RS49902B - PREPARATI ZA TRETIRANJE I PREVENCIJU ARTERIJSKE TROMBOZE I KORIŠĆENJE INHIBITORA FAKTORA Xa SAMOG ILI U KOMBINACIJI SA PLATELETNIM ANTIAGREGACIONIM AGENSOM - Google Patents

Abstract

Primena oligosaharida koji je indirektan inhibitor faktora Xa koji deluje via antitrombina II u kombinaciji sa jednim ili više jedinjenja sa anti-plateletnom agregacionom aktivnošću antagonizirajući glikoprotein IIb/IIIa odabran od: Etil N-( l-etiloksikarbonilmetilpiperidin-4-il)-N- {4[ 4-{N-etoksikarbonilimino )( amino )metil} fenil ]tiazol-2- il} - 3 -aminopropionata, N -( l-karbooksimetilpperidin-4-il)- N { 4- [4- { (amino )-( imino )metil} fenil]tiazol- 2-il} - 3-aminopropionske kiseline, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, za dobijanje lekova namenjenih za prevenciju i lečenje tromboemboličnih arterijskih oboljenja.

Description

Subjekt predmetnog pronalaska je korišćenje direktno ili indirektn selektivnih inhibitora faktora Xa koji deluju preko antitrombina III, samih i/ili u kombinaciji sa jedinjenjem sa anti-plateletnom agregacionom aktivnošću za njihovu aktivnost u arterijskim tromboembolićnim obolenjima.

Farmaceutski preparati koji sadrže kombinaciju antitrombotičnih i plateletnih anti-agregacionih aktivnih sastojaka su takođe uključeni u pronalazak. Aktivni sastojci koji čine kombinaciju su takode prisutni u slobodnom stanju ili u obliku svoje farmaceutski prihvatljivih soli.

U toku poslednje decenije, velika pažnja je posvećena ispitivanju uloge koju igraju pločice (plateleti) u razvoju obolenja koja su povezana sa aterosklerozom (infarkt miokarda, angina, cerebralni vaskularni ekcident, arterijska obolenja donjih udova i slično). Sa druge strane, dobro utvrđena uloga procesa krvne koagulacije u arterijskoj trombozi omogućila je razvoj brojnih lekova koji inhibiraju razne enzime koagulacije. Otkriće bitne uloge trombina i faktora Xa u trombotskom procesu vodilo je ka predljaganju korišćenja antikoagulanata u prevenciji i tretiranju arterijske tromboze.

Među raspoloživim antikoagulantima heparin je poželjni lek u sprečavanju i tretmanu tromboemboličnih obolenja.

Heparin katalizuje, naročito preko antitrombina III (AT III) inhibiciju dva enzima koji koji učestvuju u kaskadi koagulacije krvi i to, faktora Xa i faktora Ha (ili trombina). Relativna važnost ove dve aktivnosti u globalnoj aktivnosti heparina ostaje nepoznata. Preparati nisko-molekulske mase heparina (LMWH) sadrže lance koji se sastoje od 4 do 30 monosaharida koji deluju kao heparin na faktor Xa i na trombin ali koji imaju osobinu da su selektivnija od faktora Xa za trombin. Uprkos ovom profilu ražličite biološke aktivnosti, heparin male molekulske mase ima antitrombostki efekat kako je zabeleženo u ispitivanjima na životinjama i pacijentima koji pate od tromboemboličnih obolenja ili su rizični za formiranje tromba (Hirsch J. et al. J. Thromb. Hemost., 1987. Leuven. Belgium Leuven Universitv Press. 325-348).

Za razliku od heparina i LMWHs, neki sintetički oligosaharidi naročito oni opisani u EP 84999 imaju osobinu selektivne inhibicije faktora Xa, preko antitrombina III, ali ne poseduju nikakvu aktivnost na trombin. Ovi sintetički oligosaharidi koji odgovaraju antitrombinskom vezujućem domenu (DLA) heparina su poznati i pokazuju antitrombotsku aktivnost u venskoj trombozi. Ova jedinjenja su opisana u EP 529715, EP 621282.

Efikasnost ovih oligosaharida u prevenciji arterijske tromboze bila je malo verovatna zbog njihove nesposobnosti da inhibiraju trombin.

Zbilja, poznato je dugo vremena u literaturi da trombin igra ključnu ulogu u arterijskoj trombozi i ova je ponovo potvrđena sa nedavnim eksperimentima (L. A. Halker, Blood, 1991, 77, 1006-1012). Inhibitori trombina, obrazuju dakle efikasno sredstvo za prevenciju ili suzbijanje ovog tipa tromboze.

Konstatovano je, u poređenju efikasnosti heparina sa onom od direktnih inhibitora trombina (direktan inhibitor označava inhibitor koji inhibira trombin bez zahtevanja AT III) da su ovi poslednji mnogo efikasniji od heparina za sprečavanje i tretiranje aretijske tromboze( Arteriosclerosis and thrombosis,1992, 12, 879-885. J. Am. Coll. Cardiol., 1994, 23, 993-1003). Razlog, ovog nedostatka efikasnosti je što kompleks heparin/AT III ne može, zbog razloga sternih poteškoća, da inhibira trombin u izdašnom trombu u pločicama kakav je platelatni tromb.

Niska aktivnost heparina nasuprot direktnim inhibitorima je dakle vezana sa njegovom potrebom za korišćenje AT III. Ovo objašnjenje je još potvrđeno sa zapažanjem da su direktni inhibitori faktora Xa koji deluju bez AT III jednako efikasni, kod životinjskih modela areterijske tromboze (Circulation, 1991, 84, 1741-1748 Thrombosis Haemost., 1995, 74, 640-645).

Očekuje se dakle da jedno jedinjenje koje, s jedne strane deluje pomoću AT III, i sa druge strane ne inhibira trombin, ne poseduje nikakvu aktivnost u arterijskoj trombozi.

Sada je nađeno, prema ovom pronalasku, sasvim iznenađujuće, da direktan ili indirektan selektivni inhobitor Xa, sam ili u kombinaciji sa jedinjenjem sa anti-plateletnom agregacionom aktivnošću, može da se koristi zbog njegove aktivnosti kod bolesti tromboemboličnih arterijskog porekla.

Mada je poznato danas, da agensi anti-faktora Xa i plateletni anti-agregacioni agensi deluju preko dva različita mehanizma dejstva, kombinacija ili asocijacija ovih proizvoda za korišćenje kod obolenja tromboemboličnih arterija nikada nije ispitan.

Tako, subjekt predmetnog pronalazka je, prema jednom od njegovih odlika, korišćenje jednog ili više direktnih ili indirektnih selektivnih inhibitora faktora Xa, samih ili u kombinaciji sa jednim ili više jedinjenja sa anti-plateletnom agregacionom aktivnošću, za dobijanje lekova namenjenih za sprečavanje ili tretiranje tromboemboličnih obolenja arterijskog porekla.

Prema pronalasku, očekuje se od selektivnog inhibitora faktora Xa, jedinjenja sposobnog da inhibira selektivno faktor Xa preko antitrombina (AT III) ali da ne pokazuje značajnu aktivnost

prema trombinu. Poželjno, inhibitor nema nikakvu aktivnost prema trombonu.

Prema drugom od njegovih odlika, subjekt ovog pronalazka je takođe korišćenje selektivnog inhibitora faktora Xa koji deluje preko ATIII,samog ili u spoju sa jedinjenjem sa anti-plateletnom agregacionom aktivnošću, za dobijanje tekova namenjenih za suzbijanje tromboemboličnih obolenja arterijskog porekla.

Na podesan način, pomenuti direktni inhibitori faktora Xa su DX-9065a i njegovi analozi. DX-9065a je naročito opisan u Thromn, Haemost. 1994, 71, 314-319 i u Drugs Fut. 1995, 206, 564-566 i takođe u EP 540051. Na takođe podesan način, indirektni inhibitori faktora Xa su sintetčki oiigosaharidi.

Medu selektivnim direktnim inhibitorima faktora Xa, DX-9065a je naročito podesan, i sastoji se od hidrohlorid pentahidrata (2S)-2-(4-(((3S)-l-acetamidoil-3-pirolidinil)oksi)fenil)-3-(7-amidino-2-naftil)propanske kiseline gde kiselina ima strukturu (A)

i njegovoh farmaceutski prihvatljivih soli koje su opisane, na primer, u Thromb. Haemost. 1994, 71. 314-319 i u Drugs Fut. 1995, 206, 564-566 i takođe u EP 540051.

Među indirektnim selektivnim inhibitorima faktora Xa, i napodesannačin, sintetički oiigosaharidi su pentasaharidi, takvi kao oni dati u patentima EP84999i US 5,378,829.

Pentasaharidi naročito podesni su na primer:

Metil 0-(2-deoksi-2-sulfonamino-6-0-sulfo-a-D-glukopiranosil)-(l- >4)-0-(kiselina 0-D-glukopiarnosiluronik)-( 1 - > 4-0-(2-deoksi-2-sulfoarriino-3,6^i-0-sulfo-a-D-glukopinux)sil-<l->4)-0-( kiselina 2-0-sulfo-o-L-idopiranosiluirnik)-( 1 - > 4)-2-deoksi-2-sulfoamino-6-0-aulfo-a-D-glukopiranosid čiji anjon ima strukturu (B)

i njegove farmaceutski prihvatljive soli opisane, na primer, njihova dekasodna so, poznata pod njenim kodnim imenom SR 90107 / ORG 31540, opisana u Chemical Svnthesis to Glycoaminoglycans, Supplement to Nature 1991, 350, 30-33, dalje označena "PS";

metil 0-(3,4-di-0-metil-2,6-di-0-sulfo-o:-D-glukopiranosil)-(l- >)-0-(kiselina 3-0-metil-2-0-sulfo-/?-D-glukopiranosiluronik)-(l->4)-0-(2,3,6-tri-0-sulfo-o:-D-glukopiranosil)-(l->4)-0-(kiselina 3-0-metil-2-0-metil-2-0-sulfo-a-L-ido<p>iranosiluronik)-{l->4)-2,3,6-tri-0-o;-D-glukopiranosid, poznat pod njegovim kodnim imenom SANORG 32701, čiji anjon ima strukturu

(C)

i njegove farmaceutski prihvatljive soli opisane na primer dodekasodna so opisana u US 5,378,829; metilO-(2,3,4-tri-0-metil-6-0-sulfo-a-D-glukopiranosil)-(l->)-0-(kiselina2,3-di-0-metil-|8-D-glukopiranosiluronik)-(l- >4)-0-(2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glukopiranosil)-(l->4)-0-(kiselina 2,3-di-0-metil-o-L-idopiranosiluronik)-(l- >4)-0-2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glukopiranosid, poznat pod njegovim kodnim imenom SANORG 34006, čiji anjon ima strukturu (D)

i njegove farmaceutski prihvatljive soli opisane na primer nenatrijum so, takođe opisana u US 5,378,829.

Plateletni anti-agregacioni agensi koji mogu da budu korišćeni u kombinaciji ili u asocijaciji sa ologosaharidima mogu da budu raznih tipova, takvih kao, na primer, ciklooksigenazni inhibitori takvi kao aspirin ili svakako anti-plateletnni agregacioni agensi koje su opisane u grupama I do L niže, takve kao inhibitori ADP takvi kao tiklopidin i klopidogrel, serotoninski inhibitori takvi kao ketanserin, ritanserin, sarpogrelat (MCI-9042), SR 46349 ili LY-53857. tromboksanski inhibitori takvi kao L 670596, SQ 30741, S-145. AA 2414, CV-6504, HN-11500 i lCI-192,605, tromboksanski sintetazni inhibitori takvi kao ozagrel (OKY-046), Y-20811, RS-5186, FCE-22178. furegrelat (U-63557A) ili inhibitori smeše tromboksana i tromboksanskog sintetazaznog inhibitora koja ima kombinovane efekte takve kao ridogrel (ili R-68070) i isbogrel (CV-4151). ili još inhibitori kompleksa glikoproteina GP Hb-IIIa takvi kao c7E3 ili abciksimab, integrelin. SC 52012, TP 9201, RO 44-9883. RO 43-8857. RO 43-5054, MK 0383 ili tirofiban, Dup 728. L 703014. SC 54684. SC 58053, GR 144053, Bibu 104. Bibu 129 ili još izvedeni iz tiazola takvi kao SR 121787A i SR 121566; FK 633. orbofiban; ili još jedinjenja koja povećavaju intraplateletnu prostacikUnsku koncentraciju takva kao PGEI (alprostadil) i prostaciklin (epoprostenol), analogi prostaglandina takvi kao iloprost i beraprost, kikaprost, taprosten, ataprost (OP-41483) i ciprosten ili još dipiridamol ili cilostazol.

Jedinjenje formule (B), poželjno u obliku dekanatrijumove soli čini predmet poželjnog korišćenja prema pronalasku i čine takođe predmet požljnih antitrombika za farmaceutske preparate i/pronalaska kao sam aktivni princip ili u kombinaciji sa plateletnim anti-agregacionim agensom Plateletni anti-agregacioni agensi su podesno izabrani između aspirina ili grupa (I) do (L) niže:

1 - Tiklopidin i njegovi analozi formule

u kojoj X, predstavlja kiseonik ili sumpor; R,4 je vodonik ili fenil radikal ili benzoil eventualno supstituisan sa bar jednim atomom halogena ili grupom nižeg alkila, alkoksi, nitro, amino ili sulfonilamino; R,<1>i R," su svaki bar jedan atom ili grupa izabrana između vodonika, halogena ili grupe hidroksi, nižeg alkila, nižeg alkoksi, nitro ili amino; R,5 je vodonik, halogen ili grupe hidroksi, nižeg alkila, nižeg alkoksi, nitro ili amino, i nje nula ili celi broj od 1 do 15, simboli R,<1>mogu da imaju značajne razlike u svakom radikalu CHR,<3>kada n, je veći od 1, ili adicione soli sa kiselinama ili kvatemarni amonijuma derivati farmaceutski prihvatljivi ovog derivata, takve kao one opisane u francuskom patentu FR 2215948.

II - Klopidoerel i njegovi analozi formule

u kojoj

Y2je vodonik ili grupa OR2u kojoj R2je grupa normalng alkila ili razgranata na 1 do 4 atoma ugljenika, ili svakako Y2je grupa

u kojoj

R2' i R2<2>su svaki nezavisno jedan od drugog vodonik ili grupa normalnog alkila ili razgranata na 1 do 4 atom ugljenika, ili svakako R2' i R2<2>formiraju zajedno i sa atomom azota na koji su oni vezani, grupu pirolidino, morfolino, piperidino ili benzil-4-piperazino: i X2je vodonik, halogen ili niži alkil od 1 do 4 atom ugljenika; i njihove adicione soli sa neorganskim ili organskim kiselinama farmaceutski prihvatljivim, kada Y2predstavlja grupu OR2ili

ili sa neorganskim bazama kada Y2 je OH, kao dva enantiomera ili njihova smeša, takvi kako je opisano u evropskom patentu EP 99802.

III- Ketanserin i njegovi analozi formule:

u kojoj:

-Ar3je aril radikal; -X3je element izabran između grupe obrazovane od u kojoj rečeni Ra( je izabran između vodonika, ili jednog nižeg alkila, i q, je 2 ili 3; -R3je element izabran između vodonika, hidroksi ili nižeg alkila;

-Alk3je alkilen koji ima 1 do 4 atoma ugljenika; i

-Q3je radikal hinazolinila, gde je položaj 1-, 2-, 3-, 4- ovoga vezan na kraju veze alkilena, gde rečeni radikal hinazolinila nosi na jednom ili dva položaja 3 ili 4 grupu okso ili tiokso, u kome je benzenski ciki rečenog radikala hinazolinila eventulno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana nezavisno unutar grupe obrazovane od halogena, nižeg alkila, nižeg alkiloksi, trifluorometila, nitro i cijano, i u kojoj pirimidno ciki rečenog radikala hinazolinila može da bude delimično ili potpuno zasićen, rečeni ciki pirimidino može da bude eventualno supstituisan sa 1 do 3 supsituenta izabrana između grupe obrazovane od nižeg alkila, arila, i aril (nižeg alkila);

u kome rečeni korišćeni aril u definiciji Ar3i Q3je ciki izabran u grupi obrazovanoj od fenila, supstituisanog fenila, tienila i piridinila, gde rečeni supstituisani fenil je supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana u grupi obrazovanoj od halogena, nižeg alkila, nižeg alkoksi, trifluorometila ili amino, i njihovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli, takvih kao oni opisani u evropskom EP 13612.

IV - Ritanserin ili jedan od njegovih analo<g>a formule:

u kojoj:

-R4je vodonik, hidroksi ili niži alkiloksi; -R'4je član grupe obrazovane od vodonika ili nižeg alkila; -Alk*je niži radikal alkilena; -X4 je izabran između grupe obrazovane od -S-, -CH2-, i -C(R4<2>)=C(R4<3>)-, gde su rečeni R4<2>i R,<3>nezavisno vodonik ili niži alkil; -A4je bivalentni radikal koji ima formulu -CHrCH2-, -CH2-CH2-CH2- ili -C(R4<4>)=C(R4<S>)- u kojoj R<4>4i R<5>4su svaki nezavisno izabrani između grupe obrazovane od vodonika, halogena, amino ili nižeg alkila; i -Ar'4i Ai^4 su izabrani nezavisno između grupe obrazovane od piridinila, tienila i fenila, gde su rečene grupe eventualno supstituisane sa halogenom, hidroksi, nižim alkiloksi, i trifluorometilom, stereohemijskim oblicima izomera ovih kao i njihovim farmaceutski prihvatljivim adicionim solima kiseline, takvim kao onim opisanim u evropskom patentu EP 110435.

V - Sarpogrelat ili jedan od njegovih derivata formule:

u kojoj:

- R5' je vodonik, halogen, (C,-C5)alkoksi ili (C2-C6)dialkilamino; - R,20 je vodonik, halogen ili (C,-C5)alkoksi; - RŠ3 je vodonik, hidroksi, -0-(CH2)n5-COOH ili -0-CO-(CH2)IrCOOH gde n5 je ceo broj od 1 do 5 i ls je ceo broj od 1 do 3;

-R5<4>je grupa

u kojoj R<5>5i R<6>5su nezavisno vodonik ili (C,-C8)alkil i A5je (C3-C5)alkilen ili (C3-C5)alkilen supstituisab sa karboksi; -m5je ceo broj od 0 do 5;

ili jedna od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, takve kao one opisane u evropskom patentu EP 110435.

VI - Oksimski etri propenona trans geometrije u odnosu na dvostruku etilensku vezu formule

u kojoj:

-Ar6i Ar'6mogu da označe svaki nezavisno:

a) fenil grupu nesupstituisanu, mono ili polusupstituisanu sa atomom halogena, alkil grupom od 1 do 4 atoma ugljenika, nitro grupom, hidroksidnom, alkoksi od 1 do 4 atoma ugljenika, aciloksi od 1 do 4 atoma ugljeniaka, dimetilamino, karboksialkoksi u kome alkil deo sadrži 1 do 4 atoma ugljenika, antril-9 naftil grupe; b) heteroaromatičnu grupu izabranu između grupa piridil, tienil ili furil; -R«<1>i R^<2>označavaju svaki nezavisno atom vodonika, alkil grupu od 1 do 4 atoma ugljenika ili još RJ i R? obrazuju sa atomom azota na koji su vezani, grupu pirolidinil-1, piperidino, morfolino ili piperazinil-1; -M6je atom vodonika, atom hlora ili broma, alkil grupa normalna ili račvasta od 1 do 6 atom augljenika; -r% je 2 ili 3;

isto kao njihove soli sa neorganskim ili organskim kiselinama i naročito jedinjenje poznato pod kodnim imenom SR 46349, takva kao ona opisana u EP 373998.

VII - LY 53857 ili jedan od njegovih analoga formule:

u kojima

R7' je vodonik, (C,-C30alkil, alil ili benzil iR7<2>je (C2-Cg)monohidroksialkil, (C2-C8)dihidroksiaIkil ili monohidroksicikloalkil koji ima 5 do 8 atoma ugljenika i soli ovih sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, takve kao one opisane u US 3,580,916.

VIII - 670596 i derivati tetrahidrokarbazol 1- alkanskih kiselina obrazovani sa jedinjenjima

formule:

9-o-hlorobenzil-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidrokrabazol-l-il-sirćetna kiselina; 9-(2,4-dihlorobenzil)-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-sirćetna kiselina; 9-p-metiIsulfinilber^il-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol4-il-sirćetna kiselina: 9-p-metilsulfonilbenzil-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-sirćetna kiselina; (-)9-p-metiIsulfonilbenzil-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-sirćetna kiselina;

(+)9-p-metilsuifonilbenziI-6,8-difluoro-l,2,3.4-tetrahidrokarbazol-l-il-sirćeta kiselina;

9-p-trifluorometilbenzil-6,8-difluoro-l,23,4-tetrahidrokarbazol4-il-sirćetna kiselina;

9-p-fluorobenzil-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-sirćetna kiselina;

9-m-hlorobenzil-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-sirćetna kiselina;

9-p-karbometoksibenzil-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-sirćetna kiselina;

9-p-dimetilkarbamoil-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-1 -il-sirćetna kiselina;

9-p-acetiIbenzil-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-sirćetna kiselina;

9-p-dimetilaminosulfonilbenzil-6,8-difluoro-I,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-sirćetna kiselina;

9-p-acetamidobenzil-6,8-difluoro-l ,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l -il-sirćetna kiselina;

9-p-metilsulfonamido-6,8-dilfuoro-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-ilsirćetna kiselina;

9-p-metilureidobenzil-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-sirćetna kiselina i 9-p-metoksibenzil-6,8-difluoro-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-sirćetna kiselina;

koji su opisani u EP 300 676.

IX - SO 30741 kao jedinjenja strukture:

u kojoj

m, je ceo broj od 0 do 4; A, je grupa -CH=CH- ili -CHrCHr; n, je ceo broj od 1 do 5; X9 je halogen, alkanoiloksi ili hidroksi; p9 je 1 do 4; R,<1>je H ili niži alkil; q9 je ceo broj od 1 do 12; R<)2 je H ili niži alkil; i R,<3>je H, niži alkil, niži alkenil koji sadrži 2 do 12 atoma ugljenika, aril, arilalkil, niži alkoksi, ariloksi, amino, alkilamino ili arilamino; u kojima niži alkil ili sam alkil ili kao element jedne druge grupe sadrži od 2 do 12 atoma ugljenika i supstituisan je ili nesupstituisan sa halogenom, CF-,, alkoksi, arilom, alkilom, halogenoarilom, cikloalkilom, alkilcikloalkilom, hidroksi, alkilamino, alkanoilamino, arilkarbonilaminom, nitro, cijano, merkapto ili alkiltio; aril sam ili element druge grupe sadrži od 6 do 10 atoma ugljenika na cikličnom delu i nesupstituisan je i supstituisan sa jedan ili dva niža alkila, 1 ili 2 halogena, 1 ili 2 hidroksi grupe, 1 ili 2 niže alkoksi grupe, 1 ili 2 alkilamini grupe, 1 ili 2 alkanoilamino grupe, l ili 2 arilkarbonilamino grupe, 1 ili 2 amino grupe, 1 ili 2 nitrogrupe, 1 ili 2 cijano grupe, 1 ili 2 merkapto grupe i/ili 1 ili 2 alkiltio grupe; i cikloalkilsam ili element jedne druge grupe sadrži od 3 do 12 atoma ugljenika. nesupstituisan je ili supstituisan sa 1 ili 2 halogena, 1 ili 2 niže alkil grupe, 1 ili 2 niže alkoksi grupe, 1 ili 2 hidroksi grupe, 1 ili 2 alkilamino grupe, 1 ili 2 alkanoil grupe, 1 ili 2 arilkarbonilamino grupe, 1 ili 2 amino grupe, 1 ili 2 nitrogrupe. 1 ili 2 cijano grupe, 1 ili 2 merkapto grupe i/ili 1 ili 2 alkiltio grupe; (CH2)ra9,( CR2)^i (CH2)p9mogu da budu supstituisani sa 1 ili 2 niža alkila i/ili 1 ili 2 supstituenta halogena; i (CH2)9može da bude supstituisan sa jednim ili više halogena, hidroksi, alkoksi, amino, alkilamino, arilamino, karbamoila, tiokarbamoila, merkapto, alkiltio, ariltio, cijano ili grupama nitro; isto kao svi njihovi stereoizomeri, takvi kao oni opisani u US 4,638,012.

X - S- 145 i jedinjenja formule:

u kojoj:

-R.,01 je vodonik ili niži alkil; -Ri0<z>je aril supstituisan ili nesupstituisan, aralkil ili heterocikl; -R10<3>je vodonik ili metil; -X10 je alkilen ili alkenilen koji može da bude supstituisan sa jednim ili više atoma fluora čiji lanac može da bude prekinut sa kiseonikom, sumporom i/ili fenilenom; -Y10je alkilen normalni ili račvast ili alkenilen, kiseonik ili sumpor; -m10 je 0 ili 1;

~n10 je 0, 1, ili 2.

koji opisani u EP 226 346.

! Xl - AA 2414 i jedinjenja formule:

u kojoj:

-R,,<1>je eventualno supstituisana fenil grupa, -R,i2 je eventualno supstituisana amino grupa i -n,, je ceo broj od 3 do 10 ili derivat hidrohinona ovog,

takvi kao oni opisani u EP 232 089 A2.

XII - CV 65( 14 i jedinienia formule:

u kojoj:

- Rnl i R,2<2>, identični ili različiti, su atom vodonika, metil grupa ili hidroksi ili još R,,<!>i Rs:<:>su vezani radi formiranja -CH=CH-CH=CH-, -RI2<3>je jedan atom vodonika ili metil grupa; -Ru<4>je heteroctklićna grupa koja sadrži atom azota koji može da bude supstituisan: -R,,<5>je atom vodonika, metil grupa ili hidroksimetil koji može da bude supstituisan, ili karboksilna grupa koja može dabude esterifikovana, ili je u obliku amida;

-Z,2je

u kojoj

R'i2je atom vodonika ili metil grupa; -n,2je ceo broj od 0 do 12, m12je ceo broj od 0 do 3, i kl2je ceo broj od 0 do 7, sa ograničenjem da, kada m12je 2 ili 3, Z,2i k,2su sposobni da se menjaju na podesan način u povovljenoj jedinici opisanoj pod () i derivati hidrohinona ovih opisanih u EP 234729.

XIII - HN 11500, linotroban isto kao derivati 2- tieniloksisirćetne kiseline formule:

u kojoj

Rn je grupa fenil ili tienil supstituisan ako bi se dogodilo, jednom ili više puta, sa atomom halogena, trifluorometil grupa ili alkil od 1 do 4 atoma ugljenika, isto kao njihove farmaceutski prihvatljive soli, takve kako je opisano u EP 284 892.

XIV - 1CI 192605 ili derivat 2. 4- difenil- 1. 3- dioksana formule:

u kojoj:

-Xl4 je F, Cl, Br, CF3, CN, OMe ili N02;

-Y,4 ili Z,4je nezavisno vodonik ili F a drugi je vodonik; i

-R'14je (CrC6)alkil

grupe na položaju 2, 4 i 5 cikla dioksana imaju stereohemiju-cis isto kao njihove farmaceutski prihvatljive soli, takve kako je opisano u EP 2011354.

XV - OKY 046 ili ozagrel i njihovi analozi formule:

u kojoj:

-R1Sje atom halogena, ili grupa (C,-C6)alkil; -A,5i B15, identični ili različiti su jedna veza, (C,-C8)alkilen normalni ili račvast ili (C2-Cg)alkenilen; -n15i m,5identični ili različiti su 0 ili 1 dok su A15i B15obrazovani od 2, 3 ili 4 atoma ugljenika, isto kao njihove farmaceutski prihvatljive soli, takve kako je opisano u EP 2923815.

XVI - Y 20811 i derivati imidazola formule:

u kojoj

- svaka od grupa R16' i R16<4>je atom vodonika ili alkil grupa C,-C4; - svaka od grupa R16<2>i RI6<3>je atom vodonika, atom halogena, grupa hidroksidna, grupa alkil C,-C4, grupa alkoksi C,-C4, grupa benziloksi, grupa fenetiloksi, grupa nitro ili grupa amino; -Al6 je grupa -O-, -S-, -CH=CH- ili -CN=N-; -Z16 je grupa fenil, grupa naftil, grupa tienil, grupa piridil ili grupa furil, definicija u kojoj ova aromatična jezgra (heterociklična) sadrže 1 do 3 supstituenta, gde je svaki supstituent izabran nezavisno između atoma halogena, alkil grupe sa CrC4, cikloalkil grupe sa C3-C6, grupe alkoksi sa C]-C4, grupe hidroksi, grupe karboksi, grupe alkoksi (C,-C4)-karbonilu, grupe karboksi(alkoksi sa C,-C40, grupe dialkilamino (CrC4)-alkoksi (C,-C4) i grupe nitro, ili adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ovih derivata, takve kako je opisano u EP 110996.

XVII RS i jedinjenja formule:

u kojoj:

-R17' i R17<2>su identični ili različiti i svaki su atom halogena, grupa (C,-C4)alkil, grupa (C6-C|0)aril karbociklični ili grupa (C6-C10)aril karbociklični supstituisan koji ima ber jedan od supstituenata (a) dalje; n,7 je 1 ili 2; -jedan od A17' ili A,72 je grupa formule -Z|7-Y,7u kojoj Y17je grupa imidazolila ili piridila a Z|7je grupa metilen, etilen, trimetilen ili grupa metilen, etilen, trimetilen ili vinilen koji imaju bar jedan od supstituenata (b) dalje; -drugi koji je<A>17' ili Al7<2>grupa formule -Wl7-COOH, u kojoj<W>17j<e>jedna veza, grupa metilen, grupa -CH-, grupa etilen, grupa vinilen, gde je rečena grupa eventualno supstituisana sa bar jednim od susptituenata (c) niže, sa ograničenjem da W17predstavlja samo rečenu grupu = CH- kada A17' je rečena grupa -Z17-Y,7; -A17<2>je u položaju 5 ili 6 biciklićkog sistema; -svaka linija sa tačkama je jedna veza ugljenik-ugljenik jednostruka ili dvostruka između položaja 4 i 5 ili 6 i 7, gde se podrazumeva da, kada Al7<2>je u položaju 5, veza između položaja 6 i 7 je jednostavna i gde, kada A17<2>je u položaju 6, veza između položaja 4 i 5 je jednostavna; - supstituenti (a) su grupe (C,-C4)alkil, grupe (C,-C4)alkoksi, grupe (CrC6)aciloksi karboksilne

alifatične, grupe aciloksi karboksilne aromatične, grupe (C2-C5acilamino karboksilne alifatične, grupe acilamino karboksilne aromatične, grupe trifluorometila, atomi halogena, grupe nitro, cijano, amino, grupe (C,-C4)alkilamino, grupe dialkilamino u kojima svaki alkil deo je (C,-C4), grupe karboksi i estri i amidi rečenih grupa karboksi, delovi acila rečenih aciloksi aromatičnih i grupa acilamino aromatičnih gde grupe su (C6-C10)aril karbociklične koje su nesupstituisane ili koje su bar supstituisane sa jednim (C,-C4)alkilom, jednim (C1-C4)aciloksi ili halogenim supstituentom; - supstituenti (b) su grupe (CrC4)alkil, grupe (C3-C6)cikloalkil, grupe (C6-C10)aril, grupe (Cć-Cm)aril supstituisane sa bar jednim supstituentom (a) i heterociklične grupe koje imaju od 5 do 10 atoma u jednom ciklu, od kojih su 1 do 3 rečenih atoma heteroatomi azota i/ili kiseonika i/ili sumpora, gde rečene heterociklične grupe su nesupstituisane ili imaju bar jedan supstituent izabran između (a), (c) ili atoma kiseonika; i -supstituenti (c) su grupe (C,-C4)alkil, grupe (C6-C10)aril i grupe (C6-C10)aril supstituisane koje imaju bar jedan supstituent (a) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihovi amidi i njihovi estri, takvi kao opisani u EP 240107.

XVIII - FCE 22 178 i iedinienie formule:

u kojoj:

- simbol n^je veza jednostruka ili dvostruka; - Zl8je veza jednostruka ili dvostruka ili grupa -CH2-;

-<R>18', R18<2,>R18<3>i R18<4>, su identični ili različiti i jesu

(a) vodonik, hidroksi, halogen, (C,-C4)alkil, (C,-C4)alkoki, (C2-C4)acil ili hidroksimetil, (C,-C4)alkanoil, CONH2, ili COOR'Ig u kojoj R'l8 je vodonik ili (C,-C4)alkit; (b) jedan ostatak između R18', R18<2>, R18<3>i R18<4>,<p>redstavlja -CH=CH-COOR'18ili -O-C(R',8)COOR'18ili (C,-C4)alkil, dok drugi ostaci imaju značenje definisano iznad u (a), isto kao njihove farmaceutski prihvatljive soli, takve kako je opisano u DE 33 24 069.

XIX - Furegrelat i njegovi analozi formule:

u kojoj :

-Z19' je4-piridinil, 3-piridinil, 4-metil-3-piridinil, 4-metoksi-3-piridinil, 4-dimetilamino-3-piridinil, 4-amino-3-piridiniI, 4-dimetilamino-3-piridmil, 4-amino-3-piridinil, 2-, 4-, 5-, ili 6-hloro-3-piridinil, ili imidazolil ili ((C,-C3)alkil)imidazolil; -X,9'je -(CH2)n19-, -O-, -S-, -SO_, -S02-, -CHrO-, -0-CH2-, -CH2-NR19<3->, -NRl9<3->CHr, -CHOH- ili -CO- gde n!9je ceo broj od 0 do 4 i R19<3>je vodonik, metil, sa ograničenjem da Z19' je piridinil eventualno supstituisan kako je definisano gore kada X19' nije -(CH2)nl9-, -CHOH- ili - 0-CH2; -Y\9 je atom kiseonika ili sumpora, pod uslovom da X'19nije -SO ili -S02- kada Y'I9 je - S-; -R,9<2>je vodonik, (C,-C3)alkil, fenil, ili~COOR19'; gde R19' je vodonik, farmaceutski prihvatljiv katjon, (C,-C,2)alkil, (C,-C3)cikloalkil, (C7-C12)aralkil, fenil eventualno supstituisan sa do 3 supstituenta nezavisno izabrana između hlora, (CrC3)alkila, ili fenila para-supstituisanog sa -NHCO-R19<25>, -0-CO-R19<26>, -CO-R19<24>, -O-CO-(p-Ph)-- -R19<27>ili -CH=N-NH-CO-NH2gde R1924 je fenil ili acetamidofenil, R,925 je metil, fenil, acetamidofenil, benzamidofenil, ili amino, Ri926 je metil, fenil, amino ili metoksi, R1927 je vodonik ili acetamido, i p-Ph je 1,4-fenilen; -R)9<7>je vodonik, -CH2OH-; -COOR'19, gde R,9' je kako je definisano gore, -CN ili - CH2N(R19<4>)2, CO-N(R19<4>)2ili -CO-R19<4><g>de R19<4>je vodonik, (C,-C4)alkil, iii fenil; kada su R19<9>i R19<12>su nezavisno izabrani između vodonika, hidroksi, (C,-C4)alkila, fluora, hlora, broma i metoksi, R19<9>i R19<12>su vezani na atome ugljenika susedne i predstavljaju skup -O-CH2-0-; -Z2ije jednostruka veza (u ovom slučaju jedinjenje može da bude enantiomer ili racemsko) ili dvostruka veza; -m19je ceo broj od 0 do 4;

iii jedna od njihovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli kiseline, takva kao opisane u EP 069 521.

XX- Ridogrel ili jedan od njegovih analoga formule:

u kojoj: -R20 je vodonik, (CrC10)alkil, trifluorometil, radikal Ar20ili radikal Ar20-(CrC10)<a>lkil; gde Ar20 je fenil, naftil, piridinil, pirimidinil, furanil ili tienil, gde su rečeni fenil i naftil eventualno supstituisani sa do 3 supstituenta izabrana nezavisno između (Cj-C^alkila, (CrC6)alkoksi, mono i di((CrC6)alkiloksi)metila, amino, (CrC5)alkilkarbonilamino, karboksila, formila, halogena, hidroksi, nitro i trifluorometila;

-R20' je vodonik ili (C,-C6)alkil; i

-Alk20je radikal (C2-C]0)alkilen;

sa ograničenjem da kada radikal CSH4N-C(R20) =N-0- i radikal -COOR20' nisu vezani na isti atom ugljenika, ova jedinjenja mogu da budu u obliku N-oksida, adicionog proizvoda sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, metalne soli ili soli amonijuma, ili u obliku stereohemijskog izomera ovih jedinjenja, takvi kako je opisano u EP 221601.

XXI - Isbogrel i njegovi analozi formule:

u kojoj:

1 je grupa piridil; -R21<2>je grupa fenil, grupa tienil, grupa furil, grupa naftil, grupa benzotienil ili grupa piridil koja može eventualno da bude supstituisana sa nižom alkoksi grupom, nižom alkil grupom, atomom halogena, trifluorometil grupom, nižom alkenil grupom ili metilendioksi grupom;

-R2,<3>je atom vodonika ili niža alkil grupa, i

-n21je ceo broj od 0 do 6;

takvi kako je opisano u EP 098 690.

XXII - Abciksimab, monoklonalna antitela klase IgG, proizveden prema WO/06133.

XXIII - Integrelin i njegovi analozi koji sadrže bar 5 kiselina amina sličnih oligopeptidu izabranom između:

(a)

(b) (c) (d) (e) (0 ili (g)

u kojima Z, 3, ako je prisutan, jeste OH i oligopeptid od bar 50 prirodnih udruženih kiselina amina u WO 90/00178.

XXIV - SC 52012 i njihovi analozi formule:

u kojoj:

-R24' i R24<2>su svaki nezavisno izabran između vodonika; fenila; supstituisanog fenila u kome svaki supstituent može da bude izabran između grupe izabrane od (Cj-C^alkila, halogena, (C,-C6)alkoksi, trifluorometila, hidroksi, i karboksila; <C,-C6)alkila; heterocikla obrazovanog od cikla od 5 ili 6 lanaca koji sadrže heteroatom izabran između: azota, kiseonika i sumpora, stopljenog sa benzenskim ciklom; -P24 je vodonik, karboksil ili (C,-C6)alkoksikarbonil; -W24je vodonik ili (Ct-C6)alkil; -Y24 je metilen, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil ili karbonil; -Z24 je halogen, (C,-C6)alkoksi, (C,-C6)alkil ili vodonik; -n,4je ceo broj od 1 do 6;

sa ograničenjem da kada P24, W,„ i Z24su svaki vodonik, Y24je metilen u položaju grupe aminoiminoetil i n24je 3, tada R24' ne može da bude fenil;

isto kao njihove farmaceutski prihvatljive soli, takve kako je opisano u EP 502536.

XXV - TP 9201

Jedan preparat koji sadrži ciklični RGD koji sadrži peptid koji ima hidrofobni deo blizu kraja karboksi rečenog niza RGD.

XXVI - RO 44- 9883 ili iedan od njegovih analoga formule:

u kojoj L? je grupa formule

ili alternativno predstavlja R°26-NH(CH2)t26,

-R26je amidino ili gvanidino, X26ili Y26je CH a drugi CH ili N,

-R"26 je vodonik ili amidino,

-t26je ceo broj između 2 i 6,

-R'26, R"26i R'"26su nezavisno vodonik ili konvencionalni supstituenti atoma azotaa-aminokiselina, ili alternativno bočni konvencionalni lanci a-aminokiselina, grupe hidroksi ili karboksi predstavljene u R', R", R"\ mogu da budu etarske, estarske ili u obliku amida, a grupe amino predstavljene u R', R", R"' mogu da budu alkanoil ili aroil;

-Q26je grupa formule

-N(V'28)(CH2)v26-C(V"26) V"'26)CH2)CH2COO-T26(Q<8>26) ili još kada R'26i R"26formiraju jedan skup jednog cikla sa atomom N ili C za koje su vezani, Q26može takođe da predstavlja grupu:

-n26 je 0 ili 1,

-v26 je ceo broj između 0 i 3,

-T23i T'26su vodonik ili alternativno predstavljaju grupu nižeg alkila ili nižeg fenil-alkila koji se može cepati u fiziološkim uslovima; -V,6do V'"26je vodonik ili grupa nižeg alkila;

-U26i U'26su vodonik, (C,-C6)alkanoil ili aroil,

-Ar26 je aril i

-R26<2>do R26<5>su vodonik, niži alkil, niži alkoksi, halogen ili grupa -OCH2COO-T26ili

-R26<2>i R26<3>formiraju skup sa grupom fenil u kojoj su oni vezana grupa 1-naftila

isto kao njihovi hidrati i solvati i njihove farmaceutski prihvatljive soli, takvi kako je opisano u EP 505868.

XXVII - RO 43- 8857 i nieeovi analozi formule:

u kojoj :

A27označava ostatak B27označava ostatak

i

-W,7je -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -(CH2)3)-, -CH2CH(CH3)-, - COCH2-, -CH(OH)CH2- ili -CH2COCH2-; -X27je -CONR27<2-,>-NR27<2>CO-, -S02NR27<2->ili -NR27<2>SO,-; -Y,7 je -CH2CH2-, -CH2CH20-, -OCH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, - C(Q„')(Q,7<2>)-CO(CH2)d27-, -CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2COCH2-, - C(Q27<1>)(Q27<2>)-CH(OH)-, -C(Q27')(Q272)-CH(SSCH3)-, -CH(CH2OH)CH2- ili -CH(COOR27)CH2-, dok karbonil gripe mogu takođe da budu u obliku grupa oksim, etar oksima, cetala ili tiocetala ili etar enola a grupe hidroksi u obliku grupa nižeg etar alkila, nižeg etar di(alkil) niži)aminoalkila ili u obliku grupa nižih alkilkarboksilnih estar kiselina, -Z27označava -OCH2-, -NR27<6>CH,-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH,-, -CH2-, -CH-CH- ili -

C(CH,)=ČH-:

-R;7je vodonik ili grupa nižeg alkila. fenila ili nižeg fenilalkila; -Q27' i Q27<2>su vodonik ili grupa alkil ili formiraju sa atomom ugljenika na koji su vezani jedan zsasićen ciki od 3 do 6 članova lanca; -R27' označava grupu amidino ili gvanidino; -R27<2>označava vodonik ili grupu nižeg alkila, nižeg fenilalkila, nižeg fenilalkila supstituisanog u delu fenila sa radikalima amino, amidino ili -COOR27, ili ostatkom -CH2COOR21ili Y27-B27-Z27-COOR27; -R27<3>je vodonik ili grupa nižeg alkila, nižeg alkoksi, halogena, nižeg alkoksikarbonila, amino, nižeg alkilamino, dialkila (nižeg)amino ili amidino; -R27<4>je vodonik ili grupa nižeg alkila, nižeg alkoksi, halogena, nižeg alkoksikarbonila, amino, nižeg alkilamino, dialkila (nižeg)amino ili ostatka -Z27-COOR27ili -CH=CH-(CH2)n27COOR27; -R27<6>je vodonik ili grupa nižeg alkila ili benzila; -n27je ceo broj od 0 do 4;

-a27, c27i d27su nezavisno jedan od drugog, 0 ili 1; i

-b27je ceo broj od 0 do 2, dok zavisno a27i b27moraju da imaju vrednost 0 kada c27je 1 i c27mora da ima vrednost 0 kada a27i b27je različit od 0;

isto kao njihove fiziološki prihvatljive soli, takve kako je opisano u EP 381 033.

XXVIII - RO 43- 5054 i njegovi derivati sirćetne kiseline formule:

u kojoj:

- Qzsl je vodonik, metil ili fenil,

-Q28<2>je vodonik, niži fenilalkil, ili niži alkil koji se može cepati u fiziološkim uslovima; -X2g je 1,4-fenilen; 2,5-piridiline ili 3,6-piridilen ili alternativno grupa 1,4-piperidinilen vezana u grupi Y sa atomom ugljenika na položaju 4; -Y28je grupa formule -(CHjV.-CONHCO^)!^,),^, -CONHCH2CH(Q28<4>)-, -

(CH2)2NHCOCH2-, -NHCO(CH2)3-,

-Q28<3>je vodonik, metil, fenil, -COOH, niži -COOalkil, -CONH(CH2)2-COOH ili niži -

CONH-(CH2)2-COO-alkil,

-Q28<4>je vodonik, metil ili fenil,

-Zjg je grupa 1,4-piperazinilen, grupa 1,4-piperidinilen vezan sa grupom CO sa atomom azota na položaju 1 ili grupa formule -NHCH(R28')- ili-NHCH(COR28<2>)- gde:

-R28' je vodonik, metil, fenil ili niži -COO-alkil,

-R28<2>je ostatak a-aminokiseline vezane sa njenom grupom amino ili alternativno estar ili amid ovog poslednjeg, ili grupa formule -NHCH2CH2-Ar28ili alternativno -CO-R28<2>je grupa karbamoil eventualno mono- ili di-alkilovana sa grupom nižeg alkila ili grupa pirolidinokarbonil ili piperidinokarbonil; -Ar28je fenil ili fenil supstituisan sa nižim alkilom, nižim alkoksi, -COOH, nižim - COOalkilom, -0(CH2)1.4COOH, nižim-0(CH2)M-COOalkilom, -CONH2, nižim-CONHalkilom, -CONH2, nižim -CONHalkilom, -CON(niži alkil)2, pirolidinokarbonilom ili piperidinokarbonilom, izto kao njihovi hidrati, njihovi solvati i njihove farmaceutski prihvatljive soli, takve kako je opisano u EP 445796.

XXIX - MK 0383 i njegovi analozi formule:

u kojoj:

-R^ je heterociklično jezgro obrazovano od 4 do 8 lanca koji sadrže 1,2,3, ili 4 heteroatoma u kojima rečeni heteroatomi su N, 0 ili S i rečeno heterociklično jezgro je eventualno supstituisano sa celim atomom sa R<6>29ili R<7>29; NR<6>29R<7>29; u kojima: R<6>29i R<7>29su nezavisno vodonik, i grupa (C,-C10)alkil ili cikloalkil supstituisan ili nesupstituisan u kojima rečeni supstituenti su (CrC10)alkoksi, (CrC10)alkoksialkil, (Cr C10)alkoksialkiloksi, (C,-C10)alkoksikarbonil, (C,-C10)alkilkarbonil, (C4-C10)aralkilkarbonil, (C,-C10)alkiltiokarbonil, (C,-C10)aralkiltiokarbonil, tiokarbonil, (CrC10)alkoksitiokarbonil, aril, heterocikl zasićen sa 5 ili 6 lanca zasićenih koje sadrže 1, 2, 3 ili 4 heteraotoma u kojima rečeni heteroatomi su izabrani između grupe obrazovane od N, O i S, (C,-C4)alkanoilamino, (Cr C6)alkoksikarbonil-(C0-C6)alkilamino, (CrC10)alkilsulfonilamino, (C4-Cl0)aralkilsulfonilamino, (C4-C10)aralkila, (CrC10)aralkila, (C,-C10)alkiltio, (C4-C10)aralkiltio, (C,-Cl0)alkilsulfinila, (C4-C10)aralkilsulfmila, (C^C^alkilsulfonila, (C4-C10)aralkilsulfonila, aminosulfonila, (Cr C10)alkilaminosulfonila, (C4-C,0)aralkilsulfonilamino, okso, tiokso, grupa 1-etinil, 2-etinil ili 3-propenil nesupstituisana, mono-supstimisana ili di-supstituisana, gde rečeni supstituenti su izabrani između grupe obrazovane od vodonika, (C,-C,0)alkila i (C4-Ci0)aralkila, karboksi, hidroksi, amino, (C,-C6)alkilamino, (CrC6)dialkilamino, halogena gde halogen je izabran između F, Cl, Br i 1, nitro, i cijano; atom azota rečenog heterocikličnog jezgra može sem toga da bude supstituisan sa dodatnom grupom R29<6>radi formiranja kvaternarnog amonijum jona; -R<2>29i R<3>29su nezavisno vodonik, aril ili alternativno grupa (CrC10)alkil ili cikloalkil nesupstituisan ili supstituisan gde rečeni supstituent je (C,-C10)alkoksialkil, aril, heterocikličan zasićen koji ima od 4 do 8 članova lanca koji sadrži 1.2,3 ili 4 heteroatoma gde su heteroatomi izabrani između grupa obrazovanih od N, O i S, (C4-C10)aralkila, (CrC!0)alkarila, (C,-C|())alkiltio,(C4-Ci0)aralkiltio,(CrCi0)alkilsulfinila,(C4-C10)aralkilsulfinila,(CrC|0)alkilsulfoni (C4-C10)aralkilsulfonila, karboksi, (CrC10)alkilkarbonila, (CrC10)alkiltiokarbonila, (C4-C10)aralkilkarbonila, (C4-C10)aralkiltiokarbonila, (C,-C6)alkoksikarbonila, (C4-C10)aralkoksikarbonila, (CrC6)alkoksi, (CrC6)alkoksikarbonil-(CrC4)alkila, (C4-C,0)aralkoksikarbonil-(C,-C4)alkila, (C4-Ci0)aralkoksi, (C,-C6)alkilamino, (C1-C12)dialkilamino, (C ,-C6)alkanoilamino, (C4-C i0)aralkanoilamino, (C4-C 10)aralkilamino; -R<4>29je aril, (C,-Cl0)<a>lkil ili cikloalkil, (C4-C10)aralkil, (C,-C10)alkoksialkil, (Cr C10)alkaril, (CrCi())alkiltioalkil, (CrC10)alkoksitioalkil, (C,-C,0)alkilamino, (C4-Cl0)aralkilamino, (C,-C,0)alkanoilamino, (C4-C10)aralkanoilamino, (C,-C10)alkanoiU (C4-C10)aralkanoil, i (CrC10)karboksialkil supstituisan ili nesupsituisan gde rečeni supstituent je aril, (Ci-C10)aralkil; gde svaki od ovih supstituenata od R<4>29može da bude sem toga supstituisan između grupe definisane za R'29; -R529 je heterociklično jezgro od 4 do 8 lanca zasićenih ili nezasićenih koji sadrže 1,2, 3 ili 4 heteroatoma izabranim između N, 0 i S ili alternativno

u kojima:

-R<8>29je hidroksi, (C,-C10)<a>lkiloksi, (CrC10)alkariloksi, (C4-C10)aralkiloksi, (C4-C10)aralkilikarboniloksi, (C,-C10)alkoksialkiloksi, (CrC10)alkoksialkilkarboniloksi, (C,-

C,0)alkoksikarbonilalkil, (CVC10)alkilkarboniloksialkoksi, ili amin kiseline L- ili D- vezan sa jednom vezom amida, ili amin kiseline vezan sa jednom vezom amida i gde je funkcija rečenom amina kiseline karboksilne kiseline eventualno esrerifikovana sa (CrC6)alkilom ili (C4-C,0)aralkilom, ili R<8>29alternativno je

u kojima:

-R<9>29i R<1>()2y su izabrani između grupe obrazovane od vodonika, (C,-C10)alkila i (C4-C10)aralkila; -X29i Y29su opcionalni supstitenti, koji, kada su prisutni, predstavljaju NR<5>29, O, S. SO, S<0>2, ciki koji ima od 4 do 8 članova lanca koji sadrže 0, 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih između N, O i S, gde rečeni ciki je nezavisno supstituisan na mestu njegovih atoma sa R<6>29, aril, ili

ili -NR<6>29S02-; -SO?NRV,

-Z29je opcionalni supstituent koji, kada je prisutan, je nezavisno izabran između supstituenata definisanih za X29i Y29; -m29je ceo broj od 0 do 10;

-n29je ceo broj od 0 do 10; i

-<p>29je ceo broj od 0 do 3;

isto kao njihove farmaceutski prihvatljive soli, takve kao u EP 478 363.

XXX - Tirofiban ili jedan od njegovih analo<g>a formule:

u kojoj:

-R30' je 4-piperidinil ili 4-piridinil;

-rrijo je ceo broj od 2 do 6; i

-Rj0<4>je aril, (C,-C10)alkil ili (C4-C!())aralkil

takvi kako je opisano u US 5,206, 373.

XXXI - PUP 728 i niegovi analozi formule:

-R31<31>je karbociklično zasićeno jezgro, delimično zasićeno ili aromatično u C6-C14supstituiranom sa 0 do 2 supstituenta R3,<i0>; ili -n"3, i n'M su nezavisno ceo broj od 0 do 3;

-R3)' i R31<22>su nezavisno izabrani između sledećih grupa:

vodonik, (C,-C8)alkil supstituisan sa 1 do 2 supstituenta R31", (C2-C8)alkenil supstituisan sa 0 do 2 supstituenta R31<n>, (C2-Cg)alkinil supstituisan sa 0 do 2 supstituenta R31<u>, (C3-Cg)cikloalkil supstituisan sa 0 do 2 supstituenta R31", (C6-C10)bicikloalkil supstituisan sa 0 do 2 supstituenta R„<u>, aril supstituisan sa 0 do 2 supstituenta R3,<12>, heterocikl supstituisan sa 0 do 2 supstituenta R31<12>, sastavljenih od 5 do 10 atoma koji sadrže 1 do 3 heteroatoma azota, S, O, =0, F, Cl, Br, 1. -CF3, -CN, -CO,R31!\ -C(=0)R3l<13>, -C(=0)R31<l3>R„<14>, -CHO, -CH2OR31<13>, -0C(=0)RM»\<->OC( = 0)OR3113, -OR3l\ -OC(=0)NR31<13>R31<14>, NR31<14>C(=0)R31<1:>\ -NR31<14>C(=0)R31<13>, - NR,113C( = 0)R3113R3114, -NR31,<4>S02NR3,<13>R3,<14>, -NR^SOjR,,<13>, -S03H, -S02R3l<13>, -ŠR31'\ - S( = 0)R31l\ -S02NR3113R3114, -NR,,13^,14, -NHC( = NH)NHR31!3, -C(=NH)NHR3113, =NOR3114, =NOR3l<14>, N02, -C(=0)NHOR31'\ -C(=0)NHNR31<13>R31<14>, oksim, borna kiselina, -OCH2C02, 2-( 1 -morfolino)etoksi; -ili alternativno R31' i R31<21>mogu da se vežu za formiranje karbocikličnog jezgra koja ima 5 do 7 lanca supstituisanih sa 0 do 2 supstituenta R3)<12>; -ili alternativno R31<22>i R3I<23>mogu da se vežu da formiraju skup karbocikličnog jezgra koje ima 5 do 7 lanca supstituisanih sa 0 do 2 supstituenta R3,<12>; -ili alternativno R31' i R31\ kada R3l<2>' je vodonik, mogu da budu vezani za formiranje karbocikličnog prstena koji ima od 5 do lanca supstituisanih sa 0 do 2 supstituenta R31<u>; -R3I<U>može da bude izabran između sledećih grupa: =0, F, Cl, Br, 1, -CF3, -CN, - CO,R3113, -C( = 0)RV3, -C(=0)NRn13R3114, -CHO, -CH2OR„13, -OC( = 0)R3113, -OC(=0)R„13, - 0C( = 0)0R3,13, -0R31<L>\ -OC( = 0)NR31,3R1,14, -NR3l<14>C(=0)R31<13>, -NR31l4C( = 0)OR3l'\ - R11l,C( = 0)NR11,3R31R14, -NR,,<14>SO-.R3,R<14>, -NR31<l4>SO,R„, -SO,H, -S02R31<n>, -SR,,<13>, -

S( = 0)R3113, -S02NR31R<14>, -NR31R<14>, -NHC(=NH)NHR3,<13>, -C(=NH)R31<13>, =NOR31<14>, N02. - C( =0)NHOR3l13, -C( =0)NHNR3,13, oksim, borna kiselina, -OCH2C02H, 2-(l-morfolino)etoksi.

(CrC5)alkil, (C2-C4)alkenil, (C3-C6)cikloalkil, (C3-C6)cikloalkilmetil, (C2-C6)alkoksialkil, (C3-C6)cikloalkoksi, (C,-C4)alkil (supstituisan sa -NR31<13>R31<14>, -CF3, N02, S02R31<13a>ili -S(=0)R31<13a>, aril supstituisan sa 0 do 2 supstituenta R3!<12>, heterociklično jezgro supstituisano sa 0 do 2 supstituenta R3J<12>, sastavljen od 5 do 10 atoma koji sadrže 1 do 3 heteroatoma azota, kiseonika, ili sumpora;

-R31'<2>je izabran između jedne ili više sledećih grupa:

fenil, benzil, fenetil, fenoksi, benziloksi, halogen, hidroksi, nitro, cijano, (CrC5)alkil, (C5-C6)cikloalkil, (CrC6)cikloalkilmetil, (C7-C10)arilalkil, (C,-C4)alkoksi, -C02R31<13>, - C(=0)NHOR31<13>, -C(=0)NHOR31<I3>R31<14>, oksim, borna kiselina, (C3-C6)cikloalkoksi, - OC(-0)R31<13,><->C(=0)R31<13>, -OC(=0)OR31<13>, -OR31<13>, -OR31<13>, -CH2OR31<13>, -NR31<l3>R3lR<14>, - OC(=0)NR3l<13>R31R<14>, -NR31<14>C(=0)R31<13>, -NR31<l4>C(=0)OR31<13>, -NR3113C(=0)R31,3R31u - NR„<l4>S02R31<l3>R31<14>, -NR31<14>S02<R>31<13a,>-S03H, -S02<R>3!<13a>, -S(<=>0)R3l<13a>, -SR,,<13>, -S02R31<13R>3l<14,>(C,-C6)alkoksialkil, (CrC4)hidroksialkil, metilendioksi, etilendioksi, (C1-C4)haIoalkil, (Cr C4)haloalkoksi, (CrC4)alkoksikarbonil, (C,-C4)alkilkarboniloksi, (CrC4)alkilkarboniI, (C, C4)alkilkarbonilamino, -OCH2C02H, 2-(l-morfolino)etoksi, (C,-C4)alkil (supstituisansa - NR-n^R-,,<14>, CF3, N02ili sa -S(=6)R31<13a>); -R3I13 je H, (C,-C7)alkil, aril, -((C,-C6)alkil)aril ili (CrC6)alkoksialkil; -R3113a je (C,-C7)alkil, aril, -((C,-C6)alkil)aril ili (C3-C6)alkoksialkil; -R31<14>je OH, H, (C,-C7)alkil, ili benzil;

-R31<21>i R31<23>su nezavisno izabrani između:

vodonika; (C,-C4)alkila eventulano supstituisanog sa halogenom; (C,-C2)alkoksi; benzila; -R312 je H ili (C,-C8)alkil;

-R3110 je neavisno izabran između jedne ili više sledećih grupa:

fenila, benzila, fenetila, fenoksi, benziloksi, halogena, hidroksi, nitro, cijano, (C,-C5)alkila, (C3-C6)cikloalkila, (3-C6)cikloalkilmetila, (C7-Cl0)arilalkila, (C,-C4)alkoksi, -C02R1331, - C(=0)NHR31<13>R31'\ oksima, borne kiseline, (C3-C6)cikloalkoksi, -OC(=0)R31<13>, -OC(=0)R31<13>, -OR31<13>, -CH.OR^<13>, -NR31<13>R3I<14>, -OC( = 0)NR3l13R3114, -NR3I<14>C(=0)R31'<3>, - NR31,4C( = 0)OR3113, -NR31<13>C(=0)R31<13>R31<14>, -NR3114S02R31nR3114, -NR31<14>S02R31<13a>, -S03H, - S03R3!<l3a>, -S(=6)R3!1<3a>, -SR3I<13>, -S02NR31,<3>R31<14>, (C2-C6)alkoksialkila, (C,-C4)hidroksialkila, metilendioksi, etilendioksi, (CVOhaloalkila, (CrC4)haloalkoksi, (C,-C4)alkoksikarbonila, (Cr C4)alkilkarboniloksi, (C,-C4)alkilkarbonila, (C,-C4)alkilkarbonilamino, -OCH2C02H, 2-(l-morfolino)etoksi, (C,-C4)alkila (supstituisan sa -NR31<13>R31<14>, CF3, N02ili sa -S(=0)R3I<13a>); -J31je/3-Ala ili ostatak L- izomera amina kiseline ili izomera D strukture - N(R3l<3>)C(R31<4>)(R31<5>)C(-0)- u kojoj: -R<3>31je H ili (CrC6)alkil; -Rjj, je H ili (CrC3)alkil; -R3i<5>je vodonik, (CrC8)alkil supstituisan sa 0 do 2 supstituenta R31<u>, sa 0 do 2 supstituenta R31<n>, (C3-C8)cikloalkil supstituisan sa 0 do 2 supstituenata R31", (C6-CI0)bicikloalkil supstituisan sa 0 do 2 supstituenata R3,<!l>, aril supstituisan sa 0 do 2 supstituenta R31'\ heterociklično jezgro supstituisano sa 0 do 2 supstituenata R31<12>, jedinjenje od 5 do 10 atoma koje sadrži I do 3 heteroatoma N, S ili O, ili alternativno

R315 je =0, F, Cl, Br, 1, -CF3, -CN, -C02R31<u>, -C(=0)R31'\ -C( = 0)NRM13R31'4,<->

CHPR31,\-OC( = O)R3/\-0C(=0)OR111\-0R31,\-0C(=0)NR3/%j14,-NR31mC(=O)R3113,-NR31<14>C(=0)O<R>31<13>, -NR3113C(=0)OR31,3R3114, -NR31<14>S02R31<13>R31<14>, -NR31<14>S02R31<13a>, -S03H, - SO,R31na, -SR13'<3>, -S(=0)R31<13a>, -S02NR31<13>R31<14>, -NR3,<13>R3I<14.>-NHC( = NH)NHR3113,<->C(=NH)NHR31<13>, =NORj,14, N02, -C(=0)NHOR3,<13>, -C( = 0)NHR3113R3114, oksim; borna kiselina, -OCH2C02H, 2-(l-morfolino)etoksi, -SC(=NH)NHR31<13>, N3, -Si(CH3)3, ((Cl6.c5)alkil)NHR31<16>; -((C0-C6)alkil)X31;

u kojoj q3ije nezavisno 0 ili 1, -(CH2)m31S(CH2)2X31, u kojoj m3ije 1 ili 2; u kojoj X31je niže definisan;

-R3,<3>i R31<4>mogu da fonniraju celinu

(CH2) n 3,Xj,

•CHjCHCHj-

gde n31= 0, 1 i X31je

R31<3>i R31<5>mogu takođe da formiraju celinu -(CH2)t31- (sa t31= 2-4) ili -CH2SC(CH3)r ili još R31<4>i R31<5>mogu takođe da formiraju celinu -(CH2)u31u kojoj u3, je 2-5; R3116 je izabran između zaštitne grupe amina, 1 do 2 amina kiselina, 1 do 2 amia kiselina supstituisanih sa zaštitnom grupom amina; -K31je L izomer amina kiseline ili D izomer strukture -N(R3,<6>)CH(R31<7>)C(=0)- u kojoj R316 je H, ili (C,-C8)alkil, R317 je izabran između -((CrC7)alkil)X3„ gde q3!je nezavisno 0 ili 1; -(CH2)m310-((CI-C4)aIkil)-X31u kojoj m31je 1 ili 2; -(CH2)m31S((CrC4)alkil)-X3!u kojoj m3!je 1 ili 2; i

X3lje izabran između

R31<6>i R31<7>mogu takođe da formiraju celinu -L,, je -Y31(CH2)v31C(=0)- gde Y31je NH, N((CrC3)alkil)), O ili S; i v31je 1 ili 2; -M31je ostatak L izomera amina kiseline ili D izomer strukture -NR31<l7->CH(R31<8>)C(=0)-gde R3l<17>je H (C,-C3)alkil; -R318 je -CH2C02R3l<l>\ -CH2S03R31<13a>, -CrKCHOCOA,'3, -S02NR3l<13>R3l<14>, -CH2-borna kiselina, -CH2-tetrazol, -NHS02CF3, -CONHNHS02CF3, -PO(OR3l<13>)2, -PO(OR3l,<3>)R31<13>, - CONHOR3113-, -S02NH-heteroaril, -CH2SO,NH-heteroatil, -S02NHCOR31<13>, -CH2S02NHCOR31<n>, -CONHS02R31,<3a>, -CH2CONHS02R31<13a>, NHS02NHCOR31,<3a>, NHCONHS02R31<13,><->S02NHCONR31",

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, takve kako opisano u WO 93/07170.

XXXII - L 70- 3014 ili jedan od njegovih analoea formule:

u kojoj:-XJ2 je

gde

A32 = N i B32 = -CH2- ili A32 = > CH- i B32 = N-R232;

-Y32 je

-R32i R32<!>su nezavisno

-vodonik,

-aril gde aril je definisan kao aromatično jezgro mono- ili policiklično od 5 do 6 članova lanca koji sadrži 0, 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabrana između azota, kiseonika i sumpora, gde rečeni aril nije supstituisan ili je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih između hidroksi, halogena, cijano, trifluorometila, (CrC3)alkoksi, (CrC5)alkilkarboniloksi, (C,-C5)alkoksikarbonila, (C,-C5)alkila, amino(CrC5)alkila, hidroksikarbonil(C0-C5)alkila ili hidroksikarbonil(C,-C5)alkoksi; (C,-C6)alkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih između halogena, hidroksi, (CrCs)alkilkarbonilamino, aril(CrCs)alkilkarbonilamino, ariloksi, (CrC10)alkoksi, <CrCs)alkoksikarbonila, (C0-C5)alkilaminokarbonila, (Cr C5)alkilkarboniloksi, (C3-Cg)cikloalkila, arila, okso, amino, (C,-C6)alkila, (C,-C3)alkilamino, amino(CrC3)alkila, aril(C0-C5)alkilamino-karbonila, etilena, fenil(C,-C3)alkilamino, aminokarbonil(C0-C4)alkila i hidroksikarbonil(C0-C5)alkila; gde se podrazumeva da atom ugljenika na koji su vezani R32i R32' nosi samo jedan heteroatom; -R32<2,>R32<3>i R32<4>su nezavisno vodonik, cijano, (CrC,2)alkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više grupa (C,-C6)alkila ili aril(C0-C4)alkila, gde se podrazumeva da kada R32<2>i R32<3>su nezavisno cijano, -R32<5>je vodonik, hidroksikarbonil, hidroksi, amino ili (CpC^alkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih između (C,-C6)alkila, (CrC5)alkoksi, (Cr C5)alkoksikarbobila, hidroksikarbonil(C0-C4)alkila, arila, amino(C,-C4)alkila, arilaminokarbonil(C0-C4)alkila, (CrC4)alkilsulfonila, fenil(C0-C4)alkilsulfonila, hidroksi i amino, sa ograničenjem da kada RJ2<5>je hidroksi ili amino, R32<5>nije vezana na atom ugljenika koji nosi heteroatom; -R32<5>je vodonik, hidroksikarbonil, hidroksi, amino ili (Cj-C6)alkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više grupa izabranih između (C,-C6)alkila, (C,-C5)alkoksi, (Cr C5)alkoksi, (CrC5)alkoksikarbonila, hidroksikarbonil(C0-C4)alkila, arila, amino(C,-C4)alkila, arilaminokarbonil(C0-C4)alkila, (C,-C4)alkilsulfonila, fenil(C0-C4)alkilsulfonila, hidroksi i amino, sa ograničenjem da kada R32<5>je hidroksi ili amino, R32<5>nie vezan na atom ugljenika koji nosi heteroatom; -R326 je vodonik, ili (C,-Ce)alkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više grupa (C,-C6)alkila, aril(C0-C3)alkila, (C,-C4)alkoksikarbonila, aril(C[-C4)alkiloksijkarbonila, (C,-C4)alkilaminokarbonila,aril(CrC4)alkilaminokarbonila,(C2-C5)alkoksi,oksikarbonil(C2-C5)alkila, ili aminokarbonil(C2-C5)alkila; -R326 je vodonik, aril, (C3-C7)cikloalkil, ili (C,-C12)alkil nesupstituisa ili supstituisan sa jednom ili više grupa (C,-C6)alkila, (C3-C7)cikloaIkila, hidroksi, hidroksikarbonila, aminokarbonila, okso ili arila; -m32je ceo broj od 1 do 10; -n32je ceo broj od 0 do 9; -<q>32je ceo broj od 0 do 2; -<p>32je ceo broj od 1 do 6; -Z32je O, N, S;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihovi optički izomeri, takvi kako je opisano u EP 478362.

XXXIII - SC 54684 ili jedan od njegovih derivata formule:

u kojoj:

-R33' je izabran iz grupe obrazovane od vodonika, nižeg radikala alkila, nižeg radikala alkenila, nižeg radikala alkinila, radikala aromatičnih ugljovodonika, radikala alicikličnih ugljovodonika, radikala benzila, radikala fenetila, gde rečeni radikali mogu da budu supstituisani sa halogenom, nižim alkoksi, hidroksi ili nižim alkilom; -R33<2>je izabran iz grupe obrazovane od vodonika, nižeg radikala alkila, nižeg radikala alkenila, nižeg radikala alkinila, radikala aromatičnih ugljovodonika, radikala alicikličnih ugljovodonika, radikala benzila, radikala fenetila, gde rečeni radikali mogu da budu supstituisani sa halogenom, nižim alkoksi, hidroksi ili nižim alkilom; -A33je izabran u grupi obrazovanoj od nižeg radikala alkilen, nižeg radikala alkenilena, nižeg radikala alkinilena, i divalentnih cikličnih radikala, gde su rečeni radikali eventulano supstituisani sa hidroksi, nižim alkoksi, nižim alkilom, halogenom, alkoksikarbonilalkilom, amino, alkilamino, dialkilamino, acilamino, alkiltio, sulfonilom, ili radikali aromatičnih ugljovodonika eventualno supstituisani sa sa halogenom, nitro, nižim alkoksi, ili nižim alkilom;

W33je izabran iz grupe obrazovane od vodonika, nižeg radikala alkila, nižeg radikala alkenila, nižeg radikala alkinila, i radikala alicikličnih ugljovodonika ili radikala aromatičnih ugljovodonika, gde rečeni radikali su eventualno supstituisani sa hidroksi, nižim alkoksi, nižim alkilom, halogenom, nitro, amino, aciloksi, fenilom ili naftilom, gde grupe fenia i naftila mogu da budu eventulano supstituisane sa halogenom, nitro, nižim alkoksi, ili nižim alkilom;

Z33Z'33i Z"33 su nezavisno izabrani između grupe obrazovane od vodonika, nižeg radikala alkila, halogena, alkoksi, cijano, sulfonila, karboksila, alkoksikarbonila, i radikala hidroksi;

<q>33je ceo broj od 0 do 6; i

sa ograničenjem da kada A33je trimetilen i q33je 0, tada R33<2>ne može da bude vodonik, radikal metila, ili radikal fenila i takođe kada A33je trimetilen, i q33je 1 tada R33<2>ne može da bude vodonik, takvi kako je opisano u WO 93/07867.

XXXIV - SC 58053 ili iedan od njegovih analoea formule:

ili jedna od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, u kojoj

-Z'tti Z234 su nezavisno izabrani iz grupe obrazovane od (CrC6)alkila, hidroksi, halogena, ili (CrC60alkoksi; -R<1>^je izabran iz grupe obrazovane od vodonika, nižeg (C,-C6)alkila, nižeg (Cr C6)alkenila, nižeg (CrC6)alkinila, alkoksikarboniloksialkila, (C3-C6)cikloalkila i arila eventualno supstituisanog sa hidroksi, nižim (C,-C6)alkoksi, halogenom, nitro.a mino, aciloksi, fenilom, ili naftilom; -R<2>34je izabran iz grupe obrazovane od vodonika, nižeg (Ci-C6)alkila, nižeg (C2-C6)alkenila, nižeg (C2-C6)alkinila, cikloalkila, arila, radikala monocikličnih heterocikla, bicikličnih ili tricikličnih koji sadrže 1 do 3 heteroatoma izabranih nezavisno između kiseonika, azota, i sumpora, gde su rečeni radikali eventualno supstituisani sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe obrazovane od hidroksi, nižeg (CrC^alkoksi, nižeg (Ci-Cgjalkila, halogena, nitro, cijano, ureido, ureilena, karboksila, derivata karbonila, trifluorometila, aciloksi, alkiltio, ariltio, alkilsulfinila, arilsulfinila, alkilsulfonila, arilsulfonila, amino, alkilamino, trialkilsilila, aminosulfonila, dialkilamino, alkanoilamino, aroilamino, fenila i naftila; -R334 je izabran iz grupe obrazovane od vodonika, (Cj-C^alkila, (CrC6)alkoksi, halogena, amino, monoalkilamino, dialkilamino, acilamino, alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, hidroksi, alkoskikarbonila, ialkoksikarbonilalkila;

-X34je izabran iz grupe obrazovane od

-m^ je ceo broj od 1 do 4;

-n34je ceo broj od 0 do 4; i

-p34je 0 ili 1 gde n34i p34nisu oba jednaka 0; takvi kako je opisano u WO 94/22820. XXXV - GR 144053 ili jedan od njegovih analoga formule

u kojima:

-X'35i Y'35identični ili različiti, su CH ili N; -X235 je CH, ali kada X'35 je CI, on može takođe da bude N; -<Y2>35je N, ali kada Y'3S je N, on može takođe a bude CH; -Z35 je N ili N"R<5>35;

-R'35je atom vodonika ili hidroksi, (C,-C4)alkil ili grupa 2,2,2-trifluoroetila.

-R<2>35je atom vodonika ali kada X'35i X<2>35su oba CH, on može takođe da bude atom fluora, hlora. broma, ili grupa (C,-C4)alkil; -R<J>35je atom vodonika ali kada Y'35i Y<2>3Jsu oba N, on može takođe da bude grupa (C,-C4)alkila ili grupa hidroksimetila; -R<4>35je atom vodonika ili kada Z35je N, R<4>3Smože takođe da bude grupa (C,-C4)alkila, -R<5>35je grupa (C,-C4)alkila, ili grupa fenila;

isto kao njihovi derivati, soli, solvati, farmaceutski prihvatljivi, takvi kako je opisano u EP 542363.

XXXVI - BIBU 104 i njegovi analozi formule:

u kojoj:

~A36je grupa iminociklićnog alkilena od 4 do 7 članova lanca eventualno supstituisanih sa grupama R36', R362 i R36<3>gde jedna grupa etilena može da bude supstituisana sa grupom etilena ili grupa metilena može da bude supstituisana sa grupom karbonila;

-R36' je grupa aril ili grupa alkil eventualno mono- ili polinezasićena sa 1 do 6 atoma ugljenika, koji može takođe da bude supstituisan sa jednom ili dve grupe aril, sa grupom cikloalkil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, aralkilkarbonil, arilkarbonil, R3t,<4->0~CO-, (R3b<5>)2NCO- ili alternativno grupa R36<6>CO ili sa grupomaril bi- ili tricikličnom, koja može da bude potpuno ili delimično hidrogenovana, gde se podrazumeva da nezasićena alil grupa može da bude direktno vezana sa endocikličnim atomom azota radikala A36sa trostrukom vezom da dvostruka veza ne može da bude vezana na endociklični atom azota kada je karbonil grupa

susedna dvostrukoj vezi,

ili alternativno, kada R36' nije vezan sa atomom azota radikala A36kada A36 je ciki laktama, R36' je grupa karbonil, koja je supstituisana sa grupom alkil, aralkil, aril, (R36<5>)2N, R36<4>OCO, (R36<s>)2NCO, alkoksi, aralkoks i, alkilkarbonil-NR35<5->alkil, aralkilkarborđl-NR36<5->alkil, arilkarbonil-NR36<5>-, alkil, R36<4>0-alkil, R360-alkil, (R36<5>)2N-alkil, alkil-S02-NR36<5->aIkil, araikil-SOrNR36<5->alkil ili alternativno aril-SO,-NR36<5>alkil,

grupa alkil u C,-C6, supstituisana sa R35<6>, sa jednom ili dve hidroksi grupe, sa grupom alkoksi, ariloksi, aralkoksi, ariltio, aralkiltio, arilsulfinil, aralkilsulfinil, arilsulfonil, aralkilsulfonil, N(R36<5>),-sulfonil, R36<6-s>ulfonil, (R36<5>)2N, alkilkarbonil-NR36<s,><a>rilkarbonil-NR3s<5>, aralkilkarbonil-NR36<5,>~alkilsulfonil-NR36\<a>rilsulfonil-NR36<5>, aralkilsulfonil-NR36<5>, (R36<5>)2N-CO-NR36<5->ili alternativno grupa (R36<5>)2N-S02-NR36<5>, gde se podrazumeva da kada R36' je vezan sa endocikličnim atomom azota radikala A36, supstituenti grupe alkil nalaze se samo počev od položaja 2,

ili alternativno, kada radikal R36' nije vezan na atom ugljenika susedni endocikličnom atomu azota i kada R36' nije vezan na nezasićen atom radikala A36R36' može takoe da bude grupa hidroksi, alkilkarbonil-NR36<5>, arilkarboniI-NR36<5>, aralkilkarboniI-NR36<5>, alkilsulfonil-NR36<5>, arilsulfonil-NR36<5>, aralkilsulfonil-NR36<5>, (R36<5>)N-CO-NR36<5>ili alternativno (R36<5>)2N-S03-NR36<5>,

ili alternativno, kada R36' nije vezan na radikal atoma azota A36, kada A36je ciki laktama i nije vezana sa atomom ugljenika susednom atomu azota, R36' može takođe da bude grupa alkilsulfonila, arilsulfonila.,aralkilsulfonila ili alternativno (R36<S>)2N-S02,

ili alternativno kada R36' nije vezan sa atomom azota atomom azota radikala A36, kada A36 je ciki laktama i nije vezan na atom ugljenika susedan atomu azota, R36' može takođe da bude grupa alkilsulfonila, arilsulfonila, aralkilsulfonila ili alternativno (R36<5>)2-N-S02,

ili alternativno, kada R36<!>nije vezan na endociklični atom radikala A36, ni na atom ugljenika susedan endocikličnom atomu azota radikala A36, ni na nezasićen atom ugljenika radikala A36, R36' može da bude grupa alkoksi, ariloksi, aralkoksi, alkiltio, ariltio, aralkiltio, alkilsulfinil, arilsulfinil ili alternativno aralkilsulfinil,

ili alternativno, kada R36' nije vezan na endociklični atom azota radikala A36, R36' može da bude karboksi grupa, u kojoj,

R36<4>i R36<5>, isti ili različiti, su atom vodonika, grupa alkil, aralkil, aril ili alkoksialkil, gde se podrazumeva da grupa alkoksi ne može da bude prisutna na istom atomu ugljenika kao grupa karboniloksi ili alternativno karboni lami no, i

R366 je grupa alkilenimino od 5 do 7 članova lanca vezanih sa azotom, gde grupa metilen na položaju 3 ili na položaju 4 može da bude zamenjena sa S, grupom sulfinil, sulfonil, imino, alkilimino, aralkilimino, arilimino, formil imino, alkanoilimino, aralkanoilimino, arilkarbonilimino, (R36<5>)2N-karbonilimino, alkilsulfonilimino, aralkilsulfonil imino, arilsulfonilimino, ili alternativno grupa (R36<5>)2N-sulfonilimino, i kada R36<6>nije vezan sa grupom karbonil ili grupom sulfonil, rečena grupa metilen može takođe da bude zamenjena na položaju 2 sa grupom karbonil ili alternativno na položaju 4 sa atomom sumpora, gde se podrazumeva da R36<5>je takav kako je definisano gore i da alkanoil deo sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika,

R36<2>i R36\isti ii različiti, su alkil, aril ili aralkil,

B36je grupa cijano ili alternativno cijano ili alternativno grupa nitro, grupa amino ili alternativno aminoalkil od 1 do 6 atoma ugljenika eventualno supsttituisanih na atomu azota sa jednom do dve alkil grupe od 1 do 5 atoma ugljenika ili alternativno sa grupom aralkila, grupom amidino, gvanidino, amidinoalkila ii gvanidinoalkila eventualno supstituisanog sa 1, 2 ili 3 grupe alkil na CrC5ili sa grupom aralkil, u kojima deo alkil sadrži svaki put od 1 do 6 atoma ugljenika i u kojima dva atoma azota grupe amidino ili grupe gvanidino mogu takođe da formiraju celinu jednog lanca alkilena od 2 do 4 atoma ugljenika, gde se podrazumeva da atom azota u grupama pomenutim gore može takođe da bude supstituisan sa grupom cijano, hidroksi, alkoksi, amino, arailkarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil ili sa grupom alkoksikarbonil od 2 do 6 atoma ugljenika kada oni nisu predstavljeni u obliku amonijuma, ili alternativno grupom amonijuma ili amonioalkila od 1 do 6 atoma ugljenika supstituisanih sa 3 grupe alkil od 1 do 3 atoma ugljenika,

E36koji je vezan na atom ugljenika grupe Y36ili grupe A36i koji ima minimum iz njega i prvog atom aazota B36od bar 10 veza, je vinil, hidroksimetil, bis(hidroksikarbonil)metil, bis(alkoksikarbonil)metil, CN, sulfo, fosfono, O-alkilfosfono ili 5-tetrazolil, karbonil (supstituisan sa (C,-C7)alkoksi, sa NH2, OH, aralkoksi, heteroarilalkoksi, aminoalkoksi ili sa aminokarbonilalkoksi, gde grupe amino su eventulano mono- ili dizupztituisane sa alkilom, arilom ili aralkilom, ili alkilenaminoalkoksi sadrži od 5 do 7 članova lanca (gde je jedna od grupa CH2alkilenimino jezgra od 5 do 7 članova lanca eventualno zamenjena sa karbonilom, grupom na položaju 4 koja može takođe da bude zamenjena sa atomom kiseonika, atomom sumpora, SO, imino, alkilimino, aralkilimino ili arilimino, ili na položaju 2 ili 4 sa S02), sa ograničenjem da ako je B36vezan preko atoma azota sa grupom aril od X36, E?? ne može da bude vinil vezan sa metilenom u cikličnom azotu od A36ako A36je piridin;

-X36je grupa formule -X36'<-X>36<2->X36<3->X36<4->X36<5->u kojoj

-X36' je vezan na radikal A36a X36<5>je vezan na radikal B36, i<p>redstavlja jednu vezu, grupu alkilen eventualno mono- ili polinezasićenu, ili grupu arilen eventualno mono- ili polinezasićenu, gde se podrazumeva da iz grupe alkilen i grupe X36<2>, može da se nađe uz to još atom kiseonika ili atom sumpora ili alternativno grupa SO, S02, NR<7>36, CO, CO-NR<8>36, NR<8>36-CO, S02-N<R8>36, NR<8>36-S02, N<R8>36-CO-NR<8>36ili NR<8>36-SO,-NR<8>36,

ili alternativno kada radikal X36' nije vezan na endociklični atom azota radikala A36, kada A36je ciki laktama, X36' je grupa karbonil, alkilenkarbonil, CONR<8>36ili alternativno CO-0 i, u slučaju gde grupa X36<l>nije vezana na atom ugljenika susedan endocikličnom atomu azota ni na endociklični atom azota radikala A36, kada A36je ciki laktama, X36' je grupa S02ili grupa S02-NR<8>36,

ili alternativno, kada radikal X36' nije vezan na atom ugljenika susedni endocikličnom atomu azota radikala A36X36' može takođe da bude atom kiseonika, grupa NR<7>36, NR<8>36-CO ili alternativno NR<8>36-S02,

ili alternativno, kada grupa X36' nije vezana na endociklični atom azota ni na atom ugljenika susedni endocikličnom atomu azota radikala A36, X36' može da bude takođe atom sumpora ili grupa sulfinil, gde se podrazumeva da R36<7>je atom vodonika, grupa alkil, aralkil, aril, alkilkarbonil, aralkilkarbonil, arilkarbonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, aralkilsulfonil, aminokarbonil ili alternativno aminosulfonil, gde grupe amino gore pomenute mogu da budu mono- ili disupstituisane sa supstituentima istim ili različitim izabranim iz grupa alkil, aralkil ili aril, i R36<8>je atom vodonika, grupa alkil, aril ili aralkil,

X36<2>je fluorenilen ciki čija metilen grupa može da bude zamenjena sa grupom karbonil ili hidroksimetilen, ili alternativno arilen prsten, u kome dva atoma ugljenika susedna jezgru arilena mogu da budu eventualno vezana sa mostom propilena, propenilena, butilena, butenilena, butadienilena, pentilena, pentenilena ili alternativno pentadienilena, prsten naftalena potpuno ili delimično hidrogenovano na dva cikla ili alternativno triciklično prsten arilena eventualno potpuno ili delimično hidrogenovano, gde se podrazumeva da ovi ciklični sistemi grupe metilen mogu da budu zamenjeni sa grupom karbonil ili hidroksimetilen,

grupa cikloalkilen eventualno mono- ili polinezasićena, grupa bicikloalkilen eventualno mono-ili polinezasićena od 6 do 12 atoma ugljenika ili alternativno grupa spiroalkilen od 8 do 12 atom augljenika eventualno mono- ili polinezasićena, koje mogu da nose još 1 do 3 supstituenta alkila,

grupa alkilen od 1 do 8 atoma ugljenika, koja može da bude mono- ili polinezasićena, gde se podrazumeva da dvostruka ili trostruka veza nije susedna heteroatomu,

X36<3>je veza, grupa alkilen od 1 do 7 atoma ugljenika, koja može da bude mono- ili polinezasićena, gde se podraimeva da dvostruka ili trostruka veza ne može da bude susedna trostrukoj vezi radikala X36\ili grupa hidroalkilen,

ili alternativno, kada X36<3>se ne nalazi neposredno posle grupe amino eventualno supstituisane, grupe trialkilamonijum ili grupe nitro ili alternativno još posle trostruke veze radikala B36, X36<3>može da bude takođe grupa CO, CONR<8>36ili alternativno NR<8>36CO, gde se podrazumeva da ovaj poslednji nije direktno vezan na dvostruku ili trostruku alifatičnu vezu radikala X36<2>,

ili svakao, kada X36<3>nije neposredno posle heteroatoma ili alternativno nezasićenog atoma ugljenika radikala B36, X36<3>može takođe da bude grupa S02,

ili alternativno još kada X36<2>ne sadrži na svom kraju dvostruku ili trostruku alifatičnu vezu i, kada X36} ne sledi neposredno heteroatom ili nezasićeni atom ugljenika radikala B36, X36može da bude takođe atom kiseonika ili atom sumpora, grupa SO, NR<7>36, NR<8>36S02ili alternativno S02NR<8>36, gde se podrazumeva da su R<7>36i R<8>36takvi kako je defonisano gore,

X36<4>je veza, grupa arilen, u kojoj dva susedna atoma ugljenika mogu da budu vezana sa mostom propilena, propenilena, butilena, butenilena, butadienilena,pentilena, pentenilena ili alternativno pentatienilena, grupa cikloalkilena ili alternativno grupa bicikloalkilena od 6 do 12 atoma ugljenika i

X36<6>je veza, grupa alkilen, koja može da bude mono- ili polinezasićena, gde se podrazmeva da dvostruka ili trostruka veza ne može da bude vezana na heteroatom radikala B3f, ili alternativno radikala X36<3>ili alternativno na trostruku vezu kraja radikala X36<3>, ako XJ6<4>je

jedna veza,

grupa CO-alkilen ili alternativno ako X36<5>se ne nalazi neposredno posle grupe amino eventualno alkilovane, grupe trialkilamonijuma ili grupe nitro ili alternativno posle trostruke veze radikala B36, tada X36<5>može takođe da bude CO, CONR<8>36ili alternativno NR<8>36-CO, gde se podrazumeva da ovaj poslednji nije direktno vezan na atom kiseonika ili atom sumpora ili grupu karbonil radikala X36<3>ili na dvostruku ili trostruku vezu,

ili još alternativno, kada grupa alkilen radikala B36dolazi posle X36<5>i kada X36<5>nije neposredno susedan atomu kiseonika ili atomu sumpora ili alternativno grupa karbonila radikala X36<3>ili alternativno dvostruka ili trostruka veza, X36<5>može takođe da bude grupa NR<8>36-S02, SO,NR<8>36ili alternativno S02,

ili alternativno, kada X36<5>nije neposredno susedan heteroatomu ili alternativno grupi Co radikala X36<3>ili alternativno dvostruka ili trostruka veza, X36<5>može takođe da bude grupa O-alkilen, S-alkilen ili alternativno SO-alkilen, gde se podrazumeva da heteroatom radikala B36se ne nalazi na istom atomu ugljenika atoma kiseonika, atomu sumpora ili grupi SO i da radikali R<7>36i R<8>36su takvi kako je gore definisano i

Y36je grupa formule:

u kojoj

Y36' je vezan na grupu A36i<Y>36<3>je vezan na grupu E,6i Y36' je veza, grupa alkilen, koja može da bude mono- ili polinezasićena, gde se podrazumeva da trostruka veza grupe alkil nije direktno vezana na endociklični atom azota radikala A36i da dvostruka veza ne može biti vezana na endociklični atom azota samo ako ona sledi grupu karbonil, grupa hidroksialkilen čija grupa hidroksi nije nošena od atoma ugljenika koji je vezan na endociklični azot radikala A36ako je Y36' vezan na endociklični azot, grupa CO ili alternativno grupa CO-NR<8>36, gde ovi nisu direktno vezani na endociklični atom azota radikala A36kada je ovaj ciki laktama,

ili alternativno, kada Y36' nije vezan na atom ugljenika susedan endocikličnom atomu azota radikala A36i ne nalazi se na endocikličnom atomu azota radikala A36, kada A36je ciki laktama,<Y>ib<l>je takođe grupa S02ili grupa S02-NR<8>36,

ili alternativno, kada Y36' nije vezan na endociklični atom azota ili na atom ugljenika susedan endocikličnom atomu azota ili na nezasićen atom ugljenika radikala A36, Y36<l>može da bude takođe atom kiseonika, atom sumpora ili grupa SO, NR<7>36ili NR<8>36-S02, gde se podrazumeva da R<7>36i R<8>36su takvi kako je gore definisano,

Y36<2>je veza, grupa alkilen, koja može da bude mono- ili polinezasićena, gde se podrazumeva da dvostruka veza ili trostruka veza ne može da bude susedna heteroatomu ili trostrukoj vezi radikala Y36\grupa arilen,

ili alternativno kada Y36' se ne završava sa atomom kiseonika ili atomom sumpora ili trostrukim

vezom ili alternativno grupom CO, V^<2>je CO, S02ili alternativno CONR<8>36>

ili alternativno kada Y36' se ne završava sa atomom kiseonika, atomom sumpora ili grupom sulfinil ili alternativno dvostrukom ili trostrukim vezom, Y36<2>je grupa NR<7>36,

ili alternativno kada Y36' se ne završava sa heteroatomom, dvostrukom ili trostrukim vezom ili alternativno grupom CO, Y36<2>je atom kiseonika, atom sumpora ili alternativno grupa SO ili grupa

O-CO,

ili još alternativno, kada Y36<l>se ne završava sa dvostrukom ili trostrukim vezom, ili sa atomom kiseonika ili sa atomom sumpora ili alternativno sa grupom CO, Y36<2>je grupa NR<8>36-S02ili alternativno S02-NR<8>36, gde se podrazumeva da R736 i R<8>36su takvi kako je gore definisano,

Y36<3>je veza, gripa rilen, alkilen-arilen, alkilenoksi-arilen, alkilensulfenil-arilen, alkilensulfinil-arilen, alkilensulfonil-arilen, alkilen-NR^-arilen, alkilen-N(alkilkarbonil)-arilen, aikilen-N(aralkil-karbonil)arilen, alkilen-N(arilkarbonil)-arilen,alkilen-NR836-karbonil-arilen, alkilenkarbonil-NR<8>36-ariIen, bisarilen, alkilen-bisarilen ili alternativno alkilenoksi-bisarilen, gde e podrazumeva da R<8>^je kako je prethodno definisan,

ili još alternativno, kada Y36<l>i Y36<2>su svaki veza, Y36<3><m>ože da bude hidroksialkilen, N(R<$>36)2-alkilen, alkilkarbonil-NR<8>36-alkilen, aralkilkarbonil-NR<8>36-alkilen, arilkarbonil-NR<8>36-alkilen, alkilsulfonil-NR<8>36-alkilen ili alternativno arilsulfonil-NR<8>36-alkilen, gde se podrazumeva da kada Y36je vezan na endociklični atom azota radikala A36) grupa hidroksi, N<R8>36ili N(R<5>36)2nije vezana na atom ugljenika radikala A36vezanog na endociklični atom azota, i gde podrazumeva da R36<5>i<R8>36takvi kako je gore definisano,

gde su grupe alkilen, alkil, alkoksi, cikloalkil, cikloalkilen, aril i arilen takve kako je definisano u zahtevu EP 483 667, gde se podrazumeva da par grupa aril i arilen podrazumeva aromatične mono-, bi- ili triciklične grupe, koje mogu da budu monosupstituisane sa grupom aril, aralkil ili nitro i/ili koje mogu da budu mono, di- ili trisupstituisane sa atomom fluora, hlora ili broma, ili sa grupom alkila od 1 do 5 atoma ugljenika, sa grupom hidroksi, alkoksi, trifluorometil, merkapto, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, amino alkilamino, dialkilamino, alkilkarbonilamino, aralkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, alkoksikarbonilamino, alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, N-alkilkarbonil-alkilamino, N-aralkilkarbonilalkilamino, N-arilkarbonilamino, N-alkoskikarbonilamino, N-alkilsulfonilalkilamino, N-arilsulfonilalkilamino-, cijano, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminosulfonil, alkilaminosulfonil, dialkilaminosulfonil, alkilkarbonil, aralkilkarbonil, arilkarbonil, karboksi, sulfo, alkoksikarbonil, aminokarbonilamino, N-aminokarbonilalkilamino ili aminoalkil, supstituenti koji su isti ili različiti i grupe amino, grupe aminokarbonilamino, N-aminokarbonil-alkilamino ili aminoalkil pomenute gore koje mogi da budu inače mono- ili disupstituisane sa grupom alkil ili aralkil, njihovi geometrijski izomeri i njihove adicione soli, takve kako je opisano u EP 483 667.

XXXVII BIBU 129 ili ciklični derivat uree formule:

u kojoj:

-X37je karbimino, eventualno supstituisan sa alkilom, aralkilom, arilom, heteroarilom, ili cijano, CO, CS, SO ili S02;

-Y37j<e>

(a) (C2-C4)alkilen normalni, ili alkenilen eventualno supstituisan sa R<c>37i/ili R<d>37, i gde je svaki atom ugljenika supstituisan sa jedan ili dva supstituenta ista ili različita izabrana iz F, Cl, Br, alkil, CF3, aralkil, aril, heteroaril i alkilkarbonil, i gde takođe jedan ili dva CH2mogu da budu zamenjeni sa CO; (b) 1,2-(C2-C4)cikloalkilen eventualno supstituisan sa R<c>37i/ili R<d>37; (c) 1,2-(C4-C7)cikloalkenilen; (d) 1,2-fenilen u kome 1 ili 2 CH su eventualno supstituisana sa N ili 1 ili 2 CH=CHsa CONR'37, gde je reečeni 1,2-fenilen eventualno supstituisan na svojoj ugljeničnoj strukturi sa F, Cl, Br, (C,-C4)alkilom, CF3, OH, alkoksi, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, alkilkarbonilom, arilkarbonilom, alkoksikarbonilom, COOH, N02) (R<l>37)2N, (R'37)2NS02, ili sa R!37NH (gde sam -R37' može da bude supstituisan sa alkilkarbonilom, arilkarbonilom, aralkilkarbonilom, heteroarilkarbonilom, alkilsulfonilom, aralkilsulfonilom, ili arilsufonilom); -R'37je atom vodonika, alkil, aralkil, aril ili heteroaril;

ili

<Y>37je

(e) CONH, NHCO, CH=N ili N=CH, eventualno supstituisan sa R<c>37ili R<d>37; tadikal iz R<a>37do<Rd>37je A37-<B>37-C37- u kome: -A37 je (C,-C5)aminoalkil, NH2, amidino, gvanidino (za svaku od ovih grupa, jedan ili dva atoma vodonika vezanih na atom azota mogu da budu zamenjeni sa (C,-C4alkilom ili alternativno atom vodonika vezan na azot može da bude zamenjen sa (C2-C5)alkoksikarbonilom, alkilkarbonilom, arilkarbonilom, ariloksikarbonilom ili aralkilkarbonilom; CN, cijano(C,-C4)alkil; ili pod uslovom da kada A37je vezan na atom N od B37ili C37koji ne čine deo cikla laktama, tada A37može takođe da bude H ili alkil; -B37je veza, alkilen, ili alkenilen; fenilen (eventualno supstituisan sa l ili 2 supstituenta ista ili različita izabrana iz F, Cl, Br, (C,-C4)alkila, CF3, OH, alkoksi, alkiltio, alkilsulfinila, alkilsulfonila, (R'37)2N, (R<1>37)2NCO, (R'37)2NS02, N02, ili R'^NH, gde ovi mogu da budu supstituisani kako je gore definisano;

prsten piridinilen, pirimidilen, piridazinilen, ili triazinilen, (svi eventualno supstituisani na ugljeničnoj strukturi sa alkilom; gde 1 il 2 grupe -CH=N- ovih jezgara mogu da budu zamenjene sa CONR'37, gde atom azota može da bude vezan na radikal C37umesto R37<l>kada ovaj nije vezan na heteroatom ili na karbonil grupu radikala B37); ciklopropilen, (eventualno supstituisan sa

alkilom, aralkilom, ili arilom); (C4-C5)cikloalkilen (eventualno supstituisan kao ciklopropilen i CH cikloalkilena koji može da bude zamenjen sa atomom azota, CH2susedan atomu azota koji može uz to da bude zamenjen sa CO); (C6-C7)cikloalkilen (eventualno supstituisan kao ciklopropilen i gde 1 ili 2 CH (na položaju 1-4) mogu da budu zamenjeni sa jednim atomom azota, CH2susedan atomu azota može da bude zamenjen sa grupom karbonil);

ili bifenil (eventualno supstituisan sa 1 ili 2 F, Cl, Br, alkila, CF3, OH, alkoksi, alkiltio, alkilsulfinila, alkilsulfonila, alkilkarbonil-NR37' ili alkilsulfonil-NR<1>^); -C37je alkilen, ili alkenilen (eventualno supstituisan sa OH, ili N(R<1>37)2; alkilenkarbonil (vezan na B37preko CO)l fenilen (eventualno supstituisan kao za B37); indanilen, ili 1,2,3,4-tetrahidronaftilen (zasićen ciki vezan na37, gde je aromatično jezgro vezano na deo karbamida); piridinilen, pirimidinilen, pirazinilen, piridazinilen, ili triazinilen (svi eventualno supstituisani na ugljeničnoj strukturi sa alkilom; gde 1 ili 2 guupe -CH=N- ovih jezgara mogu da budu zamenjene sa grupom -CO-NR37\ i gde atom azota može da bude vezan na radikal B37umesto R37' kada ovaj ne predstavlja vezu ili nije vezan na heteroatom ardikala C37); ili (C4-C5)cikloalkilen, kakav je definisan za B37;

-drugi radikal izabran iz R<a>37do R<d>37je grupa formule

u kojoj

-D37 je (C,-C5)alkilen ili (C2-Cs)alkenilen; fenilen (eventualno mono- ili disupstituisan sa jednim ili više supstituenata identičnih ili različitih izabranih iz F, Cl, Br, (CrC4)alkil, CF3, OH, alkoksi, alkiltio, alkil-SO-, alkil-S02-, karboksialkoksi, alkoksikarbonilalkoksi, aralkoksikarbonilalkoksi, (R<1>37)2N-, (R'37)2NC0-, (R<1>37)2NS02ili N02ili alternativno R<]>37NH-(gde je R^NH- eventualno supstituisan kako je gore naznačeno); jezgro piridinilen, pirimidilen, pirazinilen, piridazinilen ili triazinilen (svi su eventualno supstituisani na ugljeničnoj strukturi sa alkilom; gde 1 ili 2 grupe -CH=N- ovih jezgara mogu da budu zamenjene sa grupom -CO-NR37\ i jedan atom azota može da bude vezan na radikal E37umesto R'37gde ovaj nije veza ili nije vezan na heteroatom radikala D37); (C4-C5)cikloalkilen kako je definisano za B37; (C4-C5)cikloalkilen kako je definisano gore za B37, (C6-C7)cikloalkilen kako je definisano gore za B37, ili alternativno grupa (C2-C6)alkilen prekinuta sa radikalom W u kome W je O, S, SO, S02, R37'N-, (alkilkarbonil)N-, (aralkilkarbonil)N-, (arilkarbonil)N-, (heteroarilkarbonil)N-, (alkilsulfonil)N-, (arilsulfonil)N-, aminokarbonil- ili karbonilamino; -E^ je veza, (C,-C5)alkilen, ili (C2-C5)alkenilen (evenmalno supstituisan sa 1 ili 2 alkila, ili sa OH, alkoksi, NH2, alkilamino, aralkilamino, dialkilamino, bis(aralkil)amino, karboksilamino, karboksilalil, alkoksikarbonilalkil ili aralkoksikarbonilalkil); fenilen (eventualno supstituisan kao za B37) , jezgro piridinilen, pirimidinilen, pirazinilen, piridazilin ili triazinilen (svi su eventualno supstituisani na ugljeničnoj strukturi sa alkilom, gde 1 ili 2 grupe -CH=N- mogu da budu zamenjene sa grupom CO-NR37<l>i atom azota može da bude vezan na radikal D37umesto radikala R37'); grupa (C4-C5)-cikloalkilen kako je definisano za D37; grupa (C6-C7)cikloalkilen kako je definisano za D37; alkilenarilen (aril vezan na D37); ili još alkilen vezan na W37od D37; -F37je karbonil grupa supstituisana sa OH (C,-C6)alkoksi (gde (C,-C3)alkoksi može da bude supstituisan sa na svakom od njegovih položaja sa arilom ili heteroarilom, ili na položaju 2 ili 3 sa piroiidin-2-onom, morfolino, tiomorfolinom, ili 1-oksido-tiomorfolinom); sulfo; fosfono; O-alkilfosfono ili tetrazol-5-il; gde se podrazumeva da kada A37= CN ili amino ili aminoalkil (radikali amino i amino alkila su eventualno benzolovani ili benziloksikarbonilovani na atomu azota), manja daljina iz atoma azota ovig grupa i F37je bar 10 veza); -treći radikal izabran iz R<a>37do Rd37 je H, alkil, perfluoroalkil, aralkil, aril, ili heteroaril, gde se podrazumeva da ovaj treći radikal, kada je vezan na nezasićeni atom ugljenika od Y37, može da bude takođe alkoksi, alkiltio, ili (R'37)2N; -četvrti radikal izabran iz R<a>37do R<d>37je H, alkil, aralkil, aril, ili heteroaril; ili još R<a>37ili R<b>37celina sa R<c>17ili R<d>37susednim predstavlja jednu vezu;

treba podrazumevati ako nije drugačije definisano:

(a) svi alkil, alkilen, alkenilen ili alkoksi imaju 1 do 3 atoma ugljenika; (b) aril je fenil (eventualno supstituisan sa CF3, COOH, (R'37)2NCO, alkoksikarbonil, alkilkarbonil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, N02, (R'37)2N, alkilkarbonil-NR37<3->, aralkilkarbonil-NR37,->aralkilkarbonil-NR37<3->, arilkarbonil-NR37<3->, heteroarilkarbonil-NR3?<3->, alkilsulfonil-NR37'-, aralkilsulfoml-NR37<3->, arilsulfonil-NR37<3->, ili (R37<3>)2N-sulfonil; ili sa od 1 do 3 F, Cl, Br, OH ili (Cl-C4)alkilom ili alkoksi); heteroaril je heteroaromatični ciki sa 5 članova lanca sa atomom kiseonika, atomom sumpora ili atomom azota, atomom azota i atomom kiseonika, atomom sumpora ili atomom azota ili dva atoma azota i atom kiseonika, atom sumpora ili atom azota, ili alternativno heteroaromatični ciki sa 6 članova lanca, 2 ili 3 atoma azota, i gde 1 i 2 -CH=N- grupe mogu da budu zamenjene sa grupom -CO-NR37<3>gde se podrazumeva da rečeni heteroaromatični cikli mogu da budu supstituisani sa 1 ili 3 grupe alkila ili alternativno sa atomom fluora, hlora ili broma ili sa grupom hidroksi ili alkoksi,

i njihovi tautomerni oblici i njihovi stereoizomeri (ili njihove smeše) isto kao njihove farmaceutski prihvatljive soli takve kako je opisano u EP 503548.

XXXVIII- SR 121787A ili jedan od njegovih analoga formule:

-R3g' je vodonik, alkil na C,-C8, cikloalkil na C3-Cg, aralkil čiji alkil deo je naCrC5,grupa alkoksikarbonilalkil u kojoj delovi alkoksi i alkil su na C,-C3ili grupa karboksilat u kojoj deo alkil je na C,-C3; -A3g je grupa metilen eventualno mono ili d i-supstituisana sa grupom alkil na C,-C5; sa grupom alkoksikarbonilom čiji deo alkoksi je na C,-C5; sa grupom alkoksikarbonilalkil u kojoj delovi alkoksi i alkil su na C,-C5; sa grupom karboksilalkil čiji deo alkil je na C,-Cs; sa grupom fenil ili bezil nesupstituisanom ili supstituisanom na aromatičnom jezgru sa alkilom na CrC5, alkoksi na CrC5, hidroksi, halogenom ili trifluorometilom; sa grupom piridil; grupa etilen; -R3g je vodonik, ili grupa alkil na C,-C5; grupa aril ili grupa aralkil čiji alkil deo je na Cr C5eventualno supstituisan sa hidroksi, alkoksi na C^Cj, halogenom, trifluorometilom ili alkilom na C,-C5; -Y38je vodonik; grupa -COOR38<2>u kojoj R3g<2>je grupa alkil na CrC5, grupa aril ili grupa aralkil čiji deo alkil je na C,-C5eventualno supstituisana sa alkilom na CrC5; grupa -COR38<3>gde R5863je alkil na C,-C5; ili jedna od njihovih soli, takvih kako je opisano u EP 719775.

XXXIX - FK 633 i nje<g>ovi peptidni analozi formule:

u kojoj:

-R39' je grupa fenil, naftil ili anilin, gde svaki ima 1 do 3 supstituenata izabrana u grupi obrazovanoj od grupa amidino i zaštićeni amidino. -R392 je grupa karboksil(alkil na CrC6) ili zaštićeni karboksil(alkil na CrC6),

-R39<3>je grupa karboksi ili zaštićeni karboksi,

-A39' je grupa alkilen koja može da ima 1 do 3 supstituenta izabrana u grupi obrazovanoj od grupa amino i zaštićenog amino.

-A™<2>je grupa formule:

u kojoj R39<4>je grupa alkil na (C,-C6) ili grupa formule:

-A39<3>je grupa alkilen na C,-C6koja može da ima 1 do 3 supstituenta izabrana u grupi obrazovanoj od grupe alkil na CrC6; mono (ili di ili tri)fenil(alkil na C,-C6) koji može da ima 1 dp 3 supstituenta izabrana u grupi obrazovanoj od grupe hidroksi, alkoksi na C,-C6i zaštićenog hidroksi; hidroksi(alkil na CrC6); zaštićeni hidroksi(alkil na CrC6); (cikloalkil na CrC6)-(alkil na C.-C6); i heterociklil-alkil na CrC6, gde heterociklićni deo je nezasićena heteromonociklična grupa od 3 do 8 članova lanca koji sadrži 1 do 4 atoma azota, nezasićena heteromonociklična grupa od 3 do 8 članova lanca, koji sadrži 1 do 2 atoma kiseonika i 1 do 3 atoma azota, ili

nezasićena heteromonociklična grupa od 3 do 8 članova lanca koji sadrži 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 3 atoma azota;

-139, m39i n39su svaki isti ili različiti jednaki ćelom broju 0 ili 1 pod uslovom da:

(i) kada l39je ceo broj 0,

-A392 nije tada grupa formule

(ii) kada 139i m39su svaki ceo broj 0,

-R39' je grupa fenil koja ima supstituent amidino ili naftil koji ima supstituent amidino

-R39<2>je grupa karboksimetil ili (alkoksi na CrC6) karbonilmetil

-R39<3>je grupa karboksi ili grupa (alkoksi na C,-C6)karbonil,

-R39<4>je grupa alkil na CrC4i

-A39' je grupa alkilena na C,-C(„ -A39<3>je tada grupa alkilen na C,-C6koja ima supstituent izabran u grupi obrazovanoj od grupa: propil, butil, fenil(alkil na C,-C6) koji ima supstituent metoksi ili etoksi; hidroksi(alkil na C,-C6); i (cikloalkil na C5-C6)-alkil na C,-C6;

(iii) kada 139 je ceo broj 1,

-m39i n39su svaki ceo broj 0,

-R39' je grupa 6-amidino-2-naftil,

-R39<2>je grupa karboksimetil

-R39<3>je grupa karboksi

-A39<l>je grupa metilen,

-A39<3>nije tada grupa metilen koja ima supstituent benzil,

ili jedna od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, takvih kako je opisano u EP 513675.

XXXX Orbofiban ili jedan od njegovih laktamskih analoga formule:

u kojoj

-R,0 je zaštitna grupa izabrana iz grupe obrazovane od t-butoksikarbonila i karbobenziloksi; -Z40 je izabran iz grupe obrazovane od CN, -COONH-, i CCalkila, takvih kako je opisano u US 5,484,946.

XXXX1 Alprostadil ili nje<g>ovi analozi formule:

u kojoj:

-X4ii Z», su -CH2CH2- i

-Y41je -CH2-CH2- ili -CH = CH-,

ili u kojoj:

-X41i Y4lsu -CH=CH-, i

-Z41je -CH2-CH2- ili -CH=CH-

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, takve kako je opisano u GB 1,040,544.

XXXX1I - Epoprostenol i nje<g>ovi analozi formule:

u kojoj:

-R42je vodonik ili farmakološki prihvatljiv katjon,

-Z42' iZ42<2>su vodonik i/ili zaštitna grupa, takvi kako je opisano u DE 2720999.

XXXXH1 - lloprost i njegovi analozi formule:

ili jedan od njihovih derivata opisanih u Ger. pat. 2,845,770 i US 4,692,464.

XXXXIV - Beraprost ili jedan od nje<g>ovih analoga for mule:

u kojoj:

-R'44 je farmaceutski prihvatljiv katjon, atom vodonika ili grupa n-alkila koji ima od 1 do 12 atoma ugljenika; -R<2>44je atom vodonika, grupa acil koja ima od 2 do 10 atoma ugljenika, ili grupa aroil od 7 do 13 atoma ugljenika; -R<3>44je atom vodonika, gripa acil od 2 do 10 atoma ugljenika ili grupa aroil od 7 do 13 atoma ugljenika; -R<4>44je atom vodonika, grupa metil ili grupa etil; -R<5>44je grupa n-alkil od 1 do 5 atoma ugljenika; -0,4je ceo broj od 0 do 4; -A44je -CHrCHr ili trans -CH=CH-;

-X44je -CHrCH2- ili trans -CH=CH-, takvi kako je opisano u EP 84856.

XXXXV - Cicaprost ili derivat heksahidro- 12. 14. 18. 18. 19. 19- oksa- 3- karba- 6a- prostaglandina

1- >( 5E) koji odgovara formuli:

u kojoj:

-R45\ R,,,2, R45<4>su svaki atom vodonika ili alkil radikal koji sadrži od 1 do 5 atom augljenika, i -R45<5>je alkil radikal koji sadrži 1 do 5 atoma ugljenika, isto kao soli koje oni formiraju sa prihvatljivim bazama iz fiziološkog aspekta, takvi kako je opisano u EP 119949.

XXXXVI - Taprosten ili derivat 2, 3, 4- trinor- l, 5- inter- m- fenilen- 6. 9- epoksi- ll, 15- dihidroksi- 5-

prostenske kiseline formule:

u kojoj:

-atom ugljenika koji nosi R<2>46može da bude racemski ili S konfiguracije; -R<l>4f)je vodonik, farmaceutski prihvatljiv katjon ili ostatak alkohola koji može da se koristi farmaceutski u esterifikovanom obliku; -R<2>46je vodonik ili CH2;

-A46 je trans-vinilen, ili 1,2-etilen; i

-B46je ostatak na (C5-C9) strukture -C(<R3>46)(R<4>46)-(CH2)3-CH3u kojoj R<3>46i<R4>46su svaki vodonik, CH3ili C2H5; ili alternativno B46je cikloheksil eventualno supstituisan na položaju 4 sa CH3ili C2H5, takvi kako je opisano u EP 45842;

XXXXVII - Ataprost ili jedan od njegovih derivata formule:

u kojoj:

-R^<1>je atom vodonika ili grupa nižeg alkila,

-R47<2>je grupa 2-metilheksil, 3-propilciklopentil, 3-butilciklopentil, ili grupa 4-propilcikloheksil; takvi kako je definisano u DE 3316356.

XXXXVIII - Ciprosten. ili analog karbaciklina formule:

u kojoj:

-iU8 je 1 ili 2;

-L'48 je a-tfujS-RVa-R^-R<3>«, ili smeša a-R348:0-R448 i a-R<4>48:0-R<3>48u kojoj,

-R<3>4g i R<4>48isti ili različiti, su vodonik, metil, ili fluor, sa ograničenjem da R<3>48ili R<4>48su jedinstveno fluor ako drugi je vodonik ili fluor;

-M'48 je a-OH:/3-R4548 ili <*-R<5>48:/3-OH

-R<5>4g je vodonik ili metil;

-R748 je:

(1) -C^gH^g-CHa, u kojoj rr^g je ceo broj od 1 do 5,

(2) fenoksi eventualno supstituisan sa 1, 2 ili 3 fluora, hlora, ili trifluorometila, (CrC3)alkila, ili (Ci-C3)alkoksi, sa ograničenjem da R<7>48nije fenoksi ili fenoksi supstituisan kada R^<3>i Rjg<4>, isti ili različiti, su vodonik ili metil; (3) fenil, benzil, feniletil, ili fenilpropil eventualno supstituisan na aromatičnom ciklu sa 1, 2 ili 3 hlora, fluora, ili trifluorometila, (CrC3)alkila, (C,-C3)alkoksi, sa ograničenjem da su najviše 2 supstituenta različita od alkila; (4) cis-CH=CH-CH2-CH3;

(5) -(CH2)2-CH(OH)CH3, ili

(6) -(CH2)3-CH=C(CH3)2;

celina -C(L<l>48)R<7>48je:

(1) (C4-C7)cikloalkil eventualno supstituisan sa 1 do 3 (C1-C5)alkila; (2) 2-(2-furil)etil;

(3) 2-(3-tienil)etoksi, ili

(4) 3-tieniloksimetil; -Rag<8>je hidroksi, hidroksimetil, ili vodonik; -R,«15 je vodonik ili fluor; -R^g<10>je vodonik ili R48<t6>i R^<17>celina formiraju -CH2-;

-R48<17>je definisan kao gore ili je

(1) vodonik

(2) (CrC4)alkil; (1)R2<0>4S, R<21>48, R<22>48, R2348 i R2448 su svi vodonici sa R<22>48koji je a-vodonik ili /3-vodonik, ili alternativno (2) R2tl4g je vodonik, R<21>48i R<22>48celina formiraju drugu vezu valence iz C-9 i C-6a i R<23>4g i R<24>48celina formiraju drugu vezu valence iz C-8 i C- ili su svi 2 vodonika, ili alternativno (3) R<22>48, R<23>48i R<24>48su svi vodonik sa R<22>48koji je a-vodonik ili 0-vodonik i (a) R2048 i R<21>48celina su okso ili (b) R20^ je vodonik i R<21>48je hidroksi, a-hidroksi ili 0-hidroksi;

^gje

(1) -COOR'48u kojoj:

-R'4*je

(a) vodonik

(b) (C,-C12)alkil,

(c) (CrC10)cikloalkil,

(d) (C,-Cl2)aralkil,

(e) fenil eventualno supstituisan sa 1, 2, ili 3 hlora ili (C,-C3)alkilom,

(f) fenil supstituisan na poožaju para sa -NH-CO-R<25>«, -COR<26>48, -0-CO-R<24>48ili - CH = N-NH-CO-NH3 gde R2548 je metil, fenil, acetamidofenil, benzamidofenil ili amino; R"648 je metil ili fenil, -NH2ili metoksi; i R<24>48je fenil ili acetamidofenil, ili (g) farmaceutski/farmakološki prihvatljiv katjon;

(2) -CH2OH,

(3) -COL<4>48, gde

-L4« je

(a) amino formule -NR<2I>48R<22>48, u kojoj R<21>48i R<22>48su vodonik; (CrCu)alkil; (C3-CU))cikloalkil; (C?-C,2)aralkil; fenil eventualno supstituisan sa 1, 2 ili 3 hlora, sa (CrC3)alkila, sa hidroksi, sa karboksi, sa (C2-Cs)alkoksikarbonilom, ili sa nitro; (C2-C5)karboksialkil; (C2-C5)karbamoilalkil;(C2-C5)cijanoalkil;(C3-C6)acetilalkil;(C7-C11)benzoalkileventualnosupstituisan sa 1, 2 ili 3 hlora, (C,-C3)alkila, hidroksi, (CrC3)alkoksi, karboksi, (C2-C5)alkoksikarbonila ili nitro; piridil eventualno supstituisan sa 1, 2 ili 3 hlora, (C,-C3)alkila ili (C,-C3)alkoksi; (C6-C())piridilalkil eventualno supstituisan sa 1, 2 ili 3 hlora, (C,-C3)alkila, hidroksi, ili (Ct-C3)alkila; (CrQ)hidroksiaikil; (CrC4)dihidroksialkil; (CrC4)trihidroksialkil;

sa dodatnim ograničenjem da samo radikal iz R<21>48i R<22>48je razlika vodonika ili alkila,

(b) ciklični amin izabran iz grupe obrazovane od pirolidino, piperidino, morfolino. piperazino, heksametilenimino, pirolino, ili 3,4-didehidropiperidinila eventualno supstituisannog

sa 1 ili 2 (C,-C12)alkila,

(c) karbonilamino formule -NR<23>48COR<21>48u kojoj R234g je vodonik, ili (C,-C6)alkil i R<21>48je drugačiji od vodonika, a inače je definisan kao gore, (d) sulfonilamino formule -NR<23>48S02R<2>,48u kojoj R<21>4g i R<23>48su kako je definisano za (c), (4) -CH2NL<2>48L<3>48, gde L<2>48i L<3>48, isti ili različiti, su vodonik,ili (C,-C4)alkil, ili jedna od njihovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli kiseline kada X<l>4g je -CH2NL<2>48L<3>48, -Y'48 je trans-CH=CH-, cis-CH-CH-, -CH2CH2-, ili -C=C-;

-Z<l>48je

(1) -CH2-(CH2)f48-C(R248)2, gde:

-R<2>48je vodonik, ili fluoro i f48je 0, 1,2 ili 3

(2) trans-CH2-CH = CH-

(3) -(Ph)(CH2)g48- gde (Ph) je 1,2-, 1,3-, 1,4-fenilen, i g48 je 0, 1, 2 ili 3;

sa ograničenjem da

(1) R<15>48, R<16>48, R<17>48su svi vodonici kad -Z'48 je -(Ph)(CH2)g48-<i>

(2) Z'4g je (Ph)-(CH2)g48- samo ako R,<5>48je vodonik; takvi kako je opisano u GB 2070596.

XXXXIX Dipiramidol ili njegovi analozi izabrani u grupi pbrazovanoi od baznih supstituisanih

dipirimido-( 5. 4- d)- pirimida formule:

u kojoj od 2 do 4 supstituenata R^<1>, R49<2>, R^3, R^<4>su bazni delovi izabrani iz grupe obrazovane od amino, nižeg alkilamino, dialkilamino u kome alkil deo ima od 1 do 12 atoma ugljenika, mono-hidroksi (niži alkil)amino, di-(hidroksi niži alkil) alkilaino gde alkil deo ima od 1 do 12 atoma ugljenika, (alkoksi niži-alkil niži)-amino, alkenil niži-amino, cikloheksilamino, fenilamino, halofenilamino, nitrofenilamino, (niži alkoksifenil)amino, ((di-alkilamino niži)fenil)amino, benzilamino, semikarbazid, hidrazinil, gvanidin, etilenimino, piperidil, alkil niži-piperidil, alkoksi niži-piperidil, hidroksi-piperidil, pirolidil, alkil niži-pirolidil, alkoksi niži-pirolidil, hidroksipirolidil, morfolil, alkil niži-morfolil, alkoksi niži-morfolil, hidroksimorfolil, tetrahidropiridil, alkil niži-tetrahidropiridil, alkoksi niži-tetrahidropiridil, hidroksi-tetrah idropiridil, heksametilenimino, alki 1 niži-heksametilenimino, alkoksiniži-heksametilenim ino, hidroksi-heksametilenimino, tetrahidrohinolil, alkil niži-tetrahidrohinolil, alkoksi niži-tetrahidrohinolil, hidroksi-tetrahidrohinolil, piperazil, alkil niži-piperazil, alkoksi niži-piperazil, hidroksipiperazil, i N'-alkil niži-piperazil, i supstituenti koji ostaju R^<1>do R^<4>su izabrani iz grupe obrazovane od vodonika, halogena, hidroksi, merkapto, nižeg alkila, fenila,nižeg alkoksi, di-alkil niži-amino-alkoksi-niži, i alkil niži-tio, feniltio, benzil-tio, alkoksi niži-alkoksi, njihovih

netoksičnih soli alkalnih metala i njihovih netoksičnih adicinih soli sa kiselinom, takvi kako je opisano u US 3,031, 450.

L - Cilostazol ili jedan od njegovih analoga formule

u kojoj:

-R50' je atom vodonika, grupa nižeg alkoila, grupa nižeg alkenila, grupa nižeg alkanoila, grupa benzoila ili grupa fenilalkoila;

-R50<2>je atom vodonika, grupa nižeg alkoila ili grupa formule:

-Rs0<3>je grupa nižeg alkoila, grupa cikloalkila, grupa cikloalkoilalkoila, grupa cikloalkoilalkoila, grupa fenila ili grupa fenilalkila; -A50je grupa nižeg alkilena; -veza ugljenik-ugljenik iz položaja 3 i 4 strukture karbostirila je jednosruka ili dvostruka veza;

-i položaj grupe koji odgovara formuli:

na strukturi karbostirila je položaj 4, 5, 6, 7 ili 8 uz ograničenje da jedna grupa gornje formule može da bude spojena na čitavoj strukturi karbostirila, tako, kada RJ0<2>u položaju 4 je

položaji 5, 6, 7 ili 8 nisu takva grupa, grupa fenil od grupa benzoil, fenil-alkoil ili fenil ranije navedenih da mogu da budu jedan ili više supstituenata, takvi kako je opisano u BE 878.548.

Poželjni plateletni anti-agregacioni agensi su aspirin, tiklopidin, klopidogrel ili antagonisti glikoproteina Ilb/IIIa. Primetiće se ipak da korišćenje aspirina nije preporučljivo kod pacijenata koji su podvrgnuti postupku revaskularizacije takve kao angioplastni udar. Poželjni antagonisti glikoproteina Ilb/IIIa su: -etil N-(l-etoksikarbonilmetiI-piperidin-4-il)-N-(4-(4-((N-etoksikarbonilimino)(amino)-metil)-fenil)-tiazol-2-il)-3-arainopropionat, označen SR 121178A,

i njegove farmaceutski prihvatljive soli, i

N-(l-karboksimetil-piperidin-4-il0-N-(4-(4-((amino)(imino)metil)-fenil)-tiazol-2-il)-3-aminopropionska kiselina,

i njene farmaceutski prihvatljive soli, takve kao trihlorhidrat, označen SR 121566.

Formule od SR 121787 i SR 121566 su date niže:

Selektivni inhibitor faktora Xa, sam ili u kombinaciji sa plateletnim anti-agregacionim agensom, naročito je koristan za tretman ili profilaksu patoloških stanja takvih kao što su poremećaji kardiovaskularnog ili cerebrovaskularnog sistema kao tromboembolični poremećaji združeni sa aterosklerozom ili dijabetesom takvim kao nestbilna angina, cerebralni udar, restenoza posle angioplastie, endarektomija ili stavljanje metalnih endovaskularnih proteza, iii kaotromboembolični poremećaji združeni sa retrombozom posle trombolize, infarktom, ludilom ishemijskog porekla, obolenjima periferijskih arterija, usnim fibrilcaijama, ili još kod korišćenja vaskularnih proteza, aorto-koronarnih premošćenja ili prema stabilnom ii nestabilnom angina, ili još prema pacijentima tretiranim sa postupkom revaskularizacije sa rizicima tromboze koja sadrži udarne angioplastie, endovaskularne proteze, vaskularne proteze, aorto-koronarna premošćenja.

Kao primeri farmaceutski prihvatljivih organskih sloi. mogu se navesti oksalat, maleat, fumarat, metansulfonat, benzoat, askorbat, pamoat, sukcinat, heksamat, bismetilensalicilat, etandisulfonat, aceat, propionat, tartrat, salicilat, citrat, glukonat, laktat, malat, cinamat, mandelat, citrakonat, aspargat, palmitat, stearat, itakonat, glikolat, p-aminobenzoat, glutamat, benzensulfonat i teofilin acetat isto kao soli formirane od kiseline amina kiseline takve kao lizin ili histidin soli.

Kao primeri farmaceutski prihvatljivih neorganskih sloi, mogu se navesti hlorhidrat, bromhidrat, sulfat, sulfamat, fosfat i nitrat.

Neutralizacija aktivnog faktora X (Xa) (sa antitrombinom IH) može da bude katalizovana sa pentasaharidom (PS) takvim kao što je heparin male molekulske mase. Suprotono heparinu male molekulske mase, pentasaharid je potpuno lišen aktivnosti na trombin. Sa druge strane, pentasaharid modifikuje malo testove hemostaze i naročito test "vreme aktivnog sefalina" ili "vreme delimično aktivnog tromboplastina" (APTT) na ljudskoj plazmi i suprotno heparinu, ne pojačava plteletnu agregaciju iazavanu sa kolagenom.

Ipak, antitrombotski efekti pentasaharida pokazani su posle intravenskog unošenja (i.v.) ili podkožno (s.c.) u raznim modelima životinja sa raznim tipovima izazvanih tromboza (model venske staze kod pacova, model arterijskog šanta kod pacova, model Wessler-ov kod kunića)

(Hobellen PMJ et al, Tromb. & Haemost., 1996, 63(2), 265-270 et Amar J. et al, Br. J. Haermatol., 1990, 76, 94-100). Što se tiče rizika krvarenja, gubitak krvi sa jakom dozom PS testiranog na pacovima (21.7 mg/kg) je identičan onom sa 200 jedinica anti Xa/kg heparina, što pokazuje da PS povećava samo malo gubitak krvi u poređenju sa standradnim heparinom ili

HBPM.

Da bi ilustrovali pronalazak i u vidu primera, niže su dati rezultati dobijenih ispitivanja jačanja antitrombostkog efekta kod kunića sa ko-unošenjem selektivnog faktora Xa i anti-plateletnog agregacionog agensa. Kao selektivni inhibitor faktora Xa SR 90107/ORG 31540 (ili PS) je izabran plateletni anti-agregacioni agens je izabran između antagonista glikoproteina Ilb/IIIa, i to SR 121787A.

Cilj ovog testa je bio dakle da se odrede antitrombotski efekti arterija sa ko-unošenjem anti Xa, pentasaharida SR 90107/ORG 31540 i antagonista receptora GPIIb/IIIa, SR 121787A.

Korišćeni su mužjaci kunića Nevv-Zealand telesne mase 2,7 do 3 kg obezbeđeni od uzgoja Lago (Francuska). Oni su smešteni pod standradnim uslovima.

Formiranje tromba je izazvano sa spoljnjom električnom stimulacijom leve vratne arterije prema postupku Hladovec I, e. al,{ Experimemalarterial thrombosis iit rals with continuous registration,Thromb. Diathes. Haemor. 1971; 26: 407-410). Kunići su podvrgnuti anesteziji sa pentobarbitalom sa dozom ođ 30 mg/kg iv. Deo leve vratne arterije je izložen i izolovan sa delom izloatorskog filma. Elektrode su umetnute ispod arterije. Delimično suženje koje je izazvalo redukciju od 20% kapaciteta realizovano je na arteriji. Ova je tada stimulisana pomoću struje od 2,5 raA obezbeđene iz stimulatora sa konstantnom strujom za vreme 3 minuta. Trombotska okluzija je pocenjivana sa kontinualnim merenjem kapaciteta krvi u vratnoj arteriji pomoću elektromagnetnog merača kapaciteta NARCO. Ovo merenje je realizovano za vreme perioda posmatranja od 45 minuta.

Za tretman, rastvori SR 90107/ORG 31540 i SR 121787A su pripremani neposredno pre korišćenja u slanom rastvoru. Rastvori SR 90107/ORG 31540 su ubrizgani pomoćui. v.5 minuta pre izazivanja tromboze u zapremini od l ml/kg. SR 121787A je unet oralnim putem 2 sata pre toga.

Rezultati su računati i izraženi kao % redukcije kapaciteta krvi u raznim vremenima u odnosu na vreme 0. Oni su grupisani na slici 1.

Kod kontrolnih životinja, kapacitet je progresivno redukovanođ 20,9±2,1 do 3,8+2,5 ml/min (n = 8: prosečno za 8 životinja) u 15 minuta i 1,5+.1,4 ml/min u 20 min. To se održavalo zatim na ovom nivou do 45 minuta. SR 90107/ORG 31540. u dozi od 300 nmol/kg, nije imao nikakav uticaj na ovo smanjenje kapaciteta. 600 nmol/kg SR 90107/ORG 31540 redukovalo je malo ali ne značajno.

SR 121787A unet 2 sata ranije kao sam aktivni sastojak, u oralnoj dozi od 10 mg/kg nije mođifikovao značajno razvoj kapaciteta vratne arterije dok je 20 mg/kg inhibiralo skoro potpuno pad ovog poslednjeg.

Ko-unošenje pentasaharida SR 90107/ORG 31540 i antagonista receptora GPHb/HIa SR 121787A, u dozama koje su posebno bile neaktivne (respektivno 300 nmol/kgi. v.10 mg/kgp o ),potpuno štiti protiv redukcije kapaciteta i dakle protiv arterijske tromboze tako izazvane

Nikakav toksikološki efekat SR 90107/ORG 31540 nije primećen na nekoliko vrsta životinja što se tiče ovoga, i što se tiče testirane koncentracije u podesnim ispitivanjima toksičnosti i ponovljenim doziranjima (u jednom periodu od 4 sedmica sa do 10 mg/kg potkožno). SR 90107/ORG 31540 nije bio mutogen u testu AMES, ili u testu oporavka ADN.

Tako, korišćenje direktno selektivnog inhibitora ili indirektno selektivnog inhibitora faktora Xa. takvog kao oligosaharid, samog ili u spoju sa plateletnim anti-agregacionim agensom je naročito je koristan za patološka stanja takvih kao poremećaji kardiovaskularnog i cerebrovaskularnog sistema kao tromboembolični poremećaji združeni sa aterosklerozom ili dijabetesom takvim kao nestabilna angina, cerebralni udar, restenoza posle angioplastie, enđarektomija ili stavljanje metalnih endovaskularnih proteza, ili kao tromboembolični poremećaji združeni sa retrombozom posle trombolize, infarktom, ludilom ishemijskog porekla, obolenjima periferijskih arterija, ušnim fibrilcaijama, ili još kod korišćenja vaskularnih proteza, aorto-koronarnih premošćenja ili prema stabilnoj ilinestabilnoj angini, ili još prema pacijentima tretiranim sa postupkom revaskularizacije sa rizicima tromboze koja sadrži udarne angioplastije, endovaskularne proteze, vaskularne proteze, aorto-koronarna premošćenja.

Sa druge strane, korišenje direktno selektivnog inhibitora faktorA Xa, takvog kao DX-9065a ili idirektno selektivnog inhibitora faktora Xa, takvog kao oligosaharid, samog ili u spoju sa plateletnim anti-agregacionim agensima, ne povećava hemoragijski rizik.

Kombinacija direktnog selektivnog inhibitora faktorA Xa, takvog kao DX-9065a ili indirektnog selektivnog inhibitora faktora Xa, takvog kao oligosaharid i plateletni anti-agregacioni agens mogu da budu formulisani u farmaceutskim preparatima koji mogu da koriste oralnim ili parenteralnim putem, naročito potkožno, u obliku smeše sa klasičnim farmaceutskim ekscipijentima.

Tako, prema drugom od svojig odlika, pronalazak se odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže jedan ili više direktnih selektivnih inhibitora ili indirektnih selektivnih faktora Xa koji deluju preko antitrombina III u kombinaciji sa jednim ili više jedinjenja sa anti-plateletnom agregacionom aktivnošću, i po izboru jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.

Poželjni farmaceutski preparati iz pronalaska sadrže antagonist glikoproteina Ilb/IIIa takav kao plateletni anti-agregacioni agens i metil 0-(2-deoksi-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-sulfo-a-D-gklukopiranosil0-(l->4)-O-(/3-D-glikopiranosilironska kiselina)-(l->4)-0-(2-deoksi-2-sulfoamino-3,6-di-0-sulfo-a-D-glikopiranosil-(l->4)-0-(2-0-sulfo-a-L-idopiranosilironska kiselina)-(l >4)-2-deoksi-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glikopiranosid čiji anjon ima strukturu (B)

ili jednu njihovih od farmaceutski prihvatljivih soli, kao selektivni inhibitor indirektni faktora Xa.

Druga poželjna grupa farmaceutskih preparata je obrazovana od preparata koji sadrže metil 0-(2-deoksi-2-sulfoamino-6-0-sulfo-o:-D-glikopranosil)-(l - > 4)-0-(/3-D-glikopiranosilironska kiselina)-(1 - > 4)-0-(2-deoksi-2-sulfoamino-3,6-di-0-sulfo-a-D-glikopiranosilil-( 1- > 4)-0-(2-0-sulfo-a-L-idopiranosilironska kiselina)-(l- > 4)-2-deoksi-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glikopiranosid čiji anjon ima strukturu (B)

iii jednu od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao selektivni inhibitor indirektni faktora Xa, i, aspirin, kao plateletni anti-agregacioni agens.

Farmaceutski preparati, koji su predmet ovog pronalaska su poželjno obezbedeni u obliku jedinica doziranja koje sadrže predodređenu količinu aktivnih sastojaka, kako je niže precizirano. Oblici jedinica unošenja oralnim putem obuhvataju pilule, gelove, praškove, granule, mikrogranule.

Plateletni anti-agregacioni agens može takođe da bude formulisana prema postupcima dobro poznatim stručnjaku. Isto je za selektivni ihnibitor faktora Xa.

U formulaciji kombinacija aktivnih sastojaka za dobiajnje farmaceutskih preparata prema ovom pronalasku, priroda aktivnih sastojaka koje ulaze u kombinaciju će da bude uzimana u obzir.

Tako, kada selektivni inhibitor faktora Xa je oligosaharid, ovaj se poželjno koristi u obliku adicione soli u preparatu, na primer u obliku natrijumove soli.

Posebno, oiigosaharidi u obliku njihovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, hemijski nisu kompatibilni sa plateletnim anti-agregacionim agensima. Ipak, neki od ovih poslednjih se takođe koriste u obliku adicionih soli kiseline. Iz ovog razloga, poželjno je držati aktivne sastojke odvojene prema tehnikama koje su dobro poznate u literaturi.

Farmaceutski preparati iz ovog pronalaska posebno su podesni u tretmanu ili profilaksi patoloških stanja takvih kao poremećaji kardiovaskularnog i cerebrovaskularnog sistema kao tromboembolični poremećaji združeni sa aterosklerozom ili dijabetesom takvim kao nestabilna angina, cerebralni udar, restenoza posle angioplastie, endarektomija ili stavljanje metalnih endovaskularnih proteza, ili kao tromboembolični poremećaji združeni sa retrombozom posle trombolize, infarktom, ludilom ishemijskog porekla, obolenjima periferijskih arterija, ušnim fibrilcaijama, ili još kod korišćenja vaskularnih proteza, aorto-koronarnih premošćenja ili prema stabilnom ili nestabilnom anginom, ili još prema pacijentima tretiranim sa postupkom revaskularizacije sa rizicima tromboze koja sadrži udarne angioplastie, endovaskularne proteze, vaskularne proteze, aorto-koronarna premošćenja.

Kombinacije prema pronalasku mogu da budu formulisane u farmaceutske preparate za unošenje u sisare, uključujući čoveka, za tretman rečenih obolenja.

Kombinacije prema pronalasku mogu da se koriste u dnevnim dozama selektivnog inhibitora faktora Xa ili anti-plateletnog agregacionog agensa od 0,1 do 100 mg po kilogramu telesne mase sisara koji se tretira.

Kod ljudi, doza može da varira za svaki od sastojaka od 1 do 500 mg dnevno, prema starosti subjekta koji se tretira ili tipu tretmana: profilaktički ili lekovit. Poželjno, pentasaharid se unosi u dozama sadržanim iz 0.30 i 30 mg po pacijentu i po danu.

U famaceutskim preparatima iz ovog pronalaska, aktivni sastojci su generalno formulisani u jedinicama doziranja koje sadrže od 0.1 do 50 mg rečene aktivnog sastojka po jedinici doziranja.

Preparati iz pronalaska su realizovani na način da mogu da se unose digestivnim ili parenteralnim putem i predstavljeni su u raznim oblicima, takvim kao na primer, rastvori ubrizgavajući ili pitki, šećerom obložene tablete, glatke tablete ili želaniske kapsule. Ubrizgavajući rastvori su farmaceutski poželjni oblici.

U farmaceutskim preparatima iz ovog pronalaska za unošenje oralno, podjezično, potkožno, intramusularno, intravensko, transdermalno, transmukozno, lokalno ili rektalno, aktivni sastojak može da se unosi u obliku smeše sa klasičnim farmaceutskim nosačima, u životinjiska ili ljudska bića. Oblici podesnih jedinica unošenja sadrže oblike za oralni put takve kao tablete, želatinske kapsule, prahove, granule i oralni rastvori ili suspenzije, oblike za podjezično i usno unošenje, oblike potkožnog unošenja, intramuskularnog, intravenskog, intranosnog ili intraokularnog i oblike rektalnog unošenja.

Kada se dobija čvrst preparat u obliku tableta, meša se aktivni sastojak sa farmaceutskim nosačem takvim kao želatin, škrob, laktoza, magnezijum stearat, talk, arabijska guma i slično.

Tablete mogu da budu prevučene sa saharozom ili sa drugim odgovarajućim materjalima ili mogu da budu tretirane na takav način da imaju produženu ili odloženu aktivnost i tako da neprekidno oslobađaju predodređenu količinu aktivnog sastojka.

Preparat želtainskih kapsula se dobija pomoću mešanja aktivnog sastojka sa razbiaživačem i pomoću sipanja dobijene smeše u mekane ili tvrde želatinske kapsule.

Vodeno dispergovani prahovi ili granle mogu da sadrže aktivni sastojak u obliku smeše sa agensima disperzije ili agensima kvašenja, ili agensima za pravljenje suspenzije, kao polivinilpirolidon, isto kao sa zaslađivačima ili sa korektorima ukusa.

Za rektalno unošenje, pribegava se supozitorijama koje su dobijene sa vezujućim agensima koji se tope na rektalnoj temperaturi, na primer kakao buter ili polietilenglikoli.

Za unošenje parenteralno, intranosno ili intraokularno, koriste se vodene suspenzije, izotonični slani rastvori ili sterilni i ubrizgavajući rastvori koji sadrže farmakološki kompatibilne dispergujuće agense i/ili agense kvašenja, na primer, propilenglikol ili butilen glikol.

Za transmukozno unošenje, aktivni sastojci mogu se formulisati u prisustvu promotora takvog kao bilerna so, hidrofilni polimer takav kao, na primer, hidropropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietilceluloza, etilceluloza, karboksimetilceluloza, dekstran, polivinilpirolidon, pektini, amidoni, želatin, kazein, akrilne kiseline, akrilni estri i nihovi kopolimeri, polimeri ili kopolimeri vinila, vinilski alkoholi, alkoksipolimeri, polimeri oksida polietilena, polietri ili njihova smeša.

Aktivni sastojci mogu se takođe formulisati u obliku mikrokapsula, eventualno sa jednim ili više nosača ili aditiva.

Aktivni sastojci mogu se takođe predstaviti u obliku kompleksa sa ciklodekstrinom, na primer, a-, j3-, ili7-ciklodekstrin. 2-hidroksipropil-0-ciklodekstrin ili metil-jS-ciklodekstrin.

Jedan od aktivnih sastojaka, na primer, oligosaharid inhibitor faktora Xa, može se takođe oslobađati sa balonom koji ga sadrži ili sa endovaskularnim ekspenserom koji je uveden u krvne sudove. Tako da se ne utiče na famakološku efikasnost aktivnog sastojka.

Poželjno, selektivni inhibitor faktora Xa se primenjuje pomoću intravenskog i podkožnog puta.

U terapeutskim kombinacijama prema predmetnom pronalasku, farmaceutski oblici poželjno sadrže 8 do 30 mg selektivnog inhibitora faktora Xa i 10 do 200 mg anti-plateletnog agregacionog jedinjenja.

Kombinacija od 15 do 25 mg selektivnog ihibitora faktora Xa i od 10 do 30 mg anti-plateletnog agregacionog agensa je naročito poželjna. Još bolje, farmaceutski oblici iz ovog pronalaska sadrže 20 mg pentasaharida selektivnig inhibitora faktora Xa i 20 mg anti-plateletnog agregacionog agensa.

Claims (6)

1. Primena oligosaharida koji je indirektan inhibitor faktora Xa koji deluje via antitrombina II u kombinaciji sa jednim ili više jedinjenja sa anti-plateletnom agregacionom aktivnošću antagonizirajući glikoprotein Ilb/IIIa odabran od: • Etil N-(l-etiloksikarbonilmetilpiperidin-4-il)-N-{4[4-{N-etoksikarbonilimino)(amino)metil} fenil]tiazol-2-il} -3-aminopropionata, • N-(l -karbooksimetilpperidin-4-il)-N {4-[4-{(amino)-(imino)metil}fenil]tiazol-2- il}-3-aminopropionske kiseline, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, za dobijanje lekova namenjenih za prevenciju i lečenje tromboemboličnih arterijskih oboljenja.

2. Primena prema zahtevu 1, naznačena time, što indirektan inhibitor faktora Xa je metil 0-(2-dezoksi-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glukopiranozil)-(l-*4)-0-(P-D-glukopiranoziluronska kiselina)-( 1 —»4)-0-(2-dezoksi-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-a-D-glukopiranzil(l—^4)-0-(2-0-sulfo-a-L-idopiranozilsiluronskakiselina)-(l-*4)-2-dezoksi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glukopiranozid čiji anjon ima strukturu B: ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

3. Primena prema zahtevima 1 ili 2, naznačena time, štoantagonist glikoproteina Iib/IIIa je etil N-(l-etoksikarbonilmetilpiperidin-4-il)-N-{4-[4-{(N-etoksikarbonilimino)(amino)-metil}fenil]-tiazol-2-il}-3-aminopropionat ili N-(l-karboksimetilpiperidin-4-il)-N-{4-[4-{(amino)(imino)metil}fenil]tiazol-2-il}-3-aminopropionska kiselina trihidrohlorid.

4. Farmaceutske kompozicije koje sadrže oligosaharid koji je indirektan inhibitor faktora Xa via antitrombina III u kombinaciji sa jednim ili više jedinjenja sa anti-plateletnom agregacionom aktivnošću antagonizirajućeg glikoproteina Ilb/IIIa, odabranim od: • EtilN-(l-etoksikarbonilmetilpiperidin-4-il)-N-{4-[4-{(N-etoksikarbonilimino)-(amino)meti 1} fenil] -tiazol-2-i 1} -3 -aminopropionat, • N-( 1 -karboksimetilpiperidin-4-il)-N-{4-[4- {(amino)-(imino)metil} fneil]tiazol-2-il}-3-aminopropionska kiselina i njihove farmacautski prihvatljive soli i po potrebi jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.

5. Farmaceutske kompozicije prema zahtevu 4, naznačene time, što sadrže metil 0-(2-dezoksi-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glukopiranozil)-(l-^4)-0-(p-D-glukopiranoziluronska kiselina-( 1 -^4)-0-(2-dezoksi-2-sulfoamino-3,6-di-0-sulfo-a-D-glukopiranozil-(l —>4)-0-(2-O-sulfo-a-L-idopiranozil-uronska kiselina)-(l—>4)-2-dezoksi-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glukopiranozid čiji anjon ima strukturu (B) Ili jednu od njegovih farmaceutski prihvatljive soli, kao indirektni inhibitori faktora Xa.

6. Primena prema zahetvu 1, naznačena time, što je dati lek aktivan za patološka stanja poput bolesti kardiovaskularnog ili cerebrovaskularnog sistema kao što su tromboembolične bolesti praćene aterosklerozom ili dijabetesom , poput nestabilne angine, cerebralnog napada, restenoze posle angioplastike, endarterektomije ili podešavanja metalne endovaskularne proteze, ili popu tromboemboličkih bolesti povezanih sa retrombozom nakon trombolize, sa infrakcijom, sa demencijom ishemijskog porekla, sa perifernim arterisjkim bolestima, sa hemodijalizom, sa arterijskom fibrilacijom ili tokom primene vaskularne proteze, aortokoronarnog bajpasa ili za stabilnu ili nestabilnu anginu, ili za pacijente pod rizikom od tromboze, a koji su lečeni postupkom revaskularizacije uključujući perkutanu angiplastiku, endovaskularne proteze, vaskularne proteze, aortokoronarne bajpasove.