při léčení trombózy.
Tento vynález dále poskytuje způsob léčení trombózy, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství farmaceutického prostředku obsahujícího:
e) antagonistů receptoru P2t nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát a
-11 • · · • · · ·· ···· • · ♦· • · · • · · • *
·« ····
f) další antitrombotické přijatelný derivát činidlo nebo jeho farmaceuticky ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem osobě trpící takovou poruchou nebo mající k ní sklon.
V dalším aspektu předloženého vynálezu je poskytnut způsob přípravy farmaceutického prostředku, který zahrnuje míšení antagonisty receptoru P2t s dalším antitrombotickým činidlem.
Tento vynález dále poskytuje použití farmaceutického prostředku jak je zde výše definován pro výrobu léčiva pro léčení trombózy.
Další aspekt tohoto vynálezu zahrnuje použití:
a) farmaceutického prostředku obsahujícího antagonistu receptoru P2t nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem a
b) farmaceutického prostředku obsahujícího další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem v terapii, vhodně při léčení trombózy.
Další aspekt tohoto vynálezu poskytuje způsob léčení trombózy, který zahrnuje podávání:
-12 a) farmaceutického prostředku obsahujícího antagonistu receptoru P2T nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem a
b) farmaceutického prostředku obsahujícího další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem a osobě trpící takovou poruchou nebo mající k ní sklon.
V dalším aspektu předloženého vynálezu je poskytnuto použití antagonisty receptoru P2T nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu pro výrobu léčiva pro použití v kombinací s dalším antitrombotickým činidlem při léčení trombózy. Výhodně je antagonistou receptoru P2T sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
Vhodné prostředky pro podávání antagonisty receptoru P2t jsou v oboru známy a zahrnují prostředky známé z WO 92/17488 a WO 94/18216.
Vhodné prostředky pro podávání dalšího antitrombotického činidla jsou popsány v literatuře, například pokud je dalším antitrombotickým činidlem melagatran nebo prekurzor léčiva melagatranu, zahrnují vhodné prostředky prostředky popsané mezi jinými ve WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138,
WO 98/16252, WO 99/27912, WO 99/27913, WO 00/13672 a ve WO 00/12043. Jinak může přípravu vhodných prostředků provést odborník v oboru za použití obvyklých technik.
• 4 receptoru Ρ2Ί7 dalšího derivátů mohou být
-13 Vhodné dávky antagonísty antitrombotického činidla a jejich stanoveny lékařem nebo jiným odborníkem v oboru a budou záviset na závažnosti stavu a na léčené osobě, stejně jako na sloučenině (sloučeninách), která je použita (které jsou použity). Příslušné dávky jsou diskutovány v dokumentech dosavadního stavu techniky popisujících antagonísty receptoru P2t a další antitrombotická činidla, které jsou uvedeny zde výše.
V případě sloučeniny obecného vzorce (I) zahrnují vhodné dávky aktivní sloučeniny při terapeutickém a/nebo profylaktickém léčení savčích, obzvláště lidských, pacientů takové dávky, které poskytují střední plasmatickou koncentrací až do 5 pmol/litr, například v rozmezí od 0,001 do 5 gmol/litr během léčení relevantního stavu. Při jakékoli události bude lékař nebo odborník v oboru schopen určit skutečnou dávku, která bude nej vhodnější pro jednotlivou osobu, což bude se pravděpodobně lišit v závislosti na stavu, který má být léčen, stejně jako na věku, hmotnosti, pohlaví a odpovědi jednotlivé osoby, která má být léčena. Výše uvedené dávky jsou příklady průměrného případu. Mohou samozřejmě existovat individuální případy, kde mají přednost vyšší nebo nižší dávková rozmezí, přičemž i ta spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu může, a obvykle skutečně bude, obsahovat různé další složky známé v oboru, například konzervancia, stabilizátory, činidla regulující viskozitu, emulgátory nebo pufrovací činidla. Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu tedy bude obvykle obsahovat celkové množství • »
-14a) antagonisty receptoru P2t a
b) dalšího antitrombotického činidla (aktivních složek) v rozmezí od 0,05 do 99 % hmotnostních, výhodněji v rozmezí od 0,10 do 70 % hmotnostních a ještě výhodněji v rozmezí od 0,10 do 50 % hmotnostních, všechna procenta hmotnostní jsou vztažena k celkovému prostředku.
Příklady provedení vynálezu
Tento vynález je ilustrován, žádným způsobem však omezen, následujícími příklady, ať už za využití sloučeniny A (sloučenina obecného vzorce (I), kde Rx je 3,3,3-trifluorpropyl a R2 je 2-(methylthio)ethyl) nebo, v příkladu 3, sloučeniny B (sloučenina obecného vzorce (I), kde Ri je propyl a R2 je atom vodíku, syntetizované v AstraZeneca R & D, Charnwood, Humpries a kol., Br. J. Pharmacol., 115, 1110 až 1116 (1995)).
Příklad 1
Model psí koronární trombózy - sloučenina A a aspirin/heparin
Sloučenina A se použije v kombinací s aspirinem a nefrakcionovaným heparinem v modelu psí koronární trombózy k určení, zda přidání antagonisty receptoru P2T k těmto standardním protidestičkovým a antikoagulačním činidlům může zlepšit průchodnost koronární arterie po trombolýze tPA. Všechna zvířata se ošetří jak aspirinem v dávce 325 mg, tak nefrakcionovaným heparinem v dávce 80 jedn./kg, pak 17 jedn./kg za hodinu. Testovaná skupina (n = 10) se léčí sloučeninou A (4 qg/kg za minutu i.v.) od doby 10 minut
-15 • · ·· • · · · · · · • · ···· ·· 9 9
9 99 9 před tPA do konce protokolu (2 hodiny po reperfuzi). Skupina ošetřovaná placetem (n = 10) dostává pouze infuzi roztoku chloridu sodného i.v. od doby 10 minut před tPA do konce protokolu (2 hodiny po reperfuzi).
Výsledky experimentů jsou uvedeny v tabulkách 1 a
2.
Průtok krve koronárními arteriemi po úspěšné trombolýze pomocí tPA se významně lépe udržuje ve skupině zvířat dostávajících sloučeninu A vedle aspirinu a heparinu, než ve skupině, které dostává roztok chloridu sodného, aspirin a heparin (tabulka 1).
Tabulka 1
Účinky na koronární trombolýzu pomocí tPA
Roztok chloParametr ridu sodného Sloučenina A
Základní průtok
| krve (ml/min) | 65,3 + 7,5 | 62,3 + 8,5 ns |
| Čas do uzávěru (min) | 55,5 + 14,0 | 62,3 + 14,7 ns |
| Míra reperfuze | 100 % | 100 % ns |
| Doba k dosažení | ||
| obnovy průtoku (min) | 21,5 + 2,9 | 20 + 6,1 ns |
| Trvání obnovení | ||
| průtoku (min) | 75,0 + 39,9 | 119,7 + 0,7* |
| Cyklická průtoková | ||
| variace | 50 % | 0 %* |
| Reokluze | 60 % | 0 %* |
*P <0,05
-16·· ·« *· • ·· · · ·· · • · ·· · ·
Významně se rovněž u zvířat dostávajících sloučeninu Ά snížila velikost infarktu (P <0,05). Tyto výsledky naznačují, že se dosáhne významného dalšího klinického přínosu, když se kombinuje antagonista P2t s fibrinolytickým činidlem a standardní protidestičkovou a antikoagulační terapií.
Tabulka 2
Snížení velikosti infarktu
Roztok chloridu sodného Sloučenina A
Ohrožená oblast (cm2) 48,7 + 6,9
Velikost infarktu (cm2) 9,3 + 4,4
49,9+8,4 Ns
4,7 + 4,7 P = 0,034
Příklad 2
Lidská krev in vitro - sloučenina A a klopidogrel
Sloučenina A (500 nM konečná koncentrace) se přidá ke krvi zdravých lidských dobrovolníků, kterým se podává klopidogrel (Sanofi-Winthrop, 75 mg za den po dobu 11 dní). Agregace destiček indukovaná ADP (+/- sloučenina A) se měří za použití impedanční agregometrie celé krve.
Klopidogrel samotný vede k pomalu se vyvíjející neúplné inhibici odpovědi na ADP (tabulka 3). In vitro přidaná sloučenina A navodí úplnou nebo téměř úplnou
-17inhibici odpovědi na nízké až střední koncentrace ADP (až do 30 μΜ) jak před, tak během podávání klopidogrelu (data pro ADP 10 μΜ jsou uvedena v tabulce 3), zatímco podstatná inhibice odpovědi na nejvyšší použitou koncentraci ADP (300 μΜ) vyžaduje kombinaci jak sloučenina A, tak klopidogrelu.
Tabulka 3
Účinek orálního klopidogrelu (75 mg za den) na agregaci destiček indukovanou ADP (10 a 300 μΜ) měřenou v krvi zdravých lidských dobrovolníků ex vivo (+/- sloučenina A (500 nM) přidaná in vitro)
| Trvání podávání klopido- | Agregace (ohmy) (střední hodnota + směrodatná | |||
| odchyl-ka, r výj imek | i = 7 nebo 8 | kromě označených | ||
| grelu | ADP 10 μΜ | ADP 300 μΜ | ||
| (dny) | bez sloučeniny A | se sloučeninou A | bez sloučeniny A | se sloučeninou A |
| 0 | 14,9+1,9 | 0,5+0,7 | neměřeno | 6, 5 + 3,4 |
| 1 | 13,8+2,3 | 0,4+0,7 | neměřeno | 4,2+2,6 |
| 2 | 11,8+3,4 | 0,4 + 0,6 | neměřeno | 2,9+2,3 |
| 3 | 10,2+4,5 | 0,6+0,7 | 13,9(n = 11 | 2,7+2,1 |
| 11 | 8,2+4,4 | 0,6+0,8 | ll,4+5,2(n = 3) | 2,8+2,8 |
Příklad 3
Exprese P-selektinu na povrchu membrány destiček hraje důležitou roli při tvorbě konjugátu destička-leukocyt a existují narůstající důkazy o tom, že takové interakce « ·· • · · · · · · · · · ·· ···· »· «· ·· ···· hrají důležitou roli jak při akutní trombóze, tak při zánětlivé etiologii progresivní aterosklerózy. Účinek antagonisty receptoru P2T (sloučenina B) na expresi P-selektinu na destičkách navozenou ADP (10 μΜ) se zkoumá na lidských promytých destičkách. Účinek sloučeniny B (10 nM) se srovná s účinkem antagonisty GPIIb/IIIa, GR144053 (10 μΜ, Foster a kol., Thromb. Haemostat., 69(6), 559 (1993), syntetizovaného v AstraZeneca, Charnwood). Tyto koncentrace jsou 4- (sloučenina B) a 600-násobně (GR144053) vyšší než příslušné hodnoty IC50 pto inhibici agregace destiček navozené ADP v tomto systému. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 4.
Tabulka 4
Účinek sloučeniny B a GR144053 samotných nebo v kombinaci na expresi P-selektinu na destičkách navozenou ADP (10 μΜ) na lidských promytých destičkách
Stavy Exprese P-selektinu (% pozitivních buněk)
Střední hodnota + směrodatná odchylka (n = 3)
Kontrola +GR144053 (10 μΜ) +sloučenina B (10 nM) +GR144053 (10 μΜ)+sloučenina B (10 nM)
13,1+3,3
17,7+1,7
4,9+2,6 7,5+1,6
Antagonista receptoru P2T v koncentraci konsistentní se známými účinky na agregaci destiček navozenou ADP podstatným způsobem inhibuje expresi P-selektinu • · • ·
-19• · ·· • · · · t ♦ * • · · • · · • · · · · · navozenou ADP za nepřítomnosti nebo v přítomnosti antagonisty GPIIb/IIIa. Naproti tomu antagonista GPIIb/IIIa samotný nemá žádný účinek na expresi P-selektinu v koncentraci významně přesahující koncentraci, která úplně inhibuje agregaci destiček. Tyto výsledky naznačují potenciál pro kombinační terapii antagonistou GPIIb/IIIa a antagonistou receptoru P2T, kde široké spektrum antiagregačního účinku prvně uvedené třídy je doplněno dodatečný účinkem posledně uvedené třídy na aspekty aktivace destiček, jako je prozánětlivá exprese P-selektinu.
Zkratky
ADP = adenosindifosfát antagonista GPIIb/IIIa = antagonista glykoproteinu Ilb/IIIa PTCR = perkutánní transluminální koronární revaskularizace PTCA = perkutánní transluminální koronární angioplastika TIMI = trombolýza při infarktu myokardu tPA = aktivátor tkáňového plasminogenu
Claims (39)
- NÁROKY1. Kit součástí, vyznačující se tím, že zahrnuje:a) antagonistu receptoru P2T nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát (složka a) ab) další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát (složka b), kde složky a) a b) jsou každá poskytnuta ve formě (která může být shodná nebo rozdílná), která je vhodná pro podání ve vzájemném spojení.
- 2. Kit součástí podle nároku 1, vyznačující se tím, že složkou a) je sloučenina obecného vzorce (I):OH OH ve kterém buď Ri je 3,3,3-trifluorpropyl a R2 je 2-(methylthio)ethyl neboRi je propyl a R2 je atom vodíku nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.• · ·* • · · · • · ·-21 • · ·· • ·· « · · · · · · ··· ·· ···· ·· ♦· ·· ····
- 3. Kit součástí podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj íc í se t i m, že antitrombotické činidlo je zvoleno z protidestíčkových činidel, antikoagulačních činidel, fibrinolytických činidel a jakékoli jejich kombinace.
- 4. Kit součástí podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, v yznačující se tím, že antitrombotické činidlo je zvoleno ze skupiny sestávající z aspirinu, klopidogrelu, tiklopidinu, antagonistů GPIIb/IIIa, přímých inhibitorů trombinu, prekurzorů léčiv přímých inhibitorů trombinu, warfarinu, heparinu, heparinů s nízkou molekulovou hmotností, aktivátoru tkáňového plasminogenu, tenekteplázy a jakékoli jejich kombinace.
- 5. Kit součástí podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, v yznačující se tím, že antitrombotickým činidlem je přímý inhibitor trombinu a/nebo prekurzor léčiva přímého inhibitoru trombinu.
- 6. Kit součástí podle nároku 5, vyznačující se tím, že inhibitorem trombinu je melagatran.
- 7. Kit součástí podle nároku 5, vyznačující se tím, že prekurzorem léčiva melagatranu je EtC^C-CHa-(R)Cgl-Aze-Pab-OH.
- 8. Kit součástí podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, v yznačující se tím, že složky a) a b) jsou vhodné pro sekvenční, oddělené a/nebo souběžné podání.
- 9. Kit součástí podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 pro použití pro lékařské léčení.• · • · • ·-22 • · • · ·· · ·
- 10. Kit součástí podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 pro použití při léčení trombózy.
- 11. Způsob léčení trombózy, vyznačující se tím, že zahrnuje použití kitu podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 pro podání terapeuticky účinného množství receptoru P2t a dalšího antitrombotického činidla osobě trpící takovou poruchou nebo mající k ní sklon.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že složka a) se podá parenterálně před chirurgickým zákrokem a složka b) se podá orálně po onom chirurgickém zákroku.
- 13. Použití antagonisty receptoru P2t podle kteréhokoli z nároků 1 až 12 nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu pro výrobu kitu součástí pro léčení trombózy.
- 14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje:a) antagonistu receptoru P2T nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ab) další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
- 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že antagonistou receptoru P2t je sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 2 nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
- 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 14 nebo 15, vyznačující se tím, že antitrombotické činidlo je zvoleno z protidestičkových činidel, antikoagulačních činidel, fibrinolytických činidel a jakékoli jejich kombinace.
- 17. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 14 až 16, vyznačující se tím, že antitrombotické činidlo je zvoleno ze skupiny sestávající z aspirinu, klopidogrelu, tiklopidinu, antagonistů GPIIb/IIIa, přímých inhibitorů trombinu, prekurzorů léčiv přímých inhibitorů trombinu, warfarinu, heparinu, heparinů s nízkou molekulovou hmotností, aktivátoru tkáňového plasminogenu, tenekteplázy a jakékoli jejich kombinace.
- 18. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 14 až 17, vyznačující se tím, že antitrombotickým činidlem je přímý inhibitor trombinu a/nebo prekurzor léčiva přímého inhibitoru trombinu.
- 19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že inhibitorem trombinu je melagatran.
- 20. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že prekurzorem léčiva melagatranu je EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH.
- 21. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 14 až 20 pro použití pro lékařské léčení.-24·« 99 ·· ·· ·· ♦ · • ·· · · · · · · * · • · » * · ·» · · ·· ·9· ······ * ··· ♦ · 9 · 9 9 999 9999 99 99 99 999
- 22. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 14 až 20 pro použití při léčení trombózy.
- 23. Použití farmaceutického prostředku podle kteréhokoli z nároků 14 až 20 pro výrobu léčiva pro léčení trombózy.
- 24. Způsob léčení trombózy, vyznačující se tím, že' zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství farmaceutického prostředku podle kteréhokoli z nároků 14 a 20 osobě trpící takovou poruchou nebo mající k ní sklon.
- 25. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle kteréhokoli z nároků 14 až 20, vyznačující se tím, že zahrnuje míšení antagonisty receptoru P2t s dalším antitrombotickým činidlem.
- 26. Použitía) farmaceutického prostředku obsahujícího antagonistu receptoru P2T nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem ab) farmaceutického prostředku obsahujícího další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem v terapii.
- 27. Použitía) farmaceutického prostředku obsahujícího antagonistu receptoru P2t nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát • « ······«·· * • · · · · · · ♦ · · ·· ···· ·· ·· ·· ···· ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem ab) farmaceutického prostředku obsahujícího další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem při léčení trombózy.
- 28. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 26 nebo 27, kde antagonistou receptoru P2T je sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 2.
- 29. Způsob léčení trombózy, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání osobě trpící takovým stavem nebo mající k němu sklon:a) farmaceutického prostředku obsahujícího antagonistu receptoru P2t nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem ab) farmaceutického prostředku obsahujícího další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
- 30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že antagonistou receptoru P2T je sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 2.
- 31. Způsob podle nároku 29 nebo 30, vyznačuj íc í se t í m, že antitrombotické činidlo je zvoleno-26«· 4 44 44 444 4 · • · · 4 4 · · ···44 4444 ·» ·· 4·4· z protidestičkových činidel, antikoagulačních činidel a jakékoli jejich kombinace.
- 32. Způsob podle kteréhokoli z nároků 29 až 31, vyznačující se tím, že antitrombotické činidlo je zvoleno ze skupiny sestávající z aspirinu, klopidogrelu, tiklopidinu, antagonistů GPIIb/IIIa, přímých inhibitorů trombinu, prekurzorů léčiv přímých inhibitorů trombinu, warfarinu, heparinu, heparinů s nízkou molekulovou hmotností, aktivátoru tkáňového plasminogenu, tenekteplázy a jakékoli jejich kombinace.
- 33. Způsob podle kteréhokoli z nároků 29 až 32, vyznačující se tím, že antitrombotickým činidlem je přímý inhibitor trombinu a/nebo prekurzor léčiva přímého inhibitoru trombinu.
- 34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že inhibitorem trombinu je melagatran.
- 35. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že prekurzorem léčiva melagatranu je EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH.
- 36. Způsob podle kteréhokoli z nároků 29 až 35, vyznačující se tím, že složka a) je parenterálním prostředkem a složka b) je orálním prostředkem.
- 37. Způsob podle kteréhokoli z nároků 29 až 36, vyznačující se tím, že složka a) se podá parenterálně před chirurgickým zákrokem a složka b) se podá orálně po onom chirurgickém zákroku.-27«· 444 * 4 44 4 4 «k 444 4 4 «4 4 «4 • 4 444 44444 4 4 444 4444 4 44 4 4 44 4 44 4 44 4 4 «4 4*4 4
- 38. Použití antagonisty receptoru P2T nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu pro výrobu léčiva pro použití v kombinaci s dalším antitrombotickým činidlem při léčení trombózy.
- 39. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 2 nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu pro výrobu léčiva pro použití v kombinaci s dalším antitrombotickým činidlem při léčení trombózy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9904377A SE9904377D0 (sv) | 1999-12-01 | 1999-12-01 | Pharmaceutical combinations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021887A3 true CZ20021887A3 (cs) | 2002-11-13 |
| CZ300925B6 CZ300925B6 (cs) | 2009-09-09 |
Family
ID=20417947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021887A CZ300925B6 (cs) | 1999-12-01 | 2000-11-29 | Kit ze soucástí pro antitrombotickou terapii, antagonista receptoru P2T, farmaceutický prostredek a lécivo pro lécení trombózy |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030032618A1 (cs) |
| EP (2) | EP1237559B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003515565A (cs) |
| KR (1) | KR100785953B1 (cs) |
| CN (1) | CN1402639A (cs) |
| AR (1) | AR033658A1 (cs) |
| AT (1) | ATE332698T1 (cs) |
| AU (1) | AU781691B2 (cs) |
| BR (1) | BR0016043A (cs) |
| CA (1) | CA2391161C (cs) |
| CO (1) | CO5271717A1 (cs) |
| CY (1) | CY1105211T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300925B6 (cs) |
| DE (1) | DE60029340T2 (cs) |
| DK (1) | DK1237559T3 (cs) |
| EE (1) | EE05127B1 (cs) |
| ES (1) | ES2267591T3 (cs) |
| HU (1) | HU230890B1 (cs) |
| IL (1) | IL149495A0 (cs) |
| IS (1) | IS2841B (cs) |
| MX (1) | MXPA02004871A (cs) |
| MY (1) | MY128896A (cs) |
| NO (1) | NO331215B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ518904A (cs) |
| PT (1) | PT1237559E (cs) |
| RU (1) | RU2242232C2 (cs) |
| SE (1) | SE9904377D0 (cs) |
| SI (1) | SI1237559T1 (cs) |
| SK (1) | SK288707B6 (cs) |
| TW (1) | TWI251491B (cs) |
| WO (1) | WO2001039781A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200203707B (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7132408B2 (en) | 2000-08-21 | 2006-11-07 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7018985B1 (en) | 2000-08-21 | 2006-03-28 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7115585B2 (en) | 2000-08-21 | 2006-10-03 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases |
| US7452870B2 (en) | 2000-08-21 | 2008-11-18 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound |
| US6897201B2 (en) | 2000-08-21 | 2005-05-24 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| DE10064797A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Knoll Ag | Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon |
| SE0101932D0 (sv) * | 2001-05-31 | 2001-05-31 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combinations |
| US7435724B2 (en) | 2002-02-27 | 2008-10-14 | Inspire Pharmaceutical, Inc. | Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds |
| EP1604669A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-14 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Use of ATP analogues for treatment of cardiovascular diseases |
| KR100736024B1 (ko) * | 2005-09-21 | 2007-07-06 | 주식회사종근당 | 신규한 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 이온교환수지착체와 그 제조방법 |
| US8759316B2 (en) | 2008-05-13 | 2014-06-24 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US9427448B2 (en) | 2009-11-11 | 2016-08-30 | The Medicines Company | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| US20120141468A1 (en) | 2008-05-13 | 2012-06-07 | Lisa Ruderman Chen | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US20130303477A1 (en) | 2008-05-13 | 2013-11-14 | The Medicines Company | Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy |
| WO2009140092A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| ES2773040T3 (es) * | 2009-11-11 | 2020-07-09 | Chiesi Farm Spa | Métodos de tratamiento o prevención de trombosis de stent |
| US10376532B2 (en) | 2009-11-11 | 2019-08-13 | Chiesi Farmaceutici, S.P.A. | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| BR112013020377B1 (pt) | 2011-02-09 | 2022-06-07 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Usos de um antagonista do receptor p2y12 reversível na fabricação de um medicamento útil para o tratamento da hipertensão pulmonar |
| EP3978002A1 (en) | 2013-03-09 | 2022-04-06 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| MX2019015448A (es) | 2017-06-23 | 2020-02-19 | Chiesi Farm Spa | Metodo para la prevencion de trombosis de desviacion de la arteria sistemica a pulmonar. |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8826448D0 (en) * | 1988-11-11 | 1988-12-14 | Thrombosis Res Inst | Improvements in/relating to organic compounds |
| CA2107667A1 (en) * | 1991-04-06 | 1992-10-07 | Anthony Howard Ingall | Atp analogues |
| PL175623B1 (pl) * | 1993-02-10 | 1999-01-29 | Astra Pharma Prod | N-alkilo-2-podstawione analogi ATP, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca |
| IL110040A (en) * | 1993-06-29 | 2000-07-16 | Nissan Chemical Ind Ltd | Pyridazinone derivatives their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| MA23420A1 (fr) * | 1994-01-07 | 1995-10-01 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistes bicycliques de fibrinogene. |
| SE9404196D0 (sv) * | 1994-12-02 | 1994-12-02 | Astra Ab | New antithrombotic formulation |
| DE19515500A1 (de) * | 1995-04-27 | 1996-10-31 | Thomae Gmbh Dr K | Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP0840740B1 (en) * | 1995-07-11 | 2002-05-02 | AstraZeneca AB | New inhibitors of platelet aggregation |
| ATE302012T1 (de) * | 1998-06-17 | 2005-09-15 | Bristol Myers Squibb Co | Vorbeugung des hirninfarkts durch kombinierte verabreichung von adp-rezeptor antiblutplättchen und antihypertensiven medikamenten |
| SE9802973D0 (sv) * | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
| TWI229674B (en) * | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| US6462021B1 (en) * | 2000-11-06 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Use of low molecular weight thrombin inhibitor |
| US6696468B2 (en) * | 2002-05-16 | 2004-02-24 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | (s)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor |
| WO2004031143A2 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel |
| EP1652532A1 (en) * | 2003-07-16 | 2006-05-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Medicinal composition |
-
1999
- 1999-12-01 SE SE9904377A patent/SE9904377D0/xx unknown
-
2000
- 2000-11-21 AR ARP000106143A patent/AR033658A1/es unknown
- 2000-11-29 NZ NZ518904A patent/NZ518904A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 JP JP2001541513A patent/JP2003515565A/ja not_active Ceased
- 2000-11-29 DK DK00982033T patent/DK1237559T3/da active
- 2000-11-29 IL IL14949500A patent/IL149495A0/xx unknown
- 2000-11-29 HU HU0203585A patent/HU230890B1/hu unknown
- 2000-11-29 CA CA2391161A patent/CA2391161C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 AU AU19109/01A patent/AU781691B2/en not_active Expired
- 2000-11-29 KR KR1020027007026A patent/KR100785953B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 NZ NZ530058A patent/NZ530058A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 EP EP00982033A patent/EP1237559B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 CO CO00091389A patent/CO5271717A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-29 MX MXPA02004871A patent/MXPA02004871A/es active IP Right Grant
- 2000-11-29 CN CN00816374A patent/CN1402639A/zh active Pending
- 2000-11-29 AT AT00982033T patent/ATE332698T1/de active
- 2000-11-29 BR BR0016043-1A patent/BR0016043A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-29 ES ES00982033T patent/ES2267591T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 US US10/148,526 patent/US20030032618A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-29 SK SK750-2002A patent/SK288707B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 DE DE60029340T patent/DE60029340T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 MY MYPI20005578A patent/MY128896A/en unknown
- 2000-11-29 EE EEP200200271A patent/EE05127B1/xx unknown
- 2000-11-29 EP EP06075955A patent/EP1719526A3/en not_active Withdrawn
- 2000-11-29 CZ CZ20021887A patent/CZ300925B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 SI SI200030885T patent/SI1237559T1/sl unknown
- 2000-11-29 RU RU2002117296/15A patent/RU2242232C2/ru active
- 2000-11-29 WO PCT/SE2000/002378 patent/WO2001039781A1/en not_active Ceased
- 2000-11-29 PT PT00982033T patent/PT1237559E/pt unknown
- 2000-12-05 TW TW089125873A patent/TWI251491B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-09 ZA ZA200203707A patent/ZA200203707B/xx unknown
- 2002-05-27 IS IS6398A patent/IS2841B/is unknown
- 2002-05-31 NO NO20022606A patent/NO331215B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-25 US US11/441,278 patent/US20060270607A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-05 CY CY20061101267T patent/CY1105211T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20021887A3 (cs) | Farmaceutické kompozice a jejich pouľití při antitrombotické terapii | |
| AU2002305952B2 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| AU2002305952A1 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| US20080214599A1 (en) | Use of Par-1/Par-4 Inhibitors for Treating or Preventing Vascular Diseases | |
| SK14962001A3 (sk) | Farmaceutický prípravok obsahujúci inhibítor trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou a jeho prekurzor | |
| HK1097755A (en) | Pharmaceutical combinations comprising a p2t receptor antagonist and another antithrombotic agent | |
| HK1047893B (en) | Pharmaceutical combinations comprising a p2t receptor antagonist and melagatran | |
| PL203430B1 (pl) | Zestaw leczniczy zawieraj acy antagonist e receptora P2T, zastosowanie antagonisty receptora P2T, preparat farmaceutyczny zawieraj acy antagonist e receptora P2T | |
| WO2005027896A1 (ja) | 併用医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20201129 |