JP2011500568A - 眼病治療のための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
従って、一層有効な眼病用治療剤が必要とされている。
各W’及びY’は、最大で20原子を含む環又は最大で20原子を含む鎖から独立に選択される結合又はリンカーである(但し、W’及びY’は、独立に、一つ以上の窒素、酸素又は硫黄又はリン原子を含むことができ、更に、W’及びY’は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、シアノ、オキソ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ホスホリル、又はスルホニルから独立に選択される一つ以上の置換基を含むことができ、更に、W’及びY’は、独立に、一つ以上の融合した炭素環式、ヘテロ環式、アリール又はヘテロアリール環を含むことができ、更に、o’が0であって、V1が
V1は、
q’が0であって、V3が結合である場合には、n’は、0又は1であり;
別の選択肢として、n’は、1であり;
V2は、結合
L’は、−C(R1003)(R1004)−から選択され、ここに、R1003及びR1004は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アリール又はヘテロアリールから選択され、又はR1003及びR1004は、一緒に、炭素環式又はヘテロ環式環を形成し;V3が
V3は、結合又は
各R1001及びR1002は、各出現につき独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルコキシ、又はハロから選択され、該アルキル又はアリール含有部分は、3つ以下の独立に選択された置換基で置換されていてよく;
Ra'及びRb'は、各出現につき独立に、−OR’又は−N(R’)2から選択され、又は隣接するRa'及びRb'は、一緒に、シス又はトランスの配置を有するエポキシド環を形成し、ここに、各R’は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシル、アミノアシル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、又は保護基から選択され;
又はV1が
R1002及びRb'は、共に、水素であり;
X’は、−CN、−C(NH)N(R”)(R”)、−C(S)−A’、-C(S)R”、−C(O)−A’、−C(O)−R”、−C(O)−SR”、−C(O)−NH−S(O)2−R”、−S(O)2−A’、−S(O)2−R”、S(O)2N(R”)(R”)、−P(O)2A’、−PO(OR”)−A’、−テトラゾール、アルキルテトラゾール、又は−CH2OHから選択され、ここに
A’は、−OR”、−N(R”)(R”)又は−OM’から選択され;
各R”は、独立に、水素、アルキル、アリール、アリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は検出可能な標識分子から選択され、ここに、任意のアルキル−、アリール−又はヘテロアリール−含有部分は、最大で3つの独立に選択された置換基により置換されていてよく;そして
M’は、カチオンであり;
G’は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド又は検出可能な標識分子から選択され、ここに、任意のアルキル−、アリール−又はヘテロアリール−含有部分は、最大で3つの独立に選択された置換基により置換されていてよく;
o’は、0、1、2、3、4、又は5であり;
p’は、0、1、2、3、4、又は5であり;
q’は、0、1、又は2であり;そして
o’+p’+q’は、1、2、3、4、5又は6であり;
ここに、
V2が結合であるならば、q’は、0であって、V3は結合であり;
V3が
任意の非環式の二重結合は、シス若しくはトランス配置であってよく、三重結合により置換されてもよく;そして
この化合物の一つの
炭素a’及びb’は、二重結合又は三重結合により結合されており;
炭素c’及びd’は、二重結合又は三重結合により結合されており;
Re、Rf及びRgは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル(例えば、アルコキシアシル、アミノアシル)、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル又はシリルから選択され;
Rh、Ri及びRjは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され;
Iは、−C(O)−E、−SO2−E、−PO(OR)−Eから選択され(Eは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はアリール網のであり;Rは水素又はアルキルである);
J、L及びHは、20以下の原子を含む環又は20以下の原子の鎖から独立に選択されるリンカーであり;但し、J、L及びHは、独立に、一つ以上の窒素、酸素、硫黄又はリン原子を含むことができ、更に、J、L及びHは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、シアノ、オキソ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ホスホリル、及びスルホニルから選択される少なくとも一つの置換基を含むことができ、更に、J、L及びHは又、一つ以上の融合した炭素環式、ヘテロ環式、アリール又はへテロアリール環を含むこともでき、そして、リンカーJは、隣接するC(R)OR基に炭素原子を介して結合され;
Gは、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ又はカルボキサミドから選択される}。
Aは、H又は−OP4であり;
P1、P2及びP4は、各々独立に、保護基又は水素原子であり;
R1及びR2は、各々独立に、置換された又はされてない、分枝した又はしてないアルキル、アルケニル、又はアルキニル基、置換された又はされてないアリール基、置換された又はされてない、分枝した又はしてないアルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子であり;
Zは、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(O)H、−C(NH)NRcRc、−C(S)H、−C(S)ORd、−C(S)NRcRc、−CN、好ましくは、カルボン酸、エステル、アミド、チオエステル、チオカルボキサミド又はニトリルであり;
各Ra(存在する場合)は、水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、シクロヘキシル、(C4−C11)シクロアルキルアルキル、(C5−C10)アリール、フェニル、(C6−C16)アリールアルキル、ベンジル、2−6員のヘテロアルキル、3−8員のヘテロシクリル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、4−11員のヘテロシクリルアルキル、5−10員のヘテロアリール及び6−16員のヘテロアリールアルキルから独立に選択され;
各Rb(存在する場合)は、=O、−ORd、(C1−C3)ハロアルキルオキシ、−OCF3、=S、−SRd、=NRd、=NORd、−NRcRc、ハロゲン、−CF3、−CN、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Rd、−S(O)2Rd、−S(O)2ORd、−S(O)NRcRc、−S(O)2NRcRc、−OS(O)Rd、−OS(O)2Rd、−OS(O)2ORd、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(NH)NRcRc、−C(NRa)NRcRc、−C(NOH)Ra、−C(NOH)NRcRc、−OC(O)Rd、−OC(O)ORd、−OC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRc、−OC(NRa)NRcRc、−[NHC(O)]nRd、−[NRaC(O)]nRd、−[NHC(O)]nORd、−[NRaC(O)]nORd、[NHC(O)]nNRcRc、−[NRaC(O)]nNRcRc、−[NHC(NH)]nNRcRc及び−[NRaC(NRa)]nNRcRc;から独立に選択される適当な基であり;
各Rc(存在する場合)は、独立に、保護基又はRaであり、又はもう一つの選択肢として、2つのRcが、それらが結合している窒素原子と共に5〜8員のヘテロシクリル又はヘテロアリールとなり、これは、一つ以上の追加的へテロ原子を含むことができ、一つ以上の同一又は異なるRaまたは適当なRb基により置換されていてよく;
各nは、独立に、0〜3であり;
各Rdは、独立に、保護基又はRaである}。
炭素ii’〜炭素jj’結合の立体化学は、シス又はトランスであり;
P3は、保護基又は水素原子であり;そして
P1、P2、R1及びZは、上で、式4で定義した通りである)。
炭素gg’〜炭素hh’結合の立体化学は、シス又はトランスであり;
各Xは、水素を表すか又は、一緒になって置換された若しくはされてないメチレン、酸素原子、置換された若しくはされてないN原子、又は硫黄原子を表して、3員環が形成され;そして
P1、P2、R3、R1及びZは、上で定義した通りである)。
炭素e’とf’は、二重結合又は三重結合により結合されており、炭素e’が炭素f’と二重結合により結合されている場合には、その立体化学は、シス又はトランスであり;
炭素g’とh’は、二重結合又は三重結合により結合されており、炭素g’が炭素h’と二重結合により結合されている場合には、その立体化学は、シス又はトランスであり;
mは、0又は1であり;
T’は、水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C5−C14)アリール、(C6−C16)アリールアルキル、5−14員のヘテロアリール、6−16員のヘテロアリールアルキル、又は−CH=CHCH2CH3であり;
Tは、−(CH2)q−又は−(CH2)q−O−(式中、qは、0〜6の整数である)であり;
Z’は、(C1−C6)アルキレン(1、2、3、4、5又は6個の同一又は異なるハロゲン原子、−(CH2)p−O−CH2−又は−(CH2)m−S−CH2−(式中、pは、0〜4の整数である)置換されていてよい)であり;
R11、R12及びR13は、各々独立に、置換された又はされてない、分枝した又はしてないアルキル、アルケニル、又はアルキニル基、置換された又はされてないアリール基、置換された又はされてないアルキルアリール基、C1-4アルコキシ、ハロゲン原子、−CH2R14、−CHR14R14、−CR14R14R14、又は水素原子であり;
R14は、各出現につき独立に、−CN、−NO2又はハロゲンから選択され;
P1、P2、P3及びZは、上で定義した通りである}。
炭素i’〜炭素j’の立体化学は、シス又はトランスであり;
mは、0又は1であり;
D’は、CH3、−CH=CHCH2U又は−CH=CHCH2CH2Aであり;
Uは、分枝した又はしてない、置換された又はされてないアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、及びアリールオキシカルボニルオキシ基であり;
Aは、H又は−OP4であり;
P1、P2、P4、R1、R2及びZは、上で定義した通りである)
又は製薬上許容しうるそれらの塩を含む。
炭素m’〜炭素n’二重結合の立体化学は、シス又はトランスであり;
mは、0又は1であり;
Dは、−CH3又は−CH=CHCH2CH3であり;
P1、P2、P3、R1、X及びZは、上で定義した通りである)
又は、製薬上許容しうるこれらの塩を含む。
P1、P2、P3、R1及びZは、上で定義した通りであり;そして
Qは、少なくとも一つの置換基を表し、各Qは、独立に(存在する場合)、ハロゲン原子、又は分枝した若しくはしてない、置換された若しくはされてないアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ又はアミノカルボニル基である)
又は、製薬上許容しうるこれらの塩を含む。
炭素o’とp’は、単結合又は二重結合(例えば、シス又はトランス二重結合)により結合され;
炭素q’とr’は、単結合又は二重結合(例えば、シス又はトランス二重結合)により結合され;
P1、P2、及びZは、上で定義した通りである)
又は、製薬上許容しうるそれらの塩を含む。
炭素s’〜炭素t’二重結合の立体化学は、シス又はトランスであり;
炭素u’〜炭素v’二重結合の立体化学は、シス又はトランスであり;そして
P1、P2、R1、R2、及びZは、上で定義した通りである)
又は、製薬上許容しうるそれらの塩を含む。
炭素w’とx’は、単結合又は二重結合により結合され;
炭素y’とz’は、単結合又は二重結合により結合され;そして
P1、P2、及びZは、上で定義した通りである)
又は、製薬上許容しうるそれらの塩を含む。
各Pは、独立に、H又は保護基から選択され;そして
Rは、H、C1-6アルキル(例えば、メチル、エチル、グリセロール)、C2-6アルケニル又はC2-6アルキニルである)
又は、上記の何れかの製薬上許容しうる塩を含む。
D1−E1及びF1−G1は、独立に、シス又はトランス−C=C−又は−C≡C−であり;
R101、R102及びR103は、独立に、水素、(C1−C4)直鎖又は分枝鎖アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C1−C4)アルコキシ、−CH2R104、−CHR104R104及び−CR104R104R104から選択され;
各R104は、独立に、CN、−NO2及び水素から選択され;
W1は、−R105、−OR105、−SR105及び−NR105R105から選択され;
各R105は、独立に、水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニル(一つ以上の同一又は異なるR基により置換されていてよい)、(C5−C14)アリール(一つ以上の同一又は異なるR基により置換されていてよい)、フェニル(一つ以上の同一又は異なるR基により置換されていてよい)、(C6−C16)アリールアルキル(一つ以上の同一又は異なるR基により置換されていてよい)、5−14員のヘテロアリール(一つ以上の同一又は異なるR基により置換されていてよい)、6−16員のヘテロアリールアルキル(一つ以上の同一又は異なるR基により置換されていてよい)及び検出可能な標識分子から選択され;
A1は、(C1−C6)アルキレン(1、2、3、4、5又は6個の同一又は異なるハロゲン原子、−(CH2)m−O−CH2−及び−(CH2)m−S−CH2−(式中、mは、0〜4の整数である)で置換されていてよい);
X1は、−(CH2)n−及び−(CH2)n−O−(式中、nは、0〜6の整数である)から選択され;
Y1は、水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、又は(C2−C6)アルキニル(一つ以上の同一又は異なるR100基により置換されていてよい)、(C5−C14)アリール(一つ以上の同一又は異なるR100基により置換されていてよい)、フェニル(一つ以上の同一又は異なるR100基により置換されていてよい)、(C6−C16)アリールアルキル(一つ以上の同一又は異なるR100基により置換されていてよい)、5−14員のヘテロアリール(一つ以上の同一又は異なるR100基により置換されていてよい)、6−16員のヘテロアリールアルキル(一つ以上の同一又は異なるR100基により置換されていてよい)及び検出可能な標識分子;
各R100は、独立に、=O、−ORal、(C1−C3)ハロアルキルオキシ、=S、−SRal、=NRal、=NONRal、−NRclRcl、ハロゲン、−CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Ra1、−S(O)2Ra1、−S(O)2ORa1、−S(O)2NRc1Rc1、−OS(O)Ra1、−OS(O)2Ra1、−OS(O)2ORa1、−OS(O)2NRc1Rc1、−C(O)Ra1、−C(O)ORa1、−C(O)NRc1Rc1、−C(NH)NRc1Rc1、−OC(O)Ra1、−OC(O)ORa1、−OC(O)NRc1Rc1、−OC(NH)NRc1Rc1、−NHC(O)Ra1、−NHC(O)ORa1、−NHC(O)NRc1Rc1及び−NHC(NH)NRc1Rc1から選択され;
各Ra1は、独立に、水素、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル又は(C2−C4)アルキニルから選択され;そして
各Rc1は、独立に、Ra1であり又は、もう一つの選択肢として、Rc1Rc1は、それが結合している窒素原子と共に5又は6員環を形成する}
及び、製薬上許容しうるそれらの塩、水和物及び溶媒和物を含む。
D1−E1及びF1−G1は、独立に、シス又はトランス−C=C−又は−C≡C−であり;そしてR101、R102、R103、R104、W1、R105、A1、X1、n、Y1、R100、Ral、及びRclは、上で定義した通りである)
及び製薬上許容しうるそれらの塩、水和物及び溶媒和物により表される。
R106は、−OH、−OCH3、−OCH(CH3)2又は−NHCH2CH3であり;そして
R107は、
及び製薬上許容しうるそれらの塩、水和物及び溶媒和物を含む。
炭素aa’及びbb’は、二重結合又は三重結合により結合され;
炭素cc’及びdd’は、二重結合又は三重結合により結合され;
Re、Rf及びRgは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル(例えば、アルコキシアシル、アミノアシル)、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、又はシリルから選択され;
Eは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はアリールアミノであり;
Rh、Ri及びRjは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され;
R4は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、フルオロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシから選択され;
R5は、次のi−ivから選択され:i)CH2CH(R6)CH2(式中、R6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオロ、ヒドロキシル又はアルコキシである);ii)CH2C(R6R7)CH2(式中、R6及びR7は、各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、アリール、又はフルオロであり、又はR6及びR7は、一緒に結合されて炭素環又はヘテロ炭素環を形成し;iii)CH2OCH2、CH2C(O)CH2、又はCH2CH2;又はiv)R5は、炭素環、ヘテロ炭素環、アリール又はヘテロアリール環;及びR8及びR9は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アリール又はヘテロアリールから選択され、又はR8及びR9は、一緒に結合されて、炭素環又はへテロ環を形成する}。
各
R1、R2及びR3は、各々独立に、OR、OX1、SR、SX2、N(R)2、NHX3、NRC(O)R、NRC(O)N(R)2、C(O)OR、C(O)N(R)2、SO2R、NRSO2R、C(O)R、又はSO2N(R)2であり;
各Rは、独立に、水素又は、C1-6脂肪族から選択される適宜置換された基、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和の、部分的に不飽和の、即ちアリール環から選択され、又は;
同じ窒素上の2つのRは、その窒素と一緒に、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜8員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し;
各X1は、独立に、適当なヒドロキシル保護基であり;
各X2は、独立に、適当なチオール保護基であり;
各X3は、独立に、適当なアミノ保護基であり;そして
R4は、NRC(O)R、NRC(O)N(R)2、C(O)OR、C(O)N(R)2、SO2R、NRSO2R、C(O)R、又はSO2N(R)2である}。
炭素kk’〜炭素ll’二重結合の立体化学は、シス又はトランスであり;
炭素mm’〜炭素nn’二重結合の立体化学は、シス又はトランスであり;
炭素oo’〜炭素pp’二重結合の立体化学は、シス又はトランスであり;
Y’は、最大で20原子を含む環又は最大で20原子を含む鎖から選択される結合又はリンカーであり、但し、Y’は、一つ以上の窒素、酸素、硫黄又はリン原子を含むことができ、更に、Y’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、シアノ、オキソ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ホスホリル、又はスルホニルから独立に選択される一つ以上の置換基を含むことができ、更に、Y’は、一つ以上の縮合した炭素環、ヘテロ環、アリール又はヘテロアリール環を含むことができ;
Z’は、−CN、−C(NH)N(R”)(R”)、−C(S)−A’、−C(S)R”、−C(O)−A’、−C(O)−R”、−C(O)−SR”、−C(O)−NH−S(O)2−R”、−S(O)2−A’、−S(O)2−R”、S(O)2N(R”)(R”)、−P(O)2−A’、−PO(OR”)−A’、−テトラゾール、アルキルテトラゾール、又は−CH2OHから選択され、ここに、A’は、−OR”、−N(R”)(R”)又は−OM’から選択され;
各R”は、独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は検出可能な標識分子から選択され、ここに、任意のアルキル−、アリール−又はヘテロアリール−含有部分は、適宜、最大3個の独立に選択される置換基により置換されており;そして
M’は、カチオンである}。
炭素kk’〜炭素ll’二重結合の立体化学は、シス又はトランスであり;
炭素mm’〜炭素nn’二重結合の立体化学は、シス又はトランスであり;
炭素oo’〜炭素pp’二重結合の立体化学は、シス又はトランスである)。
炭素kk’〜ll’二重結合の立体化学は、シス又はトランスであり;
炭素mm’〜nn’二重結合の立体化学は、シス又はトランスであり;
炭素oo’〜pp’二重結合の立体化学は、シス又はトランスである)。
Y’は、最大で20原子を含む環又は最大で20原子を含む鎖から選択される結合又はリンカーであり、但し、Y’は、一つ以上の窒素、酸素、硫黄又はリン原子を含むことができ、更に、Y’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、シアノ、オキソ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ホスホリル、又はスルホニルから独立に選択される一つ以上の置換基を含むことができ、更に、Y’は、一つ以上の縮合した炭素環、ヘテロ環、アリール又はヘテロアリール環を含むことができ;
Z’は、−CN、−C(NH)N(R”)(R”)、−C(S)−A’、−C(S)R”、−C(O)−A’、−C(O)−R”、−C(O)−SR”、−C(O)−NH−S(O)2−R”、−S(O)2−A’、−S(O)2−R”、S(O)2N(R”)(R”)、−P(O)2−A’、−PO(OR”)−A’、−テトラゾール、アルキルテトラゾール、又は−CH2OHから選択され、ここに、A’は、−OR”、−N(R”)(R”)又は−OM’から選択され;
各R”は、独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は検出可能な標識分子から選択され、ここに、任意のアルキル−、アリール−又はヘテロアリール−含有部分は、最大3個の、独立に選択された置換基で、適宜置換され;そして
M’は、カチオンであり;そして
各Ra'及びRb'は、各出現につき独立に、−OR’から選択され、又は隣接するRa'及びRb'は、一緒に、シス又はトランス配置を有するエポキシド環を形成し、ここに、各R’は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシル、アミノアシル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、又は保護基から選択される}。
Xは、R301、OR301、又はSR301であり;
R301は、
(a)水素原子;
(b)1〜8炭素原子のアルキル(直鎖であっても分枝鎖であってもよい);
(c)3〜10炭素原子のシクロアルキル;
(d)7〜12炭素原子のアルアルキル;
(e)フェニル;
(f)置換されたフェニル
(g)検出可能な標識分子;又は
(h)2〜8炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルケニルであり;
Q1は、(C=O)、SO2又は(CN)であり、但し、Q1がCNの場合には、Xは存在しない;
Q3及びQ4は、各々独立して、O、S又はNHであり;
R302及びR303の一方は水素原子であり、他方は、
(a)H;
(b)1〜8炭素原子のアルキル(直鎖又は分枝鎖であってよい);
(c)3〜6炭素原子のシクロアルキル;
(d)2〜8炭素原子のアルケニル(直鎖又は分枝鎖であってよい);又は
(e)RkQ2R1{式中、Q2は、−O−又は−S−であり;Rkは、0〜6炭素原子のアルキレン(直鎖又は分枝鎖であってよい)であり;R1は、0〜8炭素原子のアルキルであり(直鎖又は分枝鎖であってよい);但し、R1が0である場合には、R1は、水素原子である)}であり;
R304は、
(a)H;
(b)1〜6炭素原子のアルキル(直鎖又は分枝鎖であってよい)であり;
R305は、
R306は、
(a)H;
(b)1〜4炭素原子の、直鎖又は分枝鎖のアルキルであり;
Y301は、−OH、メチル、−SH、2〜4炭素原子の直鎖又は分枝鎖のアルキル、1〜4炭素原子のアルコキシ、又は(CH)p(Z)q(式中、p+q=3、p=0〜3、q=0〜3、そしてZはシアノ、ニトロ又はハロゲンである)であり;そして
Tは、O又はSである]。
各R307は、独立に、水素原子及び、1〜20炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、環式の、飽和又は不飽和のアルキルから選択され;
R308、R309、R310、R319、及びR320は、独立に、下記から選択される:
(a)水素;
(b)1〜20炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、環式の、飽和又は不飽和のアルキル;
(c)1〜20炭素原子を有する置換されたアルキル(該アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、カルボキサミド、カルボアルコキシ、アリール、及びへテロアリールから選択される一つ以上の置換基により置換されている);
(d)置換されたアリール又はヘテロアリール(該アリール又はヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、及びカルボキサミドから選択される一つ以上の置換基により置換されている);及び
(e)Z−Y
{式中、
Zは、1〜20炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、環式の、飽和又は不飽和のアルキル;置換された低級アルキル(該アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、カルボキサミド、カルボアルコキシ、アリール、及びヘテロアリールから選択される一つ以上の置換基により置換されている);及び置換されたアリール又はヘテロアリール(該アリール又はヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、及びカルボキサミドから選択される一つ以上の置換基により置換されている)であり;
Yは、水素;アルキル;シクロアルキル;カルボキシル;カルボキサミド;アリール;ヘテロアリール;置換されたアリール又はヘテロアリール(該アリール又はヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、及びカルボキサミドから選択される一つ以上の置換基により置換されている)から選択される};そして
R311〜R318は、独立に、下記から選択される:
(a)水素;
(b)ハロ;
(c)1〜20炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、環式の、飽和又は不飽和のアルキル;
(d)1〜20炭素原子を有する置換されたアルキル(該アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、カルボキサミド、カルボアルコキシ、アリール、及びへテロアリールから選択される一つ以上の置換基により置換されている);
(e)置換されたアリール又はヘテロアリール(該アリール又はヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、及びカルボキサミドから選択される一つ以上の置換基により置換されている);又は
R308〜R320は、独立に、炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合、又はリポキシン主鎖を有する環を形成する結合であり;又は
R307〜R320の何れか2つは、それらが結合している(適宜、1〜6個の酸素原子、1〜6個の窒素原子に又は1〜6個の酸素原子及び1〜6個の窒素原子の両方に結合している)原子と共に3〜20原子を含む環を形成する]。
R401は、下記:
R402は:
{式中、
X10は、R411、OR411、又はSR411であり;
R411は、
(a)水素原子;
(b)1〜8炭素原子のアルキル(直鎖又は分枝鎖であってよい);
(c)3〜10炭素原子のシクロアルキル;
(d)7〜12炭素原子のアルアルキル;
(e)フェニル;
(f)置換されたフェニル
(g)検出可能な標識分子;又は
(h)2〜8炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルケニルであり;
Q1は、(C=O)、SO2又は(CN)であり;
Q3は、O、S又はNHであり;
R412及びR413の一方は、水素原子であり、他方は、下記から選択され:
(a)H;
(b)1〜8炭素原子のアルキル(直鎖又は分枝鎖であってよい);
(c)3〜6炭素原子のシクロアルキル;
(d)2〜8炭素原子のアルケニル(直鎖又は分枝鎖であってよい);又は
(e)R431Q2R432(式中、Q2は、−O−又は−S−であり;R431は、0〜6炭素原子のアルキレン(直鎖又は分枝鎖であってよい)であり、そしてR431は、0〜8炭素原子のアルキル(直鎖又は分枝鎖であってよい)であり;
R413a及びR413bは、各々独立に:
(a)H;
(b)1〜8炭素原子のアルキル(直鎖又は分枝鎖であってよい);
(c)3〜6炭素原子のシクロアルキル;
(d)2〜8炭素原子のアルケニル(直鎖又は分枝鎖であってよい);又は
(e)R431Q2R432(式中、R431、Q2、及びR432は、上で定義した通りである)であり;
R414は、
(a)H;
(b)1〜6炭素原子のアルキル(直鎖又は分枝鎖であってよい)であり;
R415は、
(a)1〜9炭素原子のアルキル(直鎖又は分枝鎖であってよい);
(b)−(CH2)−Ri
(式中、n=0〜4であり、Riは
(i)3〜10炭素原子のシクロアルキル;
(ii)フェニル;又は
(iii)置換されたフェニル
(c)R431Q2R432(式中、R431、Q2、及びR432は、上で定義した通りである);
(d)−C(Riii)(Riv)−Ri
(式中、Riii及びRivは、各々独立に:
(i)水素原子;
(ii)(CH)p(Z)q(式中、Z、p及びqは、上で定義した通りである);
(e)1〜8炭素原子及び1〜6ハロゲン原子のハロアルキル(直鎖又は分枝鎖)であり;
R416は、
(a)H;
(b)1〜4炭素原子のアルキル(直鎖又は分枝鎖);
(c)ハロゲンであり;
Y401又はY402の一つは、−OH、メチル又は−SHであり、他は、下記から選択され:
(a)H;
(b)(CH)p(Z)q(式中、Z、p+q=3、p=0〜3、q=0〜3であり、各Zは、独立に、シアノ、ニトロ又はハロゲンである);
(c)2〜4炭素原子のアルキル(直鎖又は分枝鎖);
(d)1〜4炭素原子のアルコキシ、
又はY401及びY402は、一緒に、
(d)=NH;又は
(e)=Oであり;
Y403又はY404の一方は、−OH、メチル又は−SHであり、他方は、下記から選択され
:
(a)H;
(b)(CH)p(Z)q(式中、Z、p及びqは、上で定義した通りである);
(c)2〜4炭素原子のアルキル(直鎖又は分枝鎖);又は
(d)1〜4炭素原子のアルコキシ、
又はY401及びY402は、一緒に
(a)=NH;又は
(b)=Oであり;
Y405又はY406の一方は、−OH、メチル又は−SHであり、他方は、下記から選択され:
(a)H
(b)(CH)p(Z)q(式中、Z、p及びqは、上で定義した通りである);
(c)2〜4炭素原子のアルキル(直鎖又は分枝鎖);又は
(d)1〜4炭素原子のアルコキシ、
又はY401及びY402は、一緒に、
(a)=NH;又は
(b)=Oであり;
R421は、
(a)H;又は
(b)1〜8炭素原子のアルキルであり;
R422及びR423は、各々独立に:
(a)H;
(b)ヒドロキシル、又はチオール;
(c)メチル又はハロメチル;
(d)ハロゲン;又は
(e)1〜3炭素原子のアルコキシであり;
R424及びR425は、各々独立に:
(a)H;
(b)ヒドロキシル、又はチオール;
(c)メチル又はハロメチル;
(d)ハロゲン;
(e)1〜3炭素原子のアルコキシ;又は
(f)2〜4炭素原子のアルキル又はハロアルキル(直鎖又は分枝鎖であってよい)であり;そして
R426は、
(a)置換されたフェニル
(b)置換されたフェノキシ
(c)
Eは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は−OM(式中、Mは、アンモニウム、テトラ−アルキルアンモニウム、並びにナトリウム、カリウム、マグネシウム及び亜鉛のカチオンから選択されるカチオンである)であり;
Wは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、又はスルホンアミド;
各R501−R503は、独立に、水素、アルキル、アリール、アシル又はアルコキシアシルから選択され;
nは、0、1又は2であり;
mは、1又は2であり;そして
これらの2つのフェニル環上の置換基は、オルト、メタ、又はパラである}]。
Iは、次から選択される:−C(O)−E、SO2−E、−PO(OR)−E(式中、Eは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は−OM(式中、Mは、アンモニウム、テトラ−アルキルアンモニウム、Na、K、Mg及びZnから選択されるカチオンである)であり;Rは、ヒドロキシ又はアルコキシである)
J’及びK’は、最大で20原子の鎖及び最大で20原子の環から、独立に選択されるリンカーであり、但し、J’及びK’は、独立に、一つ以上の窒素、酸素、硫黄又はリン原子を含むことができ、更に、J’及びK’は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、シアノ、オキソ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ホスホリル、及びスルホニルから選択される一つ以上の置換基を含むことができ、そして更に、J’及びK’は又、一つ以上の縮合した炭素環、ヘテロ環、アリール又はヘテロアリール環を含むこともでき、そしてJ’及びK’は、隣接するC(R)OR基に炭素原子又はC−へテロ原子結合を介して結合される(ここに、ヘテロ原子は、酸素、硫黄、リン又は窒素である);
Gは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、及びカルボキサミドから選択される、
Re、Rf及びRgは、独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシル及びアミノアシルから選択され;
R601、R602及びR603は、独立に、水素、アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、但し、R601、R602及びR603は、独立に、リンカーJ’又はK’と結合することができ;
R604及びR605は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、フルオロから選択され、但し、R604及びR605は、一緒に、炭素環、ヘテロ環又は芳香族環を形成することができ、但し、R604及びR605は、三重結合を形成する結合により置換されうる}。
により表されうる部分を指す。
a)式Aの化合物、式1〜49の何れか一つの化合物、リポキシン化合物、オキシリピン化合物、又はアスピリン及びオメガ−3脂肪酸の組合せを含む医薬配合物;及び
b)眼病を治療するための医薬配合物の投与についての指示書。
a)各々式Aの化合物、式1〜49の何れか一つの化合物、リポキシン化合物、オキシリピン化合物、又はアスピリン及びオメガ−3脂肪酸の組合せ及び製薬上許容しうる賦形剤を含む一以上の単一投薬形態;及び
b)眼病の治療のための単一投薬形態を投与するための指示書。
a)各々上記の眼病の治療に適した薬剤を含む一以上の単一投薬形態;及び
b)式Aの化合物、式1〜49の何れか一つの化合物、リポキシン化合物、オキシリピン化合物、又はアスピリン及びオメガ−3脂肪酸の組合せを含む、眼病を治療し又は防止するための一以上の単一投薬形態の投与についての指示書。
a)上記の眼病の治療に適した薬剤を含む第一の医薬配合物;及び
b)第一の医薬配合物及び、眼病を治療し又は防止するための式Aの化合物、式1〜49の何れか一つの化合物、リポキシン化合物、オキシリピン化合物、又はアスピリン及びオメガ−3脂肪酸の組合せを含む第二の医薬配合物の投与についての指示書。
式Aの化合物、式1〜49の何れか一つの化合物、リポキシン化合物、オキシリピン化合物、又はアスピリン及びオメガ−3脂肪酸の組合せの一以上の生物学的活性を、下記するような、当分野で周知の技術を用いて評価することができる。
ドライアイは、一般に、眼の表面の炎症及び糜爛を誘発しうる涙液膜緊張亢進と関係している。従って、これらのストレス応答を抑制する新規なアプローチを同定することは、臨床的に妥当なことである。式Aの化合物、式1〜49の何れか一つの化合物、リポキシン化合物、オキシリピン化合物、又はアスピリン及びオメガ−3脂肪酸の組合せは、急性及び慢性炎症のモデルで示されるように、非常に強力で効能がある免疫応答レギュレーターである。ヒトの角膜上皮細胞(HCEC)を用いて、化合物X
SV−40不滅化HCECを、10%FBS及び5ng/ml上皮成長因子(EGF)を補ったDMEM/F12培地中に維持した。細胞外の培地の張性を、NaClを加えることにより、300mOsm(等張の対照)から600mOsmまで変化させた。最初の実験は、450mOsmが、再現性のあるサイトカインレベルの増大を有するが細胞の剥離を引き起こさない最適ストレスレベルであり、化合物X及びZの効果を研究するために選択されるレベルであることを示した。これらのHCECは、緊張亢進に20時間にわたって、化合物X及びZ(10-11〜10-7Mの濃度)の非存在下又は存在下でさらされた。これらの化合物は、高浸透圧曝露の開始の30分前に加えられた。Q−Pluxヒト炎症性サイトカインのアレイを用いて、緊張亢進誘導性サイトカイン選択につきスクリーニングし、それらは、後で、ELISAを用いて定量的に測定された。
450mOsmの高浸透圧環境への曝露は、IL−6レベルの、約2000pg/mLの基底レベルから4000pg/mLへの増大を引き起こし、IL−8については、その増大は、3,700pg/mLから9000pg/mLであった。化合物X(図1)及び化合物Z(図2)の両者は、濃度依存的様式で、IL−6及びIL−8の両方の放出を防止した。10-7Mで、化合物Xは、IL−6放出を75%減じ(図1a)、IL−8放出を70%減じた(図1b)が、対応する減少が、化合物Zを用いて、それぞれ、70%(図2a)及び65%(図2b)見られた。何れの化合物でも、10-11Mの濃度では、IL−6又はIL−8放出に対する効果はなかった。
図1及び2は、化合物Xとその類似体の化合物Zが、濃度依存的様式で、炎症性メディエーターIL−6(図1a及び2a)及びIL−8(図1b及び2b)の、HCECからの、緊張亢進誘導性の放出を抑制することを示している。これらの結果は、このクラスの化合物が、ドライアイの治療において、治療的価値を有しうることを示している。
この研究の目的は、化合物V
実験的ドライアイを、C57BL/6マウスにおいて、スコポラミンを皮下注射して、通風装置に5日間さらすことにより創出し、300μg/mLの化合物W、300μg/mLの化合物V及びポリソルベートビヒクル対照を1日に4回、1μLの液滴として送達する局所的治療をし、又はしなかった。未処理のマウスを対照として用いた。角膜の透過性を、オレゴングリーンデキストラン(OGD)染色を用いて評価した。ゴブレット細胞密度を、PAS染色により評価した。
図3及び4は、それぞれ、脱水ストレスが有意のゴブレット細胞喪失(4.97±0.88対6.18±0.86細胞/100μm、それぞれ、P<0.05)及び角膜上皮のOGDに対する透過性の、未処理対照と比較しての顕著な増大([平均±SD]146.50±25.32対119.3±9.71グレーレベル、それぞれ、P<0.05)を引き起こすことを示している。図4は、化合物Wによる眼の局所的治療がOGD染色をビヒクル対照処理群と比べて有意に減じたことを示している(122.2±5.9対135.1±17.04グレーレベル、それぞれ、P<0.0005)。加えて、図4は、化合物Vによる眼の局所的治療がOGD染色を減じたことを示している(128.5±17.70グレーレベル;P<0.1)。図3は、化合物Vによる眼の局所的治療がゴブレット細胞密度の有意の保護をビヒクル群と比較して示したことを示している(5.72±0.5、P<0.0001)。加えて、図3は、化合物Wによる眼の局所的治療がゴブレット細胞密度をビヒクル対照処理群と比較して有意に維持したことを示している(6.29±0.47対5.10±0.55細胞/100μm、それぞれ、P<0.0001)。
これらの結果は、化合物V及びWが、ゴブレット細胞喪失に対して防護し、脱水ストレスにさらされたマウスにおいて角膜バリヤー機能を改善したことも示している。
ドライアイ(DE)は、特に女性及び年輩者集団で一般的な眼の表面の疾患であり、眼の刺激及び視朦を引き起こしうる。幾つかの研究は、病因は完全には理解されていないが、DEにおける炎症性成分があることを示している。化合物V及びWは、マウスDEモデルにおいて研究された。
13〜14週齢の雌のBALB/Cマウスを脱水条件にさらして、5μlの1%アトロピンを、隔日で、局所的に与えた。DE曝露の1週間後に、これらの動物を、更に1週間にわたって、5μlの0.01%の化合物V(100μg/mL)、0.01%の化合物W(100μg/mL)又はビヒクルを1日に4回、局所的に与えることにより処理した。正常な対照(NC)は、未処理で、通常環境に置かれた。角膜を、ウエスタンブロット分析及び免疫蛍光試験用に処理した。
図5は、ウエスタンブロット分析から得られた結果を示しており、アルギナーゼI(図5a)及びCOX−2(図5b)が、DE後、強力にアップレギュレートされたこと及び両化合物により減少されたことを示している。免疫蛍光検査は、DE後の、間質及び/又は上皮における強い陽性染色並びに処理による減少を示した。
化合物V及びWは、2つの鍵となる炎症促進性酵素であるアルギナーゼI及びCOX−2の過剰発現をブロックした。これらの結果は、このクラスの化合物が、DEの治療における治療潜在能力を有することを示唆している。
ARPE−19細胞において酸化ストレスにより誘導されるアポトーシスによる細胞死に対する化合物X及びZの効果を研究した。湿潤性及び乾燥性の加齢関連黄斑変性、糖尿病性網膜症、新生児網膜症、及び色素性網膜炎において、網膜色素上皮細胞の保護は、臨床的に重要である。
72時間、6ウェルプレート中で成長させた細胞を、8時間にわたって血清涸渇させ、次いで、TNF−α/H2O2(600μM)により16時間にわたって酸化ストレスを誘導した。細胞を、種々の濃度の化合物X及びZと共にインキュベートした。アポトーシスによる細胞死を、Hoechst陽性細胞により評価した。
図6は、化合物X及びZが、酸化ストレスに誘導されるアポトーシスを、濃度依存的様式で阻害することを示している。用いた化合物の3つの濃度(10、30及び50nM)のうちで、最大の阻害は、50nMで達成され(40−46%)、10nMで最低(1.5−2%)、及び30nMで中位(28−32%)であった。
化合物X及びZの、酸化ストレスに誘導されるアポトーシスに対する阻害効果は、酸化ストレス環境におけるこれらの化合物の強い抗炎症性生物活性を示している。このデータは、これらの化合物が細胞の生存に決定的に重要なシグナリング機構を標的とすることを示唆しており、更に、それらの、網膜色素上皮の完全性の防護が保持される病気における治療発明としての潜在能力を示唆している。
黄斑変性は、免疫炎症応答を含み、それは、湿潤型の場合、CNVを生じる。脈絡膜血管漏出は、加齢関連黄斑変性の鍵となる構成要素である。式Aの化合物、式1〜49の何れか一つの化合物、リポキシン化合物、オキシリピン化合物、又はアスピリン及びオメガ−3脂肪酸の組合せは、組織の回復を導く炎症の消散を促進するので、我々は、化合物X、Z及び48aを、CNVの潜在的ダウンレギュレーターとして試験した。
マウスにおいてレーザーで誘発されるCNVを、麻酔したマウスの眼を拡張させて、視神経の周りの3、6、9及び12時の位置に4つの病変を創ることにより生成させた。Topconスリットランプ(SL−D7)上に載せられた緑色ダイオードLumenis Novus-Spectra レーザーにより送達されたレーザーパルス(エネルギー200mW、持続時間100mS)は、50μmの直径の火傷を生成し、それは、ブルック膜が破られる際に網膜の泡を生成した。化合物X(18.7μg/kg)、Z(14.3μg/kg)、48a(19.0μg/kg)、又はビヒクル(塩溶液/エタノール)を、1、2、4、6及び8日目に、IP送達(50nMストック)した。7及び14日目に、FITC漏出のイメージが、FITCのIP送達の5分後に病変部から得られた。これらのイメージは、Topcom IMAGEnet 2000 LITE デジタルイメージングシステムを用いて捕らえて調べられ、等級3(強い;FITCの雲が広がり、元より一層大きくなり;臨床的に有意)、等級2(中位;FITCの雲は、元と同じ大きさのままでいる)、等級1(軽微;FITCの雲は、小さいままであり、病変部位の詳細をそれを通して見ることができる)、又は等級0(無し;漏出の証拠なし)として眼科医によりランク付けされた。等級3は、ヒトにおいて、臨床的に該当すると考えられよう。1日後に眼を集めて固定し、網膜を取り出して、平らに固定された脈絡膜を残し、これを、FITC結合したイソレクチンB4(内皮細胞に特異的)で標識した。次いで、脈絡膜病変部(レーザー+15日)の直径をプロットして、新血管新生の程度を測定した。
図7は、対照においては、病変部の75%が7日目に漏出を示し、14日目には、56%であったことを示している。しかしながら、化合物X及びZは、7日目に、それぞれ、7%及び26%漏出を示し、14日目には、これらの治療につき、4%及び6%の漏出を示した。7日目までに、化合物48aは、対照の75%と比べて13%までの減少した露出に導き、14日目までには、漏出は、更に、5%まで減少していた(即ち、防護レベルは、約90%であった)。
第一週における漏出の減少は、化合物Xは、初期事象に作用することにより防護し、化合物Zは、漏出を低減したが、7日目まで有効でなかったことを示唆している。しかしながら、14日目までに、傷害媒介性変化が含まれない場合には、化合物Zの効果は、化合物Xのそれに接近した。この病変は、化合物Xによって70%低減されたが、化合物Zによっては、対照の病変は減少したのに、未変化のままであった。これは、化合物Xが、CNVの低減において、化合物Zよりも一層効果的であることを示唆している。従って、化合物Xは、AMDにおける病原性血管形成を促進するシグナリングの初期カウンターレギュレーターでありうる。
ここに挙げられたすべての刊行物及び特許を、各刊行物又は特許が特定的及び個別的に指示されたかのように、そっくりそのまま参考として本明細書中に援用する。特に、WO2005/105025、WO2006/078457、WO2007/041440、US2003/0191184、WO2004/014835、WO2004/078143、US6670396、US2003/0236423、及びUS2005/0228047に開示された式A又は式1〜49の化合物、US2002/0107289、US2004/0019110、US2006/0009521、US2005/0203184及びUS2005/0113443に開示されたリポキシン化合物、WO2006/055965、WO2007/090162及びWO2008/103753に開示されたオキシリピン化合物、WO2005/089744、US2004/0044050、US2004/0116408及びUS2005/0261255に開示されたエイコサペンタエン酸又はドコサヘキサエン酸の誘導体及び/又は類似体、及びUS7053230に開示されたアスピリンに引き金を引かれる脂質メディエーターを、本発明の組成物及び方法における使用に適しているならば、参考として援用する。本願と上記の参照した特許出願との間で、化合物の構造又は名称に不一致がある場合には、本願は、本願記載の如何なる定義も含めて調整する。
主題の発明の特定の具体例を検討してきたが、上記の明細書は、説明のためのものであり、制限するものではない。この発明の多くの変形が、当業者には、この明細書及び後記の特許請求の範囲を見れば、明らかと成ろう。この発明の全範囲は、それらの同等物の全範囲共に特許請求の範囲を参照して、かかる変形と共に明細書を参照して決定されるべきである。
Claims (5)
- 患者の眼病を治療する方法であって、該患者に、式Aの化合物、式1〜49の何れか一つの化合物、リポキシン化合物、オキシリピン化合物、前述の何れかのプロドラッグ、又は前述の何れかの製薬上許容しうる塩を投与することを含む当該方法。
- 眼病が、ドライアイである、請求項1に記載の方法。
- 式Aの化合物、式1〜49の何れか一つの化合物、リポキシン化合物、又はオキシリピン化合物を、式1〜115の何れか一つの化合物から選択する、請求項1又は2に記載の方法。
- 患者の眼病を治療する方法であって、該患者に、アスピリン及びオメガ−3脂肪酸を投与することを含む当該方法。
- 眼病が、ドライアイである、請求項4に記載の方法。
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