KR20100080798A

KR20100080798A - 안과 질환의 치료를 위한 옥실리핀 화합물

Info

Publication number: KR20100080798A
Application number: KR1020107007982A
Authority: KR
Inventors: 페르 그조르스트럽
Original assignee: 레솔빅스 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드
Priority date: 2007-10-12
Filing date: 2008-10-10
Publication date: 2010-07-12
Also published as: EP2214660A2; KR20150115959A; CN101888839B; JP5421272B2; CN101888839A; CA2702475A1; AU2008312006B2; CN103191129A; JP2011500568A; US20090118243A1; WO2009051670A3; AU2008312006A1; WO2009051670A2; JP2014037437A

Abstract

본 발명은 안과 질환(ophthalmic condition)을 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 또는 옥실리핀 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

Description

안과 질환의 치료를 위한 오메가-3 지방산, 하이드록시 다중불포화 지방산, 리폭신 화합물, 또는 옥실리핀 화합물{OMEGA-3 FATTY ACIDS, HYDROXY POLYUNSATURATED FATTY ACIDS, LIPOXIN COMPOUNDS, OR OXYLIPIN COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF OPHTHALMIC CONDITIONS}

관련된 출원

본 출원은 2007년 10월 12일 제출된 U.S. 가출원 No. 60/998,677, 그리고 2008년 4월 25일 제출된 U.S. 가출원 No. 61/125,463에 우선권을 주장하는데, 이들 출원은 본 발명에 순전히 참조로서 편입된다.

본 발명의 기술분야

본 발명은 안과 질환(ophthalmic condition)을 치료하는 방법에 관계한다.

배경기술

미국 내에서 대략 247명당 1명(1.1 백만 명 이상)이 법적으로 맹인이다. 전세계적으로, 42,000,000명이 실명(blindness)으로 고통받고 있는 것으로 추산된다. 더욱 많은 사람들이 다른 심각한 망막 질환(retinal disorder)으로 고통받고 있다.

인도에서 수행된 실명 관련 연구에서, 62%가 백내장(cataract)에 의해 유발되고, 19%가 굴절 이상(refractive error)에 의해 유발되고, 그리고 5.8%가 치료되지 못한 녹내장(glaucoma)에 의해 유발되는 것으로 밝혀졌다. 하지만, 선진국(Western world)에서는 당뇨성 망막병증(diabetic retinopathy), 색소성 망막염(retinitis pigmentosa)(RP), 습성과 건성 노인성 황반변성(age-related macular degeneration)(ARMD), 황반 부종(macular edema)을 비롯한 염증성 질환, 망막 중심 정맥 폐쇄(central vein occlusion), 망막에 영향을 주는 포도막염(uveitis), 그리고 증식성 유리체 망막병증(proliferative vitreoretinopathy)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 망막 질환이 실명의 훨씬 유력한 원인이다.

당뇨성 망막병증(diabetic retinopathy)은 다른 일반적인 형태의 망막 질환이다. 식이요법(diet), 운동, 그리고 약물요법(drug therapy)이 망막에 대한 당뇨병의 눈 효과(ocular effect)를 경감시키는데 많은 역할을 할 수 있긴 하지만, 당뇨성 망막병증에 특이적인 치료약 또는 예방약은 존재하지 않는다.

유사하게, 녹내장(glaucoma)은 높은 안압(intraocular pressure)으로 통상적으로 특징되고(하지만 이에 한정되지 않음), 또한 망막과 시신경의 변성을 수반하는 질환이다. 높은 안압이 예로써, β-아드레날린성 수용체 길항제(β-adrenergic receptor antagonist), 예를 들면, 티몰롤(timolol), 그리고 α-아드레날린성 수용체 항진제(α-adrenergic receptor agonist), 예를 들면, 브리모니딘(brimonidine)으로 관리에 민감하지만, 녹내장(glaucoma)에 동반되는 신경 변성(neural degeneration)은 전환될 수 없을 뿐만 아니라 안압을 낮추는 것만으로 명확하게 중단될 수 없다.

선진국에서, 60세 이상의 성인에서 실명을 유발하는 가장 유력한 망막 질환은 노인성 황반변성(AMD)이다. 미국 내에서 이러한 연령대 인구가 점진적으로 증가하고 있기 때문에, 이러한 질환에 대한 효과적인 치료제가 없으면 AMD의 사례 수가 동일한 비율로 증가할 것으로 예상된다. AMD는 망막 황반의 특정 신경과 상피 층의 기능을 점진적으로 감퇴시킨다. 이러한 질환의 임상적 양상(clinical presentation)에는 드루젠(drusen)의 존재, 망막 색소 상피(RPE)의 과형성(hyperplasia), 지도형 위축(geographic atrophy), 그리고 맥락막 신생혈관(choroidal neovascularization, CNV)이 포함된다. 위축성(atrophic) AMD는 외부 망막과 RPE 위축 및 인접하 맥락막모세혈관층(subadjacent choriocapillaris) 변성으로 특징되고, 심각한 중심 시력 상실(central visual loss)을 앓는 사례의 대략 25%를 차지한다. 삼출성(또는 “습성”) AMD는 RPE와 망막 아래에 CNV 성장, 그리고 후속 출혈(hemorrhage), 삼출성 망막 박리(exudative retinal detachment), 원반모양 흉터(diciform scarring), 그리고 망막 위축으로 특징된다. 색소 상피 이탈 역시 발생할 수 있다. 삼출성 AMD는 심각한 중심 시력 상실을 앓는 AMD 사례의 대략 75%를 차지한다. 이러한 질환에 대한 현재 대부분의 치료는 상대적으로 진전된 증상으로 고통받는 환자에 가장 유용한 요법을 수반한다. 이들 요법에는 CNV가 연관되는 사례에서 레이저 망막광응고술(laser photocoagulation), 광역학 요법(photodynamic therapy)과 수술(surgery)이 포함된다. 하지만, 상기 질환의 초기 단계에 효과적인 요법은 현재 존재하지 않는다. 이들 안과 질환에 대한 추가의 요법이 여전히 요구된다.

건성안(dry eye), 또는 건성 각결막염(keratoconjunctivitis sicca)은 전세계 인구 중에서 상당수에게 영향을 주는 일반적인 안과 질환이다. 이들 개체 중에서 일부는 쇼그렌병(Sjogren's disease)을 앓는다. 폐경 연령(post-menopausal age)의 여성은 건성안 인구의 다른 부분을 구성한다. 건성안은 상이한 심각도(severity)로 개체를 괴롭힐 수 있다. 경미한 사례에서, 환자는 작열감(burning), 건조 느낌(feeling of dryness), 그리고 눈 불쾌감(ocular discomfort)의 다른 증상을 경험하게 된다. 심각한 사례에서, 시력이 실질적으로 손상될 수도 있다.

건성안이 다양한 관련 없는 병인(pathogenic cause)에 의해 발병할 수 있긴 하지만, 이들 모두 공통 효과(common effect)로서, 노출된 외부 눈 표면의 탈수(dehydration)와 이들 표면에 추후 손상과 함께, 눈 눈물막(ocular tear film)의 파괴를 공유한다.

쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome)으로 알려져 있는 전신 자가면역 질환(systemic autoimmune disease)을 앓는 개체는 전형적으로, 심각한 건성안을 경험한다. 이러한 질환에서, 누선(lacrimal gland)의 염증은 정상적인 분비 과정을 손상시키고, 눈물막에서 비정상을 유발한다. 눈 표면에 대한 변화에는 다양한 염증 매개인자의 생산과 축적이 포함된다.

건성안에 대한 기존 치료제에는 경감제(palliative agent), 예를 들면, 인공 눈물 제제(artificial tear formulation) 및 약물, 예를 들면, 국소 스테로이드(topical steroid), 국소 레티노이드(topical retinoid)(가령, 비타민 A), 경구 필로카르핀(oral pilocarpine)과 국소 시클로스포린(topical cyclosporin) 둘 모두 포함된다. 일반적으로, 경감 치료제는 건성안의 일부 증상으로부터 단기적인 완화(short-term relief)를 제공할 수 있지만, 이러한 완화를 유지하기 위하여 눈에 이들 경감 제품의 빈번한 적용이 요구되는데, 그 이유는 이들 제품이 일반적으로, 건성안 질환의 생리학적 근원(physiological source)을 제거하지 못하기 때문이다. 이들 약물 치료제는 전형적으로, 건성안 질환의 근원을 제거하거나 감소시키는 능력의 부재, 환자의 전반적인 눈 건강을 위협하거나, 또는 불량한 환자 순응도(patient compliance)를 유발하는 이들 약물로부터 부작용, 또는 이들 인자의 조합으로 인하여, 건성안 질환 치료에서 성공이 제한되었다.

가령, 일정한 글루코코르티코이드(glucocorticoid)는 이러한 부류에서 다른 화합물보다 안압(“IOP”)을 상승시키는 더욱 큰 잠재력을 갖는다. 이와 같은 한 가지 화합물인 프레드니솔론(prednisolone)은 매우 강력한 눈 소염제이고, 온건한 눈 항-염증 활성을 갖는 플루오르메톨론(fluorometholone)보다 IOP를 상승시키는 더욱 높은 성향을 갖는다. 글루코코르티코이드의 국소 안과 이용과 연관된 IOP 상승의 위험은 시간의 추이에서 증가한다. 다시 말하면, 이들 작용제의 장기적인 이용은 현저한 IOP 상승의 위험을 증가시킨다.

몇 주의 자리수(order)에서 단기적인 치료를 요하는 물리적 외상(physical trauma)과 연관된 세균 감염(bacterial infection) 또는 급성 눈 염증(acute ocular infection)과 달리, 건성안 질환은 연장된 기간, 일반적으로, 수개월 또는 그 이상 동안 치료를 요한다. 코르티코스테로이드(corticosteroid)의 이와 같은 장기적인 이용은 IOP 상승의 위험을 현저하게 증가시킨다. 코르티코스테로이드의 연장된 이용은 전형적으로, 백내장 형성의 위험을 증가시킨다.

따라서 더욱 효과적인 안과 치료제가 요구된다.

본 발명의 요약

본 발명에서는 환자에서 안과 질환(ophthalmic condition)을 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 옥실리핀 화합물, 또는 아스피린과 오메가-3 지방산의 조합을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함한다.

발명의 상세한 설명

화학식 A의 화합물, 화학식 1-49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 옥실리핀 화합물, 또는 아스피린과 오메가-3 지방산의 조합의 투여에 의해 치료될 수 있는 안과 질환의 실례에는 AIDS-관련된 망막 질환; 노인성 황반변성(age-related macular degeneration); 알칼리성 침식성 각막결막염(alkaline erosive keratoconjunctivitis); 알레르기성 각막염(allergic keratitis); 전방 허혈성 시신경증(anterior ischemic optic neuropathy); 전방 포도막염(anterior uveitis)(홍채섬모체염(iridocyclitis)); 베체씨병(Behcet's disease); 안건염(blepharitis); 지루성 안건염(seborrheic blepharitis); 누소관염(canaliculitis); 백내장(cataract); 중심 장액 맥락망막병증(central serous chorioretinopathy); 맥락망막염(chorioiditis); 만성 포도막염(chronic uveitis); 코우츠병(Coats' disease); 결막염(conjunctivitis)(가령, 감염성 결막염(infectious conjunctivitis), 신생아 결막염(neonatal conjunctivitis), 비-감염성 결막염(non-infectious conjunctivitis), 그리고 알레르기성 결막염(allergic conjunctivitis)); 콘택트렌즈-유도된 각막결막염(contact lens-induced keratoconjunctivitis); 접촉성 습진(contact eczema); 각막 궤양(corneal ulcer)(가령, 무렌 궤양(Mooren's ulcer), 만성 류머티스성 관절염(chronic rheumatoid arthritis) 또는 콜라겐 질환(collagen disease)에 동반되는 각막 궤양, 테리엔 변연 변성(Terrien's marginal degeneration), 카타르(catarrhal) 각막 궤양, 감염성 각막 궤양); 결정 망막병증(crystalline retinopathy); 섬모체염(cyclitis); 부종(edema)(가령, 낭포성 황반 부종(cystoid macular edema)); 누선염(dacryoadenitis); 누낭염(dacryocystitis); 변성 근시(degenerative myopia); 변성 망막층간분리(degenerative retinoschisis); 당뇨성 각막병증(diabetic keratophathy); 당뇨성 황반 부종(diabetic macular edema); 당뇨성 망막병증(diabetic retinopathy); 건성안 질환(가령, 누액계(lacrimal system)의 건성안 또는 각막의 건성안); 건성 노인성 황반변성(age-related macular degeneration); 안내염(endophthalmitis); 상공막염(episcleritis); 삼출성 황반 부종(exudative macular edema); 푸크스 이영양증(Fuchs' Dystrophy); 거대세포 동맥염(giant cell arteritis); 거대 유두 결막염(giant papillary conjunctivitis); 녹내장(glaucoma)(가령, 원발성 개방각 녹내장(primary open angle glaucoma), 원발성 폐쇄각 녹내장(primary angle closure glaucoma), 속발성 개방각 녹내장(secondary open angle glaucoma), 속발성 폐쇄각 녹내장(secondary angle closure glaucoma), 그리고 연소 녹내장(childhood glaucoma)); 녹내장 수술 실패(glaucoma surgery failure); 눈(종종, 건성안 형태)의 이식 대 숙주 질환(graft versus host disease); 대상 포진(herpes zoster)(shingles); 고혈압성 망막병증(hypertensive retinopathy); 백내장 수술후 염증; 홍채각막 내피 증후군(iridocorneal endothelial syndrome); 홍채모양체염(iridoclitis); 홍채염(iritis); 각막염(keratitis)(가령, 감염성 각막염(infectious keratitis), 비-감염성 각막염(non-infectious keratitis), 그리고 신경마비 각막염(neuroparalytic keratitis)); 건성 각결막염(keratoconjunctivitis sicca); 각결막 염증성 질환(keratoconjunctival inflammatory disease); 원추각막(keratoconus); 각막병증(keratopathy); 격자 이영양증(lattice dystrophy); 무늬각막 이영양증(map-dot-fingerprint dystrophy); 괴사성 각막염(necrotic keratitis); 망막(retina), 포도막(uveal tract) 또는 각막(cornea)에 연관된 신생혈관 질환(neovascular disease), 예를 들면, 신생혈관 녹내장(neovascular glaucoma), 각막 신생혈관(corneal neovascularization)(홍채(iris)의 염증, 이식, 발생 형성부전(developmental hypoplasia)), 통합된 유리체절제(vitrectomy)와 수정체적출(lensectomy) 이후에 신생혈관, 시신경의 신생혈관, 그리고 눈의 관통 또는 타박성(contusive) 눈 손상에 기인한 신생혈관; 비-감염성 포도막염; 안부 대상(ocular herpes); 안구 주사(ocular rosacea); 안과 감염(ophthalmic infection)(가령, 스타필로코커스(staphylococci), 스트렙토코커스(streptococci), 엔테로코커스(enterococci), 에우테로코커스(euterococci), 바실루스(bacillus), 코르네박테리움(corynebacterium), 클라미디아(chlamydia), 그리고 나이세리아(neisseria)에 의한 각막 대상(corneal herpes), 세균 각막염(bacterial keratitis), 세균 결막염(bacterial conjunctivitis), 진균 각막염(mycotic keratitis), 아칸토아메바 각막염(acanthamebic keratitis), 감염성 안내염(infectious endophthalmitis), 감염성 각막 궤양(infectious corneal ulcer), 결막 또는 각막의 염증); 안부 유천포창(ophthalmic pemphigoid); 시신경 원판 드루센(optic disc drusen); 시신경염(optic neuritis); 전체포도막염(panuveitis); 유두부종(papilledema); 유두염(papillitis); 중간부 포도막염(pars planitis); 영속성 황반 부종(persistent macular edema); 수정체아나필락시스(phacoanaphylaxis); 후방 포도막염(posterior uveitis)(chorioentinitis); 수술후(post-operative) 염증(가령, 각막의 라식(LASIK)후 염증); 증식성 당뇨성 망막병증(proliferative diabetic retinopathy); 증식성 겸상세포 망막병증(proliferative sickle cell retinopathy); 증식성 유리체망막병증(proliferative vitreoretinopathy); 망막 동맥 폐쇄(retinal artery occlusion); 망막 박리(retinal detachment); 망막 혈관염(retinal vasculitis); 망막 정맥 폐쇄(retinal vein occlusion); 색소성 망막염(retinitis pigmentosa); 미숙아 망막증(retinopathy of prematurity); 홍채조홍(rubeosis iritis); 공막염(scleritis); 스테븐-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome)(erythema multiforme major); 교감성 안염(sympathetic ophthalmia); 측두 동맥염(temporal arteritis); 독성 망막병증(toxic retinopathy); 포도막염(uveitis)(가령, 전방 포도막염(anterior uveitis) 또는 후방 포도막염(posterior uveitis)); 봄철 각결막염(vernal conjunctivitis); 비타민 A 결핍-유도된 각막연화증(keratomalacia); 유리체염(vitritis); 그리고 습성 노인성 황반변성(age-related macular degeneration)이 포함된다.

특정 구체예에서, 화학식 A의 화합물, 화학식 1-49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 옥실리핀 화합물, 또는 아스피린과 오메가-3 지방산의 조합의 투여에 의해 치료될 수 있는 안과 질환에는 AIDS-관련된 망막 질환; 전방 허혈성 시신경증(anterior ischemic optic neuropathy); 베체씨병(Behcet's disease); 안건염(blepharitis); 지루성 안건염(seborrheic blepharitis); 누소관염(canaliculitis); 백내장(cataract); 중심 장액 맥락망막병증(central serous chorioretinopathy); 맥락망막염(chorioiditis); 코우츠병(Coats' disease); 접촉성 습진(contact eczema); 각막 궤양(corneal ulcer)(가령, 무렌 궤양(Mooren's ulcer), 만성 류머티스성 관절염(chronic rheumatoid arthritis) 또는 콜라겐 질환(collagen disease)에 동반되는 각막 궤양, 테리엔 변연 변성(Terrien's marginal degeneration), 카타르(catarrhal) 각막 궤양, 감염성 각막 궤양); 결정 망막병증(crystalline retinopathy); 섬모체염(cyclitis); 부종(edema)(가령, 낭포성 황반 부종(cystoid macular edema)); 누선염(dacryoadenitis); 누낭염(dacryocystitis); 변성 근시(degenerative myopia); 당뇨성 각막병증(diabetic keratophathy); 당뇨성 황반 부종(diabetic macular edema); 건성안 질환(가령, 누액계(lacrimal system)의 건성안 또는 각막의 건성안); 안내염(endophthalmitis); 상공막염(episcleritis); 삼출성 황반 부종(exudative macular edema); 푸크스 이영양증(Fuchs' Dystrophy); 거대세포 동맥염(giant cell arteritis); 녹내장(glaucoma)(가령, 원발성 개방각 녹내장(primary open angle glaucoma), 원발성 폐쇄각 녹내장(primary angle closure glaucoma), 속발성 개방각 녹내장(secondary open angle glaucoma), 속발성 폐쇄각 녹내장(secondary angle closure glaucoma), 그리고 연소 녹내장(childhood glaucoma)); 녹내장 수술 실패(glaucoma surgery failure); 이식편 거부반응(graft rejection); 대상 포진(herpes zoster)(shingles); 고혈압성 망막병증(hypertensive retinopathy); 백내장 수술후 염증; 홍채각막 내피 증후군(iridocorneal endothelial syndrome); 홍채모양체염(iridoclitis); 각막염(keratitis)(가령, 감염성 각막염(infectious keratitis), 비-감염성 각막염(non-infectious keratitis), 그리고 신경마비 각막염(neuroparalytic keratitis)); 건성 각결막염(keratoconjunctivitis sicca); 각결막 염증성 질환(keratoconjunctival inflammatory disease); 원추각막(keratoconus); 각막병증(keratopathy); 격자 이영양증(lattice dystrophy); 무늬각막 이영양증(map-dot-fingerprint dystrophy); 괴사성 각막염(necrotic keratitis); 망막(retina), 포도막(uveal tract) 또는 각막(cornea)에 연관된 신생혈관 질환(neovascular disease), 예를 들면, 신생혈관 녹내장(neovascular glaucoma), 각막 신생혈관(corneal neovascularization)(홍채(iris)의 염증, 이식, 발생 형성부전(developmental hypoplasia)), 통합된 유리체절제(vitrectomy)와 수정체적출(lensectomy) 이후에 신생혈관, 시신경의 신생혈관, 그리고 눈의 관통 또는 타박성(contusive) 눈 손상에 기인한 신생혈관; 비-감염성 포도막염; 안부 대상(ocular herpes); 안구 주사(ocular rosacea); 안과 감염(ophthalmic infection)(가령, 스타필로코커스(staphylococci), 스트렙토코커스(streptococci), 엔테로코커스(enterococci), 에우테로코커스(euterococci), 바실루스(bacillus), 코르네박테리움(corynebacterium), 클라미디아(chlamydia), 그리고 나이세리아(neisseria)에 의한 각막 대상(corneal herpes), 세균 각막염(bacterial keratitis), 진균 각막염(mycotic keratitis), 아칸토아메바 각막염(acanthamebic keratitis), 감염성 안내염(infectious endophthalmitis), 감염성 각막 궤양(infectious corneal ulcer), 결막 또는 각막의 염증); 안부 유천포창(ophthalmic pemphigoid); 시신경 원판 드루센(optic disc drusen); 시신경염(optic neuritis); 전체포도막염(panuveitis); 유두부종(papilledema); 유두염(papillitis); 중간부 포도막염(pars planitis); 영속성 황반 부종(persistent macular edema); 수정체아나필락시스(phacoanaphylaxis); 수술후(post-operative) 염증(가령, 각막의 라식(LASIK)후 염증); 증식성 겸상세포 망막병증(proliferative sickle cell retinopathy); 망막 동맥 폐쇄(retinal artery occlusion); 망막 박리(retinal detachment); 망막 혈관염(retinal vasculitis); 망막 정맥 폐쇄(retinal vein occlusion); 색소성 망막염(retinitis pigmentosa); 미숙아 망막증(retinopathy of prematurity); 스테븐-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome)(erythema multiforme major); 교감성 안염(sympathetic ophthalmia); 측두 동맥염(temporal arteritis); 독성 망막병증(toxic retinopathy); 비타민 A 결핍-유도된 각막연화증(keratomalacia); 그리고 유리체염(vitritis)이 포함된다.

건성안에 의해 유발되는 질환에는 릴리-데이 증후군(Riley-Day syndrome), 샤이-드래그 증후군(Shy-Drager syndrome), 쇼그렌 증후군(Sjogren syndrome), 유사 육종증(sarcoidosis), 아밀로이드증(amyloidosis), 망막병증의 휴유증(sequela), 라고프탈미아(lagophthalmia), 비타민 A 결핍증(avitaminosis A), 스테븐-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome), 안부 유천포창(ocular pemphigoid), 안검연염(marginal blepharitis), 검판선염(meibomitis), 안내 수술(intraocular surgery)의 휴유증, 콘택트렌즈 감염(contact-lens affection), 당뇨성 각막 상피병증(diabetic corneal epitheliopathy), VDT 수술에 기인한 건성안(dry eye) 등이 포함된다. 각막 감염성 질환에 의해 유발되는 질환에는 예로서, 바이러스 상피병증(viral epitheliopathy) 등이 포함된다. 줄기 세포 고갈 증후군(stem cell depletion syndrome)에는 스테븐-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome), 안부 유천포창(ocular pemphigoid), 열이나 화학물질 화상, 녹내장(glaucoma)에 대한 이독수리딘(idoxuridine)(IDU)과 치료제의 약물 독성(drug toxicity) 등이 포함된다. 본 발명에서는 환자의 눈에서 COX-2 또는 TNF를 저해하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 옥실리핀 화합물, 또는 아스피린과 오메가-3 지방산의 조합을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 본 발명에서는 환자의 눈에서 배상 세포 상실로부터 보호하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 옥실리핀 화합물, 또는 아스피린과 오메가-3 지방산의 조합을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명에 개시된 화합물은 또한, 각막 내에서 TNF, IL-1a, IL-1b, IL-6과 IL-8을 비롯한 염증 매개인자의 저해를 나타냈다. 따라서 이들 화합물은 건성안 질환, 노인성 황반변성, 미숙아 망막증, 포도막염, 그리고 녹내장의 치료에 유용하다.

본 발명에 개시된 화합물은 또한, 각막 내에서 COX-2 저해를 나타냈다. 따라서 이들 화합물은 건성안 질환의 치료에 유용하다.

본 발명에 개시된 화합물은 또한, 배상 세포 상실의 예방을 나타냈다. 따라서 이들 화합물은 건성안 질환, 노인성 황반변성, 미숙아 망막증, 색소성 망막염, 그리고 녹내장의 치료에 유용하다. 본 발명에 개시된 화합물은 또한, 건성안의 치료에 관련된 2가지 종점(endpoint)인 눈물 생산과 표재성 상피 세포(superficial epithelial cell)의 밀도에서 현저한 증가를 나타냈다.

본 발명에 개시된 화합물은 CD11b+ 세포를 저해한다. 건성안의 동물 모형은 CD11b+ 세포에서 증가를 나타내는데, 이는 각막 내에서 백혈구의 증가된 존재를 암시한다. 따라서 이들 화합물은 건성안에 의해 유도된 백혈구의 도착을 감소시킴으로써 건성안의 치료에 유용하다.

본 발명에 개시된 화합물은 또한, 망막 색소 상피 파괴의 예방을 나타냈다. 따라서 이들 화합물은 노인성 황반변성, 미숙아 망막증, 색소성 망막염, 그리고 녹내장의 치료에 유용하다.

본 발명의 방법에 이용하기 적합한 화합물에는 화학식 A 화합물이 포함된다:

[화학식 A]

W'와 Y'는 각각 독립적으로 단일 결합, 또는 최대 20개 원자를 보유하는 고리 또는 최대 20개 원자의 사슬에서 선택되는 링커이고, 단서로써 W'와 Y'는 독립적으로, 하나 이상의 질소, 산소, 황 또는 인 원자를 보유할 수 있고, 다른 단서로써 W'와 Y'는 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 클로로, 요오도, 브로모, 플루오르, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 카르복사미도, 시아노, 옥소, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아실티오, 알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 포스포릴, 또는 설포닐에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 보유할 수 있고, 다른 단서로써 W'와 Y'는 독립적으로, 하나 이상의 융합된 탄소환, 헤테로환, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 보유할 수 있고, 다른 단서로써 o'가 0이고, V₁이

이면, Y'는 탄소 원자를 통하여 V₁에 연결되고;

V₁은

또는

에서 선택되고,

여기서 q'가 0이고 V₃이 단일 결합이면, n'은 0 또는 1이고; 대안으로, n'은 1이고;

V₂는 단일 결합,

또는

에서 선택되고;

L'은 -C(R¹⁰⁰³)(R¹⁰⁰⁴)-에서 선택되고, 여기서 R¹⁰⁰³과 R¹⁰⁰⁴는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼플루오르알킬, 알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고, 또는 R¹⁰⁰³과 R¹⁰⁰⁴는 서로 연결되어 탄소환 또는 헤테로환 고리를 형성하고; V₃이

이면, L'은 W'에서 부가적으로 선택되고; n'은 0 또는 1이고;

V₃은 단일 결합 또는

에서 선택되고,

여기서 R^100l과 R¹⁰⁰²는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알콕시, 또는 할로에서 선택되고, 상기 알킬- 또는 아릴-보유 모이어티(moiety)는 최대 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 선택적으로 치환되고;

R^a'와 R^b'는 각각 독립적으로, -OR' 또는 -N(R')₂에서 선택되고, 또는 인접하는 R^a'와 R^b'는 서로 합쳐 cis 또는 trans 배열을 갖는 에폭시드 고리를 형성하고, 여기서 각 R'은 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 실릴, 알콕시아실, 아미노아실, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 또는 보호기에서 선택되고; 또는

V₁이

이고, V₂가

이면, R¹⁰⁰²와 R^b'는 둘 모두 수소이고;

X'는 -CN, -C(NH)N(R")(R"), -C(S)-A', -C(S)R", -C(O)-A', -C(O)-R", -C(O)-SR", -C(O)-NH-S(O)₂-R", -S(O)₂-A', -S(O)₂-R", S(O)₂N(R")(R"), -P(O)₂-A', -PO(OR")-A', -테트라졸, 알킬테트라졸, 또는 -CH₂OH에서 선택되고, 여기서 A'는 -OR", -N(R")(R") 또는 -OM'에서 선택되고;

각 R"은 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 탐지가능 라벨 분자에서 선택되고, 여기서 알킬-, 아릴- 또는 헤테로아릴-보유 모이어티는 최대 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 선택적으로 치환되고;

M'은 양이온(cation)이고;

G'는 수소, 할로, 하이드록시, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아릴옥시, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 카르복사미도 또는 탐지가능 라벨 분자에서 선택되고, 여기서 알킬-, 아릴- 또는 헤테로아릴-보유 모이어티는 최대 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 선택적으로 치환되고;

o'는 O, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;

p'는 O, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;

q'는 O, 1, 또는 2이고;

o' + p' + q'는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;

여기서 V₂가 단일 결합이면, q'는 0이고, V₃은 단일 결합이고;

V₃이

이면, o'는 0이고, V₁은

이고, p'는 1이고, V₂는

이고;

임의의 비환형(acyclic) 이중 결합(double bond)은 cis 또는 trans 배열로 존재하고, 또는 삼중 결합(triple bond)에 의해 선택적으로 치환되고;

상기 화합물의

부분이 존재하는 경우에,

로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 화합물의

부분이 존재하는 경우에,

로 선택적으로 치환되고, 여기서 Q'는 하나 이상의 치환기를 나타내고, 각 Q'는 독립적으로, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시 또는 아미노카르보닐에서 선택된다.

특정 구체예에서, V₁은

또는

에서 선택된다.

특정 구체예에서, V₂는 단일 결합,

또는

에서 선택된다.

특정 구체예에서, q'가 0이고 V₃이 단일 결합이면, n'은 0 또는 1이고; 대안으로, n'은 1이다.

특정 구체예에서, p'는 0, 1, 2, 3, 또는 5이다.

특정 구체예에서, q'는 0 또는 1이다.

특정 구체예에서, V₁이

이면, o'는 0 또는 1이고, p'는 1 또는 2이고, o' + p'는 1 또는 2이고, V₂는

이고, V₃은 단일 결합이다.

특정 구체예에서, V₁이

이면, o'는 3, 4 또는 5이고, p'는 0, 1 또는 2이고, o' + p'는 4 또는 5이고, V₂는 단일 결합이다.

특정 구체예에서, V₂가 단일 결합이면, o'는 0, 3, 4 또는 5이고, p'는 0, 1, 2 또는 5이고, o' + p'는 4 또는 5이고, q'는 0이고, V₃은 단일 결합이다.

특정 구체예에서, W'와 Y'는 각각 독립적으로, 단일 결합, 또는 알케닐, 알키닐, 아릴, 클로로, 요오도, 브로모, 플루오르, 하이드록시, 아미노, 또는 옥소에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 저급(lower) 알킬 또는 헤테로알킬에서 선택된다.

특정 구체예에서, 화학식 A의 화합물은 화학식 48, 48a, 48b, 48c, 또는 48d 이외의 화합물이다.

화학식 A의 특정 구체예에서, o'가 2이고, V₁이

이고, p'가 1이면, V₂는

이고, q'는 1이고, V₃은 단일 결합이고, R¹⁰⁰¹ 중에서 최소한 하나는 수소가 아니다.

본 발명의 방법에 이용하기 적합한 화합물에는 화학식 1 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다:

탄소 a'과 b'는 이중 결합 또는 삼중 결합에 의해 연결되고;

탄소 c'와 d'는 이중 결합 또는 삼중 결합에 의해 연결되고;

Re, Rf와 Rg는 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아실(가령, 알콕시아실, 아미노아실), 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 또는 실릴에서 선택되고;

Rh, Ri와 Rj는 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼플루오르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고;

I는 -C(O)-E, -SO₂-E, 또는 -PO(OR)-E에서 선택되고, 여기서 E는 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 아릴아미노이고; R은 수소 또는 알킬이고;

J, L과 H는 최대 20개 원자를 보유하는 고리 또는 최대 20개 원자의 사슬에서 독립적으로 선택되는 링커이고, 단서로써 J, L과 H는 하나 이상의 질소, 산소, 황 또는 인 원자를 독립적으로 보유할 수 있고, 다른 단서로써 J, L과 H는 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 클로로, 요오도, 브로모, 플루오르, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 카르복사미도, 시아노, 옥소, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아실티오, 알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 포스포릴 또는 설포닐에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 보유할 수 있고, 다른 단서로써 J, L과 H는 하나 이상의 융합된 탄소환, 헤테로환, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 보유할 수 있고, 단서로써 링커 J는 탄소 원자를 통하여 인접하는 C(R)OR 기에 연결되고;

G는 수소, 알킬, 퍼플루오르알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 클로로, 요오도, 브로모, 플루오르, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 또는 카르복사미도에서 선택된다.

특정 구체예에서, 상기 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 E를 유도체화함으로서 형성되는데, 여기서 E는 -OM이고, M은 암모늄, 테트라-알킬 암모늄, Na, K, Mg 또는 Zn에서 선택되는 양이온이다.

특정 구체예에서, 화학식 1 화합물은 화학식 2로 표시된다:

E, Re, Rf와 Rg는 앞서 정의된 바와 동일하다.

화학식 2의 전형적인 화합물에는 아래의 화합물이 포함된다:

화합물 2a

특정 구체예에서, 화학식 1 화합물은 화학식 3으로 표시된다:

E, Re, Rf와 Rg는 앞서 정의된 바와 동일하다.

화학식 3의 전형적인 화합물에는 아래의 화합물이 포함된다:

화합물 3a

또는

화합물 3b

화학식 1의 다른 전형적인 화합물에는 아래의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염과 에스테르가 포함된다:

화합물 X

본 발명의 방법에 이용하기 적합한 다른 화합물에는 화학식 4의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다:

A는 H 또는 -OP₄이고;

P₁, P₂와 P₄는 각각 독립적으로, 보호기 또는 수소 원자이고;

R₁과 R₂는 각각 독립적으로,치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 알킬아릴 기, 할로겐 원자, 또는 수소 원자이고;

Z는 -C(O)OR^d, -C(O)NR^cR^c, -C(O)H, -C(NH)NR^cR^c, -C(S)H, -C(S)OR^d, -C(S)NR^cR^c, -CN, 바람직하게는, 카르복실산, 에스테르, 아마이드, 티오에스테르, 티오카르복사마이드 또는 니트릴이고;

각 R^a는존재하면, 수소, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, (C3-C8) 사이클로알킬, 사이클로헥실, (C4-C11) 사이클로알킬알킬, (C5-C10) 아릴, 페닐, (C6-C16) 아릴알킬, 벤질, 2-6-원 헤테로알킬, 3-8-원 헤테로사이클릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페리디닐, 4-11-원 헤테로사이클릴알킬, 5-10-원 헤테로아릴, 또는 6-16-원 헤테로아릴알킬에서 독립적으로 선택되고;

각 R^b는 존재하면, =O, -OR^d, (C1-C3) 할로알킬옥시, -OCF₃, =S, -SR^d, =NR^d, =NOR^d, -NR^cR^c, 할로겐, -CF₃, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)R^d, -S(O)₂R^d, -S(O)₂OR^d, -S(O)NR^cR^c, -S(O)₂NR^cR^c, -OS(O)R^d, -OS(O)₂R^d, -OS(O)₂OR^d, -OS(O)₂NR^cR^c, -C(O)R^d, -C(O)OR^d, -C(O)NR^cR^c, -C(NH)NR^cR^c, -C(NR^a)NR^cR^c, -C(NOH)R^a, -C(NOH)NR^cR^c, -OC(O)R^d, -OC(O)OR^d, -OC(O)NR^cR^c, -OC(NH)NR^cR^c, -OC(NR^a)NR^cR^c, -[NHC(O)]_nR^d, -[NR^aC(O)]_nR^d, -[NHC(O)]_nOR^d, -[NR^aC(O)]_nOR^d, [NHC(O)]_nNR^cR^c, -[NR^aC(O)]_nNR^cR^c, -[NHC(NH)]_nNR^cR^c, 또는 -[NR^aC(NR^a)]_nNR^cR^c에서 독립적으로 선택되는 적절한 기이고;

각 R^c는 존재하면, 독립적으로 보호기 또는 R^a이거나, 또는, 대안으로, 2개의 R^c가 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 보유하고, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^a 또는 적절한 R^b 기로 선택적으로 치환된 5 내지 8-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;

각 n은 독립적으로, O 내지 3의 정수이고;

각 R^d는 독립적으로, 보호기 또는 R^a이다.

화학식 4의 전형적인 화합물에는 아래의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염과 에스테르가 포함된다:

화합물 4a

또는

화합물 4b

본 발명의 방법에 이용하기 적합한 다른 화합물에는 화학식 5의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다:

탄소 jj'에 탄소 ii' 결합의 입체화학(stereochemistry)은 cis 또는 trans이고;

P₃은 보호기 또는 수소 원자이고;

P₁, P₂, R₁과 Z는 화학식 4에서 앞서 정의된 바와 동일하다.

특정 구체예에서, 탄소 jj'에 탄소 ii' 결합의 입체화학(stereochemistry)은 trans이다.

화학식 5의 전형적인 화합물에는 아래의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염과 에스테르가 포함된다:

화합물 5a

또는

화합물 5b

본 발명의 방법에 이용하기 적합한 다른 화합물에는 화학식 6의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다:

탄소 hh'에 탄소 gg' 결합의 입체화학(stereochemistry)은 cis 또는 trans이고;

각 X는 수소이거나, 또는 양쪽 X 기가 결합하여 하나의 치환되거나 치환되지 않은 메틸렌, 하나의 산소 원자, 하나의 치환되거나 치환되지 않은 N 원자, 또는 하나의 황 원자를 나타내고, 따라서 3-원 고리를 형성하고;

P₁, P₂, P₃, R₁과 Z는 앞서 정의된 바와 동일하다.

특정 구체예에서, 탄소 hh'에 탄소 gg' 결합의 입체화학(stereochemistry)은 trans이다.

화학식 6의 전형적인 화합물에는 아래의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염과 에스테르가 포함된다:

화합물 6a

또는

화합물 6b

본 발명의 방법에 이용하기 적합한 다른 화합물에는 화학식 7의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다:

탄소 e'와 f'는 이중 결합 또는 삼중 결합에 의해 연결되고, 탄소 e'가 이중 결합을 통하여 탄소 f'에 연결되면, 입체화학(stereochemistry)은 cis 또는 trans이고;

탄소 g'와 h'는 이중 결합 또는 삼중 결합에 의해 연결되고, 탄소 g'이 이중 결합을 통하여 탄소 h'에 연결되면, 입체화학은 cis 또는 trans이고;

m은 0 또는 1이고;

T'는 수소, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, (C5-C14) 아릴, (C6-C16) 아릴알킬, 5-14-원 헤테로아릴, 6-16-원 헤테로아릴알킬, 또는 -CH=CHCH₂CH₃이고;

T는 -(CH₂)_q- 또는 -(CH₂)_q-O-이고, q는 0 내지 6의 정수이고;

Z'는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6) 알킬렌, -(CH₂)_P-O-CH₂- 또는 -(CH₂)_m-S-CH₂-이고, 여기서 p는 0 내지 4의 정수이고;

R₁₁, R₁₂와 R₁₃은 각각 독립적으로,치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 알킬아릴 기, C₁ _- ₄알콕시, 할로겐 원자, -CH₂R₁₄, -CHR₁₄R₁₄, -CR₁₄R₁₄R₁₄ _, 또는 수소 원자이고;

R₁₄는 각각 독립적으로, -CN, -NO₂ 또는 할로겐에서 선택되고;

P₁, P₂, P₃과 Z는 앞서 정의된 바와 동일하다.

특정 구체예에서, 탄소 e'와 f'는 cis 이중 결합에 의해 연결된다.

특정 구체예에서, 탄소 g'와 h'는 이중 결합에 의해 연결된다.

특정 구체예에서, 탄소 e'와 f'는 cis 이중 결합에 의해 연결되고, 탄소 g'와 h'는 이중 결합에 의해 연결된다.

화학식 7의 전형적인 화합물에는 아래의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염과 에스테르가 포함된다:

화합물 7a

또는

화합물 7b

본 발명의 방법에 이용하기 적합한 다른 화합물에는 화학식 8의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다:

탄소 j'에 탄소 i' 결합의 입체화학은 cis 또는 trans이고;

m은 0 또는 1이고;

D'는 CH₃, -CH=CHCH₂U 또는 -CH=CHCH₂CH₂A이고;

U는 분지되거나 분지되지 않은, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알콕시카르보닐옥시, 또는 아릴옥시카르보닐옥시 기이고;

A는 H 또는 -OP₄이고;

P₁, P₂, P₄, R₁, R₂와 Z는 앞서 정의된 바와 동일하다.

특정 구체예에서, 탄소 j'에 탄소 i' 결합의 입체화학은 cis이다.

화학식 8의 전형적인 화합물에는 아래의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염과 에스테르가 포함된다:

화합물 8a

화합물 8b

또는

화합물 8c

본 발명의 방법에 이용하기 적합한 다른 화합물에는 화학식 9의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다:

탄소 k'와 l'은 이중 결합 또는 삼중 결합에 의해 연결되고, 탄소 k'가 이중 결합을 통하여 탄소 l'에 연결될 때, 입체화학이 cis 또는 trans이고;

탄소 n'에 탄소 m' 이중 결합의 입체화학은 cis 또는 trans이고;

m은 0 또는 1이고;

D는 -CH₃ 또는 -CH=CHCH₂CH₃이고;

P₁, P₂, P₃, R₁, X와 Z는 앞서 정의된 바와 동일하다.

특정 구체예에서, 탄소 n'에 탄소 m' 이중 결합의 입체화학은 cis이다.

특정 구체예에서, 탄소 k'와 l'은 cis 이중 결합에 의해 연결된다.

특정 구체예에서, 탄소 n'에 탄소 m' 이중 결합의 입체화학은 cis이고, 탄소 k'와 l'은 cis 이중 결합에 의해 연결된다.

화학식 9의 전형적인 화합물에는 아래의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염과 에스테르가 포함된다:

화합물 9a

또는

화합물 9b

본 발명의 방법에 이용하기 적합한 다른 화합물에는 화학식 10의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다:

P₁, P₂, P₃, R₁과 Z는 앞서 정의된 바와 동일하고;

Q는 하나 이상의 치환기를 나타내고, 각 Q는 존재하면, 독립적으로 할로겐 원자, 또는 분지되거나 분지되지 않은, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시 또는 아미노카르보닐 기이다.

본 발명의 방법에 이용하기 적합한 다른 화합물에는 화학식 11의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다:

P₁, P₂, P₃, R₁과 Z는 앞서 정의된 바와 동일하다.

본 발명의 방법에 이용하기 적합한 다른 화합물에는 화학식 12의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다:

P₁, P₂, P₃, Q, R₁과 Z는 앞서 정의된 바와 동일하다.

본 발명의 방법에 이용하기 적합한 다른 화합물에는 화학식 13의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다:

P₁, P₂, R₁, R₂, U와 Z는 앞서 정의된 바와 동일하다.

본 발명의 방법에 이용하기 적합한 다른 화합물에는 화학식 14의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다:

P₁, P₂, R₁, R₂, Q와 Z는 앞서 정의된 바와 동일하다.

본 발명의 방법에 이용하기 적합한 다른 화합물에는 화학식 15의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다:

P₁, P₂와 Z는 앞서 정의된 바와 동일하다.

본 발명의 방법에 이용하기 적합한 다른 화합물에는 화학식 16의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다:

P₁과 Z는 앞서 정의된 바와 동일하다.

본 발명의 방법에 이용하기 적합한 다른 화합물에는 화학식 17의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다:

탄소 o'와 p'는 단일 결합 또는 이중 결합(가령, cis 또는 trans 이중 결합)으로 연결되고;

탄소 q'와 r'은 단일 결합 또는 이중 결합(가령, cis 또는 trans 이중 결합)으로 연결되고;

P₁, P₂와 Z는 앞서 정의된 바와 동일하다.

본 발명의 방법에 이용하기 적합한 다른 화합물에는 화학식 18의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다:

탄소 t'에 탄소 s' 이중 결합의 입체화학은 cis 또는 trans이고;

탄소 v'에 탄소 u' 이중 결합의 입체화학은 cis 또는 trans이고;

P₁, P₂, R₁, R₂와 Z는 앞서 정의된 바와 동일하다.

본 발명의 방법에 이용하기 적합한 다른 화합물에는 화학식 19의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다:

탄소 w'와 x'는 단일 결합 또는 이중 결합으로 연결되고;

탄소 y'와 z'는 단일 결합 또는 이중 결합으로 연결되고;

P₁, P₂와 Z는 앞서 정의된 바와 동일하다.

화학식 4 내지 19의 특정 구체예에서, 각 R^b는 존재하면, =O, -OR^d, (C1-C3) 할로알킬옥시, -OCF₃, =S, -SR^d, =NR^d, =NOR^d, -NR^cR^c, 할로겐, -CF₃, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)R^d, -S(O)₂R^d, -S(O)₂OR^d, -S(O)NR^cR^c, -S(O)₂NR^cR^c, -OS(O)R^d, -OS(O)₂R^d, -OS(O)₂OR^d, -OS(O)₂NR^cR^c, -C(O)R^d, -C(O)OR^d, -C(O)NR^cR^c, -C(NH)NR^cR^c, -C(NR^a)NR^cR^c, -C(NOH)R^a, -C(NOH)NR^cR^c, -OC(O)R^d, -OC(O)OR^d, -OC(O)NR^cR^c, -OC(NH)NR^cR^c, -OC(NR^a)NR^cR^c, -[NHC(O)]_nR^d, -[NR^aC(O)]_nR^d, -[NHC(O)]_nOR^d, [NHC(O)]_nNR^cR^c, -[NR^aC(O)]_nNR^cR^c, -[NHC(NH)]_nNR^cR^c, 또는 -[NR^aC(NR^a)]_nNR^cR^c에서 독립적으로 선택되는 적절한 기이다.

본 발명의 방법에 이용하기 적합한 다른 화합물에는 화학식 20, 화학식 21, 화학식 22, 화학식 23, 화학식 24, 화학식 25, 화학식 26, 화학식 27 또는 화학식 28, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다:

각 P는 H 또는 보호기에서 독립적으로 선택되고;

R은 H, C₁ _- ₆알킬(가령, 메틸, 에틸, 글리세롤), C₂ _- ₆알케닐 또는 C₂-₆알키닐이다.

화학식 21의 전형적인 화합물에는 아래의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염과 에스테르가 포함된다:

화합물 21a

본 발명의 방법에 이용하기 적합한 다른 화합물에는 화학식 29의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 함수화합물(hydrate)과 용매화합물(solvate)이 포함된다:

D₁-E₁과 F₁-G₁은 독립적으로, cis 또는 trans -C=C- 또는 -C≡C-이고;

R₁₀₁, R₁₀₂와 R₁₀₃은 독립적으로, 수소, (C1-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C4) 알콕시, -CH₂R₁₀₄, -CHR₁₀₄R₁₀₄ 또는 -CR₁₀₄R₁₀₄R₁₀₄에서 선택되고;

각 R₁₀₄는 독립적으로, CN, -NO₂ 또는 할로겐에서 선택되고;

W₁은 -R₁₀₅, -OR₁₀₅, -SR₁₀₅ 또는 -NR₁₀₅R₁₀₅에서 선택되고;

각 R₁₀₅는 독립적으로, 수소, (C1-C6) 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R 기로 선택적으로 치환된 (C2-C6) 알케닐 또는 (C2-C6) 알키닐, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R 기로 선택적으로 치환된 (C5-C14) 아릴, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R 기로 선택적으로 치환된 페닐, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R 기로 선택적으로 치환된 (C6-C16) 아릴알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R 기로 선택적으로 치환된 5-14-원 헤테로아릴, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R 기로 선택적으로 치환된 6-16-원 헤테로아릴알킬, 또는 탐지가능 라벨 분자에서 선택되고;

A₁은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6) 알킬렌, -(CH₂)_m-O-CH₂- 또는 -(CH₂)_m-S-CH₂-에서 선택되고, 여기서 m은 0 내지 4의 정수이고;

X₁은 -(CH₂)_n- 또는 -(CH₂)_n-O-에서 선택되고, n은 0 내지 6의 정수이고;

Y₁은 수소, (C1-C6) 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R₁₀₀ 기로 선택적으로 치환된 (C2-C6) 알케닐 또는 (C2-C6) 알키닐, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R₁₀₀ 기로 선택적으로 치환된 (C5-C14) 아릴, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R₁₀₀ 기로 선택적으로 치환된 페닐, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R₁₀₀ 기로 선택적으로 치환된 (C6-C16) 아릴알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R₁₀₀ 기로 선택적으로 치환된 5-14-원 헤테로아릴, 하나 이상의 동일하거나 상이한 R₁₀₀ 기로 선택적으로 치환된 6-16-원 헤테로아릴알킬, 또는 탐지가능 라벨 분자에서 선택되고;

각 R₁₀₀은 독립적으로, 전기음성 기(electronegative group), =O, -OR^a1, (C1-C3) 할로알킬옥시, =S, -SR^a1, =NR^a1, =NONR^a1, -NR^c1R^c1, 할로겐, -CF₃, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)R^a1, -S(O)₂R^a1, -S(O)₂OR^a1. -S(O)₂NR^c1R^c1, -OS(O)R^a1, -OS(O)₂R^a1, -OS(O)₂OR^a1, -OS(O)₂NR^c1R^c1, -C(O)R^a1, -C(O)OR^a1, -C(O)NR^c1R^c1, -C(NH)NR^c1R^c1, -OC(O)R^a1, -OC(O)OR^a1, -OC(O)NR^c1R^c1, -OC(NH)NR^c1R^c1, -NHC(O)R^a1, -NHC(O)OR^a1 , -NHC(O)NR^c1R^c1, 또는 -NHC(NH)NR^c1R^c1에서 선택되고;

각 R^a1은 독립적으로, 수소, (C1-C4) 알킬, (C2-C4) 알케닐 또는 (C2-C4) 알키닐에서 선택되고;

각 R^c1은 독립적으로, R^a1이고, 또는 대안으로, R^c1R^c1은 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 5 또는 6-원 고리를 형성한다.

화학식 29의 특정 구체예에서, X₁-Y₁이 -CH₂CH₃이면, R₁₀₁, R₁₀₂ 또는 R₁₀₃ 중에서 최소한 하나는 수소가 아니다.

특정 구체예에서, 화학식 29의 화합물은 화학식 30으로 표시된다:

R₁₀₁, R₁₀₂, R₁₀₃, R₁₀₄, W₁, R₁₀₅, A₁, X₁, n, Y₁, R₁₀₀, R^a1과 R^c1은 앞서 정의된 바와 동일하다.

본 발명의 방법에 이용하기 적합한 다른 화합물에는 화학식 31 내지 37의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 함수화합물과 용매화합물이 포함된다:

R₁₀₆은 -OH, -OCH₃, -OCH(CH₃)₂ 또는 -NHCH₂CH₃이고;

R₁₀₇은

또는

이다.

본 발명의 방법에 이용하기 적합한 다른 화합물에는 화학식 38의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다;

탄소 aa'와 bb'는 이중 결합 또는 삼중 결합에 의해 연결되고;

탄소 cc'와 dd'는 이중 결합 또는 삼중 결합에 의해 연결되고;

E는 하이드록실, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 아릴아미노이고;

Rh, Ri와 Rj는 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼플루오르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고;

R₄는 수소, 알킬, 퍼플루오르알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 플루오르, 하이드록실, 알콕시 또는 아릴옥시에서 선택되고;

R₅는 아래와 같이 i-iv에서 선택되고: i) CH₂CH(R₆)CH₂, 여기서 R₆은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼플루오르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 플루오르, 하이드록실 또는 알콕시이고; ii) CH₂C(R₆R₇)CH₂, 여기서 R₆과 R₇은 각각 독립적으로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼플루오르알킬, 아릴, 또는 플루오르이거나, 또는 R₆과 R₇은 서로 연결되어 탄소환 또는 헤테로환 고리를 형성하고; iii) CH₂OCH₂, CH₂C(O)CH₂, 또는 CH₂CH₂; 또는 iv) R₅는 탄소환, 헤테로환, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;

R₈과 R₉는 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼플루오르알킬, 알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나, 또는 R₈과 R₉는 서로 연결되어 탄소환 또는 헤테로환 고리를 형성한다.

특정 구체예에서, R₈과 R₉는 수소이다.

본 발명의 방법에 이용하기 적합한 다른 화합물에는 화학식 39-44의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다;

Re, Rf, E, Ri, R₅, R₈과 R₉는 앞서 정의된 바와 동일하다.

화학식 39, 41과 43의 전형적인 화합물에는 아래 화학식의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다:

특정 구체예에서, 상기 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 E를 유도체화함으로서 형성되는데, 여기서 E는 -OM이고, M은 암모늄, 테트라-알킬 암모늄, Na, K, Mg 또는 Zn에서 선택되는 양이온이다. 이런 화합물의 실례에는 아래의 화합물이 포함된다:

화합물 Z

본 발명의 방법에 이용하기 적합한 다른 화합물에는 화학식 46의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그(prodrug)가 포함된다:

각

는 독립적으로, 이중 결합 또는 삼중 결합을 나타내고;

R¹, R²와 R³은 각각 독립적으로, OR, OX¹, SR, SX², N(R)₂, NHX³, NRC(O)R, NRC(O)N(R)₂, C(O)OR, C(O)N(R)₂, SO₂R, NRSO₂R, C(O)R, 또는 SO₂N(R)₂이고;

각 R은 독립적으로, 수소, 또는 C₁ _-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 0-4개의 헤테로원자를 보유하는 3-8-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리에서 선택되는 선택적으로 치환된 기에서 선택되고; 또는

동일한 질소 상에서 2개의 R이 상기 질소와 서로 합쳐 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1-3개 헤테로원자를 보유하는 5-8-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

각 X¹은 독립적으로, 적절한 하이드록실 보호기이고;

각 X²는 독립적으로, 적절한 티올 보호기이고;

각 X³은 독립적으로, 적절한 아미노 보호기이고;

R⁴는 NRC(O)R, NRC(O)N(R)₂, C(O)OR, C(O)N(R)₂, SO₂R, NRSO₂R, C(O)R, 또는 SO₂N(R)₂이다.

본 발명의 방법에 이용하기 적합한 다른 화합물에는 화학식 47의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그가 포함된다:

탄소 ll'에 탄소 kk' 이중 결합의 입체화학은 cis 또는 trans이고;

탄소 nn'에 탄소 mm' 이중 결합의 입체화학은 cis 또는 trans이고;

탄소 pp'에 탄소 oo' 이중 결합의 입체화학은 cis 또는 trans이고;

Y'는 단일 결합, 또는 최대 20개 원자를 보유하는 고리 또는 최대 20개 원자의 사슬에서 선택되는 링커이고, 단서로써 Y'는 하나 이상의 질소, 산소, 황 또는 인 원자를 보유할 수 있고, 다른 단서로써 Y'는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 클로로, 요오도, 브로모, 플루오르, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 카르복사미도, 시아노, 옥소, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아실티오, 알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 포스포릴, 또는 설포닐에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 보유할 수 있고, 다른 단서로써 Y'는 하나 이상의 융합된 탄소환, 헤테로환, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 보유할 수 있고;

Z'는 -CN, -C(NH)N(R")(R"), -C(S)-A', -C(S)R", -C(O)-A', -C(O)-R", -C(O)-SR", -C(O)-NH-S(O)₂-R", -S(O)₂-A', -S(O)₂-R", S(O)₂N(R")(R"), -P(O)₂-A', -PO(OR")-A', -테트라졸, 알킬테트라졸, 또는 -CH₂OH에서 선택되고, 여기서 A'는 -OR", -N(R")(R") 또는 -OM'에서 선택되고;

각 R"은 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 탐지가능 라벨 분자에서 선택되고, 여기서 상기 알킬-, 아릴- 또는 헤테로아릴-보유 모이어티(moiety)는 최대 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 선택적으로 치환되고;

M'은 양이온이다.

특정 구체예에서, 화학식 47 화합물은 화학식 48로 표시된다:

탄소 pp'에 탄소 oo' 이중 결합의 입체화학은 cis 또는 trans이다.

특정 구체예에서, 탄소 ll'에 탄소 kk' 이중 결합의 입체화학은 trans이다.

특정 구체예에서, 탄소 nn'에 탄소 mm' 이중 결합의 입체화학은 trans이다.

특정 구체예에서, 탄소 pp'에 탄소 oo' 이중 결합의 입체화학은 cis이다.

특정 구체예에서, 탄소 ll'에 탄소 kk' 이중 결합의 입체화학은 trans이고; 탄소 nn'에 탄소 mm' 이중 결합의 입체화학은 trans이고; 탄소 pp'에 탄소 oo' 이중 결합의 입체화학은 cis이다.

특정 구체예에서, 화학식 47 화합물에는 아래의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르가 포함된다:

화합물 48a

화합물 48b

또는

화합물 48c

화합물 48d

특정 구체예에서, 화학식 47 화합물은 화학식 48, 48a, 48b, 48c, 또는 48d의 화합물이 아니다.

본 발명의 방법에 이용하기 적합한 다른 화합물에는 화학식 49의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그가 포함된다:

M'은 양이온이고;

R^a'와 R^b'는 각각 독립적으로, -OR'에서 선택되고, 또는 인접하는 R^a'와 R^b'는 서로 합쳐 cis 또는 trans 배열을 갖는 에폭시드 고리를 형성하고, 여기서 각 R'은 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 실릴, 알콕시아실, 아미노아실, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 또는 보호기에서 선택된다.

화학식 49의 전형적인 화합물에는 아래의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염과 에스테르가 포함된다:

화합물 49a

또는

화합물 49b

이들 화합물(가령, 화학식 A 또는 화학식 1 내지 49의 화합물)은 염증 또는 염증성 질환의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 알려져 있다. 이런 화합물의 실례는 아래의 특허와 출원에 개시된다: US 2003/0191184, WO 2004/014835, WO 2004/078143, US 6670396, US 2003/0236423, US 2005/0228047, US 2005/0238589 및 US2005/0261255. 이들 화합물은 본 발명의 방법에 이용하기 적합하다.

본 발명에 유용한 다른 화합물은 앞서 열거된, 화학식 A 또는 화학식 1 내지 49의 임의의 화합물에 화학적으로 유사한 변이체인 화합물이다. "화학적으로 유사한 변이체"에는 공지된 바이오스테르(biostere)로 다양한 모이어티의 치환, 다른 화합물의 상응하는 말단 기(end group)로 상기 화합물중 하나의 말단 기의 치환, 화합물 내에서 이중 결합의 방향 변경, 화합물 내에서 삼중 결합으로 이중 결합의 치환 및 다른 화합물의 상응하는 치환기로 상기 화합물중 하나에 존재하는 하나 이상의 치환기의 치환이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

본 발명에 이용하기 적합한 리폭신 화합물에는 화학식 50의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다:

X는 R₃₀₁, OR₃₀₁ _,또는 SR₃₀₁이고;

R₃₀₁은

(a) 수소 원자;

(b) 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬(포괄적으로, 직쇄 또는 분지쇄);

(c) 3 내지 10개 탄소 원자의 사이클로알킬;

(d) 7 내지 12개 탄소 원자의 아르알킬;

(e) 페닐;

(f) 치환된 페닐

여기서 Z_i, Z_ii, Z_iii, Z_iv와 Z_v는 각각 독립적으로, -NO₂, -CN, -C(=O)-R₃₀₁, -SO₃H, 수소 원자, 할로겐, 메틸, -OR_x(R_x는 1 내지 8개 탄소 원자이고, 포괄적으로, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다), 또는 하이드록실에서 선택되고, Z_i, Z_ii, Z_iii, Z_iv 또는 Z_v 중에서 임의의 하나가 -C(=O)-R₃₀₁이면, 상기 Z_i, Z_ii, Z_iii, Z_iv 또는 Z_v는 다른 -C(=O)-R₃₀₁로 치환되지 않고;

(g) 탐지가능 라벨 분자; 또는

(h) 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐(포괄적으로, 직쇄 또는 분지쇄)이고;

Q₁은 (C=O), SO₂ 또는 (CN)이고, 단서로써 Q₁이 CN이면, X는 부재하고;

Q₃과 Q₄는 각각 독립적으로, O, S 또는 NH이고;

R₃₀₂와 R_3O3 중에서 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는

(a) H;

(c) 3 내지 6개 탄소 원자의 사이클로알킬(포괄적);

(d) 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐(포괄적으로, 직쇄 또는 분지쇄); 또는

(e) R_kQ₂R₁이고, 여기서 Q₂는 -O- 또는 -S-이고, R_k는 0 내지 6개 탄소 원자의 알킬렌(포괄적으로, 직쇄 또는 분지쇄)이고, R₁은 0 내지 8개 탄소 원자의 알킬(포괄적으로, 직쇄 또는 분지쇄)이고, 단서로써 R₁이 0이면, R₁은 수소 원자이고;

R₃₀₄는

(a) H; 또는

(b) 1 내지 6개 탄소 원자의 알킬(포괄적으로, 직쇄 또는 분지쇄)이고;

R₃₀₅는

이고, 여기서 Z_i, Z_ii, Z_iii, Z_iv와 Z_v는 앞서 정의된 바와 동일하고;

R₃₀₆은

(a) H; 또는

(b) 1 내지 4개 탄소 원자의 알킬(포괄적으로, 직쇄 또는 분지쇄)이고;

여기서 Y_3O1은 -OH, 메틸, -SH, 2 내지 4개 탄소 원자의 알킬(포괄적으로, 직쇄 또는 분지쇄), 1 내지 4개 탄소 원자의 알콕시(포괄적), 또는(CH)_p(Z)_q이고, p+q = 3, p = 0 내지 3, q = 0 내지 3이고, Z는 시아노, 니트로 또는 할로겐이고;

T는 O 또는 S이다.

본 발명에 이용하기 적합한 리폭신 화합물에는 화학식 51, 52, 53 또는 54의 화합물이 포함된다:

각 R₃₀₇은 독립적으로, 수소, 또는 1 내지 20개 탄소 원자를 보유하는 선형, 가지형, 환형, 포화, 또는 불포화 알킬에서 선택되고;

R₃₀₈, R₃₀₉, R₃₁₀, R₃₁₉와 R₃₂₀은 독립적으로,

(a) 수소;

(b) 1 내지 20개 탄소 원자를 보유하는 선형, 가지형, 환형, 포화, 또는 불포화 알킬;

(c) 1 내지 20개 탄소 원자를 보유하는 치환된 알킬, 여기서 상기 알킬은 할로, 하이드록시, 저급 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 알킬티오, 아릴티오, 카르복시, 카르복사미도, 카르보알콕시, 아릴, 또는 헤테로아릴에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;

(d) 치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실, 또는 카르복사미도에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 또는

(e) Z-Y에서 선택되고, 여기서

Z는 1 내지 20개 탄소 원자를 보유하는 선형, 가지형, 환형, 포화, 또는 불포화 알킬; 치환된 저급 알킬, 여기서 상기 알킬은 할로, 하이드록시, 저급 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 알킬티오, 아릴티오, 카르복시, 카르복사미도, 카르보알콕시, 아릴, 또는 헤테로아릴에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실, 또는 카르복사미도에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;

Y는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 카르복실; 카르복사미도; 아릴; 헤테로아릴; 치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실, 또는 카르복사미도에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;

R₃₁₁ 내지 R₃₁₈은 독립적으로,

(a) 수소;

(b) 할로;

(c) 1 내지 20개 탄소 원자를 보유하는 선형, 가지형, 환형, 포화, 또는 불포화 알킬;

(d) 1 내지 20개 탄소 원자를 보유하는 치환된 알킬, 여기서 상기 알킬은 할로, 하이드록시, 저급 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 알킬티오, 아릴티오, 카르복시, 카르복사미도, 카르보알콕시, 아릴, 또는 헤테로아릴에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 또는

(e) 치환된 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실, 또는 카르복사미도에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 또는

R₃₀₈ 내지 R₃₂₀은 독립적으로, 탄소-탄소 이중 결합, 탄소-탄소 삼중 결합, 또는 리폭신 골격을 갖는 고리를 형성하는 단일 결합이거나; 또는 R_3O7 내지 R₃₂₀ 중에서 임의의 2개가 그들이 결합된 원자 및 선택적으로, 1 내지 6개 산소 원자, 1 내지 6개 질소 원자, 또는 1 내지 6개 산소 원자와 1 내지 6개 질소 원자 둘 모두와 서로 합쳐 3 내지 20개 원자를 보유하는 고리를 형성한다.

본 발명에 이용하기 적합한 리폭신 화합물에는 화학식 55의 화합물이 포함된다;

R₄₀₁은

또는

에서 선택되고:

R_4O2는

또는

에서 선택되고;

X₁₀은 R₄₁₁, OR₄₁₁, 또는 SR₄₁₁이고;

R₄₁₁은

(a) 수소 원자;

(c) 3 내지 10개 탄소 원자의 사이클로알킬;

(d) 7 내지 12개 탄소 원자의 아르알킬;

(e) 페닐;

(f) 치환된 페닐

여기서 Z_i, Z_ii, Z_iii, Z_iv와 Z_v는 각각 독립적으로, -NO₂, -CN, -C(=O)-R₄₁₁, -SO₃H, 수소 원자, 할로겐, 메틸, -OR_x(R_x는 1 내지 8개 탄소 원자이고, 포괄적으로, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다), 또는 하이드록실에서 선택되고, Z_i, Z_ii, Z_iii, Z_iv 또는 Z_v 중에서 임의의 하나가 -C(=O)-R₄₁₁이면, 상기 Z_i, Z_ii, Z_iii, Z_iv 또는 Z_v는 다른 -C(=O)-R₄₁₁로 치환되지 않고;

(g) 탐지가능 라벨 분자; 또는

Q₁은 (C=O), SO₂ 또는 (CN)이고;

Q₃은 O, S 또는 NH이고;

R₄₁₂와 R₄₁₃ 중에서 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는

(a) H;

(c) 3 내지 6개 탄소 원자의 사이클로알킬(포괄적);

(e) R₄₃₁Q₂R₄₃₂이고, 여기서 Q₂는 -O- 또는 -S-이고, R₄₃₁은 0 내지 6개 탄소 원자의 알킬렌(포괄적으로, 직쇄 또는 분지쇄)이고, R₄₃₂는 0 내지 8개 탄소 원자의 알킬(포괄적으로, 직쇄 또는 분지쇄)이고;

R_413a와 R_413b는 각각 독립적으로,

(a) H;

(c) 3 내지 6개 탄소 원자의 사이클로알킬(포괄적);

(e) R₄₃₁Q₂R₄₃₂이고, 여기서 R₄₃₁, Q₂와 R₄₃₂는 앞서 정의된 바와 동일하고;

R₄₁₄는

(a) H; 또는

R₄₁₅는

(a) 1 내지 9개 탄소 원자의 알킬(직쇄 또는 분지쇄); 또는

(b) -(CH₂)-R_i이고, 여기서 n = 0 내지 4이고, R_i는

(i) 3 내지 10개 탄소 원자의 사이클로알킬(포괄적);

(ii) 페닐; 또는

(iii) 치환된 페닐,

여기서, Z_i 내지 Z_v는 앞서 정의된 바와 동일하고;

(c) R₄₃₁Q₂R₄₃₂, 여기서 R₄₃₁, Q₂와 R₄₃₂는 앞서 정의된 바와 동일하고;

(d) -C(R_iii)(R_iV)-R_i, 여기서 R_iii과 R_iV는 각각 독립적으로,

(i) 수소 원자; 또는

(ii) (CH)_p(Z)_q이고, Z, p와 q는 앞서 정의된 바와 동일하고; 또는

(e) 1 내지 8개 탄소 원자(포괄적)와 1 내지 6개 할로겐 원자의 할로알킬(포괄적으로, 직쇄 또는 분지쇄)이고;

R₄₁₆은

(a) H;

(b) 1 내지 4개 탄소 원자의 알킬(포괄적으로, 직쇄 또는 분지쇄); 또는

(c) 할로겐이고;

Y₄₀₁ 또는 Y₄₀₂ 중의 하나는 -OH, 메틸, 또는 -SH이고, 다른 하나는

(a) H;

(b) (CH)_p(Z)_q, 여기서 p+q = 3, p = 0 내지 3, q= 0 내지 3이고, 각 Z는 독립적으로, 시아노, 니트로 또는 할로겐이고;

(c) 2 내지 4개 탄소 원자의 알킬(포괄적으로, 직쇄 또는 분지쇄); 또는

(d) 1 내지 4개 탄소 원자의 알콕시(포괄적)에서 선택되고, 또는

Y₄₀₁과 Y₄₀₂는 서로 합쳐

(a) =NH; 또는

(b) =O이고;

Y₄₀₃ 또는 Y₄₀₄ 중의 하나는 -OH, 메틸, 또는 -SH이고, 다른 하나는

(a) H;

(b) (CH)_p(Z)_q, 여기서 Z, p와 q는 앞서 정의된 바와 동일하고;

Y₄₀₃과 Y₄₀₄는 서로 합쳐

(a) =NH; 또는

(b) =O이고;

Y₄₀₅ 또는 Y₄₀₆ 중의 하나는 -OH, 메틸, 또는 -SH이고, 다른 하나는

(a) H;

(b) (CH)_p(Z)_q,Z, p와 q는 앞서 정의된 바와 동일하고;

Y₄₀₅와 Y₄₀₆은 서로 합쳐

(a) =NH; 또는

(b) =O이고;

R₄₂₁은

(a) H; 또는

(b) 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬이고;

R₄₂₂와 R₄₂₃은 각각 독립적으로,

(a) H;

(b) 하이드록실, 또는 티올;

(c) 메틸 또는 할로메틸;

(d) 할로겐; 또는

(e) 1 내지 3개 탄소 원자의 알콕시이고;

R₄₂₄와 R₄₂₅는 각각 독립적으로,

(a) H;

(b) 하이드록실, 또는 티올;

(c) 메틸 또는 할로메틸;

(d) 할로겐;

(e) 1 내지 3개 탄소 원자의 알콕시; 또는

(f) 2 내지 4개 탄소 원자의 알킬 또는 할로알킬(포괄적으로, 직쇄 또는 분지쇄)이고;

R₄₂₆은

(a) 치환된 페닐,

여기서 Z_i 내지 Z_v는 앞서 정의된 바와 동일하고;

(b) 치환된 페녹시,

여기서 Z_i 내지 Z_v는 앞서 정의된 바와 동일하고; 또는

(C)

여기서 Z_i 내지 Z_v는 앞서 정의된 바와 동일하다.

본 발명에 이용하기 적합한 리폭신 화합물에는 화학식 56의 화합물이 포함된다;

E는 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 -OM이고, 여기서 M은 암모늄, 테트라-알킬 암모늄, 또는 나트륨, 칼륨, 마그네슘과 아연의 양이온에서 선택되는 양이온이고;

W는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 카르복사미도, 또는 설폰아마이드이고;

R₅₀₁-R_5O3은 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴, 아실 또는 알콕시아실에서 선택되고;

n은 0, 1 또는 2이고;

m은 1 또는 2이고;

페닐 고리 상에서 이들 2개의 치환기는 오르토(ortho), 메타(meta), 또는 파라(para)이다.

본 발명에 이용하기 적합한 리폭신 화합물에는 화학식 57의 화합물이 포함된다;

I는 -C(O)-E, -SO₂-E, 또는 -PO(OR)-E에서 선택되고, 여기서 E는 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 -OM이고, M은 암모늄, 테트라-알킬 암모늄, Na, K, Mg, 또는 Zn에서 선택되는 양이온이고; R은 하이드록실 또는 알콕시이고;

J'와 K'는 최대 20개 원자의 사슬 또는 최대 20개 원자를 보유하는 고리에서 독립적으로 선택되는 링커이고, 단서로써 J'와 K'는 독립적으로, 하나 이상의 질소, 산소, 황 또는 인 원자를 보유할 수 있고, 다른 단서로써 J'와 K'는 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 클로로, 요오도, 브로모, 플루오르, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 카르복사미도, 시아노, 옥소, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아실티오, 알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 포스포릴, 또는 설포닐에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 보유할 수 있고, 다른 단서로써 J'와 K'는 독립적으로, 하나 이상의 융합된 탄소환, 헤테로환, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 보유할 수 있고, 단서로써 링커 J'와 K'는 탄소 원자 또는 C-헤테로원자 결합을 통하여 인접하는 C(R)OR 기에 연결되고, 여기서 헤테로원자는 산소, 황, 인 또는 질소이고;

G는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 클로로, 요오도, 브로모, 플루오르, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 또는 카르복사미도에서 선택된다.

Re, Rf와 Rg는 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 실릴, 알콕시아실, 또는 아미노아실에서 선택되고;

R₆₀₁, R₆₀₂와 R₆₀₃은 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고, 단서로써 R₆₀₁, R₆₀₂와 R₆₀₃은 독립적으로, 링커 J' 또는 K'에 연결될 수 있고;

R₆₀₄와 R₆₀₅는 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 플루오르에서 선택되고, 단서로써 R₆₀₄와 R₆₀₅는 서로 결합하여 탄소환, 헤테로환 또는 방향족 고리를 형성할 수 있고, 다른 단서로써 R₆₀₄와 R₆₀₅는 단일 결합으로 치환되어 삼중 결합을 형성할 수 있다.

본 발명의 방법에 이용하기 적합한 다른 화합물은 국제 출원 WO 2006055965, WO 2007090162, 그리고 WO2008103753에 기술된 옥실리핀인데, 이들 화합물은 본 발명에 참조로서 편입된다. 이들 화합물의 실례는 표 1에 도시된 바와 같은 화학식 58 내지 115의 화합물이다. 이들 화합물에는 장쇄 오메가-6 지방산, 도코사펜타엔산(docosapentaenoic acid) DPAn-6(화합물 58-73)과 도코사테트라엔산(docosatetraenoic acid) DTAn-6(화합물 74-83), 그리고 DPAn-6의 오메가-3 대응물, 도코사펜타엔산 DPAn-3(화합물 84-97)이 포함된다. 추가의 화합물은 도코사노이드(docosanoid) 98-115, γ-리놀렌산(GLA)(화합물 116-122), 그리고 스테아리돈산(stearidonic acid)(SDA)(화합물 123-132)이다.

본 발명의 방법에 이용하기 적합한 다른 옥실리핀 화합물에는 표 1에 도시된 화합물의 유사체가 포함된다. 이들 화합물에는 하나 이상의 이중 결합이 삼중 결합으로 치환된 유사체, 하나 이상의 카르복시 기가 유도체화되어 에스테르, 아마이드 또는 염을 형성하는 유사체, 하이드록실-보유 탄소가 더욱 유도체화(예로써, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 알킬아릴 기, 할로겐 원자로)되어 3차 알코올(tertiary alcohol)(또는 에테르, 에스테르, 또는 이들의 다른 유도체)을 형성하는 유도체, 하나 이상의 하이드록실 기가 유도체화되어 에스테르 또는 보호된 알코올을 형성하는 유도체, 또는 상기한 변형의 임의의 조합을 보유하는 유도체가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

본 발명의 방법에 이용하기 적합한 다른 옥실리핀 화합물에는 도코사펜타엔산(DPAn-6)의 분리된 도코사노이드; DPAn-6의 모노하이드록시, 디하이드록시와 트리하이드록시 유도체; 도코사펜타엔산(DPAn-3)의 분리된 도코사노이드; DPAn-3의 모노하이드록시, 디하이드록시와 트리하이드록시 유도체; 도코사펜타엔산(DTAn-6)의 분리된 도코사노이드; 또는 DTAn-6의 모노하이드록시, 디하이드록시와 트리하이드록시 유도체가 포함된다.

본 명세서에서 “LASIK”은 LAser in Situ Keratomileusis에 대한 약어이다. 이는 시력(optical power)을 변화시키기 위하여 각막을 재형성(reshaping)하는 일종의 굴절교정 수술(refractive surgery)이다. 구체적으로, 각막의 원판을 플랩(flap)으로서 들어 올리고, 이후 엑시머 레이저(excimer laser)를 이용하여 각막 조직의 중간층(middle layer)을 재형성하고 외과적 편평화(surgical flattening)를 산출한다. LASIK 수술은 근시(myopia), 원시(hyperopia), 그리고 난시(astigmatism)를 교정하는데 이용될 수 있다.

"아실(acyl)"은 당분야에 공지되어 있고, 일반식 하이드로카르빌C(O)-, 바람직하게는, 알킬C(O)-로 대표되는 기를 지칭한다.

"아실아미노(acylamino)"는 당분야에 공지되어 있고, 아실 기로 치환된 아미노 기를 지칭하고, 예로써 일반식 하이드로카르빌C(O)NH-로 표시된다.

"아실옥시(acyloxy)"는 당분야에 공지되어 있고, 일반식 하이드로카르빌C(O)O-, 바람직하게는, 알킬C(O)O-로 대표되는 기를 지칭한다.

"알콕시(alkoxy)"는 산소가 부착된 알킬 기, 바람직하게는, 저급(lower) 알킬 기를 지칭한다. 대표적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등이다.

"알콕시알킬"은 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 지칭하고, 일반식 알킬-O-알킬로 표시된다.

본 명세서에서, "알케닐(alkenyl)"은 최소한 하나의 이중 결합을 보유하는 지방족 기를 지칭하고, "치환되지 않은 알케닐"과 "치환된 알케닐"을 모두 포괄하는데, 이들 중에서 후자는 알케닐기의 하나 이상의 탄소 상에서 수소를 대체하는 치환기를 보유하는 알케닐 모이어티(moiety)를 지칭한다. 이들 치환기는 하나 이상의 이중 결합 내에 포함되거나 포함되지 않는 하나 이상의 탄소 상에 존재한다. 게다가, 이들 치환기에는 안정성이 허용되지 않는 경우를 제외하고, 하기에 언급된 바와 같이 알킬 기에서 예기된 모든 치환기가 포함된다. 가령, 하나 이상의 알킬, 카르보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴 기에 의한 알케닐 기의 치환이 예기된다.

"알킬(alkyl)"은 직쇄 알킬 기, 분지쇄 알킬 기, 사이클로알킬(지환족)기, 알킬-치환된 사이클로알킬 기와 사이클로알킬-치환된 알킬 기를 비롯한 포화 지방족 기의 라디칼을 지칭한다. 바람직한 구체예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 골격 내에 30개 이하의 탄소 원자(가령, 직쇄의 경우 C₁-C₃₀, 분지쇄의 경우 C₃-C₃₀), 바람직하게는, 20개 이하의 탄소 원자를 보유한다. 유사하게, 바람직한 사이클로알킬은 고리 구조 내에 3-10개의 탄소 원자, 바람직하게는, 고리 구조 내에 5개, 6개 또는 7개의 탄소 원자를 보유한다.

게다가, 본 발명의 상세한 설명, 실시예와 특허청구범위에서 "알킬"(또는 "저급 알킬")은 "치환되지 않은 알킬"과 "치환된 알킬"을 모두 포괄하는데, 이들 중에서 후자는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상에서 수소를 대체하는 치환기를 보유하는 알킬 모이어티를 지칭한다. 이런 치환기에는 예로써, 할로겐, 하이드록실, 카르보닐(가령, 카르복실, 알콕시카르보닐, 포밀 또는 아실), 티오카르보닐(가령, 티오에스테르, 티오아세테이트 또는 티오포름산염), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설피드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 방향족이나 헤테로방향족 모이어티가 포함된다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 탄화수소 사슬 상에서 치환된 모이어티는 적절한 경우에, 자체적으로 치환될 수 있다. 가령, 치환된 알킬의 치환기는 치환되거나 치환되지 않은 형태의 아미노, 아지도, 이미노, 아미도, 포스포릴(포스포네이트와 포스피네이트 포함), 설포닐(설페이트, 설폰아미도, 설파모일과 설포네이트 포함), 실릴기, 에테르, 알킬티오, 카르보닐(케톤, 알데히드, 카르복실레이트와 에스테르 포함), -CF₃, -CN 등이다. 전형적인 치환된 알킬은 하기에 기술된다. 사이클로알킬은 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬티오, 아미노알킬, 카르보닐-치환된 알킬, -CF₃, -CN 등으로 더욱 치환될 수 있다.

화학적 모이어티(chemical moiety), 예를 들면, 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시와 관련하여 이용된 용어 "C_x _{_y}"는 사슬 내에 x개 내지 y개 탄소를 보유하는 기를 의미한다. 가령, "C_x _{_y}알킬"은 트리플루오르메틸과 2,2,2-트리플루오르에틸과 같은 할로알킬 기 등을 비롯하여, 사슬 내에 x개 내지 y개 탄소를 보유하는 직쇄 알킬 기와 분지쇄 알킬 기를 비롯한 치환되거나 치환되지 않은 포화된 탄화수소기를 지칭한다. "C₀-알킬"은 상기 기능기가 말단 위치에 존재하면 수소를 지시하고, 또는 내부라면 단일 결합(bond)이다. "C₂ _-y-알케닐"과 "C₂ _-y-알키닐"은 앞서 기술된 알킬과 길이와 가능 치환에서 유사하지만 각각, 최소한 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 보유하는 치환되거나 치환되지 않은 불포화된 지방족 기를 지칭한다.

본 명세서에서, "알킬아미노(alkylamino)"는 최소한 하나의 알킬 기로 치환된 아미노 기를 지칭한다.

본 명세서에서, "알킬티오(alkylthio)"는 알킬 기로 치환된 티올기를 지칭하고, 일반식 알킬-S-로 표시된다.

본 명세서에서, "알키닐(alkynyl)"은 최소한 하나의 삼중 결합을 보유하는 지방족 기를 지칭하고, "치환되지 않은 알키닐"과 "치환된 알키닐"을 모두 포괄하는데, 이들 중에서 후자는 알키닐기의 하나 이상의 탄소 상에서 수소를 대체하는 치환기를 보유하는 알키닐 모이어티(moiety)를 지칭한다. 이들 치환기는 하나 이상의 삼중 결합 내에 포함되거나 포함되지 않는 하나 이상의 탄소 상에 존재한다. 게다가, 이들 치환기에는 안정성이 허용되지 않는 경우를 제외하고, 상기에 언급된 바와 같이 알킬 기에서 예기되는 모든 치환기가 포함된다. 가령, 하나 이상의 알킬, 카르보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴 기에 의한 알키닐 기의 치환이 예기된다.

본 명세서에서, "아마이드(amide)"는

기를 지칭하는데, 여기서 각 R¹⁰은 독립적으로, 수소 또는 하이드로카르빌(hydrocarbyl) 기이고, 또는 2개의 R¹⁰은 그들이 부착된 N 원자와 함께, 고리 구조 내에 4개 내지 8개 원자를 보유하는 헤테로환을 완성한다.

"아민(amine)"과 "아미노(amino)"는 당분야에 공지되어 있고, 치환되거나 치환되지 않은 아민과 이의 염, 예를 들면, 아래의 화학식으로 표시될 수 있는 모이어티를 지칭한다:

또는

여기서 각 R¹⁰은 독립적으로, 수소 또는 하이드로카르빌 기이고, 또는 2개의 각 R¹⁰은 그들이 부착된 N 원자와 함께, 고리 구조 내에 4개 내지 8개 원자를 보유하는 헤테로환을 완성한다.

본 명세서에서, "아미노알킬(aminoalkyl)"은 아미노 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.

본 명세서에서, "아르알킬(aralkyl)"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.

본 명세서에서, "아릴(aryl)"은 치환되거나 치환되지 않은 단일 고리 방향족 기를 포괄하는데, 여기서 고리의 각 원자는 탄소이다. 적절하게는, 고리는 5- 내지 7-원 고리, 더욱 바람직하게는, 6-원 고리이다. "아릴"은 또한, 2개 이상의 탄소가 2개의 인접 고리(adjoining ring)에 공통하는 2개 이상의 환형 고리(cyclic ring)를 보유하는 다환 고리 체계(polycyclic ring system)를 포괄하는데, 여기서 이들 고리 중에서 최소한 하나는 방향족이다, 가령, 다른 환형 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴이다. 아릴 기에는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린 등이 포함된다.

"카르밤산염(carbamate)"은 당분야에 공지되어 있고,

또는

기를 지칭하는데, 여기서 각 R¹⁰은 독립적으로, 수소 또는 하이드로카르빌 기이거나, 또는 양쪽 R¹⁰은 개재성 원자(intervening group)와 함께 고리 구조 내에 4개 내지 8개 원자를 보유하는 헤테로환을 완성한다.

본 명세서에서, "탄소환", "카르보사이클릴"과 "탄소환형"은 고리의 각 원자가 탄소인 비-방향족 포화되거나 불포화된 고리를 지칭한다. 탄소환 고리는 바람직하게는, 3개 내지 10개 원자, 더욱 바람직하게는, 5개 내지 7개 원자를 보유한다.

본 명세서에서, "카르보사이클릴알킬(carbocyclylalkyl)"은 탄소환 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.

"탄산염(carbonate)"은 당분야에 공지되어 있고, -OCO₂-R¹⁰ 기를 지칭하는데, 여기서 R¹⁰은 하이드로카르빌 기를 나타낸다.

본 명세서에서, "카르복시(carboxy)"는 일반식 -CO₂H로 표시되는 기능기를 지칭한다.

본 명세서에서, "에스테르(ester)"는 -C(O)OR¹⁰ 기를 지칭하는데, 여기서 R¹⁰은 하이드로카르빌 기이다.

본 명세서에서, "에테르(ether)"는 산소를 통하여, 다른 하이드로카르빌 기에 연결된 하이드로카르빌 기를 지칭한다. 따라서, 하이드로카르빌 기의 에테르 치환기는 하이드로카르빌-O-이다. 에테르는 대칭(symmetrical) 또는 비대칭(unsymmetrical)일 수 있다. 에테르의 실례에는 헤테로환-O-헤테로환과 아릴-O-헤테로환이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 에테르에는 "알콕시알킬" 기가 포함되는데, 이는 일반식 알킬-O-알킬로 표시된다.

본 명세서에서, "할로(halo)"와 "할로겐(halogen)"은 할로겐을 지칭하고, 여기에는 클로로, 플루오르, 브로모와 요오도가 포함된다.

본 명세서에서, "헤타르알킬(hetaralkyl)"과 "헤테로아르알킬(heteroaralkyl)"은 헤타릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.

본 명세서에서, "헤테로알킬"은 탄소 원자와 최소한 하나의 헤테로원자의 포화되거나 불포화된 사슬을 지칭하는데, 여기서 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다.

본 명세서에서, "헤테로아릴(heteroaryl)"과 "헤타릴(hetaryl)"은 치환되거나 치환되지 않은 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는, 5- 내지 7-원 고리, 더욱 바람직하게는, 5- 내지 6-원 고리를 포괄하는데, 이들의 고리 구조는 최소한 하나의 헤테로원자, 바람직하게는, 1개 내지 4개의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유한다. "헤테로아릴"과 "헤타릴"은 또한, 2개 이상의 탄소가 2개의 인접 고리(adjoining ring)에 공통하는 2개 이상의 환형 고리(cyclic ring)를 보유하는 다환 고리 체계(polycyclic ring system)를 포괄하는데, 여기서 이들 고리 중에서 최소한 하나는 헤테로방향족이다, 가령, 다른 환형 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로아릴 기에는 예로써, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 등이 포함된다.

본 명세서에서, "헤테로원자(heteroatom)"는 탄소 또는 수소 이외에 임의 원소의 원자를 지칭한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소와 황이다.

"헤테로사이클릴(heterocyclyl)", "헤테로환(heterocycle)"과 "헤테로환형(heterocyclic)"은 치환되거나 치환되지 않은 비-방향족 고리 구조, 바람직하게는, 3- 내지 10-원 고리, 더욱 바람직하게는, 3- 내지 7-원 고리를 지칭하는데, 이들의 고리 구조는 최소한 하나의 헤테로원자, 바람직하게는, 1개 내지 4개의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유한다. "헤테로사이클릴"과 "헤테로환형"은 또한, 2개 이상의 탄소가 2개의 인접 고리(adjoining ring)에 공통하는 2개 이상의 환형 고리(cyclic ring)를 보유하는 다환 고리 체계(polycyclic ring system)를 포괄하는데, 여기서 이들 고리 중에서 최소한 하나는 헤테로환형이다, 가령, 다른 환형 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴 기에는 예로써, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 락톤, 락탐 등이 포함된다.

본 명세서에서, "헤테로사이클릴알킬(heterocyclylalkyl)"은 헤테로환 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.

본 명세서에서, "하이드로카르빌(hydrocarbyl)"은 =0 또는 =S 치환기를 보유하지 않는 탄소 원자를 통하여 결합되고, 전형적으로, 최소한 하나의 탄소-수소 결합과 주로 탄소 골격을 보유하지만, 선택적으로 헤테로원자를 보유할 수도 있는 기능기를 지칭한다. 따라서, 메틸, 에톡시에틸, 2-피리딜과 트리플루오르메틸과 같은 기가 본 발명에서, 하이드로카르빌인 것으로 간주되지만, 아세틸(연결 탄소 상에서 =0 치환기 보유)과 에톡시(탄소가 아닌 산소를 통하여 연결됨)와 같은 치환기는 그렇지 않다. 하이드로카르빌 기에는 아릴, 헤테로아릴, 탄소환, 헤테로환, 알킬, 알케닐, 알키닐과 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

본 명세서에서, "하이드록시알킬(hydroxyalkyl)"은 하이드록시 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.

화학적 모이어티, 예를 들면, 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시와 관련하여 "저급(lower)"은 치환기 내에 10개 이하, 바람직하게는, 6개 이하의 비-수소 원자가 존재하는 기능기를 포괄하도록 의도된다. 가령, "저급 알킬"은 10개 이하, 바람직하게는, 6개 이하의 탄소 원자를 보유하는 알킬 기를 지칭한다. 특정 구체예에서, 본 명세서에 정의된 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시 치환기는 단독으로, 또는 다른 치환기와의 조합으로, 예를 들면, 하이드록시알킬과 아르알킬(이런 경우에, 예로써, 아릴 기 내에 원자는 알킬 치환기 내에서 탄소 원자를 계산할 때 포함되지 않는다)에서 존재하는 지에 상관없이, 각각, 저급 아실, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 또는 저급 알콕시이다.

"폴리사이클릴(polycyclyl)", "다환(polycycle)"과 "다환형(polycyclic)"은 2개 이상의 원자가 2개의 인접 고리(adjoining ring)에 공통하는 2개 이상의 고리(cyclic ring)(가령, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴)를 지칭한다, 가령, 이들 고리는 "융합된 고리"이다. 이러한 다환의 고리 각각은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 특정 구체예에서, 이러한 다환의 각 고리는 고리 내에 3개 내지 10개, 바람직하게는, 5개 내지 7개의 원자를 보유한다.

"실릴"은 3개의 하이드로카르빌 모이어티가 부착된 실리콘 모이어티(silicon moiety)를 지칭한다.

"치환된"은 골격의 하나 이상의 탄소 상에서 수소를 대체하는 치환기를 보유하는 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "치환된"은 이런 치환이 치환된 원자와 치환기의 허용된 원자가(permitted valence)와 일치하고, 상기 치환이 안정적인 화합물, 예를 들면, 재정렬(rearrangement), 고리화(cyclization), 제거(elimination) 등과 같은 변화(transformation)가 자발적으로 발생하지 않는 화합물을 결과한다는 함축적 단서(implicit proviso)를 수반한다. 본 명세서에서, "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능 치환기를 포괄하는 것으로 예기된다. 넓은 관점에서, 이러한 허용가능 치환기에는 유기 화합물의 비환형과 환형, 가지형과 비가지형, 탄소환형과 헤테로환형, 방향족과 비-방향족 치환기가 포함된다. 허용가능 치환기는 적절한 유기 화합물의 경우에 하나 이상이고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에서, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가(valence)를 충족하는 본 명세서에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용가능 치환기를 보유할 수 있다. 치환기에는 본 명세서에 기술된 임의의 치환기, 예를 들면, 할로겐, 하이드록실, 카르보닐(가령, 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카르보닐 (가령, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포름산염), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설피드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티가 포함될 수 있다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 탄화수소 사슬 상에서 치환된 모이어티는 적절한 경우에, 자체적으로 치환될 수도 있다.

"치환되지 않은"으로 명시되지 않는 경우에, 본 명세서에서, 화학적 모이어티에 대한 참조는 치환된 변이체(variant)를 포괄하는 것으로 간주된다. 가령, "아릴" 기 또는 모이어티에 대한 참조는 치환된 변이체와 치환되지 않은 변이체 모두를 함축적으로 포괄한다.

"설페이트(sulfate)"는 당분야에 공지되어 있고, -OSO₃H 기, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 지칭한다.

"설폰아마이드(sulfonamide)"는 당분야에 공지되어 있고, 아래의 일반식으로 표시되는 기능기를 지칭한다:

또는

여기서 각 R¹⁰은 독립적으로, 수소 또는 하이드로카르빌이거나, 또는 양쪽 R¹⁰은 개재성 원자와 함께, 고리 구조 내에 4개 내지 8개 원자를 보유하는 헤테로환을 완성한다.

"설폭시드(sulfoxide)"는 당분야에 공지되어 있고, -S(O)-R¹⁰ 기를 지칭하는데, 여기서 R¹⁰은 하이드로카르빌이다.

"설포네이트(sulfonate)"는 당분야에 공지되어 있고, SO₃H 기, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 지칭한다.

"설폰(sulfone)"은 당분야에 공지되어 있고, -S(O)₂-R¹⁰ 기를 지칭하는데, 여기서 R¹⁰은 하이드로카르빌이다.

본 명세서에서, "티오알킬(thioalkyl)"은 티올기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.

본 명세서에서, "티오에스테르(thioester)"는 -C(O)SR¹⁰ 또는 -SC(O)R¹⁰ 기를 지칭하는데, 여기서 R¹⁰은 하이드로카르빌이다.

본 명세서에서, "티오에테르(thioether)"는 에테르와 동등한데, 여기서 산소가 황으로 치환된다.

"요소(urea)"는 당분야에 공지되어 있고, 아래의 일반식으로 표시된다:

여기서 각 R¹⁰은 독립적으로, 수소 또는 하이드로카르빌이거나, 또는 2개의 R¹⁰은 개재성 원자와 함께, 고리 구조 내에 4개 내지 8개 원자를 보유하는 헤테로환을 완성한다.

“프로드러그(prodrug)”는 생리 조건 하에, 본 발명의 치료 활성제(가령, 화학식 A 또는 화학식 1-49의 화합물, 리폭신 화합물, 또는 옥실리핀 화합물)로 전환되는 화합물을 포괄하도록 의도된다. 프로드러그를 만드는 일반적인 방법은 생리 조건 하에 가수분해되면 원하는 분자를 드러내는 하나 이상의 선택된 모이어티를 포함하는 것이다. 다른 구체예에서, 프로드러그는 숙주 동물의 효소 활성에 의해 전환된다. 가령, 에스테르(가령, 알코올 또는 카르복실산의 에스테르)가 본 발명의 선호되는 프로드러그이다. 특정 구체예에서, 앞서 제시된 제제에서 화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신, 옥실리핀, 또는 화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신, 또는 옥실리핀의 전부 또는 일부 중에서 전체 또는 일부가 예로써, 부모 화합물 내에 존재하는 하이드록실산 또는 카르복실산이 에스테르로서 존재하는 상응하는 적절한 프로드러그로 치환될 수 있다.

"보호기"는 분자 내에서 반응성 기능기(reactive functional group)에 부착되면, 이러한 기능기의 반응성(reactivity)을 감춤, 감소 또는 예방하는 원자의 기를 지칭하다. 전형적으로, 보호기는 합성의 과정 동안 필요에 따라 선택적으로 제거될 수 있다. 보호기의 실례는 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3^rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY 및 Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, VoIs. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY에서 확인할 수 있다. 대표적인 질소 보호기에는 포르밀, 아세틸, 트리플루오르아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐("CBZ"), tert-부톡시카르보닐("Boc"), 트리메틸실릴("TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐("TES"), 트리틸과 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐("FMOC"), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 ("NVOC") 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 대표적인 하이드록실 보호기에는 하이드록실 기가 아실화(에스테르화) 또는 알킬화된 보호기(가령, 벤질과 트리틸 에테르), 알킬 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르(가령, TMS 또는 TIPPS 기), 글리콜 에테르(가령, 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜 유도체) 및 알릴 에테르가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

“건강관리 제공자(healthcare provider)”는 개인, 공동체 등에 건강관리 서비스(healthcare service)를 제공하는 개인 또는 단체를 지칭한다. “건강관리 제공자”의 실례에는 의사(doctor), 병원(hospital), 지속적 은퇴 관리 커뮤니티(continuing care retirement community), 전문적인 보육 시설(skilled nursing facility), 아급성 관리 시설(subacute care facility), 클리닉(clinic), 다중전공 클리닉(multispecialty clinic), 독립적인 외래 센터(freestanding ambulatory centers), 가정 요양소(home health agency), 그리고 HMO가 포함된다.

"치료"는 질환, 질병 및/또는 장애의 소인이 있지만 아직 진단되지는 않은 세포, 조직, 체계, 동물 또는 인간에서 이러한 질환, 질병 및/또는 장애가 발생하는 것을 예방하는; 이러한 질환, 질병 또는 장애를 안정화시키는, 다시 말하면, 이의 진전을 중지시키는; 또는, 이러한 질환, 질병 및/또는 장애의 하나 이상의 증상을 경감시키는, 다시 말하면, 이러한 질환, 질병 및/또는 장애의 퇴행을 유도하는 것을 지칭한다.

본 명세서에서, 질환 또는 장애를 "예방"하는 치료제는 통계학적 샘플(statistical sample)에서, 처리되지 않은 대조 샘플(untreated control sample)과 비교하여 처리된 샘플(treated sample)에서 이러한 질환 또는 장애의 발생을 감소시키는 화합물, 또는 처리되지 않은 대조 샘플과 비교하여 이러한 질환 또는 장애의 발생을 지연시키거나 이러한 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 심각도(severity)를 감소시키는 화합물을 지칭한다.

앞서 열거된 화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 또는 옥실리핀 화합물의 합성은 당분야에 널리 공지된 방법으로 달성될 수 있다. 가령, 화학식 A 또는 화학식 1 내지 49의 화합물의 합성은 US 2003/0191184, WO 2004/014835, WO 2004/078143, US 6670396, US 2003/0236423 및 US 2005/0228047에서 기술되는데, 이들 모두 본 발명에 참조로서 편입된다. 리폭신 화합물의 합성은 US 2002/0107289, US 2004/0019110, US 2006/0009521, US 2005/0203184 및 US 2005/0113443에서 기술된다. 옥실리핀 화합물의 제조는 WO 2006/055965, WO 2007/090162 및 WO 2008/103753에서 기술된다.

본 발명의 조성물과 방법은 이를 필요로 하는 개체를 치료하는데 이용될 수 있다. 특정 구체예에서, 개체는 인간 또는 비-인간 포유동물과 같은 포유동물이다. 적절하게는, 본 발명의 조성물 또는 화합물은 동물, 예를 들면, 인간에 투여될 때, 예로써 화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 옥실리핀 화합물, 또는 아스피린 및/또는 오메가-3 지방산 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 제약학적 조성물로서 투여된다. 제약학적으로 허용되는 담체는 당분야에 널리 공지되어 있는데, 여기에는 예로써, 물 또는 생리식염수(physiologically buffered saline) 또는 다른 용매와 운반제(vehicle), 예를 들면, 글리콜(glycol)과 글리세롤(glycerol)과 같은 수용액; 올리브 오일(olive oil)과 같은 오일, 또는 주사가능 유기 에스테르(organic ester)가 포함된다. 바람직한 구체예에서, 이런 제약학적 조성물이 인간 투여용이면, 수용액은 발열원(pyrogen)이 존재하지 않거나, 또는 실질적으로 존재하지 않는다. 부형제는 예로써, 작용제의 지연 방출(delayed release)을 달성하거나, 또는 하나 이상의 세포, 조직 또는 기관을 선택적으로 표적하도록 선택된다. 제약학적 조성물은 정제, 캡슐, 스프링클 캡슐(sprinkle capsule), 과립, 분말, 시럽, 좌약, 주사 등과 같은 단위 제형(dosage unit form)으로 존재할 수 있다. 조성물은 또한, 경피 전달 시스템(transdermal delivery system), 예를 들면, 피부 패치(skin patch)로 존재할 수도 있다.

제약학적으로 허용되는 담체는 예로써, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 옥실리핀 화합물, 또는 아스피린 및/또는 오메가-3 지방산을 안정화시키거나 이러한 화합물의 흡수를 증가시키는 기능을 하는 생리학적으로 허용되는 작용제(physiologically acceptable agent)를 포함한다. 이런 생리학적으로 허용되는 작용제에는 예로써, 탄수화물(carbohydrate), 예를 들면, 글루코오스(glucose), 수크로오스(sucrose) 또는 덱스트란(dextran), 항산화제(antioxidant), 예를 들면, 아스코르빈산(ascorbic acid) 또는 글루타티온(glutathione), 킬레이트화제(chelating agent), 저분자량 단백질(low molecular weight protein), 또는 다른 안정화제(stabilizer) 또는 부형제(excipient)가 포함된다. 생리학적으로 허용되는 작용제를 비롯한 제약학적으로 허용되는 담체의 선택은 예로써, 조성물의 투여 경로에 좌우된다. 제약학적 조성물은 또한, 예로써, 본 발명의 화합물을 통합하는 리포좀(liposome) 또는 다른 중합체 매트릭스(polymer matrix)일 수 있다. 예로써, 인지질(phospholipid) 또는 다른 지질로 구성되는 리포좀은 제조와 투여가 상대적으로 간편한 비독성의 생리학적으로 허용되는 대사가능(metabolizable) 담체이다.

본 발명에서, "제약학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단 범위에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제점이나 합병증 없이 인간과 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합하고 합리적인 이익/위험 비율(benefit/risk ratio)에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 지칭한다.

본 명세서에서, "제약학적으로 허용되는 담체"는 제약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 운반제, 예를 들면, 액상이나 고형 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각 담체는 조성물의 다른 성분과 양립하고 환자에게 유해하지 않다는 점에서 "허용가능"해야 한다. 제약학적으로 허용되는 담체로 기능할 수 있는 물질의 일부 실례는 다음과 같다: (1) 락토오스, 글루코오스와 수크로오스와 같은 당; (2) 옥수수 전분과 감자 전분과 같은 전분; (3) 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스와 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스와 이의 유도체; (4) 분말 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터와 좌약 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩기름, 면실기름, 해바라기기름, 참기름, 올리브기름, 옥수수기름과 콩기름과 같은 기름; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨과 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레이트와 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 아가; (14) 수산화마그네슘과 수산화알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열원-없는 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충액; (21) 제약학적 조성물에 사용되는 다른 적합한 비-독성 물질.

제약학적 조성물은 예로써, 경구(가령, 수성이나 비-수성 용액이나 현탁액에 담긴 물약(drenche), 정제, 환약(bolus), 분말, 과립, 혀에 적용되는 페이스트(paste)로서); 설하; 항문, 직장, 또는 질(가령, 페서리(pessary), 크림(cream), 또는 거품(foam)으로서); 비경구(예로써, 무균 용액이나 현탁액으로서 근육내, 정맥내, 피하, 또는 척수강내 포함); 비강; 복강내; 피하; 경피(가령, 피부에 부착된 패치로서); 또는 국소(가령, 피부에 도포된 크림, 연고 또는 스프레이로서)를 비롯한 다수의 투여 경로에 의해 개체에 투여될 수 있다. 화합물은 또한, 흡입(inhalation)용으로 제조될 수도 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 무균수(sterile water)에 단순히 용해되거나 현탁된다. 적절한 투여 경로 및 이들에 적합한 조성물의 상세는 예로써, U.S. Patent No. 6,110,973; 5,763,493; 5,731,000; 5,541,231; 5,427,798; 5,358,970과 4,172,896 및 이들에서 언급된 특허에서 확인할 수 있다.

본 발명의 조성물은 단위 약형으로 편의하게 제공되고, 약학 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 단일 약형을 만들기 위하여 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료 대상 및 특정 투여 양식에 따라 달라진다. 단일 약형을 만들기 위하여 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로, 치료 효과를 유도하는 화합물의 양이다. 일반적으로, 이러한 양은 대략 1% 내지 99%, 바람직하게는, 대략 5% 내지 70%, 가장 바람직하게는, 대략 10% 내지 30%의 활성 성분이다.

이들 제제 또는 조성물을 제조하는 방법은 활성 화합물, 예를 들면, 화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 옥실리핀 화합물, 또는 아스피린 및/또는 오메가-3 지방산을 담체 및 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 이들 조성물은 본 발명의 화합물을 액상 담체, 미세하게 갈라진 고형 담체, 또는 둘 모두와 균일하게 결합시키고, 필요한 경우 산물을 형성함으로써 제조된다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 캡슐, 까세(cachet), 알약, 정제, 마름모꼴 정제(풍미된 기초, 일반적으로 수크로오스와 아카시아 또는 트래거캔스 이용), 분말, 과립의 형태; 수성이나 비-수성 액체에서 용액 또는 현탁액; 수중유 또는 유중수 액상 에멀젼; 엘릭시르 또는 시럽; 패스틸(불활성 기부, 예를 들면, 젤라틴과 글리신, 또는 수크로오스와 아카시아 사용) 및/또는 구강청정제 등으로 형태로 존재하며, 이들 각각은 본 발명의 화합물의 미리 결정된 양을 활성 성분으로 함유한다. 본 발명의 조성물 또는 화합물은 일시 주사(bolus), 연약 또는 페이스트로 투여될 수 있다.

경구 투여를 위한 고형 제형(캡슐, 정제, 알약, 당의정, 분말, 과립 등)을 제조하기 위하여, 활성 성분은 한 가지 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 구연산나트륨이나 인산이칼슘 및/또는 다음 중에서 임의의 한 가지: (1) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨과 규산과 같은 충전제 또는 증량제; (2) 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스와 아카시아와 같은 접합제; (3) 글리세롤과 같은 습윤제; (4) 아가-아가, 탄산칼슘, 감자나 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염과 탄산나트륨과 같은 붕해제; (5) 파라핀과 같은 용해 지연제; (6) 4가 암모늄 화합물과 같은 흡수 가속화제; (7) 세틸 알코올과 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 적심제; (8) 카올린과 벤토나이트 점토와 같은 흡수제; (9) 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 소디움 라우릴 설페이트와 이들의 혼합물과 같은 윤활제; (10) 착색제와 혼합한다. 캡슐, 정제와 알약의 경우에, 제약학적 조성물은 완충제를 추가로 함유한다. 유사한 유형의 고형 조성물은 락토오스나 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등을 이용한 연성과 경성 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로 사용될 수도 있다.

정제는 선택적으로 한 가지 이상의 보조 성분과 함께, 압착 또는 성형(molding)하여 제조할 수 있다. 압착된 정제는 접합제(가령, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(가령, 소디움 전분 글리콜레이트 또는 교차-결합된 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스), 계면활성제 또는 분산제를 이용하여 만들 수 있다. 성형된 정제는 적절한 기계에서 불활성 액상 희석제로 축축해진 분말 화합물의 혼합물을 성형함으로써 만들 수 있다.

정제, 또는 본 발명에 따른 제약학적 조성물의 다른 고형 약형, 예를 들면, 당의정, 캡슐, 알약과 과립은 코팅, 예를 들면, 장용 코팅과 약제-제조 분야에 공지된 다른 코팅으로 선택적으로 달성될 수 있다. 또한, 이들은 예로써, 원하는 방출 프로필(release profile)을 제공하는 다양한 비율의 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 다른 중합체 기질, 리포좀 및/또는 미세구를 사용하여, 활성 성분의 느린 방출 또는 통제된 방출(controlled release; 서방)을 제공하도록 제조될 수 있다. 이들은 예로써, 박테리아-유지 필터를 통한 여과로 멸균하거나, 또는 사용 직전에 무균수 또는 다른 무균 주사가능 매체에 용해될 수 있는 무균 고형 조성물 형태에 살균제를 혼합하여 멸균할 수 있다. 또한, 이들 조성물은 불투명제를 선택적으로 함유하고, 선택적으로, 지연된 방식으로 위장관의 특정 부위에서만, 또는 이러한 부위에서 우선적으로 활성 성분을 방출할 수 있다. 사용될 수 있는 내포(embedding) 조성물의 실례는 중합성 물질과 왁스이다. 활성 성분은 적절한 경우에, 한 가지 이상의 앞서 기술된 부형제로 마이크로-캡슐화된 형태로 존재할 수도 있다.

경구 투여에 유용한 액상 약형에는 제약학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 등이 포함된다. 활성 성분 이외에, 액상 약형은 당분야에 통상적으로 이용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물이나 다른 용매; 용해제와 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 기름(특히, 면실기름, 땅콩기름, 옥수수기름, 배아기름, 올리브기름, 피마자기름과 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜과 소르비탄의 지방산 에스테르; 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 적심제, 유화제, 현탁제, 감미료, 향료, 착색제, 방향제와 보존제와 같은 어쥬번트를 함유할 수도 있다.

현탁액은 활성 화합물 이외에, 현탁제, 예를 들면, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨과 소르비탄 에스테르, 미세결정 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가, 트래거캔스, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

직장, 질 또는 요도 투여를 위한 제약학적 조성물의 제제는 좌약 형태로 제공되고, 한 가지 이상의 화합물을 한 가지 이상의 적절한 무자극 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트와 혼합하여 제조할 수 있는데, 이는 실온에서 고형이지만 체온에서 액상이고, 따라서 직장이나 질 강 내에서 녹아 활성 화합물을 방출한다.

입으로 투여를 위한 제약학적 조성물의 제제는 구강청정제, 구강 스프레이(oral spray), 또는 구강 연고(oral ointment)로서 제공될 수 있다.

대안으로 또는 부가적으로, 조성물은 카테터, 스텐트, 와이어, 또는 다른 내강내(intraluminal) 장치를 통한 전달용으로 제조될 수 있다. 이런 장치를 통한 전달은 특히, 방광, 요도, 요관, 직장, 또는 장으로 전달에 유용하다.

질 투여에 적합한 본 발명의 제제에는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 거품 또는 당분야에 공지된 적적한 담체를 함유하는 스프레이 제형이 포함된다.

국소 또는 경피 투여용 약형에는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치와 흡입제가 포함된다. 활성 화합물은 무균 조건하에 제약학적으로 허용되는 담체 및 필요에 따라, 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.

연고, 페이스트, 크림과 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에, 부형제, 예를 들면, 동물성과 식물성 지방, 기름, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석, 아연 산화물, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

분말과 스프레이는 활성 화합물 이외에, 부형제, 예를 들면, 락토오스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘, 폴리아마이드 중합체, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상의 추진제, 예를 들면, 클로로플루오르탄화수소 및 치환되지 않은 휘발성 탄화수소, 예를 들면, 부탄과 프로판을 추가적으로 함유할 수 있다.

경피 패치는 본 발명에 따른 화합물의 조절된 전달을 신체에 제공하는 부가된 이점을 갖는다. 이런 약형은 활성 화합물을 적절한 매체에 용해시키거나 분산시켜 만들 수 있다. 또한, 상기 화합물의 피부 유동을 증가시키기 위하여 흡수 강화제가 이용될 수도 있다. 이런 유동 속도는 속도 조절 막(rate-controlling membrane)을 제공하거나, 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시켜 조절할 수 있다.

안과용 제제, 눈 연고, 분말, 용액 등도 본 발명의 범주에 속하는 것으로 예기된다.

예시적인 안과 제제는 U.S. 공개 No. 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697과 2005/004074, 그리고 U.S. 특허 No. 6,583,124에서 기술되는데, 이들의 내용은 발 발명에 참조로서 편입된다. 원하는 경우에, 액상 안과 제제는 눈물(lacrimal fluid), 수양액(aqueous humor) 또는 유리액(vitreous humor)의 특성과 유사한 특성을 갖거나, 또는 이들 액체와 융화성이다. 바람직한 투여 경로는 국소 투여(가령, 점안약(eye drop)과 같은 국소 투여, 또는 이식물(implant)을 통한 투여)이다.

본 발명의 제제는 당업자에게 널리 공지된 방식으로 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 이러한 제제는 점안기(eyedropper)를 이용하여 투여된다. 점안기는 임의의 적절한 방식으로 구성될 수 있다. U.S. 특허 No. 5,514,118에 기술된 유형의 측정된 복용량 점안기, 또는 U.S. 특허 No. 5,584,823에 기술된 유형의 조명된 점안기 장치를 이용하는 것이 바람직할 것이다. 아래의 U.S. 특허 No. 5,059,188; 4,834,727; 4,629,456과 4,515,295에 기술된 유형의 다른 점안기 역시 이용될 수 있다. 점안기를 개시하는 앞서 언급된 특허 및 이들 특허에서 인용된 간행물은 본 발명에 참조로서 편입된다.

본 명세서에서, "비경구 투여"와 "비경구 투여된"은 장과 국소 투여 이외의 투여 양식, 통상적으로, 주사에 의한 투여를 의미하는데, 여기에는 제한 없이, 정맥내(intravenous), 근육내(intramuscular), 동맥내(intraarterial), 척수강내(intrathecal), 피막내(intracapsular), 안와내(intraorbital), 심장내(intracardiac), 피내(intradermal), 복강내(intraperitoneal), 기관천자(transtracheal), 피하(subcutaneous), 표피밑(subcuticular), 관절내(intraarticular), 피막하(subcapsular), 지주막하(subarachnoid), 척추내(intraspinal)와 흉골내(intrasternal) 주사와 주입이 포함된다.

비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약학적 조성물은 한 가지 이상의 제약학적으로 허용되는 무균 등장성 수성이나 비수성 용액, 분산액, 현탁액이나 에멀젼, 또는 사용 직전에 무균 주사가능 용액이나 분산액으로 재구성될 수 있는 무균 분말과 함께, 한 가지 이상의 활성 화합물을 함유하고, 항산화제, 완충액, 제균제, 이런 제제를 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용매, 또는 현탁제나 농후제(thickening agent)를 더욱 함유할 수 있다.

본 발명의 제약학적 조성물에 이용하는데 적합한 수성과 비수성 담체의 실례는 물, 에탄올, 폴리올(가령, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등)과 이들의 적절한 혼합물, 식물성 오일(가령, 올리브 오일), 주사가능 유기 에스테르(가령, 에틸 올레이트) 등이다. 적절한 유동성(fluidity)은 예로써, 레시틴과 같은 코팅 물질을 이용하거나, 분산액의 경우에 원하는 입자 크기를 유지하거나, 및/또는 계면활성제를 이용하여 유지할 수 있다.

이들 조성물은 보존제, 적심제, 유화제와 분산제와 같은 어쥬번트를 함유할 수도 있다. 미생물의 작용 예방은 다양한 항생제와 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시켜 담보할 수 있다. 또한, 조성물에 등장성화제, 예를 들면, 당, 염화나트륨 등을 함유하는 것이 바람직하다. 이에 더하여, 주사가능 제형의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트와 젤라틴을 포함시켜 달성할 수 있다.

일부 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 불량한 물 용해도(water solubility)를 갖는 결정성이나 무정형 물질의 액체 현탁액을 이용하여 달성할 수 있다. 약물의 흡수 속도는 이의 분해 속도에 좌우되고, 분해 속도는 결정 크기와 결정 형태에 좌우된다. 대안으로, 비경구 투여된 약형의 지연된 흡수는 약물을 기름 운반제에 용해하거나 현탁함으로써 달성된다.

주사가능 저장소 형태(injectable depot form)는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체에 본 발명에 따른 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 생성시켜 만든다. 약물 방출 속도는 약물 대 중합체의 비율 및 이용된 특정 중합체의 특성으로 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 실례는 폴리(오르토에스테르)와 폴리(무수물)이다. 또한, 주사가능 저장소 제제는 신체 조직과 융화성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 약물을 피포시켜 만든다.

본 발명의 방법에 이용되는 활성 화합물은 제약학적으로 허용되는 담체와 함께, 예로써 0.1 내지 99.5%(더욱 바람직하게는, 0.5 내지 90%)의 활성 성분 그 자체로, 또는 이러한 활성 성분을 함유하는 제약학적 조성물로서 제공될 수 있다.

도입 방법은 또한, 재충전가능 또는 생분해성 장치에 의해 제공될 수도 있다. 단백질성 생물약제(proteinaceous biopharmaceuticals)를 비롯한 약물의 통제된 전달을 위한 다양한 느린 방출 중합성 장치가 최근에 개발되어 생체내에서 시험되고 있다. 생분해성과 비-생분해성 중합체를 비롯한 다양한 생체적합성 중합체(하이드로겔(hydrogel) 포함)는 특정 표적 부위에서 화합물의 지속 방출(sustained release)을 위한 이식물(implant)을 형성하는데 이용될 수 있다.

본 발명의 제약학적 조성물 내에서 활성 성분의 실제 용량 수준은 환자에 대한 독성 없이, 특정의 환자, 조성과 투여 양식에서 소요의 치료 반응(therapeutic response)을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 달성하기 위하여 변화될 수 있다.

선택되는 용량 수준은 이용되는 특정 화합물 또는 화합물 조합, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아마이드의 활성, 투여 경로, 투여 시점, 이용되는 특정 화합물의 배출 속도, 치료의 지속 기간, 이용되는 특정 화합물과 병용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적인 건강과 이전 병력(medical history) 및 의약 분야에 널리 공지된 기타 인자를 비롯한 다양한 인자에 좌우될 것이다.

당분야에 통상적인 지식을 가진 의사 또는 수의사는 요구되는 제약학적 조성물의 치료 효과량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 가령, 의사 또는 수의사는 소요의 치료 효과를 달성하기 위하여 필요한 수준보다 낮은 수준에서 제약학적 조성물 또는 화합물의 투약을 시작하여 소요의 효과가 달성될 때까지 점진적으로 용량을 증가시킬 수 있다. "치료 효과량"은 소요의 치료 효과를 유도할 만큼 충분한 화합물의 농도를 의미한다. 일반적으로, 화합물의 효과량은 치료 대상의 체중, 성별, 연령과 병력(medical history)에 따라 달라질 것이다. 효과량에 영향을 주는 다른 인자에는 환자 상태의 심각성, 치료되는 질환, 화합물의 안정성 및 원하는 경우에, 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 다른 유형의 치료제가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 더욱 많은 전체량(total dose)이 약제의 복수 투여(multiple administration)에 의해 전달될 수 있다. 효능(efficacy)과 용량(dosage)을 결정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다(Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, 이는 본 발명에 참조로서 편입됨).

일반적으로, 본 발명에 따른 조성물과 방법에 이용되는 활성 화합물의 일일 적량은 치료 효과를 유도하는데 효과적인 화합물의 최소량이다. 일반적으로, 이런 효과량은 앞서 기술된 인자에 좌우된다.

원하는 경우, 활성 화합물의 일일 효과량은 선택적으로, 단위 약형으로 하루중 적절한 간격에서 개별적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 분량(sub-dose)으로 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 구체예에서, 활성 화합물은 일일 2회 또는 3회 투여된다. 바람직한 구체예에서, 활성 화합물은 일일 1회 투여된다.

이러한 치료를 받는 환자는 이를 필요로 하는 임의의 동물, 예를 들면, 영장류, 특히, 인간 및 다른 포유동물(가령, 말, 소, 돼지와 양; 가금과 애완동물)이다.

특정 구체예에서, 안과 질환을 치료하는 방법은 화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 옥실리핀 화합물, 또는 아스피린과 오메가-3 지방산의 조합을 다른 치료제와 공동으로 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에서, "공동 투여(conjoint administration)"는 앞서 투여된 치료 화합물이 체내에서 여전히 효과를 나타내는 동안 두 번째 화합물이 투여되도록 하기 위한 2가지 이상의 상이한 치료 화합물의 임의의 투여 형태를 지칭한다(가령, 이들 2가지 화합물은 환자에서 상승효과(synergistic effect)를 비롯한 동시 효과를 나타낸다). 가령, 상이한 치료 화합물은 동일한 제제에서 또는 별개의 제제에서, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서 이런 치료를 받는 개체는 상이한 치료 화합물의 복합 효과(combined effect)로부터 이익을 얻을 수 있다.

특정 구체예에서, 화학식 A의 상이한 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 또는 옥실리핀 화합물은 안과 질환의 치료에 적합한 다른 작용제와 공동으로 투여될 수 있다. 가령, 아래의 작용제 또는 작용제 부류가 화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 옥실리핀 화합물, 또는 아스피린과 오메가-3 지방산의 조합과 공동으로 투여될 수 있다: 독소사이클린(doxocycline); 데코사헥사엔산(decosahexanoic acid); 혈관신생 저해물질(angiogenesis inhibitor), 예를 들면, VEGF 저해물질(가령, 페갑타닙 나트륨(pegaptanib sodium), 베바시주맙(bevacizumab), 라니비주맙(ranibizumab), AV-951, 반데타닙(vandetanib), 세막사닙(semaxanib), CBO-P11, 악시티닙(axitinib), 소라페닙(sorafenib), 수니티닙(sunitinib), 파조파닙(pazopanib), 그리고 TIMP3; 마취제(anesthetics)와 진통제(pain killing agent), 예를 들면, 리도카인(lidocaine) 및 관련된 화합물, 그리고 벤조디아제팜(benzodiazepam) 및 관련된 화합물; 항암제(anti-cancer agent), 예를 들면, 5-플루오르우라실(5-fluorouracil), 아드리아마이신(adriamycin) 및 관련된 화합물; 소염제, 예를 들면, 6-만노오스 인산염(6-mannose phosphate); 항-진균제(anti-fungal agent), 예를 들면, 플루코나졸(fluconazole) 및 관련된 화합물; 항-바이러스제(anti-viral agent), 예를 들면, 트리나트륨 포스포모노포름산염(trisodium phosphomonoformate), 트리플루오르티미딘(trifluorothymidine), 아시클로비르(acyclovir), 간시클로비르(ganciclovir), DDI, DDC, 그리고 AZT; 세포 수송/이동 방해제(cell transport/mobility impeding agent), 예를 들면, 콜히친(colchicine), 빈크리스틴(vincristine), 사이토칼라신(cytochalasin) B, 그리고 관련된 화합물; 항-녹내장 약물, 예를 들면, 베타-차단제(beta-blocker): 티몰롤(timolol), 베탁솔(betaxol), 아테날롤(atenalol) 등; 프로스타글란딘(prostaglandin), 예를 들면, 라타노프로스트(latanoprost)와 트라보프로스트(travoprost) 등; 면역 반응 조절제(immunological response modifier), 예를 들면, 무라밀 디펩티드(muramyl dipeptide) 및 관련된 화합물; 펩티드(peptide)와 단백질(protein), 예를 들면, 사이클로스포린(cyclosporin), 인슐린(insulin), 성장 호르몬(growth hormone), 인슐린 관련된 성장 인자(insulin related growth factor), 신경 성장 인자(nerve growth factor)(선택적으로, 데코사헥사엔산(decosahexanoic acid)과의 조합으로), 열 쇼크 단백질(heat shock protein) 및 관련된 화합물; 에스트로겐 치료제(estrogen treatment); 코르티코스테로이드(corticosteroid), 예를 들면, 덱사메타손(dexamethasone), 덱사메타손 21-인산염, 플루오르메톨론(fluorometholone), 메드리손(medrysone), 베타메타손(betamethasone), 트리암시놀론(triamcinolone), 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide), 트리미놀론(triminolone), 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니솔론 21-인산염, 프레드니솔론 아세트산염, 하이드로코르티손(hydrocortisone), 하이드로코르티손 아세트산연, 프레드니카르베이트(prednicarbate), 데플라자코르트(deflazacort), 할로메타손(halomethasone), 틱소코르톨(tixocortol), 프레드닐리덴(prednylidene)(21-디에틸아미노아세트산염), 프레드니발(prednival), 파라메타손(paramethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 메프레드니손(meprednisone), 마지프레돈(mazipredone), 이소플루프레돈(isoflupredone), 할로프레돈 아세트산염(halopredone acetate), 할시노니드(halcinonide), 포르모코르탈(formocortal), 플루란드레놀리드(flurandrenolide), 플루프레드니솔론(fluprednisolone), 플루르프레드니딘 아세트산염(flurprednidine acetate), 플루페롤론 아세트산염(fluperolone acetate), 플루오코르톨론(fluocortolone), 플루오코르틴 부틸(fluocortin butyl), 플루오시노니드(fluocinonide), 플루오시놀론(fluocinolone), 플루오시놀론 아세토니드(fluocinolone acetonide), 플루니솔리드(flunisolide), 플루메타손(flumethasone), 플루드로코르티손(fludrocortisone), 플루클로리딘(fluclorinide), 플루오르메탈론(fluoromethalone), 에녹솔론(enoxolone), 디플루프레드네이트(difluprednate), 디플루코르톨론(diflucortolone), 디플로라손 디아세테이트(diflorasone diacetate), 데속시메타손(desoximetasone)(데속시메타손(desoxymethasone)), 데소니드(desonide), 데스시놀론(descinolone), 코르티바졸(cortivazol), 코르티코스테론(corticosterone), 코르티손(cortisone), 클로프레드놀(cloprednol), 클로코르톨론(clocortolone), 클로베타손(clobetasone), 클로베타솔(clobetasol), 클로로프레드니손(chloroprednisone), 카페스톨(cafestol), 부데소니드(budesonide), 베클로메타손(beclomethasone), 암시노니드(amcinonide), 알로프레그난 아세토니드(allopregnane acetonide), 알클로메타손(alclometasone), 21-아세톡시프레그네놀론(acetoxypregnenolone), 트랄로니드(tralonide), 디플로라손 아세트산염(diflorasone acetate), 데아실코르티바졸(deacylcortivazol), RU-26988, 부데소니드(budesonide), 그리고 데아실코르티바졸 옥세타논(deacylcortivazol oxetanone). 앞서 언급된 코르티코스테로이드 모두 공지된 화합물이다. 이들 화합물에 관한 더욱 상세한 정보는 예로써, The Merck Index, Thirteenth Edition (2001), 그리고 여기에 인용된 간행물에서 확인할 수 있는데, 이들의 전체 내용은 본 발명에 참조로서 편입된다. 특정 구체예에서, 코르티코스테로이드는 플루오시놀론 아세토니드(fluocinolone acetonide), 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide), 덱사메타손(dexamethasone) 및 관련된 화합물, 또는 이들의 조합; 그리고 탄산탈수효소(carbonic anhydrase) 저해물질에서 선택된다.

화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 옥실리핀 화합물, 또는 아스피린과 오메가-3 지방산의 조합과 공동으로 투여될 수 있는 작용제 또는 작용제 부류의 다른 실례는 아래와 같다: 항산화제(antioxidant), 예를 들면, OT-551; IL-2Rα 수용체를 표적하는 작용제, 예를 들면, 다클리주맙(daclizumab); TNFα 길항제(antagonist), 예를 들면, 인플릭시맙(infliximab); 항생제(antibiotics), 예를 들면, 시롤리무스(sirolimus); 니코토닉 길항제(nicotonic antagonist), 예를 들면, 메카밀라민(mecamylamine); 스테로이드(steroid), 예를 들면, 아네코르타베 아세트산염(anecortave acetate); 광역학 요법(photodynamic therapy)과 함께 광감제(photosensitizer), 예를 들면, 베르테포르핀(verteporfin); PGEl(가령, 알프로스타딜(alprostadil)); 합성 레티노이드(synthetic retinoid), 예를 들면, 펜레티니드(fenretinide); 탄산탈수효소 저해물질, 예를 들면, 아세타졸라미드(acetazolamide); P2Y2 수용체 항진제(agonist), 예를 들면, 데누포솔 테트라나트륨(denufosol tetrasodium)과 디쿠아포솔(diquafosol); 인터페론(interferon), 예를 들면, 인터페론 베타(interferon beta); NSAID, 예를 들면, 브롬페낙(bromfenac)과 네파페낙(nepafenac); 항-VEGF 작용제, 예를 들면, EYEOO1, VEGF-Trap, 베바시라닙(bevasiranib), 그리고 바탈라닙(vatalanib); 항-VEGF 작용제/키나아제 매개물질(kinase mediator), 예를 들면, TG100801; 항혈관신생제(antiangiogenic agent), 예를 들면, AG-O13,958과 스쿠알라민 락테이트(squalamine lactate); 그리고 siRNA, 예를 들면, CAND5와 AGN211745.

화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 옥실리핀 화합물, 또는 아스피린과 오메가-3 지방산의 조합과 공동으로 투여될 수 있는 작용제 또는 작용제 부류의 다른 실례는 아래와 같다: DE-104; PF-04217329; PF-03187207; AL 37807; OPC-12759; 화학치료제(chemotherapeutic agent), 예를 들면, 미토마이신(mitomycin) C; 프로스타글란딘(prostaglandin)의 합성 구조 유사체, 예를 들면, 비마토프로스트(bimatoprost); 알파 2 작용제, 예를 들면, 브리모니딘(brimonidine); 탄산탈수효소 저해물질, 예를 들면, 도르졸라미드(dorzolamide) HCl; 프로스타글란딘 유도체와 유사체, 예를 들면, 타플루프로스트(tafluprost)와 트라보프로스트(travoprost); NMDA 길항제, 예를 들면, 메만틴(memantine); 히알루론산(hyaluronic acid)(가령, 나트륨 히알루로네이트(sodium hyaluronate)); 코르티코스테로이드, 예를 들면, 로테프레드놀 에타보네이트(loteprednol etabonate), 디플루프레드네이트(difluprednate)와 리멕솔론(rimexolone); 항생제, 예를 들면, 독시사이클린(doxycycline); 점액소(mucin)를 증가시키는 작용제, 예를 들면, 에카베트(ecabet)와 레바미피드(rebamipide); 윤활제(lubricant), 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(carboxymethylcellulose sodium)과 글리세린(glycerin)의 조합; A3 아데노신 수용체(adenosine receptor) 작용제, 예를 들면, CF-1O1; 면역조절인자(immunomodulator), 예를 들면, 탈리도미드(thalidomide); TNFα 길항제, 예를 들면, 에타네르셉트(etanercept); 단백질 키나아제 C-b 저해물질, 예를 들면, 루복시스타우린(ruboxistaurin); 면역억제제(immunosuppressant), 예를 들면, 시롤리무스(sirolimus); PARP 저해물질, 예를 들면, AG-O14699; 신경보호 혈전용해제(neuroprotective thrombolytic agent), 예를 들면, 마이크로플라스민(microplasmin); 히알루로니다아제(hyaluronidase); 산화제(oxidizing agent), 예를 들면, 카바미드(carbamide); 소마토스타틴(somatostatin) 유사체, 예를 들면, 옥트레오티드 아세트산염(octreotide acetate); 안지오텐신(angiotensin) II 수용체 길항제, 예를 들면, 칸데사르탄 실렉세틸(candesartan cilexetil); 질병-조절 향류머티스 약물(disease-modifying antirheumatic drug), 예를 들면, 레플루노미드(leflunomide); AEB071; TNF 길항제, 예를 들면, 아달리무맙(adalimumab); CD11 길항제, 예를 들면, 에팔리주맙(efalizumab); 칼시뉴린(calcineurin) 저해물질, 예를 들면, LX211; 인터페론, 예를 들면, 인터페론 α- 2a; 그리고 인간 알파 태아단백질(fetoprotein), 예를 들면, MM-093.

이들 작용제 이외에, 다른 약제가 국소 또는 전신 생리학적 또는 약리학적 유익 효과를 달성하기 위하여 눈과 그 주변 조직에 투여에 적합하다. 이들 약제는 화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 옥실리핀 화합물, 또는 아스피린과 오메가-3 지방산의 조합으로 공동으로 투여될 수 있다. 이런 작용제의 실례에는 신경보호제(neuroprotectant), 예를 들면, 니모디핀(nimodipine) 및 관련된 화합물; 항생제, 예를 들면, 테트라사이클린(tetracycline), 클로르테트라사이클린(chlortetracycline), 바시트라신(bacitracin), 네오마이신(neomycin), 폴리믹신(polymyxin), 그라미시딘(gramicidin), 옥시테트라사이클린(oxytetracycline), 클로람페니콜(chloramphenicol), 젠타마이신(gentamycin), 그리고 에리스로마이신(erythromycin); 항균제(antibacterial), 예를 들면, 술폰아미드(sulfonamide), 술파세타미드(sulfacetamide), 술파메티졸(sulfamethizole), 그리고 술피속사졸(sulfisoxazole); 항바이러스제(antiviral), 예를 들면, 이독수리딘(idoxuridine); 다른 항균제, 예를 들면, 니트로푸라존(nitrofurazone)과 나트륨 프로피온산염(sodium propionate); 항알레르기제(antiallergenic), 예를 들면, 안타졸린(antazoline), 메타피릴린(methapyriline), 클로르페니라민(chlorpheniramine), 피릴라민(pyrilamine), 그리고 프로펜피리다민(prophenpyridamine); 충혈완화제(decongestant), 예를 들면, 페닐에프린(phenylephrine), 나파졸린(naphazoline), 그리고 테트라하이드라졸린(tetrahydrazoline); 동공 축소제(miotic)와 항-콜린에스테라아제(anti-cholinesterase), 예를 들면, 필로카르핀(pilocarpine), 살리실산에세린(eserine salicylate), 카르바콜(carbachol), 디-이소프로필 플루오르인산염(di-isopropyl fluorophosphate), 포스폴린 요오드(phospholine iodine), 그리고 브롬화데메카리움(demecarium bromide); 산동제(mydriatic), 예를 들면, 아트로핀 황산염(atropine sulfate), 사이클로펜톨레이트(cyclopentolate), 호마트로핀(homatropine), 스코폴라민(scopolamine), 트로피카미드(tropicamide), 에우카트로핀(eucatropine), 그리고 하이드록시암페타민(hydroxyamphetamine); 교감 신경 흥분제(sympathomimetic), 예를 들면, 에피네프린(epinephrine); 그리고 프로드러그, 예를 들면, Design of Prodrugs, Hans Bundgaard, Elsevier Scientific Publishing Co., Amsterdam, 1985에 기술된 것들이 포함된다. 다른 작용제의 확인을 위하여 Remington's Pharmaceutical Sciences (Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton, Pa., USA 1985)와 같은 임의의 표준 약전(standard pharmaceutical textbook)을 참조할 수 있다.

특정 구체예에서, 화학식 A의 상이한 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 또는 옥실리핀 화합물은 안과 질환의 치료에 적합한 비-화학적 방법과 공동으로 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 화학식 A의 상이한 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 또는 옥실리핀 화합물은 레이저 치료(laser treatment)(가령, 광응고술(photocoagulation) 또는 광역학 요법(photodynamic therapy)), 황반 전좌 수술(macular translocation surgery) 또는 장치(가령, 주석산브리모니딘(brimonidine tartrate) 이식물)와 공동으로 투여될 수 있다.

특정 구체예에서, 화학식 A의 상이한 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 또는 옥실리핀 화합물은 서로 공동으로 투여될 수 있다. 게다가, 이런 조합은 다른 치료제, 예를 들면, 앞서 언급된 바와 같은 작용제와 같은 안과 질환의 치료에 적합한 다른 치료제와 공동으로 투여될 수 있다.

아스피린과 오메가-3 지방산의 조합이 투여되는 구체예에서, 아스피린과 오메가-3 지방산은 동시에, 예를 들면, 양쪽 성분을 함유하는 단일 제제로서 또는 별개의 제제로 투여되거나, 또는 치료 섭생 동안 최소한 특정 시점에서, 오메가-3 지방산이 물질대사될 수 있도록 하는 수준으로 아스피린과 오메가-3 지방산이 동시에 환자 내에 존재하는 조건에서 별개의 시점에 투여될 수 있다(Serhan, et. al., 2002, J. Exp. Med., 196: 1025-1037). 이와 같은 특정 구체예에서, 오메가-3 지방산은 부분적으로 정제된 자연 추출물, 예를 들면, 어유(fish oil) 형태로 제공되는 반면, 다른 구체예에서, 오메가-3 지방산은 하나 이상의 오메가-3 지방산의 실질적으로 순수한 제조물, 예를 들면, C18:3, C20:5, 또는 C22:6 지방산, 특히, 에이코사펜타엔산(eicosapentaenoic acid) 또는 도코사헥사엔산(docosahexaenoic acid)으로 제공된다. 하나 이상의 오메가-3 지방산의 실질적으로 순수한 제조물은 지방산 성분(fatty acid component)이 최소한 90%, 최소한 95%, 또는 심지어 최소한 98%의 하나 이상의 오메가-3 지방산, 예를 들면, 하나 이상의 특정된 오메가-3 지방산인 조성물을 지칭한다. 제조 동안 추가되는 비-지방산 성분, 예를 들면, 부형제(excipient) 또는 다른 물질은 지방산 성분이 소요의 순도 수준을 충족하는 지를 결정할 때 고려되지 않는다.

특정 구체예에서, 아스피린 이외의 COX-2 저해물질, 예를 들면, 셀레콕시브(celecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 루미라콕시브(lumiracoxib), 에토리콕시브(etoricoxib), NS-398, 또는 파레콕시브(parecoxib)가 본 명세서에 언급된 다양한 구체예에서 안과 질환의 치료를 위하여 오메가-3 지방산과 조합으로 이용될 수 있다. 특정 구체예에서, 아스피린 이외의 비-선택성 NSAID, 예를 들면, 디클로페낙(diclofenac), 디플루니살(diflunisal), 에토돌락(etodolac), 페노프로펜(fenoprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 케토프로렌(ketoprofen), 케토롤락(ketorolac), 메페남산(mefenamic acid), 멜록시캄(meloxicam), 나부메톤(nabumetone), 나프록센(naproxen), 옥사프로진(oxaprozin), 피록시캄(piroxicam), 살살레이트(salsalate), 설린닥(sulindac), 또는 톨메틴(tolmetin)이 본 명세서에 언급된 다양한 구체예에서 안과 질환의 치료를 위하여 오메가-3 지방산과 조합으로 이용될 수 있다. 상이한 COX-2 저해물질 또는 비-선택성 NSAID의 오메가-3 지방산과의 조합은 활성 오메가-3 대사물질(metabolite)의 상이한 부분집합 또는 비율의 산출을 결과할 수 있다.

본 발명에서는 본 발명의 조성물과 방법에서 화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 또는 옥실리핀 화합물의 제약학적으로 허용되는 염의 이용을 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명에서 예기되는 염에는 알킬, 디알킬, 트리알킬 또는 테트라-알킬 암모늄 염이 포함된다. 특정 구체예에서, 본 발명에서 예기되는 염에는 Na, Ca, K, Mg, Zn 또는 다른 금속염(metal salt)이 포함된다.

제약학적으로 허용되는 산 부가염(acid addition salt)은 예로써, 물, 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 디메틸포름아마이드(dimethylformamide) 등과의 다양한 용매화합물로서 존재할 수도 있다. 이런 용매화합물의 혼합물 역시 제조될 수 있다. 이런 용매화합물의 공급원은 결정화(crystallization)의 용매로부터 유래되거나, 제조 또는 결정화의 용매에 내재하거나, 또는 이런 용매에 우발적(adventitious)일 수 있다.

적심제(wetting agent), 유화제(emulsifier)와 윤활제(lubricant)(가령, 소디움 라우릴 설페이트와 스테아르산마그네슘), 착색제(coloring agent), 방출제(release agent), 코팅제(coating agent), 감미료(sweetening), 향료(flavoring agent)와 방향제(perfuming agent), 보존제(preservative)와 항산화제(antioxidant) 역시 조성물 내에 존재할 수 있다.

제약학적으로 허용되는 항산화제의 실례에는 (1) 수용성(water soluble) 항산화제, 예를 들면, 아스코르빈산(ascorbic acid), 시스테인 염산염(cysteine hydrochloride), 중황산나트륨(sodium bisulfate), 메타중아황산나트륨(sodium metabisulfite), 아황산나트륨(sodium sulfite) 등; (2) 지용성(oil-soluble) 항산화제, 예를 들면, 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate), 부틸화된 하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisole, BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene, BHT), 레시틴(lecithin), 프로필 몰식자산염(propyl gallate), 알파-토코페롤(alpha-tocopherol) 등; (3) 금속 킬레이트화제(metal chelating agent), 예를 들면, 구연산(citric acid), 에틸렌디아민 테트라아세트산(ethylenediamine tetraacetic acid, EDTA), 소르비톨(sorbitol), 주석산(tartaric acid), 인산(phosphoric acid) 등이 포함된다.

본 발명에서는 a) 화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 옥실리핀 화합물, 또는 아스피린과 오메가-3 지방산의 조합을 함유하는 제약학적 제제; 그리고 b) 안과 질환을 치료하기 위한 제약학적 제제의 투여를 위한 사용설명서를 포함하는 키트를 제시한다.

특정 구체예에서, 상기 키트는 앞서 언급된 바와 같은 안과 질환의 치료에 적합한 작용제 또는 비-화학적 방법과 공동으로, 화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 옥실리핀 화합물, 또는 아스피린과 오메가-3 지방산의 조합을 함유하는 제약학적 제제의 투여를 위한 사용설명서를 더욱 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 키트는 앞서 언급된 바와 같은 안과 질환의 치료에 적합한 작용제를 함유하는 두 번째 제약학적 제제를 더욱 포함한다.

본 발명에서는 a) 화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 옥실리핀 화합물, 또는 아스피린과 오메가-3 지방산의 조합 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 각각 함유하는 하나 이상의 단일 약형; 그리고 b) 안과 질환의 치료를 위한 단일 약형을 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 키트를 제시한다.

특정 구체예에서, 상기 키트는 앞서 언급된 바와 같은 안과 질환의 치료에 적합한 작용제 또는 비-화학적 방법과 공동으로, 화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 옥실리핀 화합물, 또는 아스피린과 오메가-3 지방산의 조합을 각각 함유하는 하나 이상의 단일 약형의 투여를 위한 사용설명서를 더욱 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 키트는 앞서 언급된 바와 같은 안과 질환의 치료에 적합한 작용제의 하나 이상의 단일 약형을 더욱 포함한다.

특정 구체예에서, 본 발명에서는 a) 앞서 언급된 바와 같은 안과 질환의 치료에 적합한 작용제를 각각 함유하는 하나 이상의 단일 약형; 그리고 b) 안과 질환을 치료 또는 예방하기 위한 화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 옥실리핀 화합물, 또는 아스피린과 오메가-3 지방산의 조합을 각각 함유하는 하나 이상의 단일 약형의 투여를 위한 사용설명서를 포함하는 키트를 제시한다.

본 발명에서는 a) 앞서 언급된 바와 같은 안과 질환의 치료에 적합한 작용제를 함유하는 첫 번째 제약학적 제제; 그리고 b) 상기 첫 번째 제약학적 제제 및 안과 질환을 치료 또는 예방하기 위한 화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 옥실리핀 화합물, 또는 아스피린과 오메가-3 지방산의 조합을 함유하는 두 번째 제약학적 제제의 투여를 위한 사용설명서를 포함하는 키트를 제시한다.

특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 옥실리핀 화합물, 또는 아스피린과 오메가-3 지방산의 조합의 제제, 또는 본 발명에 개시된 키트를 제조하고, 안과 질환의 치료에서 상기 제제 또는 키트를 이용하는 이점을 건강관리 제공자에게 마케팅(marketing)함으로써 제약 사업(pharmaceutical business)을 수행하는 방법에 관계한다.

특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 옥실리핀 화합물, 또는 아스피린과 오메가-3 지방산의 조합의 제제, 또는 본 발명에 개시된 키트를 판매하기 위한 유통망(distribution network)을 제공하고, 안과 질환 치료에서 상기 제제를 이용하기 위한 사용설명서를 환자 또는 의사에게 제공함으로써 제약 사업을 수행하는 방법에 관계한다.

특정 구체예에서, 본 발명은 안과 질환의 치료에서 화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 옥실리핀 화합물, 또는 아스피린과 오메가-3 지방산의 조합의 적절한 제제와 용량을 결정하고, 동물에서 효능과 독성에 대한 확인된 제제의 치료 프로파일링(therapeutic profiling)을 수행하고, 허용되는 치료 프로필(therapeutic profile)을 갖는 것으로 확인된 제조물을 판매하기 위한 유통망을 제공함으로써 제약 사업을 수행하는 방법에 관계한다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 제조물을 건강관리 제공자에게 마케팅하기 위한 판매 그룹(sales group)을 제공하는 단계를 더욱 포함한다.

특정 구체예에서, 본 발명은 안과 질환의 치료에서 화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 옥실리핀 화합물, 또는 아스피린과 오메가-3 지방산의 조합의 적절한 제제와 용량을 결정하고, 상기 제제의 추가 개발과 판매를 위한 권리를 제 3자에게 인가(licensing)함으로써 제약 사업을 수행하는 방법에 관계한다.

도 1에서는 화합물 X로 치료 이후에, IL-6(a)과 IL-8(b)과 같은 염증 매개인자(inflammatory mediator)의 고장성(hypertonicity)-유도된 방출의 저해를 도시한다.
도 2에서는 화합물 Z로 치료 이후에, IL-6(a)과 IL-8(b)과 같은 염증 매개인자의 고장성-유도된 방출의 저해를 도시한다.
도 3a와 3b에서는 화합물 V 또는 W로 치료 이후에, 뮤린 건성안 모형에서 배상 세포(goblet cell) 상실의 예방을 도시한다.
도 4a와 4b에서는 화합물 V 또는 W로 치료 이후에, 뮤린 건성안 모형에서 각막 착색(corneal staining)의 감소와 각막 완전성(corneal integrity)의 보존을 도시한다.
도 5에서는 화합물 V 또는 W로 치료 이후에, 뮤린 건성안 모형에서 친-염증성 효소(pro-inflammatory enzyme) 아르기나아제(a)와 Cox-2(b)의 과다-발현에서 차단을 도시한다.
도 6에서는 화합물 X 또는 Z로 치료 이후에, 망막 색소-상피 세포(retinal pigment-epithelial cell)에서 산화 스트레스(oxidative stress)-유도된 아폽토시스(apoptosis)의 시험관내 저해를 도시한다.
도 7에서는 화합물 X, Z, 또는 48a로 치료 이후에, 실험적 맥락막 신생혈관(experimental choroidal neovascularization)에서 7일과 14일 시점에 맥락막 혈관 누출(choroidal vascular leakage)의 감소를 도시한다.
도 8에서는 화합물 X 또는 Z로 치료 이후에, 실험적 맥락막 신생혈관에서 7일 시점에 맥락막 혈관 누출의 감소를 도시한다.
도 9에서는 화합물 X 또는 Z로 치료 이후에, 실험적 맥락막 신생혈관에서 14일 시점에 맥락막 혈관 누출의 감소를 도시한다.
도 10에서는 화합물 48a로 치료 이후에, 실험적 맥락막 신생혈관에서 7일과 14일 시점에 맥락막 혈관 누출의 감소를 도시한다.
도 11a와 11b에서는 화합물 X, Z, 또는 48a로 치료 이후에, 실험적 맥락막 신생혈관에서 14일 시점에 맥락막 병소 크기의 감소를 도시한다.

실시예

화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 옥실리핀 화합물, 또는 아스피린과 오메가-3 지방산의 조합 중에서 하나 이상의 생물학적 활성은 하기에 논의된 바와 같은, 당분야에 널리 공지된 기술을 이용하여 평가될 수 있다.

실시예 1: 화합물 X와 Z는 인간 각막 상피 세포에서 고장성 -유도된 친염증성 사이토킨 방출을 저해한다.

건성안은 통상적으로, 안구 표면 염증과 미란(erosion)을 유발하는 눈물막 고장성과 연관된다. 따라서 이들 스트레스 반응(stress response)을 억제하는 신규한 접근법을 확인하는 것이 임상적으로 적절하다. 화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 옥실리핀 화합물, 그리고 아스피린과 오메가-3 지방산의 조합은 급성과 만성 염증 모형에서 확인되는 바와 같이 매우 강력하고 효과적인 면역 반응 조절인자(immune response regulator)이다. 화합물 X,

및 이의 유사 화합물 Z,

가 친염증성 사이토킨 방출에서 고장성-유도된 증가를 억제할 수 있는 지를 조사하기 위하여 인간 각막 상피 세포(HCEC)가 이용되었다.

방법:

10% FBS와 5 ng/㎖ 상피 성장 인자(EGF)로 보충된 DMEM/F12 배지에서 SV-40 영속화 HCEC를 유지시켰다. NaCl을 첨가함으로써 세포외 배지 장성(extracellular medium tonicity)을 300 mOsm(등장성 대조(isotonic control))에서 600 mOsm으로 변화시켰다. 초기 실험은 450 mOsm이 세포 이탈을 유발하지 않으면서 사이토킨 수준에서 재현가능한 증가를 결과하는 최적 스트레스 수준이고, 따라서 화합물 X와 Z의 효과를 조사하기 위하여 선택된 수준임을 암시하였다. 이들 HCEC는 10^-11 내지 10^-7 M 농도에서 화합물 X와 Z의 부재 또는 존재에서 20시간 동안 고장성에 노출시켰다. 고삼투압성(hyperosmolar) 노출을 시작하기에 앞서, 이들 화합물을 30분 동안 첨가하였다. Q-Plux 인간 염증성 사이토킨 어레이를 이용하여 정선된 고장성-유도된 사이토킨을 스크리닝(screening)하고, 이들 사이토킨은 이후, ELISA를 이용하여 정량적으로 측정하였다.

결과:

450 mOsm의 고삼투압성 환경에 노출은 IL-6 수준을 대략 2000 pg/㎖의 기저 수준(basal level)에서 4000 pg/㎖로 증가시키고, 그리고 IL-8 수준이 3,700 pg/㎖에서 9000 pg/㎖로 증가하였다. 화합물 X(도 1)와 화합물 Z(도 2) 둘 모두 농도 의존성 방식(concentration dependent manner)으로, IL-6과 IL-8 둘 모두의 방출을 예방하였다. 10^-7 M에서 화합물 X는 IL-6 방출을 75%(도 1a) 저해하고 IL-8 방출을 70%(도 1b) 저해하는 반면, 화합물 Z에서 관찰되는 상응하는 감소는 각각, 70%(도 2a)와 65%(도 2b)이었다. 10^-11 M 농도에서 어느 한쪽 화합물에 의한, IL-6 또는 IL-8 방출에 대한 효과는 관찰되지 않았다.

결론:

도 1과 2에서는 화합물 X와 이의 유사체, 화합물 Z 둘 모두 농도-의존성 방식으로, HCEC로부터 염증 매개인자 IL-6(도 1a와 2a)과 IL-8(도 1b와 2b)의 고장성-유도된 방출을 억제한다는 것을 증명한다. 이들 결과는 이러한 부류의 화합물이 건성안의 치료에서 치료적 가치(therapeutic value)를 갖는다는 것을 암시한다.

실시예 2: 화합물 V와 W는 KCS 의 뮤린 모형에서 배상 세포 상실로부터 보호하고 각막 상피 장벽 파괴를 감소시킨다.

본 연구의 목적은 건성안의 뮤린 모형에서 염증과 질병 징후를 감소시키는 화합물 V,

그리고 화합물 W,

의 잠재력을 평가하는 것이었다.

방법:

1 ㎕ 액적(drop)으로서 일일 4회 전달된, 국소 요법(topical therapy), 300 ㎍/㎖의 화합물 W, 300 ㎍/㎖의 화합물 V와 폴리소르브산염 운반제 대조(polysorbate vehicle control)와 함께 또는 이들 없이, 5일 동안 피하 스코폴아민(scopolamine) 주사와 기류(air draft)에 노출에 의해, C57BL/6 생쥐에서 실험적 건성안을 발생시켰다. 치료되지 않은 생쥐는 대조(control)로서 이용되었다. 오레곤 그린 덱스트란(Oregon Green Dextran, OGD) 착색을 이용하여 각막 투과성(corneal permeability)을 평가하였다. PAS 착색으로 배상 세포 밀도를 평가하였다.

결과: 도 3과 4에서는 각각, 건조 스트레스가 치료되지 않은 대조와 비교하여, 유의한 배상 세포 상실(각각, 4.97±0.88 vs. 6.18±0.86 세포/100 ㎛, P<O.05)과 OGD에 대한 각막 상피 투과성에서 현저한 증가(각각, [평균±SD] 146.50±25.32 vs. 119.3±9.71 그레이 레벨(gray level), P<O.05)를 유발한다는 것을 증명한다. 도 4에서는 화합물 W로 눈의 국소 치료가 운반제 대조 치료된 군과 비교하여, OGD 착색을 유의하게 감소시킨다는 것을 증명한다(각각, 122.2±5.9 vs. 135.1±17.04 그레이 레벨, P<0.0005). 이에 더하여, 도 4에서는 화합물 V로 눈의 국소 치료가 OGD 착색을 감소시킨다는 것을 증명한다(128.5±17.70 그레이 레벨; P<O.1). 도 3에서는 화합물 V로 눈의 국소 치료가 운반제 군과 비교하여, 배상 세포 밀도에서 유의한 보존을 결과한다는 것을 증명한다(5.72±0.5, P<O.0001). 이에 더하여, 도 3에서는 화합물 W로 눈의 국소 치료가 운반제 대조 치료된 군과 비교하여, 배상 세포 밀도를 유의하게 유지시킨다는 것을 증명한다(각각, 6.29±0.47 vs. 5.10±0.55 세포/100 ㎛, P<O.0001).

결론: 이들 결과는 화합물 V와 W가 배상 세포 상실로부터 보호하고, 또한 건조 스트레스에 노출된 생쥐에서 각막 장벽 기능을 향상시킨다는 것을 증명한다.

실시예 3: 화합물 V와 W는 생쥐 건성안 모형에서 아르기나아제와 COX -2의 과다-발현을 차단한다.

건성안(DE)은 특히, 여성과 노령 인구에서 흔히 발병하는 안구 표면 질환인데, 이는 눈 자극(eye irritation)과 흐린 시야(blurred vision)를 유발할 수 있다. 여러 연구에서, 병인이 완전하게 이해되고 있는 것은 아니지만 DE에서 염증성 성분이 존재하는 것으로 밝혀졌다. 화합물 V와 W를 생쥐 DE 모형에서 조사하였다.

방법:

13 내지 14-주령 암컷 BALB/C 생쥐를 건조 조건에 노출시키고, 격일로 5 ㎕의 1% 아트로핀을 국소 적용하였다. DE 노출후 1주 시점에, 이들 동물은 추가로 1주 동안 일일 4회, 5 ㎕의 0.01% 화합물 V(100 ㎍/㎖), 0.01% 화합물 W(100 ㎍/㎖) 또는 운반제로 국소 치료하였다. 정상 대조(NC)는 치료 없이 정상 환경에서 동물이었다. 웨스턴 블랏 분석(western blot analysis)과 면역형광 검사(immunofluoresence examination)를 위하여 각막을 처리하였다.

결과:

도 5에서는 웨스턴 블랏 분석에 의해 획득된 결과를 보여주는데, 이들 결과는 아르기나아제 I(도 5a)과 COX-2(도 5b)가 DE 이후에 강하게 상향 조절되고 양쪽 화합물로 감소한다는 것을 암시한다. 면역형광에서는 DE 이후에 스트로마(stroma) 및/또는 상피에서 강한 양성 착색 및 치료 이후에 감소를 증명하였다.

결론:

화합물 V와 W는 2가지 핵심적인 친-염증성 효소인 아르기나아제 I과 COX-2의 과다-발현을 차단하였다. 이들 결과는 이러한 부류의 화합물이 DE의 치료에서 치료적 잠재력(therapeutic potential)을 갖는다는 것을 암시한다.

실시예 4: 산화 스트레스-유도된 아폽토시스는 망막 색소-상피( arpe -19) 세포에서 화합물 X와 Z에 의해 하향-조절된다.

ARPE-19 세포에서 산화 스트레스에 의해 유도된 아폽토시스 세포 사멸(apoptotic cell death)에 대한 화합물 X와 Z의 효과를 조사하였다. 망막 색소-상피 세포의 보존은 습성과 건성 노인성 황반변성(age-related macular degeneration), 당뇨성 신경병증(diabetic retinopathy), 신생아 망막병증(neonatal retinopathy), 그리고 색소성 망막염(retinitis pigmentosa)에 극히 중요하다.

방법:

6 웰 평판(well plate)에서 72시간-성장된 세포를 8시간 동안 혈청 기아배양(serum starvation)하고, 이후 TNF-α/H₂O₂(600 μM)로 16시간 동안 산화 스트레스를 유도하였다. 세포는 상이한 농도의 화합물 X와 Z와 함께 배양하였다. Hoechst 양성 세포로 아폽토시스 세포 사멸을 채점하였다.

결과:

도 6에서는 화합물 X와 Z가 농도 의존성 방식으로, 산화 스트레스-유도된 아폽토시스를 저해한다는 것을 증명한다. 이용된 화합물의 3가지 농도(10, 30과 50 nM) 중에서, 50 nM에서 최대 저해(40-46%), 10 nM에서 최소 저해(1.5-2%), 그리고 30 nM에서 중간 저해(28-32%)가 달성되었다.

화합물 48a에 의한, 친염증성 IL-1β 유도된 COX-2 발현의 저해 역시 Mukherjee, P. K., et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. 101(22), 3491-8496에서 논증된 바와 같이, 이러한 모형을 이용하여 측정될 수 있다. Mukherjee 등은 또한, 화합물 48a에 의한 항아폽토시스 단백질(antiapoptotic protein)의 상향-조절과 친아폽토시스 단백질(proapoptotic protein) 발현의 하향-조절을 논증하였다.

결론:

산화 스트레스-유도된 아폽토시스에 대한 화합물 X와 Z의 저해 효과는 산화-스트레스 환경에서 이들 화합물의 강한 항-염증성 생물활성을 증명한다. 상기 데이터는 이들 화합물이 세포 생존(cell survival)에 결정적인 신호전달 기전(signaling mechanism)을 표적한다는 것을 암시하고, 또한 망막 색소 상피의 일체성 보호를 뒷받침하는, 질환에서 치료 개입(therapeutic intervention)으로서 그들의 잠재력을 더욱 암시한다.

실시예 5: 화합물 X, Z와 48a는 실험적 맥락막 신생혈관( CNV )에서 혈관 누출을 저해하고 맥락막 병소 크기를 감소시킨다.

황반변성은 습성 형태의 경우에, CNV를 유발하는 면역성 염증 반응을 수반한다. 맥락막 혈관 누출은 습성 노인성 황반변성(age-related macular degeneration)의 핵심적인 요소이다. 화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 옥실리핀 화합물, 그리고 아스피린과 오메가-3 지방산의 조합이 염증 소멸을 촉진하고 조직 회복(tissue repair)을 결과하기 때문에, CNV의 잠재적 하향-조절인자로서 화합물 X, Z와 48a를 조사하였다.

방법:

마취된 생쥐 눈을 확대시키고 시신경(optic nerve) 주변에 3시, 6시, 9시, 그리고 12시 방향으로 4개의 병소를 발생시킴으로써 생쥐에서 레이저-유도된 CNV를 발생시켰다. 200 mW의 에너지(energy)와 100 mS 지속 기간(duration)으로, Topcon 슬릿 램프(slit lamp)(SL-D7)에 설치된 green diode Lumenis Novus-Spectra 레이저에 의해 전달된 레이저 펄스(laser pulse)는 50 ㎛ 직경 화상(burn)을 발생시키고, 이는 부르크 막(Bruch's membrane)이 파열될 때 망막 기포(retinal bubble)를 발생시켰다. 1일, 2일, 4일, 6일, 그리고 8일 시점에, 화합물 X(18.7 ㎍/㎏), Z(14.3 ㎍/㎏), 48a(19.0 ㎍/㎏), 또는 운반제(염수/에탄올)를 IP 전달하였다(50 nM 스톡(stock)). 7일과 14일 시점에, FITC의 IP 전달로부터 5분후 병소로부터 FITC 누출의 영상을 획득하였다. 이들 영상은 Topcon IMAGEnet 2000 LITE 디지털 촬영 장치(digital imaging system)로 포착되고 관찰되며, 안과 의사(ophthalmologist)에 의해 등급 3(강함; FITC 암영(cloud)이 확대되고 최초보다 커진다; 임상적으로 유의함), 등급 2(중간; FITC 암영이 최초와 동일한 크기로 남아있다), 등급 1(약함; FITC 암영이 작게 남아있고, 병소 부위의 상세가 이를 통하여 관찰될 수 있다), 또는 등급 0(없음; 누출의 증거 없음)으로 평가되었다. 등급 3은 인간에서 임상적으로 유관한 것으로 간주될 것이다. 하루후, 눈을 수집하고, 고정시키고, 망막을 떼어내고, FITC-접합된 이소렉틴(Isolectin) B4(내피 세포에 특이적)로 표지된 편평하게-준비된 맥락막을 남겨놓았다. 이후, 맥락막 병소(레이저 + 15일)의 직경을 플로팅(plotting)하여 신생혈관의 정도를 결정하였다.

결과:

도 7에서는 대조에서, 7일 시점에 병소의 75% 및 14일 시점에 병소의 56%가 누출을 나타낸다는 것을 보여준다. 하지만, 화합물 X와 Z는 7일 시점에 각각, 7%와 26% 누출을 보이고, 그리고 14일 시점에 이들 치료에서 4%와 6% 누출을 보였다. 7일 시점에, 화합물 48a는 대조에서 75%와 비교하여 13%로 감소된 누출을 결과하고, 그리고 14일 시점에, 누출은 5%로 더욱 감소하거나, 또는 대략 90%의 보호 수준에 도달하였다.

도 8과 9에서는 각각, 7일과 14일 시점에 맥락막 혈관 누출의 순위를 보여준다. 도 9에서는 14일 시점에, 누출 “없음”의 숫자가 대조에서 15%와 비교하여 화합물 X의 경우에 86% 및 화합물 Z의 경우에 72%이라는 것을 보여준다. 도 10에서는 14일 시점에, 화합물 48a의 경우에 누출 “없음” 부위가 68%로 증가한다는 것을 보여준다(대조에서 15%).

도 11에서는 14일 시점에, 화합물 X, Z와 48a로 맥락막 병소 면적에서 감소를 보여준다. 내피 세포 라벨링(labeling)은 맥락막 병소 직경이 대조에서 105 ㎛와 비교하여, 화합물 X와 화합물 Z에서 각각 14 ㎛와 43 ㎛임을 지시하였다. 화합물 48a로 치료 이후에 병소 부위는 14일 시점에, 50 ㎛에서 대략 18 ㎛로 감소하였다.

결론:

첫 번째 주에 누출에서 감소는 화합물 X가 초기 현상에 영향을 줌으로써 보호 작용을 하고, 그리고 화합물 Z가 누출을 감소시키긴 하지만, 7일 시점에 효과적이지 못하다는 것을 암시한다. 하지만, 14일 시점에, 손상-매개된 변화가 수반되지 않을 때, 화합물 Z의 효과는 화합물 X의 효과에 근접하였다. 병소는 화합물 X에서 70% 감소하지만 화합물 Z에서 변화가 없고, 반면 대조에서 병소는 증가하는데, 이는 화합물 X가 CNV를 감소시키는데 있어서 화합물 Z보다 효과적이라는 것을 암시한다. 따라서 화합물 X는 AMD에서 병원성 혈관신생(pathogenic angiogenesis)을 촉진하는 신호전달의 초기 반대-조절인자(early counter-regulator)일 수 있다.

화합물 48a로 치료의 첫 번째 주 이내에 이들 병소 부위로부터 누출에서 급격한 감소는 전신투여 48a가 맥락막 신생혈관의 발달 동안 병리생리학적 현상(pathophysiological event)에 영향을 줌으로써 보호 작용을 한다는 것을 암시한다. 이는 병소 부위 직경에서 급격한 감소에 의해 뒷받침된다. 따라서 이러한 부류의 화합물은 AMD에 대하여 치료적 가치를 가질 수 있다.

참조로서 편입

본 명세서에 언급된 모든 간행물과 특허는 명확하게, 그리고 개별적으로 본 발명에 순전히 참조로서 편입된다. 특히, WO 2005/105025, WO 2006/078457, WO 2007/041440, US 2003/0191184, WO 2004/014835, WO 2004/078143, US 6670396, US 2003/0236423과 US 2005/0228047에 개시된 화학식 A 또는 화학식 1-49의 화합물, US 2002/0107289, US 2004/0019110, US 2006/0009521, US 2005/0203184와 US 2005/0113443에 개시된 리폭신 화합물, WO2006/055965, WO 2007/090162와 WO 2008/103753에 개시된 옥실리핀 화합물, WO 2005/089744, US 2004/0044050, US 2004/0116408과 US 2005/0261255에 개시된 에이코사펜타엔산(eicosapentaenoic acid) 또는 도코사헥사엔산(docosahexaenoic acid)의 유도체 및/또는 유사체, 그리고 US 7053230에 개시된 아스피린-유발된 지질 매개체(lipid mediator)는 본 발명의 조성물과 방법에 이용하기 적합한 참고물질로서 통합된다. 본 명세서와 앞서 열거된 특허 간행물 간에 화합물의 구조 또는 명칭이 상충되는 경우에, 상기한 정의를 비롯한 본 명세서가 우선한다.

등가물

본 발명의 특정 구체예가 기술되긴 했지만, 상기 명세서는 본 발명을 예시할 뿐 이를 한정하지 않는다. 본 발명의 다양한 개변은 본 명세서 및 하기의 특허청구범위에 비추어 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 전체 범위는 특허청구범위와 이의 전체 등가물 및 명세서와 이의 개변에 기준하여 결정된다.

Claims

환자에서 안과 질환을 치료하는 방법에 있어서, 화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 옥실리핀 화합물, 이들의 프로드러그, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 안과 질환의 치료 방법.
청구항 1에 있어서, 안과 질환은 건성안(dry eye)인 특징으로 하는 안과 질환의 치료 방법.
청구항 1 또는 2에 있어서, 화학식 A의 화합물, 화학식 1 내지 49 중에서 임의의 하나의 화합물, 리폭신 화합물, 또는 옥실리핀 화합물은 화학식 1 내지 115 중에서 임의의 하나의 화합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 안과 질환의 치료 방법.
환자에서 안과 질환을 치료하는 방법에 있어서, 아스피린과 오메가-3 지방산을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 안과 질환의 치료 방법.
청구항 4에 있어서, 안과 질환은 건성안인 것을 특징으로 하는 안과 질환의 치료 방법.