SK286311B6 - Use of an indirect inhibitor of factor Xa in combination with a compound with anti-platelet aggregation activity and pharmaceutical compositions comprising said agents - Google Patents

Use of an indirect inhibitor of factor Xa in combination with a compound with anti-platelet aggregation activity and pharmaceutical compositions comprising said agents Download PDF

Info

Publication number
SK286311B6
SK286311B6 SK1709-99A SK170999A SK286311B6 SK 286311 B6 SK286311 B6 SK 286311B6 SK 170999 A SK170999 A SK 170999A SK 286311 B6 SK286311 B6 SK 286311B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
sulfo
methyl
deoxy
platelet aggregation
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
SK1709-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK170999A3 (en
Inventor
Andre Bernat
Jean-Marc Herbert
Maurice Petitou
Amsterdam Ronald Van
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of SK170999A3 publication Critical patent/SK170999A3/sk
Publication of SK286311B6 publication Critical patent/SK286311B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7024—Esters of saccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka použitia nepriameho selektívneho inhibítora faktora Xa, ktorý pôsobí prostredníctvom antitrombínu III, v kombinácii so zlúčeninou aktívnou proti zhlukovaniu krvných doštičiek, ktoré sú aktívne pri cievnych tromboembolických ochoreniach.
Predmetom podľa predkladaného vynálezu sú aj farmaceutické kompozície obsahujúce kombináciu antitrombotickej zložky a zložky, ktorá je aktívna proti zhlukovaniu krvných doštičiek. Aktívne zložky tvoriace kombináciu sú prítomné vo voľnom stave alebo vo forme jednej z farmaceutický prijateľných solí.
Doterajší stav techniky
V poslednom desaťročí sa venovala veľká pozornosť štúdiu úlohy, ktorú zohrávajú krvné doštičky pri vývoji ochorení spojených s aterosklerózou (infarkt myokardu, angína, mozgové cievne príhody, cievne ochorenie dolných končatín a podobne). Ďalej dobre známa úloha procesu zrážanlivosti krvi pri arteriálnej trombóze umožnila vývoj mnohých liečiv, ktoré inhibujú rôzne zrážacie enzýmy. Objav základnej úlohy trombínu a faktora Xa pri trombotickom procese viedlo k použitiu antikoagulantov, pri ktorých sa predpokladá, že budú pôsobiť preventívne a liečebne pri arteriálnej trombóze.
Spomedzi dostupných antikoagulantov je výhodným liečivom pri prevencii a liečení tromboembolických ochorení heparín.
Heparín katalyzuje najmä prostredníctvom antitrombínu III (AT III) inhibíciu dvoch enzýmov, ktoré sú zahrnuté v kaskáde zrážania krvi, najmä faktor Xa a faktor Ha (alebo trombín). Vzájomná dôležitosť týchto dvoch aktivít vzhľadom na celkovú aktivitu heparínu zostáva neznáma. Prostriedky heparínu s nízkou molárnou hmotnosťou (LMWH) obsahujú reťazce obsahujúce 4 až 30 monosacharidov, ktoré pôsobia ako heparín na faktor Xa a na trombín, ale ktoré sú selektívnejšie pre faktor Xa než pre trombín. Napriek tomuto rozdielnemu profilu biologickej aktivity má heparín s nízkou molámou hmotnosťou antitrombotický účinok, čo sa demonštrovalo pri štúdiách na zvieratách a pacientoch trpiacich tromboembolickými ochoreniami alebo pri nebezpečí vzniku trombu (Hirsch J. a koľ, J. Thromb. Hemost., 1987, Leuven, Belgium Leuven University Press, 325 - 348).
Na rozdiel od heparínu a LMWH majú niektoré syntetické oligosacharidy, najmä tie, ktoré sa opisujú v EP 84 999, vlastnosti umožňujúce, selektívnu inhibíciu faktora Xa prostredníctvom antitrombínu III, ale nemajú žiadnu aktivitu vzhľadom na trombín. Tieto syntetické oligosacharidy, ktoré zodpovedajú väzbovej doméne antitrombínu (ABD) heparínu, sú známe a vyznačujú sa antitrombotickou aktivitou pri cievnej trombóze. Tieto zlúčeniny sa opisujú v EP 529 715 a EP 621 282.
Účinnosť týchto oligosacharidov pri prevencii arteriálnej trombózy bola veľmi nepravdepodobná vzhľadom na neschopnosť inhibovať trombín.
Dlhší čas je však z literatúry známe, že trombín zohráva kľúčovú úlohu pri arteriálnej trombóze, čo sa aj potvrdilo pomocou pokusov uskutočnených len nedávno (Harker L. A., Blood, 1991, 77, 1006 - 1012). Inhibítory trombínu preto poskytujú účinný spôsob prevencie alebo potlačenia tohto typu trombózy.
Pri porovnaní účinnosti heparínu s účinnosťou priamych inhibítorov trombínu (priamy inhibítor znamená inhibítor, ktorý inhibuje trombín bez nutnosti AT III) sa pozorovalo, že sú pri prevencii a liečení arteriálnej trombózy oveľa účinnejšie než heparín (Artheriosclerosis and thrombosis, 1992, 12, 879-885, J. Am. Coll. Cardiol., 1994, 23, 993-1003). Dôvodom pre túto stratu účinnosti je skutočnosť, že komplex heparín/AT III nemôže z dôvodu stérického bránenia inhibovať trombín pri vzniku trombu v prípade krvných doštičiek, čím vzniká trombus krvných doštičiek.
Nízka aktivita heparínu oproti priamym inhibítorom je preto spojená s nutnosťou použitia AT III. Toto vysvetlenie je ďalej podporené nedávnym zistením, že priame inhibítory faktora Xa, ktoré pôsobia bez AT III, sú účinné aj na zvieracom modeli arteriálnej trombózy (Circulation, 1991, 84,1741-1748).
Dalo by sa očakávať, že zlúčenina, ktorá na jednej strane pôsobí cez AT III, a na druhej strane neinhibuje trombín, nie je aktívna pri arteriálnej trombóze.
Podľa predkladaného vynálezu sa prekvapivo zistilo, že nepriamy selektívny inhibítor faktora Xa v kombinácii so zlúčeninou s aktivitou proti zhlukovaniu krvných doštičiek, sa môže použiť pri liečení tromboembolických ochorení arteriálneho pôvodu.
Hoci je známe, že činidlá proti faktoru Xa a činidlá proti zhlukovaniu krvných doštičiek pôsobia pomocou dvoch rôznych mechanizmov, kombinácia alebo spojenie týchto produktov na použitie pri arteriálnych tromboembolických ochoreniach sa nikdy neštudovala.
Podstata vynálezu
Jedným z predmetov podľa predkladaného vynálezu je teda použitie nepriameho selektívneho inhibítora faktora Xa v kombinácii s jednou alebo viacerými zlúčeninami s aktivitou proti zhlukovaniu krvných doštičiek na prípravu liečiv určených na prevenciu a liečenie tromboembolických ochorení arteriálneho pôvodu.
Podľa predkladaného vynálezu selektívny inhibítor faktora Xa znamená zlúčeninu schopnú selektívne inhibovať faktor Xa pomocou antitrombínu III (AT III), ktorá sa však nevyznačuje významnou aktivitou vzhľadom na trombín.
Podľa ďalšieho uskutočnenia je predmetom podľa predkladaného vynálezu aj použitie selektívneho inhibítora faktora Xa, ktorý pôsobí cez AT III v kombinácii so zlúčeninou aktívnou proti zhlukovaniu krvných doštičiek, na prípravu liečiv určených na liečenie tromboembolických ochorení arteriálneho pôvodu.
Medzi nepriame selektívne inhibítory faktora Xa a výhodne syntetické oligosacharidy patria pentasacharidy, ako sú tie, ktoré sa nárokujú v patentoch EP 84 999 a US 5,378,829.
Obzvlášť výhodnými pentasacharidmi sú najmä: metyl-0-(2-deoxy-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glukopyranozyl)-(l->4)-0-(P-D-glukopyranozylurónová) kyselina)-( 1 ->4)-O-(2-deoxy-2 -sulfoamino-3,6-di-0-sulfo-a-D-glukopyranozyl-( 1 -^4)-O-(2-O-sulfo-a-L-idopyranozylurónová kyselina)-(l->4)-2-deoxy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glukopyranozid, ktorého anión má štruktúru B
a jeho farmaceutický prijateľné soli, najmä dekasodná soľ, známa pod kódovým označením SR 90107/ORG 31540, ktorá sa opisuje v „Chemical Synthesis to Glycoaminoglycans“, dodatok k Náture, 1991, 350, 30-33 ďalej označovaná ako “PS”;
metyl-0-(3,4-di-0-metyl-2,6-di-0-sulfo-ci-D-glukopyranozyl)-(l->4)-0-(3-0-inetyl-2-0-sulfo-P-D-glukopyranozylurónová kyselina)-( 1 ->4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-3-D-glukopyianozyl)-( 1 —>4)-O-(3-O-metyl-2-O-sulfo-a-L-idopyranozylurónová kyselina)-(l->4)-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranozid, známy pod kódovým označením SANORG 32701, ktorého anión má štruktúru C
a jeho farmaceutický prijateľné soli, najmä dodekasodná soľ, ktorá sa opisuje v US 5,378,829; metyl-0-(2.3,4-tn-0-metyl-6-0-sulfo-a-D-glukopyranozyl)-(l->4)-0-(2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranozylurónová kyselina)-(l->4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranozyl)-(1 —>4)-O-(2,3-di-O-metyl-a-L-idopyranozylurónová kyselina)-(l->4)-0-2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranozid, známy pod kódovým označením SALVORG 34006, ktorého anión má štruktúru D
a jeho farmaceutický prijateľné soli, najmä jeho nonasodná soľ, ktorá sa takisto opisuje v US 5,378,829.
Zlúčenina vzorca (B), výhodne vo forme dekasodnej soli, je predmetom výhodného použitia podľa predkladaného vynálezu a je aj výborným antitrombotikom pre farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu v kombinácii s činidlom proti zhlukovaniu krvných doštičiek.
Činidlá proti zhlukovaniu krvných doštičiek sú výhodne vybrané zo skupiny, ktorú tvorí skupina XXXVIII uvedená v ďalšej časti opisu:
XXXVIII - SR 121787A alebo jeho analógy všeobecného vzorca (XXXVIII) (XXXVIII),
kde
- R38' je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti a v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka alebo karboxyalkylová skupina, kde alkylová časť obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka;
- A38 je buď metylénová skupina prípadne mono- alebo disubstituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 5 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkoxylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, alkoxykarbonylalkylovou skupinou obsahujúcou v alkoxylovej časti a v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, karboxyalkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, fenylovou skupinou alebo benzylovou skupinou nesubstituovanou alebo substituovanou na aromatickom kruhu alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 5 atómov uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 5 atómov uhlíka, hydroxylovou skupinou, atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou, pyridylovou skupinou alebo etylénovou skupinou;
- R38 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, arylová skupina alebo arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti I až 5 atómov uhlíka prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 5 atómov uhlíka;
- Y38 je atóm vodíka, skupina -COOR38 2, kde R382 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, arylová skupina alebo arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 5 atómov uhlíka, skupina -COR383, kde R38 3 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, alebo jedna z ich solí, ako sa opisuje v EP 719 775.
Použiteľnými činidlami proti zhlukovaniu krvných doštičiek sú:
etyl-N-( 1 -etoxykarbonylmetylpiperidin-4-yl)-N- {4 - [4-( {N-etoxy-karbonylimino)(amino)metyl} fenyljtiazol2-yl]-3-aminopropionát, označovaný ako SR 121787A a jeho farmaceutický prijateľné soli, a kyselina N-(l-karboxymetylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-{(amino)(imino)metyl}fenyl]tiazol-2-yl}-3-propiónová, a jej farmaceutický prijateľné soli, ako je trihydrochlorid označovaný ako SR 121566.
Vzorce SR 121787 a SR 121566 sú nasledovné:
ch2ch2cooc2h5
o nh2
SR 121787
nh2
SR 121556
Selektívny inhibítor faktora Xa v kombinácii s činidlom proti zhlukovaniu krvných doštičiek je obzvlášť vhodný na liečenie alebo profylaxiu patologických stavov, ako sú ochorenia kardiovaskulárneho alebo cerebrovaskulámeho, ako sú tromboembolické poruchy spojené s aterosklerózou alebo s diabetom, ako je nesta4
SK 286311 Β6 bilná angína, mozgová mŕtvica, restenóza nasledujúca po angioplastike, endarterektómia alebo upevňovanie kovovej endovaskulámej protézy, alebo ako sú tromboembolické poruchy spojené s retrombózou po trombolýze, s infarktom, demenciou ischemického pôvodu, ochoreniami periférnych ciev, hemodialýzou, fibriláciou siení alebo počas použitia cievnych protéz, aortokoronámych bypassov alebo pri stabilnej alebo nestabilnej angíne alebo u pacientov liečených pomocou revaskularizačnej procedúry pri nebezpečí trombózy vrátane perkutánnej angioplastiky, endovaskulámych protéz, cievnych protéz, aortokoronámych bypassov.
Ako príklady farmaceutický prijateľných organických solí sa dajú uviesť oxalát, maleát, fumarát, metánsulfonát, benzoát, askorbát, pamiát, sukcinát, hexamát, bismetylénsalicylát, etándisulfonát, acetát, propionát, tartarát, salicylát, citrát, glukonát, laktát, malát, cinamát, mandelát, citrakonát, aspargát, palmitát, stearát, itakonát, glykolát, />-aminobenzoát, glutamát, benzénsulfonát a teofilínacetát, ako aj soli vzniknuté z aminokyselín, ako sú soli lyzínu a histidínu.
Ako príklady farmaceutický prijateľných anorganických solí sa dajú uviesť hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, sulfamát, fosfát a nitrát.
Neutralizácia aktivovaného faktora X (Xa) (pomocou antitrombínu III) sa môže katalyzovať pentasacharidom (PS), ako je heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou. Na rozdiel od heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou, pentasacharidu úplne chýba aktivovaný trombín. Okrem toho pentasacharid významne upravuje hemostatický test a najmä test doby čiastočnej aktivácie tromboplastínu (APTT) na ľudskej plazme a na rozdiel od heparínu nezosilňuje ADP alebo zhlukovanie krvných doštičiek vyvolané kolagénom.
Antitrombotické účinky pentasacharidu sa demonštrovali po vnútrožilovom (i.v.) a podkožnom (s.c.) podávaní na rôznych zvieracích modeloch pri rôznych typoch indukovanej trombózy (model žilových stáz u potkanov, arteriovenózny „shunt“ model u potkanov, Wesslerov model u potkanov) (Hobellen P. M. J. a kol., Tromb. & Haemost., 1996, 63(2), 265-270 a Amar J. a kol., Br. J. Haematol., 1990, 76, 94-100). Pokiaľ ide o nebezpečenstvo krvácania, strata krvi pri vysokých dávkach PS pri testovaní u potkanov (21,7 mg/kg) je rovnaká, ako sa pozorovalo pri 200 jednotkách anti-Xa/kg heparínu, čo naznačuje, že PS iba mierne zvyšuje stratu krvi v porovnaní so štandardným heparínom alebo LMWH.
Použitie nepriameho selektívneho inhibítora faktora Xa, ako je oligosacharid, v kombinácii s činidlom proti zhlukovaniu krvných doštičiek je obzvlášť výhodné pre patologické stavy, ako sú ochorenia kardiovaskulárneho a mozgovo cievneho systému, ako sú tromboembolické poruchy spojené s aterosklerózou alebo s diabetom, ako je nestabilná angína, mozgová mŕtvica, restenóza po angioplastike, enarektómia alebo upevňovanie kovových endovaskulámych protéz, alebo ako sú tromboembolické ochorenia spojené s retrombózou nasledujúcej po trombolýze, s infarktom, demenciou ischemického pôvodu, s periférnymi arteriálnymi ochoreniami, s hemodialýzou, s fibriláciou siení alebo počas použitia cievnych protéz alebo aortokoronámeho bypassu alebo pri stabilnej alebo nestabilnej angíne alebo pre pacientov liečených pomocou revaskularizačnej procedúry pri nebezpečenstve trombózy zahŕňajúcej perkutánne angioplastiky, endovaskuláme protézy, vaskulárne protézy, aortokoronáme bypassy.
Použitie nepriameho selektívneho inhibítora faktora Xa, ako je oligosacharid, v kombinácii s činidlom proti zhlukovaniu krvných doštičiek nezvyšuje nebezpečenstvo krvácania.
Kombinácia nepriameho selektívneho inhibítora faktora Xa, ako je oligosacharid, a činidla proti zhlukovaniu krvných doštičiek sa môže formulovať do farmaceutických prostriedkov, ktoré sa môžu použiť orálnou alebo parenterálnou cestou, najmä subkutánnou cestou, vo forme zmesi s bežnými farmaceutickými prísadami.
Podľa ďalšieho uskutočnenia sa teda predkladaný vynález týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich nepriamy selektívny inhibítor faktora Xa pôsobiaci prostredníctvom antitrombínu III v kombinácii s jednou alebo viacerými zlúčeninami s aktivitou proti zhlukovaniu krvných doštičiek a prípadne jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných nosičov.
Výhodné farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu obsahujú antagonistu glykoproteínu Ilb/IIIa ako činidlo proti zhlukovaniu krvných doštičiek a metyl-0-(2-deoxy-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glukopyranozyl)-( 1 ->4)-O-( β -D-glukopyranozylurónová ky selina)-( 1 ->4)-O-(2-deoxy-2-sulfoamino-3,6-di-0-sulfo-a-D-glukopyranozyl( 1 ->4)-0-(2-0-sulfo-a-L-idopyranozylurónová kyselina)-/1 ->4)-2-deoxy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glukopyranozid, ktorého anión má štruktúru B
alebo jednu z jeho farmaceutický prijateľných soli, ako nepriamy selektívny inhibítor faktora Xa.
Farmaceutické kompozície, ktoré sú predmetom podľa predkladaného vynálezu sa výhodne poskytujú vo forme dávkovacích foriem obsahujúcich vopred určené množstvo aktívnych zložiek, ako sa spresní v ďalšej časti predkladaného vynálezu. Jednotné formy na podávanie orálnou cestou zahŕňajú tablety, želatínové tobolky, prášky, granuly, mikrogranuly.
Činidlá proti zhlukovaniu krvných doštičiek sa môžu formulovať podľa spôsobov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe. Toto platí aj pre selektívny inhibítor faktora Xa.
Pri formulácii kombinácií aktívnych zložiek na prípravu farmaceutických prostriedkov podľa predkladaného vynálezu je potrebné brať do úvahy charakter aktívnych zložiek tvoriacich túto kombináciu.
Pokiaľ sa teda ako selektívny inhibítor faktora Xa použije oligosacharid, výhodne sa použije vo forme adičnej soli, napríklad vo forme sodnej soli.
Zvyčajne nie sú oligosacharidy vo forme ich adičných soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami chemicky nezlučiteľné s činidlami proti zhlukovaniu krvných doštičiek, ktoré nie sú vo forme solí. Niektoré z nich sa však často používajú vo forme kyslých adičných solí. V každom prípade je výhodné udržiavať aktívne zložky oddelene, pričom sa využívajú techniky, ktoré sú známe z literatúry.
Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu sú obzvlášť vhodné pri liečení alebo profylaxii ochorení, ako sú ochorenia kardiovaskulárneho a cerebrovaskulámeho systému, ako sú tromboembolické ochorenia spojené s aterosklerózou alebo s diabetom, ako je nestabilná angína, mozgová mŕtvica, restenóza nasledujúca po angioplastike, endarterektómia alebo vkladanie kovovej endovaskulámej protézy, alebo ako sú tromboembolické poruchy spojené s retrombózou po trombolýze, s infarktom, s demenciou ischemického pôvodu, s ochoreniami periférnych ciev, s hemodialýzou, s fibriláciou sieni alebo počas použitia cievnych protéz, aortokoronámych bypassov alebo pri stabilnej alebo nestabilnej angíne, alebo u pacientov liečených pomocou revaskularizačnej procedúry pri nebezpečenstve trombózy vrátane perkutánnej angioplastiky, endovaskulámych protéz, cievnych protéz, aortokoronámych bypassov.
Kombinácia podľa predkladaného vynálezu sa môžu formulovať do farmaceutických prostriedkov na podávanie cicavcom vrátane človeka, na liečenie uvedených ochorení.
Kombinácie podľa predkladaného vynálezu sa môžu použiť pri denných dávkach selektívneho inhibítora faktora Xa alebo činidla proti zhlukovaniu krvných doštičiek 0,1 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti cicavca, ktorý sa má liečiť.
U človeka sa môže dávka každej zložky pohybovať medzi 1 až 500 mg za deň podľa veku liečeného pacienta a typu liečby (profylaktická alebo liečebná). Výhodne sa pentasacharid podáva v dávkach 0,30 mg až 30 mg na pacienta a deň.
Vo farmaceutických prostriedkoch podľa predkladaného vynálezu sa aktívne zložky zvyčajne formulujú v dávkovacích jednotkách obsahujúcich 0,1 až 50 mg uvedenej aktívnej zložky na dávkovaciu jednotku.
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu sa pripravujú tak, aby sa dali podávať digestívnou alebo parenterálnou cestou a poskytujú sa v rôznych formách, ako sú napríklad injikovateľné alebo orálne roztoky, tablety potiahnuté cukrom, ploché tablety alebo želatínové tobolky. Vhodnými farmaceutickými prostriedkami sú injikovateľné roztoky.
Vo farmaceutických prostriedkoch podľa predkladaného vynálezu na orálne podávanie, podávanie pod jazyk, subkutánne, medzisvalové, vnútrožilové, transdermálne, transmukozálne, miesme alebo rektálne podávanie sa môže aktívna zložka podávať zvieratám a človeku v jednotných formách na podávanie vo forme zmesi s bežnými farmaceutickými nosičmi. Vhodné jednotlivé formy na podávanie zahŕňajú formy na podávanie orálnou cestou, ako sú tablety, želatínové tobolky, prášky, granuly a orálne roztoky alebo suspenzie, formy na podávanie pod jazyk alebo bukálne podávanie, formy na subkutánne, medzisvalové, vnútrožilové, intranasálne alebo vnútroočné podávanie a formy na rektálne podávanie.
Keď sa pripravuje tuhý prostriedok vo forme tabliet, hlavná aktívna zložka sa zmieša s farmaceutickým nosičom, ako je želatína, škrob, laktóza, stearát horečnatý, mastenec, arabská guma a podobne. Tablety sa môžu potiahnuť sacharózou alebo inou vhodnou látkou alebo sa môžu ošetriť tak, že majú predĺženú alebo oneskorenú aktivitu a že kontinuálne uvoľňujú vopred určené množstvo aktívnej zložky.
Želatínové tobolky sa získavajú zmiešaním aktívnej zložky s riedidlom a pomocou naliatia získanej zmesi do mäkkej alebo tvrdej želatínovej tobolky.
Prášky dispergovateľné vo vode alebo granuly môžu obsahovať aktívnu zložku vo forme zmesi s dispergačným činidlom alebo zvlhčujúcim činidlom alebo suspendujúcim činidlom, ako je polyvinylpyrolidón, ako aj so sladidlami alebo s činidlami upravujúcimi chuť.
Na rektálne podávanie sa použijú čapíky, ktoré sa pripravia pomocou spájadla, ktoré sa topí pri rektálnej teplote, ako je napríklad kakaové maslo alebo polyetylénglykoly.
Na parenterálne, intranasálne alebo vnútroočné podávanie sa používajú vodné suspenzie, izotonické soľné roztoky alebo sterilné a injikovateľné roztoky, ktoré obsahujú farmakologicky kompatibilné dispergačné činidlá a/alebo zvlhčujúce činidlá, napríklad propylénglykol alebo butylénglykol.
Na transmukozálne podávanie sa môžu aktívne zložky formulovať v prítomnosti promotéra, ako je soľ kyseliny žlčovej, hydrofilný polymér, ako je napríklad hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, etylcelulóza, karboxymetylcelulóza, dextrán, polyvinylpyrolidón, pektíny, škroby, želatína, kazeín, kyseliny akrylové, estery kyseliny akrylovej a ich kopolyméry, vinylové polyméry alebo kopo lyméry, vinylalkoholy, alkoxypolyméry, polyméry polyetylénoxidu, polyétery alebo ich zmesi.
Aktívne zložky sa môžu formulovať aj vo forme mikrokapsúl, prípadne s jedným alebo viacerými nosičmi alebo prísadami.
Aktívne zložky sa môžu poskytovať vo forme komplexu s cyklodextrínom, napríklad α-, β- alebo γ-cyklodextrínom, 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrínom alebo metyl-P-cyklodextrínom.
Jedna z aktívnych zložiek, napríklad oligosacharid, inhibítor faktora Xa, sa môže uvoľňovať aj z balónika, ktorý ju obsahuje, a pomocou endovaskulámeho expandéra zavedeného do cievy. Farmakologická účinnosť aktívnej zložky sa takto neovplyvní.
Výhodne sa selektívny inhibítor faktora Xa podáva vnútrožilovou alebo subkutánnou cestou.
V terapeutických kombináciách podľa predkladaného vynálezu farmaceutické formy výhodne obsahujú 8 až 30 mg selektívneho inhibítora faktora Xa a 10 až 200 mg zlúčeniny proti zhlukovaniu krvných doštičiek.
Obzvlášť výhodné sú kombinácie 15 až 25 mg selektívneho inhibítora faktora Xa a 10 až 30 mg činidla proti zhlukovaniu krvných doštičiek. Ešte výhodnejšie farmaceutické formy podľa predkladaného vynálezu obsahujú 20 mg pentasacharidu, selektívneho inhibítora faktora Xa, a 20 mg činidla proti zhlukovaniu krvných doštičiek.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 sú uvedené výsledky štúdie zosilnenia antitrombotického účinku.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Na ilustráciu predkladaného vynálezu a ako príklad sa ďalej uvádzajú výsledky získané počas štúdie zosilnenia antitrombotického účinku u králikov pri spoločnom podávaní selektívneho inhibítora faktora Xa a činidlá proti zhlukovaniu krvných doštičiek. Ako selektívny inhibítor faktora Xa sa vybral SR 90107/ORG 31540 (alebo PS) a činidlo proti zhlukovaniu krvných doštičiek sa vybralo z antagonistov glykoproteínu Ilb/IIIa, konkrétne SR 121787A.
Cieľom tohto testu bolo teda určiť arteriálny antitrombotický účinok pri spoločnom podávaní anti-Xa, pentasacharidu SR 90107/ORG 31540 a antagonistu GP Ilb/IIIa receptorov, SR 121787A.
Použili sa samce novozélandských králikov vážiace 2,7 až 3 kg, ktoré sa získali z chovu Lago (Francúzsko). Chovali sa v štandardných podmienkach.
Vznik trombu sa vyvolal vonkajšou elektrickou stimuláciou ľavej krčnice podľa metódy Hladovec I. a kol., „Experimental arterial thrombosis in rats with continuous registration“, Thromb. Diathes. Haemor. 1971, 26, 407-410. Králiky sa anestetizovali pentobarbitalom pri dávke 30 mg/kg i. v. Časť ľavej krčnice sa odhalila a izolovala kúskom izolačného filmu. Na tepnu sa vložili elektródy a na tepne sa uskutočnilo čiastočné stiahnutie vyvolávajúce 20 % zníženie prietoku. Tepna sa stimulovala pomocou prúdu 2,5 mA, pričom sa použil stimulátor s konštantným prúdom počas 3 minút. Trombotická oklúzia sa hodnotila pomocou kontinuálneho merania prietoku krvi v tepne pomocou NARCO elektromagnetického prietokomeru. Toto meranie sa uskutočnilo pri pozorovaní počas 45 minút.
Na testovanie sa použili čerstvo pripravené roztoky SR 90107/ORG 31540 a SR 121787A v soľanke. Roztoky SR 90107/ORG 31540 sa injikovali IV cestou 5 minút pred vyvolaním trombózy pri objeme 1 ml/kg. SR 121787A sa podávalo orálnou cestou o 2 hodiny skôr.
Vypočítali sa výsledky a vyjadrili sa ako percentuálne zníženie prietoku krvi pri rôznych časoch vzhľadom na čas 0. Spoločne sú vyjadrené na obrázku 1.
U kontrolných zvierat sa prietok postupne znižoval z 20,9 ±2,1 na 3,8 ± 2,5 ml/min. (n = 8; priemer pre 8 zvierat) po 15 minútach a 1,5 ± 1,4 ml/min. po 20 minútach. Táto hodnota sa potom udržala až počas 45 minút. SR 90107/ORG 31540 pri dávke 300nmol/kg nemalo na zníženie prietoku žiadny vplyv. 600 nmol/kg 90107/ORG 31540 prietok slabo, ale nie významne, znížilo.
SR 121787A podávané 2 hodiny vopred ako samotná aktívna zložka pri orálnej dávke 10 mg/kg významne neupravuje priechod krčnicou, zatiaľ čo 20 mg/kg takmer úplne tento problém inhibuje.
Spoločné podávanie pentasacharidu SR 90107/ORG 31540 a antagonistu receptora GP Ilb/IIIa SR 121787A pri dávkach, ktoré sú oddelene neaktívne (300 nmol/kg i. v. a 10 mg/kg p. o., v tomto poradí) úplne chráni proti zníženiu prietoku, a preto pôsobí proti takto vyvolanej arteriálnej trombóze.
Pri štúdiu toxicity a opakovaných testoch (počas 4 týždňov pri dávke 10 mg/kg podkožné) sa nepozoroval žiadny toxikologický vplyv SR 90107/ORG 31540 na žiadny druh zvierat bez ohľadu na testovanú koncentráciu. SR 90107/ORG 31540 nie je mutagénny pri teste AMES alebo pri teste s DNA.

Claims (3)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Použitie nepriameho inhibítora faktora Xa, ktorým je metyl-0-(2-deoxy-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glukopyranozyl)-(l->4)-O-(P-D-glukopyranozylurónová kyselina)-(l->4)-O-(2-deoxy-2-sulfoamino-3,6-di-0-sulfo-ot-D-glukopyranozyl-( 1 ->4)-0-(2-0-sulfo-a-L-idopyranozylurónová kyselina)-) 1 ->4)-2-deoxy-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glukopyranozid, ktorého anión má štruktúru B alebo jedna z jeho farmaceutický prijateľných solí, v kombinácii s jednou alebo viacerými zlúčeninami s aktivitou proti zhlukovaniu krvných doštičiek, ktoré sú antagonistom glykoproteínu Ilb/IIIa, vybranými z:
- etyl-N-(l-etoxykarbonylmetylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-{(N-etoxykarbonylimino)(amino)metyl}fenyl]tiazol-2-yl} -3-aminopropionátu,
- kyseliny N-( 1 -karboxymetylpiperidin-4-yl)-N- {4-[4- {(amino)-(imino)metyl} fenyljtiazol-2-yl) -3-aminopropiónovej, a ich farmaceutický prijateľných solí, na prípravu liečiv určených na prevenciu a liečenie tromboembolických arteriálnych ochorení.
2. Použitie podľa nároku 1, kde tromboembolickými arteriálnymi ochoreniami sú tromboembolické poruchy spojené s aterosklerózou alebo s diabetom vrátane nestabilnej angíny, mozgová mŕtvica, restenóza nasledujúca po angioplastike, endarterektómia alebo vkladanie kovovej endovaskulámej protézy, alebo tromboembolické poruchy spojené s retrombózou po trombolýze, s infarktom, demenciou ischemického pôvodu, ochoreniami periférnych ciev, hemodialýzou, fibriláciou predsiení, alebo pri použití cievnych protéz, aortokoronámych bypassov alebo pri stabilnej alebo nestabilnej angíne, alebo u pacientov liečených pomocou revaskularizačnej procedúry pri nebezpečí trombózy vrátane perkutánnej angioplastiky, endovaskulárnych protéz, cievnych protéz, aortokoronámych bypassov.
3. Farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa tým, že obsahujú metyl-O-(2-deoxy-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glukopyranozyl)-(l—>4)-O-(P-D-glukopyranozylurónová kyselina)-(l—>4)-O-(2-deoxy-2-sulfoamino-3,6-di-0-sulfo-a-D-glukopyranozyl-(l->4)-0-(2-0-sulfo-a-L-idopyranozylurónová kyselina)-(l—>4)-2-deoxy-2-sulfoamino-6-0-sulfo-oc-D-glukopyranozid, ktorého anión má štruktúru B alebo jednu z jeho farmaceutický prijateľných solí, ako nepriamy selektívny inhibítor faktora Xa, v kombinácii s jednou alebo viacerými zlúčeninami s aktivitou proti zhlukovaniu krvných doštičiek, ktoré sú antagonistom glykoproteínu Ilb/IIIa, vybranými z:
- etyl-N-(l -etoxykarbonylmetylpiperidin-4-yl)-N- {4-[4- {(N-etoxykarbonylimino)(amino)metyl} fenyljtiazol-2-yl} -3-aminopropionátu,
- kyseliny N-(l-karboxymetylpiperidin-4-yl)-N-{4-[4-{(amino)-(irmno)metyl}fenyl]tiazol-2-yl}-3-aminopropiónovej, a pripadne jeden alebo viac farmaceutický prijateľných nosičov.
SK1709-99A 1997-06-13 1998-06-09 Use of an indirect inhibitor of factor Xa in combination with a compound with anti-platelet aggregation activity and pharmaceutical compositions comprising said agents SK286311B6 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9707368A FR2764511B1 (fr) 1997-06-13 1997-06-13 Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire
PCT/FR1998/001172 WO1998056365A1 (fr) 1997-06-13 1998-06-09 INHIBITEUR DU FACTEUR Xa SEUL OU EN COMBINAISON AVEC UN ANTIAGREGANT PLAQUETTAIRE, CONTRE LA THROMBOSE ARTERIELLE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK170999A3 SK170999A3 (en) 2000-07-11
SK286311B6 true SK286311B6 (en) 2008-07-07

Family

ID=9507960

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1709-99A SK286311B6 (en) 1997-06-13 1998-06-09 Use of an indirect inhibitor of factor Xa in combination with a compound with anti-platelet aggregation activity and pharmaceutical compositions comprising said agents

Country Status (43)

Country Link
US (2) US6541488B1 (sk)
EP (1) EP0986376B1 (sk)
JP (1) JP3988803B2 (sk)
KR (1) KR100598451B1 (sk)
CN (1) CN1253150C (sk)
AR (1) AR012247A1 (sk)
AT (1) ATE384528T1 (sk)
AU (1) AU728826B2 (sk)
BR (1) BR9810520A (sk)
CA (1) CA2293415C (sk)
CO (1) CO4940476A1 (sk)
CY (1) CY1107912T1 (sk)
CZ (1) CZ299518B6 (sk)
DE (1) DE69839046T2 (sk)
DK (1) DK0986376T3 (sk)
DZ (1) DZ2512A1 (sk)
EE (1) EE04737B1 (sk)
ES (1) ES2299209T3 (sk)
FR (1) FR2764511B1 (sk)
GT (1) GT199800171A (sk)
HK (1) HK1032750A1 (sk)
HR (1) HRP980322B1 (sk)
HU (1) HU227956B1 (sk)
ID (1) ID29309A (sk)
IL (1) IL133452A (sk)
IS (1) IS2619B (sk)
ME (1) ME00685B (sk)
MY (1) MY124648A (sk)
NO (1) NO323739B1 (sk)
NZ (1) NZ501452A (sk)
PL (1) PL193405B1 (sk)
PT (1) PT986376E (sk)
RS (1) RS49902B (sk)
RU (1) RU2212886C2 (sk)
SA (1) SA98190552B1 (sk)
SI (1) SI0986376T1 (sk)
SK (1) SK286311B6 (sk)
TR (1) TR199903087T2 (sk)
TW (1) TW565442B (sk)
UA (1) UA70919C2 (sk)
UY (1) UY25044A1 (sk)
WO (1) WO1998056365A1 (sk)
ZA (1) ZA985137B (sk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2764511B1 (fr) * 1997-06-13 2000-09-08 Sanofi Sa Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire
EP1156803A4 (en) 1999-02-09 2004-03-17 Bristol Myers Squibb Co FXA LACTAM INHIBITORS AND METHOD
US6344450B1 (en) 1999-02-09 2002-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Lactam compounds and their use as inhibitors of serine proteases and method
FR2793687B1 (fr) * 1999-04-26 2001-08-24 Sanofi Sa Nouvelle composition injectable d'un anticoagulant
FR2800074B1 (fr) * 1999-10-22 2001-12-21 Aventis Pharma Sa Nouveaux oligosaccharides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6544981B2 (en) 2000-06-09 2003-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of factor Xa and method
US6511973B2 (en) 2000-08-02 2003-01-28 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam inhibitors of FXa and method
WO2002102325A2 (en) * 2001-02-28 2002-12-27 Griffin John H Plasma glucosylceramide deficiency as risk factor for thrombosis and modulator of anticoagulant protein c
UA80399C2 (en) * 2001-11-13 2007-09-25 Glaxo Group Ltd Use of specific dose of fondaparinux sodium for the treatment of acs
AU2003270861A1 (en) 2002-10-02 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel
US20070004736A1 (en) * 2002-11-22 2007-01-04 Keiji Kubo Imidazole derivative, process for producing the same, and use
JP4855073B2 (ja) * 2003-09-19 2012-01-18 キッセイ薬品工業株式会社 併用医薬
WO2005087266A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-22 Vddi Pharmaceuticals Combination therapy for inhibition of platelet aggregation
KR101099884B1 (ko) * 2004-04-23 2011-12-28 히또시 기야 동화상데이터의 부호화방법, 복호화방법, 이들을 실행하는단말장치, 및 쌍방향 대화형 시스템
TWI396686B (zh) * 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
US7563780B1 (en) * 2004-06-18 2009-07-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Heparin prodrugs and drug delivery stents formed therefrom
JP5557410B2 (ja) * 2004-07-13 2014-07-23 第一三共株式会社 経口投与による血栓・塞栓の予防治療剤
US20070105825A1 (en) * 2004-09-16 2007-05-10 Yuji Hoyano Concurrent drugs
CA2624867A1 (en) * 2005-10-10 2007-04-19 N.V. Organon Antithrombotic compound
US20110150976A1 (en) * 2008-09-10 2011-06-23 Transpharma Medical Ltd. Transdermal delivery of oligosaccharides
WO2011149110A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Daiichi Sankyo Company, Limited Novel composition for the prevention and/or treatment of thromboembolism
JP6389009B2 (ja) * 2014-10-30 2018-09-12 チェンデュ バイユ ファーマシューティカル カンパニー リミテッドＣｈｅｎｇｄｕ Ｂａｉｙｕ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ギンコライドＢと第Ｘａ因子阻害剤とを含有する薬物組成物及びその製造方法と用途
CN106860868B (zh) * 2015-12-11 2019-11-22 北京百奥药业有限责任公司 沙班类药物与蚓激酶的药物组合物、制剂及其应用
US11654036B2 (en) 2020-05-26 2023-05-23 Elixir Medical Corporation Anticoagulant compounds and methods and devices for their use

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2548189B1 (fr) * 1983-07-01 1986-04-11 Choay Sa Nouveaux produits contenant des oligosaccharides, leur preparation et leurs applications biologiques et biochimiques
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
FR2728901B1 (fr) * 1994-12-28 1997-03-28 Sanofi Sa Derives de phenyl-4-thiazoles substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
BR9713141A (pt) 1996-11-27 2000-02-08 Rhone Poulenc Rorer Pharma Composição farmcêutica processo e kit para o tratamento ou a prevenção de um quadro fisiológico asociado com um distúrbio isquêmico relacionado com trombose e um paciente, uso de quantidades farmaceuticamente efetivas de um composto com atividade anti-xa e de um composto antagonista de agregação de plaquetas, produto contendo estes compostos, e, uso destes compostos.
FR2764511B1 (fr) * 1997-06-13 2000-09-08 Sanofi Sa Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire

Also Published As

Publication number Publication date
DE69839046T2 (de) 2009-01-15
CN1253150C (zh) 2006-04-26
JP3988803B2 (ja) 2007-10-10
CZ446099A3 (cs) 2000-04-12
AR012247A1 (es) 2000-09-27
TR199903087T2 (xx) 2000-05-22
EP0986376B1 (fr) 2008-01-23
FR2764511B1 (fr) 2000-09-08
CN1274281A (zh) 2000-11-22
TW565442B (en) 2003-12-11
PL193405B1 (pl) 2007-02-28
UY25044A1 (es) 2000-10-31
GT199800171A (es) 2000-04-21
AU7924698A (en) 1998-12-30
NO996137L (no) 2000-02-14
YU63699A (sh) 2002-06-19
PT986376E (pt) 2008-04-01
JP2002504110A (ja) 2002-02-05
SA98190552B1 (ar) 2006-09-09
HUP0002175A1 (hu) 2000-11-28
CA2293415C (en) 2011-08-09
DE69839046D1 (de) 2008-03-13
IL133452A (en) 2004-09-27
IS2619B (is) 2010-05-15
CA2293415A1 (en) 1998-12-17
ID29309A (id) 2001-08-16
AU728826B2 (en) 2001-01-18
PL337288A1 (en) 2000-08-14
IL133452A0 (en) 2001-04-30
NZ501452A (en) 2002-06-28
US6541488B1 (en) 2003-04-01
NO996137D0 (no) 1999-12-10
WO1998056365A1 (fr) 1998-12-17
RU2212886C2 (ru) 2003-09-27
HUP0002175A3 (en) 2003-05-28
DK0986376T3 (da) 2008-05-13
ZA985137B (en) 1999-01-07
EE9900574A (et) 2000-08-15
ES2299209T3 (es) 2008-05-16
CZ299518B6 (cs) 2008-08-20
KR100598451B1 (ko) 2006-07-10
NO323739B1 (no) 2007-07-02
SK170999A3 (en) 2000-07-11
HU227956B1 (en) 2012-07-30
HK1032750A1 (en) 2001-08-03
MY124648A (en) 2006-06-30
KR20010013690A (ko) 2001-02-26
DZ2512A1 (fr) 2003-02-01
RS49902B (sr) 2008-08-07
FR2764511A1 (fr) 1998-12-18
ATE384528T1 (de) 2008-02-15
EP0986376A1 (fr) 2000-03-22
SI0986376T1 (sl) 2008-06-30
UA70919C2 (uk) 2004-11-15
ME00685B (me) 2008-08-07
CY1107912T1 (el) 2013-09-04
US20040092477A1 (en) 2004-05-13
IS5280A (is) 1999-11-30
EE04737B1 (et) 2006-12-15
CO4940476A1 (es) 2000-07-24
HRP980322B1 (en) 2003-12-31
BR9810520A (pt) 2000-09-19
HRP980322A2 (en) 1999-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286311B6 (en) Use of an indirect inhibitor of factor Xa in combination with a compound with anti-platelet aggregation activity and pharmaceutical compositions comprising said agents
RU2184547C2 (ru) Новые соединения действующих начал, содержащих клопидогрел, и антитромбическое средство
US20060270607A1 (en) Pharmaceutical combinations
CZ287725B6 (en) Medicament for thrombin inhibition and for suppressing treated disease or a state where thrombin inhibition is needful
Hara et al. Antithrombotic effect of MCI-9042, a new antiplatelet agent on experimental thrombosis models
CZ297570B6 (cs) Farmaceutický prípravek obsahující 2-acetoxypyridinový derivát a aspirin, které spolu pusobí v synergickém úcinku, kit jej obsahující a pouzití
US5026716A (en) Method of treatment of anxiety and anxio-depressive disorders
SK14732003A3 (sk) Farmaceutická kompozícia obsahujúca antagonistu receptora P2T a ďalšie antitrombotické činidlo a jej použitie pri liečení trombózy
JP2009541488A (ja) 有機化合物
JP2001505209A (ja) ヒドロキシグアニジン類の使用
MX2008000276A (es) Uso de activadores de guanilato ciclasa solubles para el tratamiento contra dano por reperfusion.
CN102470128A (zh) 用于对老年和肾损伤非st抬高型心肌梗塞患者进行治疗的奥米沙班
CA2637709A1 (en) Hydroxylamines and derivatives as anti-angiogenic agents
CA2199642C (en) Compositions containing an association of aspirin and an anti-xa oligosaccharide and use of an anti-xa oligosaccharide optionally in combination with aspirin
KR100231978B1 (ko) 아스피린 회합체 및 안티-Xa 올리고사카라이드를 함유하는 조성물과 아스피린 결합물내 안티-XA 올리고사카라이드의 용도
JP2005511590A (ja) アデノシンａ１／ａ２アゴニストおよびナトリウム水素交換体阻害剤を含む医薬組成物
US20020160981A1 (en) Compositions containing an association of aspirin and an anti-Xz oligosaccharide and use of an anti-Xa oligosaccharide optionally in combination with aspirin

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20180609