JP2009545527A

JP2009545527A - 粘膜炎の治療用の組成物及び方法

Info

Publication number: JP2009545527A
Application number: JP2009520828A
Authority: JP
Inventors: シー・エリック・シュワルツ; ペール・グヨルストラップ
Original assignee: Resolvyx Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Resolvyx Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-07-19
Filing date: 2007-07-19
Publication date: 2009-12-24
Also published as: BRPI0714562A2; ZA200900388B; US20100035989A1; RU2009101324A; EP2049099A1; CA2658361C; MX2009000657A; CN101528218A; WO2008011085A1; SG173397A1; CA2658361A1; AU2007275658B2; AU2007275658A1; KR20090040323A; IL196465A0

Abstract

本発明は、式Ａの化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物又はオキシリピン化合物を投与することを含む、粘膜炎の治療方法に関するものである。

Description

関連出願
本願は、２００６年７月１９日に出願された米国仮特許出願第60/831,866号に基づく優先権を主張する。当該仮特許出願は、参照によりここに含めるものとする。
本発明は、粘膜炎の治療方法又は予防方法を提供する。

背景
粘膜炎は、頻繁に起こる耐え難い強化化学療法及び／又は放射線治療の合併症である。口腔粘膜炎は、癌の治療の際の化学療法剤、放射線治療又はこれら２つの手法の組合せにより口腔咽頭上皮組織に対して直接的毒作用がもたらされた結果である。癌の局在によっては、肺癌のための放射線治療後の食道や前立腺癌治療後の直腸において同様の病変が共通して存在する（これらは、特に、それぞれ食道炎及び直腸炎と呼ばれている）。例えば、S.T．Sonis，Nature Reviews，2004，277-284を参照されたい。口腔粘膜が破壊されると、潰瘍を伴う重症患者に共通して、食事に影響を及ぼし且つ多くの場合オピオイド鎮痛薬が必要になる衰弱性の痛みが生じる。患者に対する深刻な脅威は、口腔内における生物学的均衡の崩壊により、片利共生微生物に対して、病原体になる能力、往々にして敗血症を含めた全身性合併症に至らせる能力が突然付与されることである。事実、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）のために状態が整えられた患者では、口腔粘膜炎は、１００日以内に死亡するリスクの増大と関連がある。さらに多くの発熱日数、長期の入院及び非経口栄養への依存のため、罹患患者に対する臨床管理コストの増加はかなりのものとなる。患者に特異的な危険因子に関するサーチについて結論は出ていないが、治療のタイプと治療の強さとの間には何らかの関連があることが実証されている。完全な回復が実現できることは明らかであるものの、根本的な粘膜生物学が永久的に変わってしまう可能性があり、これは再発治療薬に関する口腔粘膜炎についての閾値を減少させる可能性がある。

一般に、口腔粘膜炎は、薬物有害事象に対してＮＣＩＣＴＣスケールを使用して等級分けされている：グレード３及び４の口腔粘膜炎を有する患者は、生命にかかわる合併症を発症する場合が多い。

口腔粘膜炎の別の悪化因子は、化学療法／放射線療法の強さを弱め、罹患患者の癌生存率を低下させる可能性のある、用量制限的な合併症になる場合が多いことである。多くの場合、口腔粘膜炎は、高い治癒率に至り得る新しい積極的な細胞減少療法の組合せを開発するに当たっての用量制限因子であると考えざるを得ない。

粘膜炎病変は、上皮組織の萎縮と出血性潰瘍とによって特徴付けられるものであるところ、その基礎をなす病理生物学的現象は、一連の事象（現在、４つの期に記述的に分けられている）を通して、究極的には上皮幹細胞とこれらのものが正常粘膜を維持する能力とをターゲットにする複雑なプロセスである。口腔粘膜炎は、上皮組織には限られない複雑な生物学的現象である。早期には、炎症細胞成分は在住マクロファージに限られる。初期のＤＮＡ損傷及びＲＯＳ（活性酸素種）の放出により、数種の転写因子：ｐ５３、ＮＦ−ｋＢ及びＡＰ１転写因子ファミリーの一員（最も重要なものとしてはＮＦ−ｋＢの可能性がある）が活性化される。それによる炎症性サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＬ−１）と、メタプロテイナーゼと、ＩＬ−６との産生は、プロアポトーシスシグナル及び抗アポトーシスシグナル（ＢＡＸ及びＢＣＬ）の見込まれるシフトと共に、早期に結合組織と内皮の損傷及び血管拡張を刺激し、これは次に細胞毒性薬、フリーラジカル及び他の粘膜に有害な内因性メディエーターの送達を促進させ、それによって次の期を開始させる。

第２期は、上皮基底細胞の複製の抑制によって特徴付けられる。口腔咽頭上皮組織は細胞の回転率が最も速い身体組織の一つであるため、基底細胞活性の減少は、毒性上皮細胞の死滅によりさらに加速される需要の増加にもはや対応できず、上皮細胞の死滅及び潰瘍の形成による粘膜防壁の破壊に至る。また、ｃｏｘ−２の早期の有意な上方調節も存在する。活性な線維芽細胞は、ＡＰ１を介して、組織破壊を助長するＭＭＰを放出する。潰瘍形成の第３期では、細菌が粘膜下層に侵入し、コロニー形成細菌に対する免疫応答を介して炎症性応答と潰瘍形成とをさらに増幅させる。第４期及び最終期では、自然治癒が生じる。通常、口腔粘膜炎は、癌治療の終了後に迅速に解消する。

S.T.Sonis,Nature Reviews,p.277-284,2004

現在、癌治療によって生じた口腔粘膜炎に対する治療法の選択肢は非常に限られており、多くの患者が支持療法を受けているに過ぎない。実際には、口腔粘膜炎は、癌患者の治療を成功させるための管理に重要な合併症である。

発明の概要
本発明は、粘膜炎の治療方法又は予防方法を提供する。このような粘膜炎は化学療法又は放射線治療によって誘発され得るものであり、その治療は、本発明の化合物を投与することを含み、治療誘発粘膜炎の発生率を減少させることによって生存率を改善させることを含むことができる。

図面の簡単な説明
図１は、化合物Ｘの投与後の評点が対照に対して３以上の日のカイ二乗分析を示している。

発明の詳細な説明
本発明は、式Ａの化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物若しくはオキシリピン化合物又はアスピリンとω−３脂肪酸との組合せを投与することを含む、粘膜炎の治療方法又は予防方法を提供する。本願の目的上、粘膜炎とは、癌及び関連する疾患の治療用の放射線又は薬物（化学療法）を投与することにより誘発される又はそれを投与することに関連する粘膜傷害をいう。通常、粘膜炎とは、それ自体、口腔から肛門まで消化管のあらゆる場所にある粘膜の腫瘍形成、組織壊死及び萎縮として示される。例えば、本発明の方法は、放射線治療及び／又は化学療法に関連する潰瘍形成及び組織壊死を治療するために使用できる。

本発明は、化学療法誘発粘膜炎又は放射線治療誘発粘膜炎の発症を予防する方法であって、式Ａの化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物若しくはオキシリピン化合物又はアスピリンとω−３脂肪酸との組合せを投与することを含むものを提供する。所定の実施形態では、式Ａの化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物若しくはオキシリピン化合物又はアスピリンとω−３脂肪酸との組合せを化学療法又は放射線療法と合同投与する。

本発明は、治療誘発粘膜炎の発生率を減少させることによって生存率を改善させる方法であって、式Ａの化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物若しくはオキシリピン化合物又はアスピリンとω−３脂肪酸との組合せを投与することを含むものを提供する。生命にかかわる重度の粘膜炎（ＷＨＯの基準でグレード４）の割合は、治療を受けていない患者における６０％の平均発生率から、対象の治療を受けた患者における２０％以下にまで低下することが予想されるであろう。

本発明の方法に使用するのに好適な化合物としては、次式Ａの化合物が挙げられる：

上記式において、
Ｗ’及びＹ’のそれぞれは、結合又は２０個までの原子を含有する環又は２０個までの原子の鎖から独立に選択されるリンカーであるが、ただし、Ｗ’及びＹ’は、独立して１個以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子又は燐原子を含むことができるものとし、さらに、Ｗ’及びＹ’は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、クロル、ヨード、ブロム、フルオル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシアミド、シアノ、オキソ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ホスホリル又はスルホニルから独立に選択される１個以上の置換基を含むことができるものとし、さらに、Ｗ’及びＹ’は、独立して、１個以上の炭素環式、複素環式、アリール又はヘテロアリール縮合環を含むことができるものとし、また、ｏ’が０でありＶ₁が

であるときに、Ｙ’は炭素原子を介してＶ₁に結合し；
Ｖ₁は、

から選択され、ここで、ｑ’が０でありＶ₃が結合であるときに、ｎ’は０又は１であり；その他の場合には、ｎ’は１であり；
Ｖ₂は、結合、

から選択され、
上記式において、Ｌ’は−Ｃ（Ｒ¹⁰⁰³）（Ｒ¹⁰⁰⁴）−から選択され、ここで、Ｒ¹⁰⁰³及びＲ¹⁰⁰⁴のぞれぞれは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオルアルキル、アルコキシ、アリール若しくはヘテロアリールから独立して選択され、又はＲ¹⁰⁰³及びＲ¹⁰⁰⁴は共に結合して炭素環又は複素環を形成し；Ｖ₃が

であるときに、Ｌ’はさらにＷ’から選択され；ｎ’は０又は１であり；
Ｖ₃は、結合又は

から選択され、
ここで、上記式において、それぞれのＲ¹⁰⁰¹及びＲ¹⁰⁰²は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルコキシ又はハロからそれぞれ独立に選択され、この場合、該アルキル又はアリール含有部分は、独立に選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
Ｒ^a'及びＲ^b'のぞれぞれは、−ＯＲ’若しくは−Ｎ（Ｒ’）₂からそれぞれ独立に選択され、又は隣接するＲ^a'及びＲ^b'は一緒になってｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓ配置を有するエポキシド環を形成し、ここで、それぞれのＲ’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシル、アミノアシル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル又は保護基から独立に選択され；
或いは、Ｖ₁が

であり、かつ、Ｖ₂が

であるときに、Ｒ¹⁰⁰²及びＲ^b'は両方とも水素であり；
Ｘ’は、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ”）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｓ）−Ａ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）−Ａ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ”、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）₂−Ａ’、−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ”、Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ”）（Ｒ”）、−Ｐ（Ｏ）₂−Ａ’、−ＰＯ（ＯＲ”）−Ａ’、−テトラゾール、アルキルテトラゾール又は−ＣＨ₂ＯＨから選択され、
ここで、Ａ' は、−ＯＲ”、−Ｎ（Ｒ”）（Ｒ”）又はＯＭ’から選択され；
それぞれのＲ”は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は検出可能な標識分子から独立に選択され、この場合、任意のアルキル含有部分、アリール含有部分又はヘテロアリール含有部分は、独立に選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
Ｍ’は陽イオンであり；
Ｇ’は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシアミド又は検出可能な標識分子から選択され、ここで、任意のアルキル含有部分、アリール含有部分又はヘテロアリール含有部分は、独立に選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
ｏ’は、０、１、２、３、４又は５であり；
ｐ’は、０、１、２、３、４又は５であり；
ｑ’は、０、１又は２であり；
ｏ’＋ｐ’＋ｑ’は、１、２、３、４、５又は６であり；
ここで、
Ｖ₂が結合である場合には、ｑ’は０であり、Ｖ₃は結合であり；
Ｖ₃が

であるときには、ｏ’は０であり、Ｖ₁は

であり、ｐ’は１であり、Ｖ₂は

であり；
任意の非環式二重結合はｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓ配置であることができ、又は三重結合により置換されていてよく；
当該化合物の一つの

部分（存在する場合）は、

で置換されていてよく、又は、当該化合物の一つの

部分（存在する場合）は、

で置換されていてよく、ここで、Ｑ’は１個以上の置換基を表し、それぞれのＱ’は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ又はアミノカルボニルから独立に選択される。

所定の実施形態では、Ｖ₁は、

から選択される。

所定の実施形態では、Ｖ₂は結合、

から選択される。

所定の実施形態では、ｑ’が０であり、かつ、Ｖ₃が結合であるときに、ｎ’は０又は１であり；その他の場合には、ｎ’は１である。

所定の実施形態では、ｐ’は０、１、２、３又は５である。

所定の実施形態では、ｑ’は０又は１である。

所定の実施形態では、Ｖ₁が

である場合に、ｏ’は０又は１であり、ｐ’は１又は２であり、ｏ’＋ｐ’は１又は２であり、Ｖ₂は

であり、Ｖ₃は結合である。

所定の実施形態では、Ｖ₁が

であるときには、ｏ’は３、４又は５であり、ｐ’は０、１又は２であり、ｏ’＋ｐ’は４又は５であり、Ｖ₂は結合である。

所定の実施形態では、Ｖ₂が結合の場合には、ｏ'は０、３、４又は５であり；ｐ’は０、１、２又は５であり、ｏ’＋ｐ’は４又は５であり、ｑ’は０であり、Ｖ₃は結合である。

所定の実施形態では、Ｗ’及びＹ’のそれぞれは、結合又は低級アルキル若しくはヘテロアルキルであってアルケニル、アルキニル、アリール、クロル、ヨード、ブロム、フルオル、ヒドロキシ、アミノ又はオキソから独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてよいものから独立に選択される。

本発明の方法に使用するのに好適な化合物としては、式１のもの：

（式中、
炭素ａ’及びｂ’は二重結合又は三重結合により結合し；
炭素ｃ’及びｄ’は二重結合又は三重結合により結合し；
Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル（例えば、アルコキシアシル、アミノアシル）、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル又はシリルから独立に選択され；
Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオルアルキル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され；
Ｉは−Ｃ（Ｏ）−Ｅ、−ＳＯ₂−Ｅ、−ＰＯ（ＯＲ）−Ｅから選択され、ここで、Ｅはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアリールアミノであり；Ｒは水素又はアルキルであり；
Ｊ、Ｌ及びＨは２０個までの原子を含有する環又は２０個までの原子の鎖から独立に選択されるリンカーであるが、ただし、Ｊ、Ｌ及びＨは、独立して１個以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子又は燐原子を含むことができるものとし、さらに、Ｊ、Ｌ及びＨは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、クロル、ヨード、ブロム、フルオル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシアミド、シアノ、オキソ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ホスホリル及びスルホニルから選択される１個以上の置換基を含むことができるものとし、さらに、Ｊ、Ｌ及びＨは１個以上の炭素環式、複素環式、アリール又はヘテロアリール縮合環も含有することができるものとし、また、リンカーＪは隣接するＣ（Ｒ）ＯＲ基に炭素原子を介して結合するものとし；
Ｇは、水素、アルキル、ペルフルオルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、クロル、ヨード、ブロム、フルオル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ又はカルボキシアミドから選択される。）、又は
製薬上許容できるそれらの塩が挙げられる。

所定の実施形態では、当該化合物の製薬上許容できる塩は、Ｅを誘導体化させることによって形成され、ここで、Ｅは−ＯＭであり、Ｍはアンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ及びＺｎから選択される陽イオンである。

所定の実施形態では、式１の化合物は、式２：

（式中、Ｅ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは上で定義したとおりである。）
によって表される。

所定の実施形態では、当該化合物の製薬上許容できる塩はＥを誘導体化させることによって形成され、ここで、Ｅは−ＯＭであり、Ｍはアンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ及びＺｎから選択される陽イオンである。

式２の代表的な化合物としては次のものが挙げられる。

所定の実施形態では、式１の化合物は式３：

式３の代表的な化合物としては次のものが挙げられる。

本発明の方法に使用するのに好適な他の化合物としては、式４のもの：

（式中：
ＡはＨ又は−ＯＰ₄であり；
Ｐ₁、Ｐ₂及びＰ₄はそれぞれ独立に保護基又は水素原子であり；
Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ独立に置換又は非置換の分岐又は非分岐アルキル、アルケニル又はアルキニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換の分岐又は非分岐アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^d、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^c、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^cＲ^c、−Ｃ（Ｓ）Ｈ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^d、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^cＲ^c、−ＣＮ、好ましくはカルボン酸、エステル、アミド、チオエステル、チオカルボキシアミド又はニトリルであり；
それぞれのＲ^a（存在する場合）は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ₄〜Ｃ₁₁）シクロアルキルアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₁₀）アリール、フェニル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₆）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員ヘテロシクリルアルキル、５〜１０員ヘテロアリール及び６〜１６員ヘテロアリールアルキルから独立に選択され；
それぞれのＲ^bは、存在する場合には、＝Ｏ、−ＯＲ^d、（Ｃ₁〜Ｃ₃）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ₃、＝Ｓ、−ＳＲ^d、＝ＮＲ^d、＝ＮＯＲ^d、−ＮＲ^cＲ^c、ハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ₂、＝Ｎ₂、−Ｎ₃、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^d、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^d、−Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ^d、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^c、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^cＲ^c、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ^d、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ^d、−ＯＳ（Ｏ）₂ＯＲ^d、−ＯＳ（Ｏ）₂ＮＲ^cＲ^c、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^d、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^d、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^c、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^cＲ^c、−Ｃ（ＮＲ^a）ＮＲ^cＲ^c、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒ^a、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲ^cＲ^c、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^d、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^d、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^c、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲ^cＲ^c、−ＯＣ（ＮＲ^a）ＮＲ^cＲ^c、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_nＲ^d、−［ＮＲ^aＣ（Ｏ）］_nＲ^d、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_nＯＲ^d、−［ＮＲ^aＣ（Ｏ）］_nＯＲ^d、［ＮＨＣ（Ｏ）］_nＮＲ^cＲ^c、−［ＮＲ^aＣ（Ｏ）］_nＮＲ^cＲ^c、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］_nＮＲ^cＲ^c及び−［ＮＲ^aＣ（ＮＲ^a）］_nＮＲ^cＲ^cから独立に選択される好適な基であり；
それぞれのＲ^cは、存在する場合には、独立に保護基又はＲ^aであり、或いは２個のＲ^cは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜８員ヘテロシクリル又はヘテロアリールであって１個以上の追加のヘテロ原子を有していてよく、かつ、同一の若しくは異なるＲ^a又は好適なＲ^b基の１個以上で置換されていてよいものを形成し；
それぞれのｎは、独立に、０〜３の整数であり；
それぞれのＲ^dは、独立に保護基又はＲ^aである。）
又は製薬上許容できるそれらの塩のものが挙げられる。

本発明の方法に使用するのに好適な他の化合物としては、式５のもの：

又は製薬上許容できるそれらの塩
（上記式において、
Ｐ₃は保護基又は水素原子であり；
Ｐ₁、Ｐ₂、Ｒ₁及びＺは式４において定義したとおりである。）
が挙げられる。

本発明の方法に使用するのに好適な他の化合物としては、式６のもの

又は製薬上許容できるそれらの塩
（上記式において、
それぞれのＸは水素を表し、或いは両方のＸ基は、一緒になって３員環を形成するように、１個の置換若しくは非置換メチレン、酸素原子、置換若しくは非置換Ｎ原子又は硫黄原子を表し；
Ｐ₁、Ｐ₂、Ｐ₃、Ｒ₁及びＺは上で定義したとおりである。）
が挙げられる。

本発明の方法に使用するのに好適な他の化合物としては、式７のもの：

又は製薬上許容できるそれらの塩
（式中、
炭素ｅ’及びｆ’は二重結合又は三重結合により結合し、また、炭素ｅ’が二重結合を介して炭素ｆ’に結合する場合には、その立体配置はｃｉｓ又はｔｒａｎｓであり；
炭素ｇ’及びｈ’は二重結合又は三重結合により結合し、また、炭素ｇ’が二重結合を介して炭素ｈ’に結合する場合には、その立体配置はｃｉｓ又はｔｒａｎｓであり；
ｍは０又は１であり；
Ｔ’は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）アリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₆）アリールアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、６〜１６員ヘテロアリールアルキル又は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＣＨ₃であり；
Ｔは−（ＣＨ₂）_q− 又は−（ＣＨ₂）_q−Ｏ−であり、ここで、ｑは０〜６の整数であり；
Ｚ’は１，２、３、４、５又は６個の同一の又は異なるハロゲン原子で置換されていてよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン、−（ＣＨ₂）_p−Ｏ−ＣＨ₂−又は−（ＣＨ₂）_m−Ｓ−ＣＨ₂−であり、ここで、ｐは０〜４の整数であり；
Ｒ₁₁、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は、それぞれ独立に、置換若しくは非置換の分岐若しくは非分岐アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換の分岐若しくは非分岐アルキルアリール基、Ｃ_1〜4アルコキシ、ハロゲン原子、−ＣＨ₂Ｒ₁₄、−ＣＨＲ₁₄Ｒ₁₄、−ＣＲ₁₄Ｒ₁₄Ｒ₁₄又は水素原子であり；
Ｒ₁₄はそれぞれ独立に−ＣＮ、−ＮＯ₂又はハロゲンから選択され；
Ｐ₁、Ｐ₂、Ｐ₃及びＺは上で定義したとおりである。）
が挙げられる。

本発明の方法に使用するのに好適な他の化合物としては、式８のもの：

又は製薬上許容できるそれらの塩
（式中、
炭素ｉ’から炭素ｊ’の結合の立体配置はｃｉｓ又はｔｒａｎｓであり；
ｍは０又は１であり；
Ｄ’はＣＨ₃、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂Ｕ又は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＣＨ₂Ａであり；
Ｕは分岐又は非分岐の置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ及びアリールオキシカルボニルオキシ基であり；
ＡはＨ又は−ＯＰ₄であり；
Ｐ₁、Ｐ₂、Ｐ₄、Ｒ₁、Ｒ₂及びＺは上で定義したとおりである。）
が挙げられる。

本発明の方法に使用するのに好適な他の化合物としては、式９のもの：

又は製薬上許容できるそれらの塩
（式中、
炭素ｋ’及びｌ’は二重結合又は三重結合により結合し；
炭素ｍ’から炭素ｎ’の二重結合の立体配置はｃｉｓ又はｔｒａｎｓであり；
ｍは０又は１であり；
Ｄは−ＣＨ₃又は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＣＨ₃であり；
Ｐ₁、Ｐ₂、Ｐ₃、Ｒ₁、Ｘ及びＺは上で定義したとおりである。）
が挙げられる。

本発明の方法に使用するのに好適な他の化合物としては、式１０のもの：

又は製薬上許容できるそれらの塩
（式中、Ｐ₁、Ｐ₂、Ｐ₃、Ｒ₁及びＺは上で定義したとおりであり；
Ｑは１個以上の置換基を表し、それぞれのＱ（存在する場合）は、個々に、ハロゲン原子又は分岐若しくは非分岐の置換若しくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ又はアミノカルボニル基である。）
が挙げられる。

本発明の方法に使用するのに好適な他の化合物としては、式１１のもの：

又は製薬上許容できるそれらの塩が挙げられる
（式中、Ｐ₁、Ｐ₂、Ｐ₃、Ｒ₁及びＺは上で定義したとおりである。）。

本発明の方法に使用するのに好適な他の化合物としては、式１２のもの：

又は製薬上許容できるそれらの塩が挙げられる
（式中、Ｐ₁、Ｐ₂、Ｐ₃、Ｑ、Ｒ₁及びＺは上で定義したとおりである。）。

本発明の方法に使用するのに好適な他の化合物としては、式１３のもの：

又は製薬上許容できるそれらの塩が挙げられる
（式中、Ｐ₁、Ｐ₂、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｕ及びＺは上で定義したとおりである。）。

本発明の方法に使用するのに好適な他の化合物としては、式１４のもの：

又は製薬上許容できるそれらの塩が挙げられる
（式中、Ｐ₁、Ｐ₂、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｑ及びＺは上で定義したとおりである。）。

本発明の方法に使用するのに好適な他の化合物としては、式１５のもの：

又は製薬上許容できるそれらの塩が挙げられる
（式中、Ｐ₁、Ｐ₂及びＺは上で定義したとおりである。）。

本発明の方法に使用するのに好適な他の化合物としては、式１６のもの：

又は製薬上許容できるそれらの塩が挙げられる
（式中、Ｐ₁及びＺは上で定義したとおりである。）。

本発明の方法に使用するのに好適な他の化合物としては、式１７のもの：

又は製薬上許容できるそれらの塩が挙げられる
（式中、炭素ｏ’及びｐ’は単結合又は二重結合により結合し；
炭素ｑ’及びｒ’は単結合又は二重結合により結合し；
Ｐ₁、Ｐ₂及びＺは上で定義したとおりである。）。

本発明の方法に使用するのに好適な他の化合物としては、式１８のもの：

又は製薬上許容できるそれらの塩が挙げられる
（式中、炭素ｓ’から炭素ｔ’の二重結合の立体配置はｃｉｓ又はｔｒａｎｓであり；
炭素ｕ’から炭素ｖ’の二重結合の立体配置はｃｉｓ又はｔｒａｎｓであり；
Ｐ₁、Ｐ₂、Ｒ₁、Ｒ₂及びＺは上で定義したとおりである。）。

本発明の方法に使用するのに好適な他の化合物としては、式１９のもの：

又は製薬上許容できるそれらの塩が挙げられる
（式中、炭素ｗ’及びｘ’は単結合又は二重結合により結合し；
炭素ｙ’及びｚ’は単結合又は二重結合により結合し；
Ｐ₁、Ｐ₂及びＺは上で定義したとおりである。）。

式４〜１９の所定の実施形態では、それぞれのＲ^bは、存在する場合には、＝Ｏ、−ＯＲ^d、（Ｃ₁〜Ｃ₃）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ₃、＝Ｓ、−ＳＲ^d、＝ＮＲ^d、＝ＮＯＲ^d、−ＮＲ^cＲ^c、ハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ₂、＝Ｎ₂、−Ｎ₃、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^d、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^d、−Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ^d、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^c、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^cＲ^c、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ^d、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ^d、−ＯＳ（Ｏ）₂ＯＲ^d、−ＯＳ（Ｏ）₂ＮＲ^cＲ^c、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^d、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^d、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^c、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^cＲ^c、−Ｃ（ＮＲ^a）ＮＲ^cＲ^c、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒ^a、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲ^cＲ^c、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^d、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^d、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^c、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲ^cＲ^c、−ＯＣ（ＮＲ^a）ＮＲ^cＲ^c、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_nＲ^d、−［ＮＲ^aＣ（Ｏ）］_nＲ^d、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_nＯＲ^d、［ＮＨＣ（Ｏ）］_nＮＲ^cＲ^c、−［ＮＲ^aＣ（Ｏ）］_nＮＲ^cＲ^c、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］_nＮＲ^cＲ^c及び−［ＮＲ^aＣ（ＮＲ^a）］_nＮＲ^cＲ^cから独立に選択される好適な基である。）。

本発明の方法に使用するのに好適な他の化合物としては、式２０：

式２１：

式２２：

式２３：

式２４：

式２５：

式２６：

式２７：

若しくは式２８：

のもの又は上記のいずれかの製薬上許容できる塩が挙げられる
（上記式において、それぞれのＰはＨ又は保護基から独立に選択され；
ＲはＨ、Ｃ_1〜6アルキル（例えば、メチル、エチル、グリセリン）、Ｃ_2〜6アルケニル又はＣ_2〜6アルキニルである。）。

本発明の方法に使用するのに好適な他の化合物としては、式２９のもの：

並びにその製薬上許容できる塩、水和物及び溶媒和物が挙げられる
（式中：
Ｄ₁−Ｅ₁及びＦ₁−Ｇ₁は独立にｃｉｓ又はｔｒａｎｓ−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ₁₀₁、Ｒ₁₀₂及びＲ₁₀₃は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₄）直鎖又は分岐アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、−ＣＨ₂Ｒ₁₀₄、−ＣＨＲ₁₀₄Ｒ₁₀₄及び−ＣＲ₁₀₄Ｒ₁₀₄Ｒ₁₀₄から独立に選択され；
それぞれのＲ₁₀₄はＣＮ、−ＮＯ₂及びハロゲンから独立に選択され；
Ｗ₁は−Ｒ₁₀₅、−ＯＲ₁₀₅、−ＳＲ₁₀₅及び−ＮＲ₁₀₅Ｒ₁₀₅から選択され；
それぞれのＲ₁₀₅は、水素、１個以上の同一の又は異なるＲ基で置換されていてよい、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル又は（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、１個以上の同一の又は異なるＲ基で置換されていてよい（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）アリール、１個以上の同一の又は異なるＲ基で置換されていてよいフェニル、１個以上の同一の又は異なるＲ基で置換されていてよい（Ｃ₆〜Ｃ₁₆）アリールアルキル、１個以上の同一の又は異なるＲ基で置換されていてよい５〜１４員ヘテロアリール、１個以上の同一の又は異なるＲ基で置換されていてよい６〜１６員ヘテロアリールアルキル及び検出可能な標識分子から独立に選択され；
Ａ₁は１、２、３、４、５又は６個の同一の又は異なるハロゲン原子で置換されていてよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン、−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−ＣＨ₂−及び−（ＣＨ₂）_m−Ｓ−ＣＨ₂−から選択され、ここでｍは０〜４の整数であり；
Ｘ₁は−（ＣＨ₂）_n−及び−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−から選択され、ここでｎは０〜６の整数であり；
Ｙ₁は水素、１個以上の同一の又は異なるＲ₁₀₀基で置換されていてよい、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル又は（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、１個以上の同一の又は異なるＲ₁₀₀基で置換されていてよい（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）アリール、１個以上の同一の又は異なるＲ₁₀₀基で置換されていてよいフェニル、１個以上の同一の又は異なるＲ₁₀₀基で置換されていてよい（Ｃ₆〜Ｃ₁₆）アリールアルキル、１個以上の同一の又は異なるＲ₁₀₀基で置換されていてよい５〜１４員ヘテロアリール、１個以上の同一の又は異なるＲ₁₀₀基で置換されていてよい６〜１６員ヘテロアリールアルキル及び検出可能な標識分子から選択され；
それぞれのＲ₁₀₀は、電気陰性基、＝Ｏ、−ＯＲ^a1、（Ｃ₁〜Ｃ₃）ハロアルキルオキシ、＝Ｓ、−ＳＲ^a1、＝ＮＲ^a1、＝ＮＯＮＲ^a1、−ＮＲ^C1Ｒ^C1、ハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ₂、＝Ｎ₂、−Ｎ₃、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^a1、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^a1、−Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ^a1、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^C1Ｒ^C1、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ^a1、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ^a1、−ＯＳ（Ｏ）₂ＯＲ^a1、−ＯＳ（Ｏ）₂ＮＲ^C1Ｒ^C1、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^a1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^a1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^C1Ｒ^C1、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^C1Ｒ^C1、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^a1、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^a1、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^C1Ｒ^C1、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲ^C1Ｒ^C1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^a1、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^a1、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^C1Ｒ^C1及び−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＲ^C1Ｒ^C1から独立に選択され；
それぞれのＲ^a1は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルケニル又は（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキニルから独立に選択され；
それぞれのＲ^C1は、独立にＲ^a1であり、或いは、Ｒ^C1Ｒ^C1は、それが結合する窒素原子と一緒になって５又は６員環を形成する。）。

式２９の所定の実施形態では、Ｘ₁−Ｙ₁が−ＣＨ₂ＣＨ₃であるときに、Ｒ₁₀₁、Ｒ₁₀₂又はＲ₁₀₃の少なくとも一つは水素以外である。

所定の実施形態では、式２９の化合物は、式３０：

により表される。

本発明の方法に使用するのに好適な他の化合物としては、式３１〜３７のもの：

並びにその製薬上許容できる塩、水和物及び溶媒和物が挙げられる
（式中、
Ｒ₁₀₆は−ＯＨ、−ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂又は−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₃であり；
Ｒ₁₀₇は

である。）。

本発明の方法に使用するのに好適な他の化合物としては、式３８のもの：

（式中、
炭素ａａ’及びｂｂ’は二重結合又は三重結合により結合し；
炭素ｃｃ’及びｄｄ’は二重結合又は三重結合により結合し；
Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル（例えば、アルコキシアシル、アミノアシル）、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル又はシリルから独立に選択され；
Ｅはヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアリールアミノであり；
Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオルアルキル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ₄は水素、アルキル、ペルフルオルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、フルオル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシから選択され；
Ｒ₅は次のi〜iv：i）ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ₆）ＣＨ₂（ここで、Ｒ₆は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオルアルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオル、ヒドロキシル又はアルコキシである）； ii）ＣＨ₂Ｃ（Ｒ₆Ｒ₇）ＣＨ₂（ここで、Ｒ₆及びＲ₇は、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオルアルキル、アリール若しくはフルオルであり、又は、Ｒ₆及びＲ₇は、互いに結合して炭素環又は複素環を形成する）； iii）ＣＨ₂ＯＣＨ₂、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂又はＣＨ₂ＣＨ₂；或いはiv）Ｒ₅は炭素環、複素環、アリール環又はヘテロアリール環から選択され；
Ｒ₈及びＲ₉は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオルアルキル、アルコキシ、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは、Ｒ₈及びＲ₉は互いに結合して炭素環又は複素環を形成する。）
或いは製薬上許容できるそれらの塩が挙げられる。

所定の実施形態では、Ｒ₈及びＲ₉は水素である。

本発明の方法に使用するのに好適な他の化合物としては、式３９〜４４のもの：

及び製薬上許容できるそれらの塩が挙げられ、上記式において、
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｅ、Ｒｉ、Ｒ₅、Ｒ₈及びＲ₉は上で定義したとおりである。

式３９、４１及び４３の代表的な化合物としては次のものが挙げられる。

本発明の方法に使用するのに好適な他の化合物としては、式４６のもの

又は製薬上許容できる塩若しくはそのプロドラッグが挙げられる
（式中：
それぞれの

は、独立に二重結合又は三重結合を表し；
Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立に、ＯＲ、ＯＸ¹、ＳＲ、ＳＸ²、Ｎ（Ｒ）₂、ＮＨＸ³、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）₂、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）₂、ＳＯ₂Ｒ、ＮＲＳＯ₂Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ又はＳＯ₂Ｎ（Ｒ）₂であり；
それぞれのＲは、水素、或いは、Ｃ_1〜6脂肪族、３〜８員飽和環、部分不飽和環又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環から選択される随意に置換された基から選択され；或いは
同一の窒素上にある２個のＲは、その窒素と一緒になって窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し；
それぞれのＸ¹は個々に好適なヒドロキシル保護基であり；
それぞれのＸ²は個々に好適なチオール保護基であり；
それぞれのＸ³は個々に好適なアミノ保護基であり；
Ｒ⁴は、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）₂、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）₂、ＳＯ₂Ｒ、ＮＲＳＯ₂Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ又はＳＯ₂Ｎ（Ｒ）₂である。）。

上記化合物（例えば、式Ａ又は式１〜４６の化合物）は、炎症又は炎症性疾患の治療又は予防に有用であることが知られている。このような化合物の例は、次の特許及び特許出願：ＵＳ２００３／０１９１１８４号、ＷＯ２００４／０１４８３５号、ＷＯ２００４／０７８１４３号、ＵＳ６６７０３９６号、ＵＳ２００３／０２３６４２３号、ＵＳ２００５／０２２８０４７号、ＵＳ２００５／０２３８５８９号及びＵＳ２００５／０２６１２５５号に開示されている。これらの化合物は、本発明の方法において使用するのに好適である。

本発明に有用な他の化合物は、上記式Ａ又は式１〜４６の化合物のいずれかに対する化学的に類似する変種である化合物である。用語「化学的に類似する変種」には、既知のバイオスター（biostere）により様々な部分が置換されたもの；上記化合物の一つの末端基を任意の他の上記化合物の対応する末端基で置換したもの、化合物における任意の二重結合の方向を変化させたもの、任意の化合物において任意の二重結合を三重結合で置き換えたもの及び上記化合物の一つに存在する１個以上の置換基を任意の他の化合物の対応する置換基で置き換えたものが含まれるが、これらに限定されない。

本発明で使用するのに好適なリポキシン化合物としては、式５０のもの：

（式中：
ＸはＲ₃₀₁、ＯＲ₃₀₁又はＳＲ₃₀₁であり；
Ｒ₃₀₁は
（ａ）水素原子；
（ｂ）直鎖又は分岐であってよい１〜８個の炭素原子のアルキル；
（ｃ）３〜１０個の炭素原子のシクロアルキル；
（ｄ）７〜１２個の炭素原子のアラルキル；
（ｅ）フェニル；
（ｆ）置換フェニル

（ここで、Ｚ_i、Ｚ_ii、Ｚ_iii、Ｚ_iv及びＺ_vは、それぞれ独立に、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₃₀₁、−ＳＯ₃Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲ_xから選択され、Ｒ_xは、直鎖又は分岐であってよい１〜８個の炭素原子及びヒドロキシルであり、ここで、Ｚ_i、Ｚ_ii、Ｚ_iii、Ｚ_iv又はＺ_vのいずれかがＣ（＝Ｏ）−Ｒ₃₀₁である場合には、該Ｚ_i、Ｚ_ii、Ｚ_iii、Ｚ_iv又はＺ_vは別のＣ（＝Ｏ）−Ｒ₃₀₁では置換されていない。）、
（ｇ）検出可能な標識分子；又は
（ｈ）２〜８個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルケニル；
であり、
Ｑ₁は（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ₂又は（ＣＮ）であるが、ただし、Ｑ₁がＣＮであるときに、Ｘは存在しないものとし；
Ｑ₃及びＱ₄は、それぞれ独立にＯ、Ｓ又はＮＨであり；
Ｒ₃₀₂及びＲ₃₀₃の一方は水素原子であり、他方は
（ａ）Ｈ；
（ｂ）直鎖又は分岐であってよい１〜８個の炭素原子のアルキル；
（ｃ）３〜６個の炭素原子のシクロアルキル；
（ｄ）直鎖又は分岐であってよい２〜８個の炭素原子のアルケニル；或いは
（ｅ）Ｒ_kＱ₂Ｒ_l（ここで、Ｑ₂は−Ｏ−又は−Ｓ−であり；Ｒ_kは直鎖又は分岐であってよい０〜６個の炭素原子のアルキレンであり、Ｒ_lは、直鎖又は分岐であってよい０〜８個の炭素原子のアルキルであるが、ただし、Ｒ_lが０のときには、Ｒ_lは水素原子であるものとする。）；
であり、
Ｒ₃₀₄は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）直鎖又は分岐であってよい１〜６個の炭素原子のアルキル；
であり、
Ｒ₃₀₅は

（ここで、Ｚ_i、Ｚ_ii、Ｚ_iii、Ｚ_iv及びＺ_vは上で定義したとおりである）であり；
Ｒ₃₀₆は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）１〜４個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル；
であり、
ここで、Ｙ₃₀₁は−ＯＨ、メチル、−ＳＨ、２〜４個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ又は（ＣＨ）_p（Ｚ）_q（ここで、ｐ＋ｑ＝３、p＝０〜３、ｑ＝０〜３であり、Ｚはシアノ、ニトロ又はハロゲンである）であり；
ＴはＯ又はＳである。）
並びに製薬上許容できるそれらの塩が挙げられる。

本発明で使用するのに好適なリポキシン化合物としては、式５１、５２、５３又は５４のものが挙げられる：

式中：
それぞれのＲ₃₀₇は、水素及び１〜２０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、環状、飽和又は不飽和アルキルから独立に選択され；
Ｒ₃₀₈、Ｒ₃₀₉、Ｒ₃₁₀、Ｒ₃₁₉及びＲ₃₂₀は、
（ａ）水素；
（ｂ）１〜２０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、環状、飽和又は不飽和アルキル；
（ｃ）１〜２０個の炭素原子を有する置換アルキル（このアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、カルボキシアミド、カルボアルコキシ、アリール及びヘテロアリールから選択される１個以上の置換基で置換されている。）；
（ｄ）置換アリール又はヘテロアリール（このアリール又はヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル及びカルボキシアミドから選択される１個以上の置換基で置換されている。）；並びに
（ｅ）Ｚ−Ｙ（式中：
Ｚは、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、環状、飽和又は不飽和アルキル；置換低級アルキル（ここで、このアルキルはハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、カルボキシアミド、カルボアルコキシ、アリール及びヘテロアリールから選択される１個以上の置換基で置換されている）；及び置換アリール又はヘテロアリール（ここで、当該アリール又はヘテロアリールはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル及びカルボキシアミドから選択される１個以上の置換基で置換されている。）から選択され；
Ｙは、水素；アルキル；シクロアルキル；カルボキシル；カルボキシアミド；アリール；ヘテロアリール；置換アリール又はヘテロアリール（ここで、当該アリール又はヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル及びカルボキシアミドから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択される。）
から独立に選択され、
Ｒ₃₁₁〜Ｒ₃₁₈は、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）１〜２０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、環状、飽和又は不飽和アルキル；
（ｄ）１〜２０個の炭素原子を有する置換アルキル（ここで、当該アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、カルボキシアミド、カルボアルコキシ、アリール及びヘテロアリールから選択される１個以上の置換基で置換されている）；
（ｅ）置換アリール又はヘテロアリール（ここで、当該アリール又はヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル及びカルボキシアミドから選択される１個以上の置換基で置換されている）；
から独立して選択され、或いは
Ｒ₃₀₈〜Ｒ₃₂₀は、独立に、炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合又はリポキシン骨格と共に環を形成する結合であり；或いは
Ｒ₃₀₇〜Ｒ₃₂₀のいずれか二つは、これらが結合する原子及び随意に１〜６個の酸素原子、１〜６個の窒素原子又は１〜６個の酸素原子及び１〜６個の窒素原子の両方と一緒になって３〜２０個の原子を含む環を形成する。

本発明で使用するのに好適なリポキシン化合物としては、式５５のものが挙げられる：

式中：
Ｒ₄₀₁は、

から選択され；
Ｒ₄₀₂は、

から選択され；
Ｘ₁₀は、Ｒ₄₁₁、ＯＲ₄₁₁又はＳＲ₄₁₁であり；
Ｒ₄₁₁は、
（ａ）水素原子；
（ｂ）直鎖又は分岐であってよい１〜８個の炭素原子のアルキル；
（ｃ）３〜１０個の炭素原子のシクロアルキル；
（ｄ）７〜１２個の炭素原子のアラルキル；
（ｅ）フェニル；
（ｆ）置換フェニル

（ここで、Ｚ_i、Ｚ_ii、Ｚ_iii、Ｚ_iv及びＺ_vは、それぞれ独立に、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₄₁₁、−ＳＯ₃Ｈ、水素原子、ハロゲン、メチル、−ＯＲ_x（ここで、Ｒ_xは直鎖又は分岐であってよい１〜８個の炭素原子である。）及びヒドロキシルから選択されるが、ただし、Ｚ_i、Ｚ_ii、Ｚ_iii、Ｚ_iv又はＺ_vのいずれかがＣ（＝Ｏ）−Ｒ₄₁₁の場合に、該Ｚ_i、Ｚ_ii、Ｚ_iii、Ｚ_iv又はＺ_vは別のＣ（＝Ｏ）−Ｒ₄₁₁では置換されていないものとする。）
（ｇ）検出可能な標識分子；或いは
（ｈ）２〜８個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルケニル
であり、
Ｑ₁は（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ₂又は（ＣＮ）であり；
Ｑ₃はＯ、Ｓ又はＮＨであり；
Ｒ₄₁₂及びＲ₄₁₃の一方は水素原子であり、他方は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）直鎖又は分岐であることができる１〜８個の炭素原子のアルキル；
（ｃ）３〜６個の炭素原子のシクロアルキル；
（ｄ）直鎖又は分岐であることができる２〜８個の炭素原子のアルケニル；或いは
（ｅ）Ｒ₄₃₁Ｑ₂Ｒ₄₃₂（ここで、Ｑ₂は−Ｏ−又は−Ｓ−であり；Ｒ₄₃₁は直鎖又は分岐鎖であることができる０〜６個の炭素原子のアルキレンであり、Ｒ₄₃₁は、直鎖又は分岐であることができる０〜８個の炭素原子のアルキルである。）；
から独立に選択され、
Ｒ_413a及びＲ_413bは、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）直鎖又は分岐であることができる１〜８個の炭素原子のアルキル；
（ｃ）３〜６個の炭素原子のシクロアルキル；
（ｄ）直鎖又は分岐であることができる２〜８個の炭素原子のアルケニル；或いは
（ｅ）Ｒ₄₃₁Ｑ₂Ｒ₄₃₂（ここで、Ｒ₄₃₁、Ｑ₂及びＲ₄₃₂は上で定義したとおりである。）；
であり、
Ｒ₄₁₄は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）直鎖又は分岐であることができる１〜６個の炭素原子のアルキル；
であり、
Ｒ₄₁₅は、
（ａ）直鎖又は分岐であることができる１〜９個の炭素原子のアルキル；
（ｂ）（ＣＨ₂）−Ｒ_i
（ここで、ｎ＝０〜４であり、Ｒ_iは
（ｉ）３〜１０個の炭素原子のシクロアルキル；
（ii）フェニル；又は
（iii）置換フェニル

（式中、Ｚ_i〜Ｚ_vは上で定義したとおりである）；
（ｃ）Ｒ₄₃₁Ｑ₂Ｒ₄₃₂（式中、Ｒ₄₃₁、Ｑ₂及びＲ₄₃₂は上で定義したとおりである。）；
（ｄ）Ｃ（Ｒ_iii）（Ｒ_iv）−Ｒ_i
（ここで、Ｒ_iii及びＲ_ivは、それぞれ独立に
（i）水素原子；
（ii）（ＣＨ）_p（Ｚ）_q（式中、Ｚ、ｐ及びｑは上で定義したとおりである。）；
（ｅ）１〜８個の炭素原子及び１〜６個のハロゲン原子の直鎖又は分岐ハロアルキル；
であり、
Ｒ₄₁₆は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）１〜４個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル；
（ｃ）ハロゲン；
であり、
Ｙ₄₀₁又はＹ₄₀₂の一方は−ＯＨ、メチル又は−ＳＨであり、他方は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）（ＣＨ）_p（Ｚ）_q（ここで、ｐ＋ｑ＝３、ｐ＝０〜３、ｑ＝０〜３であり、それぞれのＺは、独立に、シアノ、ニトロ又はハロゲンである）；
（ｃ）２〜４個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル；或いは
（ｄ）１〜４個の炭素原子のアルコキシ
から選択され、或いは
Ｙ₄₀₁とＹ₄₀₂は一緒になって
（ａ）＝ＮＨ；又は
（ｂ）＝Ｏ；
であり、
Ｙ₄₀₃又はＹ₄₀₄の一方は−ＯＨ、メチル又は−ＳＨであり、他方は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）（ＣＨ）_p（Ｚ）_q（ここで、Ｚ、ｐ及びｑは上で定義したとおりである。）；
（ｃ）２〜４個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル；或いは
（ｄ）１〜４個の炭素原子のアルコキシ
から選択され、或いは
Ｙ₄₀₁及びＹ₄₀₂は一緒になって
（ａ）＝ＮＨ；又は
（ｂ）＝Ｏ；
であり、
Ｙ₄₀₅又はＹ₄₀₆の一方は、−ＯＨ、メチル又は−ＳＨであり、他方は
（ａ）Ｈ
（ｂ）（ＣＨ）_p（Ｚ）_q（式中、Ｚ、ｐ及びｑは上で定義したとおりである。）；
（ｃ）２〜４個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル；又は
（ｄ）１〜４個の炭素原子のアルコキシ
から選択され、或いは
Ｙ₄₀₁及びＹ₄₀₂は一緒になって
（ａ）＝ＮＨ；又は
（ｂ）＝Ｏ；
であり、
Ｒ₄₂₁は、
（ａ）Ｈ；又は
（ｂ）１〜８個の炭素原子のアルキル；
であり、
Ｒ₄₂₂及びＲ₄₂₃は、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）ヒドロキシル又はチオール；
（ｃ）メチル又はハロメチル；
（ｄ）ハロゲン；又は
（ｅ）１〜３個の炭素原子のアルコキシ；
であり、
Ｒ₄₂₄及びＲ₄₂₅は、それぞれ独立に、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）ヒドロキシル又はチオール；
（ｃ）メチル又はハロメチル；
（ｄ）ハロゲン；
（ｅ）１〜３個の炭素原子のアルコキシ；又は
（ｆ）直鎖又は分岐であることができる、２〜４個の炭素原子のアルキル又はハロアルキル；
であり、
Ｒ₄₂₆は、
（ａ）置換フェニル

（ここで、Ｚ_i〜Ｚ_vは上で定義したとおりである。）；
（ｂ）置換フェノキシ

（ここで、Ｚ_i〜Ｚ_vは上で定義したとおりである。）；又は
（ｃ）

（ここで、Ｚ_i〜Ｚ_vは上で定義したとおりである。）
である。

本発明で使用するのに好適なリポキシン化合物としては、式５６のものが挙げられる：

式中：
Ｅは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は−ＯＭ（ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムから選択される陽イオン及びナトリウム、カリウム、マグネシウム及び亜鉛の陽イオンである）であり；
Ｗは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシアミド又はスルホンアミド；
Ｒ₅₀₁〜Ｒ₅₀₃のそれぞれは、水素、アルキル、アリール、アシル又はアルコキシアシルから独立に選択され；
ｎは０、１又は２であり；
ｍは１又は２であり；
当該フェニル環上の２個の置換基は、オルト、メタ又はパラである。

本発明で使用するのに好適なリポキシン化合物としては、式５７のもの：

式中：
Ｉは、−Ｃ（Ｏ）−Ｅ、−ＳＯ₂−Ｅ、−ＰＯ（ＯＲ）−Ｅから選択され、ここで、Ｅはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は−ＯＭ（Ｍはアンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ及びＺｎから選択される陽イオンである）であり、Ｒはヒドロキシル又はアルコキシであり、
Ｊ’及びＫ’は、２０個までの原子の鎖及び２０個までの原子を含有する環から独立に選択されるリンカーであるが、ただし、Ｊ’及びＫ’は、独立して、１個以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子又は燐原子を含むことができるものとし、さらに、Ｊ’及びＫ’は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、クロル、ヨード、ブロム、フルオル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシアミド、シアノ、オキソ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ホスホリル及びスルホニルから選択される１個以上の置換基を含むことができ、また、Ｊ’及びＫ’は、１個以上の炭素環式、複素環式、アリール又はヘテロアリール縮合環を含むこともできるが、ただし、リンカーＪ’及びＫ’は隣接するＣ（Ｒ）ＯＲ基に炭素原子を介して結合し又はＣ−ヘテロ原子結合（ここで、当該ヘテロ原子は酸素、硫黄、燐又は窒素である）であり；
Ｇは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、クロル、ヨード、ブロム、フルオル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ及びカルボキシアミドから選択され、
Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシル及びアミノアシルから独立に選択され；
Ｒ₆₀₁、Ｒ₆₀₂及びＲ₆₀₃は、水素、アルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択されるが、ただし、Ｒ₆₀₁、Ｒ₆₀₂及びＲ₆₀₃は、独立に、リンカーＪ’又はＫ’に結合することができるものとし；
Ｒ₆₀₄及びＲ₆₀₅は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、フルオルから独立に選択されるが、ただし、Ｒ₆₀₄及びＲ₆₀₅は一緒になって炭素環、複素環又は芳香族環を形成することができ、さらに、Ｒ₆₀₄及びＲ₆₀₅は結合によって置換されて三重結合を形成することができるものとする。

本発明の方法に使用するのに好適な他の化合物は、国際出願ＷＯ２００６／０５５９６５号に記載されたオキシリピンである。これらの化合物は引用により本明細書に含めるものとする。このような化合物の例は、表１に示す式５８〜１１５のものである。これらの化合物は、長鎖ω−６脂肪酸、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡｎ−６）（化合物５８〜７３）及びドコサテトラエン酸（ＤＴＡｎ−６）（化合物７４〜８３）並びにＤＰＡｎ−６、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡｎ−３）のω−３対応部分（化合物８４〜９７）を包含する。さらなる化合物は、ドコサノイド９８〜１１５である。

本発明の方法に使用するのに好適な他のオキシリピン化合物としては、表１に示された化合物の類縁物質が挙げられる。このような化合物としては、１個以上の二重結合が三重結合で置換された類縁物質、カルボキシ基がエステル、アミド又は塩を形成するように誘導体化されたもの、ヒドロキシルを保有する炭素がさらに誘導体化（例えば、置換又は非置換の分岐又は非分岐アルキル、アルケニル又はアルキニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換の分岐又は非分岐アルキルアリール基、ハロゲン原子で）されて三級アルコール（又はエーテル、エステル又はそれらの他の誘導体）を形成したもの、１個以上のヒドロキシル基が誘導体化されてエステル又は保護アルコールを形成したもの、或いは上記改変のいずれかの組合せを有するものが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の方法に使用するのに好適なさらなるオキシリピン化合物としては、次のものが挙げられる：ドコサペンタエン酸（ＤＰＡｎ−６）の単離ドコサノイド；ＤＰＡｎ−６のモノヒドロキシ、ジヒドロキシ及びトリヒドロキシ誘導体；ドコサペンタエン酸（ＤＰＡｎ−３）の単離ドコサノイド；ＤＰＡｎ−３のモノヒドロキシ、ジヒドロキシ及びトリヒドロキシ誘導体；ドコサペンタエン酸（ＤＴＡｎ−６）の単離ドコサノイド；又はＤＴＡｎ−６のモノヒドロキシ、ジヒドロキシ及びトリヒドロキシ誘導体。

用語「アシル」とは、当業者に周知であり、一般式：ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−によって表される基をいう。

用語「アシルアミノ」とは、当業者に周知であり、アシル基で置換されたアミノ基をいい、例えば、次式：ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−で表すことができる。

用語「アシルオキシ」とは、当業者に周知であり、一般式：ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ−で表される基をいう。

用語「アルコキシ」とは、アルキル基、好ましくは低級アルキル基であって、それに酸素が結合したものをいう。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。

用語「アルコキシアルキル」とは、アルコキシ基で置換されたアルキル基をいい、一般式：アルキル−Ｏ−アルキルで表すことができる。

ここで使用するときに、用語「アルケニル」とは、少なくとも１個の二重結合を含む脂肪族基をいい、かつ、「非置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両方を包含するものとし、ここで、後者の置換アルケニルとは、該アルケニルの１個以上の炭素上の水素を置換基で置き換えたアルケニル部分をいう。このような置換基は、１個以上の二重結合に含まれる又はそれには含まれない１個以上の炭素上に生じ得る。さらに、このような置換基としては、以下で議論するように、アルキル基について考えられる全てのものが挙げられるが、ただし、安定性が高すぎる場合は除くものとする。例えば、アルケニル基の１個以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基による置換が予期される。

用語「アルキル」とは、飽和脂肪族基のラジカルをいい、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基及びシクロアルキル置換アルキル基が挙げられる。好ましい実施形態では、直鎖又は分岐鎖アルキルは、その骨格内に３０個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ₁〜Ｃ₃₀、分岐鎖についてはＣ₃〜Ｃ₃₀）、より好ましくは２０個以下の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、それらの環構造内に、３〜１０個の炭素原子を有し、好ましくはその環構造内に５、６又は７個の炭素を有する。

さらに、本明細書、実施例及び特許請求の範囲を通じて使用するときに、用語「アルキル」（又は「低級アルキル」）には、「非置換アルキル」と「置換アルキル」の両方を含むものとし、ここで、置換アルキルとは、置換基によって炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素が置換されたアルキル部分をいう。このような置換基は、特定しない限り、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えばカルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル又はアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート又はチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルホヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル又は芳香族若しくはヘテロ芳香族部分を含むことができる。当業者であれば、炭化水素鎖上で置換された部分は、それら自体が適宜置換されていてよいことが分かるであろう。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネート及びホスフィネートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル及びスルホネートを含む）及びシリル基、並びにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート及びエステルを含む）、−ＣＦ₃、−ＣＮなどの置換及び非置換形態を含むことができる。代表的な置換アルキルを以下に説明する。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ₃、−ＣＮなどでさらに置換されていてよい。

アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシといった化学部分に関連して使用するときの用語「Ｃ_x〜y」とは、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を有する基を含むことを意味する。例えば、用語「Ｃ_x〜yアルキル」とは、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含有する、直鎖アルキル及び分岐鎖アルキル基（トリフルオルメチル及び２，２，２−トリフルオルエチルなどのハロアルキル基を含む）を含めた置換又は非置換飽和炭化水素基をいう。Ｃ₀アルキルとは、当該基が末端の位置にある場合には水素であり、内部にある場合には結合であることを指す。用語「Ｃ_2〜yアルケニル」及び「Ｃ_2〜yアルキニル」とは、上記アルキルに対して長さ及び見込まれる置換の点で同等の置換又は非置換不飽和脂肪族基であるが、ただし、それぞれ少なくとも１個の二重結合又は三重結合を有するものをいう。

ここで使用するときに、用語「アルキルアミノ」とは、少なくとも１個のアルキル基で置換されたアミノ基をいう。

ここで使用するときに、用語「アルキルチオ」とは、アルキル基で置換されたチオール基をいい、一般式：アルキルＳ−で表すことができる。

ここで使用するときに、用語「アルキニル」とは、少なくとも１個の三重結合を有する脂肪族基をいい、これには「非置換アルキニル」と「置換アルキニル」の両方が含まれるものとする。ここで、置換アルキニルとは、当該アルキニル基の１個以上の炭素上の水素が置換基により置換されたアルキニル部分をいう。このような置換基は、１個以上の三重結合に含まれる又はそれには含まれない１個以上の炭素上に生じる場合もある。さらに、このような置換基には、上で議論したようにアルキル基について想定されるものの全てが含まれるが、ただし、安定性が高すぎる場合を除くものとする。例えば、１個以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が想定される。

ここで使用するときに、用語「アミド」とは、次の基：

（ここで、それぞれのＲ¹⁰は、独立に、水素又はヒドロカルビル基を表し、或いは、２個のＲ¹⁰は、これらが結合するＮ原子と一緒になって環構造内に４〜８個の原子を有する複素環を完成する。）
をいう。

用語「アミン」及び「アミノ」とは、当該技術分野において周知であり、非置換アミン及び置換アミンの両方並びにそれらの塩をいい、例えば、次式：

（式中、それぞれのＲ¹⁰は、独立に水素又はヒドロカルビル基を表し、或いは、２個のＲ¹⁰は、それらが結合するＮ原子と一緒になって環構造内に４〜８個の原子を有する複素環を完成する。）
によって表すことができる部分をいう。

ここで使用するときに、用語「アミノアルキル」とは、アミノ基で置換されたアルキル基をいう。

ここで使用するときに、用語「アラルキル」とは、アリール基で置換されたアルキル基をいう。

ここで使用する用語「アリール」には、置換又は非置換の単環芳香族基であって、該環の各原子が炭素であるものが含まれる。好ましくは、この環は５〜７員環、より好ましくは６員環である。また、用語「アリール」には、２個以上の炭素が２個の隣接する環に共通する２個以上の環状環を有する多環式環系も含まれる。ここで、当該環の少なくとも一つは芳香族であり、例えば、他の環状環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／又はヘテロシクリルであることができる。アリール基としては、ベンゼン、ナフタリン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。

用語「カルバメート」とは、当業者に周知であり、次の基：

（式中、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、独立に、水素又はヒドロカルビル基、例えばアルキル基を表し、或いは、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、介在原子（１又は複数の原子）と一緒になって環構造内に４〜８個の原子を有する複素環を完成する。）
をいう。

ここで使用するときに、用語「炭素環」、「カルボシクリル」及び「炭素環式」とは、非芳香族飽和又は不飽和環であって、当該環の各原子が炭素であるものをいう。好ましくは、炭素環式環は、３〜１０個の原子、より好ましくは５〜７個の原子を含有する。

ここで使用するときに、用語「カルボシクリルアルキル」とは、炭素環基で置換されたアルキル基をいう。

用語「カーボネート」とは、当業者に周知であり、次の基：−ＯＣＯ₂−Ｒ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰はヒドロカルビル基を表す）をいう。

ここで使用するときに、用語「カルボキシ」とは、次式：−ＣＯ₂Ｈによって表される基をいう。

ここで使用するときに、用語「エステル」とは、基：−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰（式中、Ｒ¹⁰はヒドロカルビル基を表す）をいう。

ここで使用するときに、用語「エーテル」とは、酸素を介して別のヒドロカルビル基に結合したヒドロカルビル基をいう。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル−Ｏ−であることができる。エーテルは、対称又は非対称のいずれかであることができる。エーテルの例としては、複素環−Ｏ−複素環及びアリール−Ｏ−複素環が挙げられるが、これらに限定されない。エーテルには、一般式：アルキル−Ｏ−アルキルによって表すことができる「アルコキシアルキル」基が含まれる。

ここで使用するときに、用語「ハロ」及び「ハロゲン」とは、ハロゲンを意味し、クロル、フルオル、ブロム及びヨードが含まれる。

ここで使用するときに、用語「ヘタラルキル」及び「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基をいう。

ここで使用するときに、用語「ヘテロアルキル」とは、炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子の飽和又は不飽和鎖であって、２個のヘテロ原子が隣接していないものをいう。

用語「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」には、置換又は非置換の芳香族単環構造、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環であって、その環構造が少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１又は２個のヘテロ原子を含むものをいう。また、用語「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」には、２個以上の炭素が２個の隣接する環に共通する２個以上の環状環を有する多環式環系であって、該環の少なくとも一つがヘテロ芳香族であり、例えば、他の環状環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／又はヘテロシクリルであることができるものも含まれる。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンなどが挙げられる。

ここで使用するときに、用語「ヘテロ原子」とは、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素及び硫黄である。

用語「ヘテロシクリル」、「複素環」及び「複素環式」とは、置換又は非置換の非芳香族環構造、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環であって、その環構造が少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１又は２個のヘテロ原子を含むものをいう。また、用語「ヘテロシクリル」及び「複素環式」には、２個以上の炭素が２個の隣接する環に共通する２個以上の環状環を有する多環式環系であって、該環の少なくとも一つが複素環式であり、例えば、他の環状環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／又はヘテロシクリルであることができるものも含まれる。ヘテロシクリル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。

ここで使用するときに、用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、複素環基で置換されたアルキル基をいう。

ここで使用するときに、用語「ヒドロカルビル」とは、炭素原子を介して結合する基であって、＝Ｏ又は＝Ｓ置換基を有しないものをいい、典型的には、これは少なくとも１個の炭素−水素結合と炭素主鎖とを有するが、ただし、随意にヘテロ原子を有していてもよい。つまり、本発明の目的上、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル及びトリフルオルメチルのような基がヒドロカルビルであるとみなされるが、ただし、アセチル（結合炭素上に＝Ｏ置換基を有するもの）及びエトキシ（炭素ではなく酸素を介して結合するもの）のような置換基は除かれる。ヒドロカルビル基としては、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

ここで使用するときに、用語「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基をいう。

アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシのような化学的部分に関して使用するときの用語「低級」とは、置換基に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子が存在する基を包含することを意味する。例えば、「低級アルキル」とは、１０個以下の炭素原子、好ましくは６個以下の炭素原子を含有するアルキル基をいう。所定の実施形態では、ここで定義するアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシ置換基は、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル又は低級アルコキシであり、これらのものが単独で表記されるのか、ヒドロキシアルキル及びアラルキルという記載のように他の置換基と組み合わせて表記されるのかを問わない（この場合、例えば、当該アリール基内の原子は、アルキル置換基内の炭素原子を数に入れる場合にはカウントしない）。

用語「ポリシクリル」、「多環」及び「多環式」とは、２個以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／又はヘテロシクリル）であって、２個以上の原子が２個の隣接する環に共通するものをいい、例えば、これらの環は「縮合環」である。該多環の環のそれぞれは、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。所定の実施形態では、該多環のそれぞれの環は、当該環中に３〜１０個、好ましくは５〜７個の原子を含有する。

用語「シリル」とは、珪素部分に３個のヒドロカルビル部分が結合したものをいう。

用語「置換」とは、骨格の１個以上の炭素上の水素が置換基により置き換えられたことをいう。「置換」又は「で置換された」には、このような置換が置換原子及び置換基の許容原子価に従い、かつ、この置換によって安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離などによる転換を自発的に受けないものが得られるという暗黙の条件を含むものとする。ここで使用するときに、用語「置換」には、許容される全ての有機化合物の置換基が含まれるものとする。広義の解釈では、この許容される置換基としては、有機化合物の非環式及び環式置換基、分岐及び非分岐置換基、炭素環式及び複素環式置換基、芳香族及び非芳香族置換基が挙げられる。この許容される置換基は、適切な有機化合物について１個以上存在し、また同一のもの又は異なるものであることができる。本発明の目的上、窒素のようなヘテロ原子は、水素置換基及び／又はヘテロ原子の原子価を満足するここで説明した有機化合物の許容される任意の置換基を有することができる。置換基としては、ここで説明した任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えばカルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル又はアシル）、チオカルボニル（例えばチオエステル、チオアセテート又はチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルホヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル又は芳香族若しくはヘテロ芳香族部分が挙げられる。当業者であれば、炭化水素鎖上の置換された部分は、適切な場合には、それ自体が置換されていてよいことが分かるであろう。

本明細書において、「非置換」であると特に述べない限り、化学的部分に関する言及には、置換物が含まれるものとする。例えば、「アリール」基又はアリール部分に関する言及には、置換物及び非置換物の両方が暗黙的に含まれる。

用語「スルフェート」とは、当業者に周知であり、基：−ＯＳＯ₃Ｈ又は製薬上許容できるその塩をいう。

用語「スルホンアミド」とは、当業者に周知であり、次の一般式：

（式中、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、独立に水素又はヒドロカルビル、例えばアルキルを表し、或いは、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、介在する１個以上の原子と一緒になって環構造内に４〜８個の原子を有する複素環を完成する。）
によって表される基をいう。

用語「スルホキシド」とは、当業者に周知であり、基：−Ｓ（Ｏ）−Ｒ¹⁰（式中、Ｒ¹⁰はヒドロカルビルを表す。）をいう。

用語「スルホネート」とは、当業者に周知であり、基ＳＯ₃Ｈ又はその製薬上許容できる塩をいう。

用語「スルホン」とは、当業者に周知であり、基−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ¹⁰（式中、Ｒ¹⁰はヒドロカルビルを表す。）をいう。

ここで使用するときに、用語「チオアルキル」とは、チオール基で置換されたアルキル基をいう。

ここで使用するときに、用語「チオエステル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＳＲ¹⁰又は−ＳＣ（Ｏ）Ｒ¹⁰（式中、Ｒ¹⁰はヒドロカルビルを表す。）をいう。

ここで使用するときに、用語「チオエーテル」とは、エーテルと同様であるが、ただし、その酸素が硫黄で置換されたものである。

用語「尿素」は、当該技術分野において周知であり、かつ、次の一般式：

（式中、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、独立に水素又はヒドロカルビル、例えばアルキルを表し、或いは、Ｒ⁹のいずれかがＲ¹⁰及び１以上の介在原子と一緒になって環構造内に４〜８個の原子を有する複素環を完成する。）
によって表すことができる。

「保護基」とは、分子内の反応性官能基に結合すると、その官能基の反応性をマスキングし、低減させ又は阻害する原子の基をいう。通常、保護基は、合成中に適宜選択的に除去できる。保護基の例がＧｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ，「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第３版，１９９９，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ及びＨａｒｒｉｓｏｎ外，「ＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＯｒｇａｎｉｃＭｅｔｈｏｄｓ」，１−８巻，１９７１−１９９６，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹに記載されている。代表的な窒素保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオルアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリルエタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基としては、ヒドロキシル基がアシル化（エステル化）又はアルキル化されたもの、例えば、ベンジル及びトリチルエーテル、並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳ又はＴＩＰＰＳ基）、グリコールエーテル、例えばエチレングリコール及びプロピレングリコール誘導体並びにアリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「治療する」とは、病気、疾患又は病状が所定の細胞、組織、器官、動物又はヒト（病気、疾患及び／又は病状に罹患しやすくされていてよいが、ただし、まだ罹患していると診断されていないもの）に生じないようにすること；病気、疾患又は病状を安定にすること、すなわち、その発症を抑えること；及び病気、疾患又は病状の１以上の症状を緩和すること、すなわち、病気、疾患及び／又は病状の症候を緩解させることをいう。

ここで使用するときに、病気又は疾患を「予防」する治療剤とは、統計検体において、治療を受けた検体での病気又は疾患の出現を、治療を受けていない対照の検体に対して減少させたり、病気又は疾患の一以上の発症を治療を受けていない対照検体に対して遅らせたり、病気又は疾患の一以上の症状の重さを治療を受けていない対照検体に対して低減させたりする化合物をいう。

用語「プロドラッグ」とは、生体内で、例えば血中での加水分解により迅速に変化して式Ｉの化合物を生じさせる化合物をいう。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ」，Ａ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓの１４巻及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ，ＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ著，ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，１９８７（両方とも引用によってここに含めるものとする）において十分に議論されている。ここで使用するときに、プロドラッグとは、所定の化合物であって、生体内に投与されると、該化合物の生物学的、薬学的又は治療的に活性な形態に代謝される又はさもなくば転化するもののことである。当該プロドラッグは、化合物の代謝的安定性又は輸送特性を改変させ、副作用又は毒性をマスキングし、化合物の香味を改善させ、又は化合物の他の特徴や特性を変化させるように設計できる。生体内での薬力学プロセスと薬物代謝の知識に基づき、薬剤として活性な化合物がいったん同定されたら、製薬技術分野において通常の知識を有する者であれば、通常当該化合物のプロドラッグを設計することができる（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＡＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＡｐｐｒｏａｃｈ，ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，３８８−３９２頁を参照）。好適なプロドラッグの選択と調製に関する従来の手順については、例えば、「ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ著，１９８５に記載されている。プロドラッグの好適な例としては、対応する酸のメチルエステル、エチルエステル及びグリセリンエステルが挙げられる。

上記式Ａの化合物、式１〜４６のいずれかの化合物、リポキシン化合物又はオキシリピン化合物のぞれぞれの合成は、当該技術分野において周知の方法により達成できる。例えば、式Ａ又は式１〜４６の化合物の合成は、ＵＳ２００３／０１９１１８４号、ＷＯ２００４／０１４８３５号、ＷＯ２００４／０７８１４３号、ＵＳ６６７０３９６号，ＵＳ２００３／０２３６４２３号及びＵＳ２００５／０２２８０４７号（これらの全ては引用によりここに含めるものとする）に記載されている。リポキシン化合物の合成は、ＵＳ２００２／０１０７２８９号、ＵＳ２００４／００１９１１０号、ＵＳ２００６／０００９５２１号、ＵＳ２００５／０２０３１８４号、ＵＳ２００５／０１１３４４３号に記載されている。オキシリピン化合物の調製はＷＯ２００６／０５５９６５号に記載されている。

本発明の組成物及び方法を使用して治療が必要な個体を治療することができる。所定の実施形態では、当該個体は、哺乳動物、例えばヒトやヒト以外の哺乳動物である。当該組成物又は化合物は、ヒトのような動物に投与される場合に、好ましくは、例えば、式Ａの化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物、オキシリピン化合物又はアスピリン及び／若しくはω−３脂肪酸と、製薬上許容できるキャリヤーとを含む医薬組成物として投与される。製薬上許容できるキャリヤーは、当該技術分野において周知であり、例えば、水や緩衝生理食塩水のような水溶液、又は他の溶媒若しくはビヒクル、例えばグリコール類、グリセリン、オイル類、例えばオリーブオイル、又は有機エステル注射剤が挙げられる。好ましい実施形態では、このような医薬組成物がヒトへの投与用のものである場合には、当該水溶液は発熱物質を有しない又は実質的に発熱物質を有しない。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらすように、又は１種以上の細胞、組織若しくは器官を選択的に標的とするように選択できる。医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粒状カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、坐剤、注射剤などのような単位剤形であることができる。また、組成物は、経皮デリバリーシステム、例えば、皮膚用パッチ剤中に存在することもできる。

製薬上許容できるキャリヤーは、例えば、式Ａの化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物、オキシリピン化合物又はアスピリン及び／又はω−３脂肪酸といった化合物を安定化させ、或いはその吸収を増大させるように作用する、生理的に許容できる薬剤を含有することができる。このような生理的に許容できる薬剤としては、例えば、グルコース、スクロース又はデキストランといった炭水化物、アスコルビン酸又はグルタチオンといった酸化防止剤、キレート化剤、低分子量蛋白質その他の安定剤や賦形剤が挙げられる。生理的に許容できる薬剤を含む製薬上許容できるキャリヤーの選択は、例えば、当該組成物の投与経路に依存する。また、当該医薬組成物（製剤）は、例えば本発明の化合物を取り込んだリポソームその他のポリマーマトリックスであることもできる。例えば、リン脂質その他の脂質を含むリポソームは、作製及び投与が比較的簡易な、非毒性で生理的に許容できる代謝可能なキャリヤーである。

本明細書において、成句「製薬上許容できる」は、サウンド・メディカル・ジャッジメントの範囲内で、合理的な効果／リスク比に見合う、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触させるための用途に好適な化合物、材料、組成物及び／又は剤形をいうために使用する。

ここで使用する成句「製薬上許容できるキャリヤー」とは、製薬上許容できる材料、組成物又はビヒクル、例えば、液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化材料を意味する。それぞれのキャリヤーは、処方物の他の成分と相溶性があり、しかも患者に対して有害ではないという意味で「許容できる」ものでなければならない。製薬上許容できるキャリヤーとして機能できる材料のいくつかの例としては、（１）糖質、例えばラクトース、グルコース及びスクロース；（２）デンプン、例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン；（３）セルロース及びその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えばココアバター及び坐剤ワックス；（９）オイル類、例えばピーナッツオイル、綿実油、紅花油、胡麻油、オリーブオイル、トウモロコシ油及び大豆油；（１０）グリコール類、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール類、例えばグリセリン、ソルビット、マンニット及びポリエチレングリコール；（１２）エステル類、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を有しない水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；及び（２１）その他医薬組成物に使用される非毒性の相溶性物質が挙げられる。

医薬組成物（製剤）は、例えば、経口（例えば、水溶液又は非水溶液若しくは懸濁液のような水薬、錠剤、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌に塗布するためのペースト）；舌下；経肛門、経直腸又は経膣（例えば、ペッサリー、クリーム又はフォームとして）；非経口（例えば、滅菌溶液又は懸濁液として筋肉内、静脈内、皮下又は髄腔内を含む）；経鼻；腹膜内；皮下；経皮（例えば皮膚に適用されるパッチとして）；及び局所（例えば、皮膚に適用される乳剤、軟膏又はスプレーとして）を含め、多数の投与経路のいずれかにより被検体に投与できる。また、化合物は、吸入のためにも処方できる。所定の実施形態では、化合物は、単に滅菌水に溶解又は懸濁するだけでよい。好適な投与経路及び投与経路に好適な組成物の内容については、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同５，７６３，４９３号、同５，７３１，０００号、同５，５４１，２３１号、同５，４２７，７９８号、同５，３５８，９７０号及び同４，１７２，８９６号並びにそこで引用された特許文献に記載されている。最も好ましい投与経路は経口経路である。

これらの処方物は、単位剤形として与えるのが便利であり、また、調剤の技術分野において周知の任意の方法により調製できる。キャリヤー材料と組み合わせて単一の剤形を製造することができる活性成分の量は、治療主、特定の投与形態に応じて変わってくる。キャリヤー材料と組み合わせて単一の剤形を製造することができる活性成分の量とは、一般に、治療効果を生じさせる化合物の量のことである。一般に、１００パーセントのうち、この量は、約１パーセント〜約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲である。

これらの処方物又は組成物を製造する方法は、活性化合物、例えば、式Ａの化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物、オキシリピン化合物又はアスピリン及び／又はω−３脂肪酸と、キャリヤー及び随意に１種以上の副成分とを混合する工程を含む。一般に、これらの処方物は、本発明の化合物と、液体キャリヤー若しくは微粉化した固体キャリヤー又はその両方とを均一かつ密接に混合させ、次いで、適宜その生成物を成形することによって製造される。

経口投与に好適な本発明の処方物は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤（香味付けした主成分、通常はスクロース及びスクロース及びアラビアガム又はトラガカントを使用する）、散剤、顆粒剤、又は水溶液若しくは非水性液体の溶液若しくは懸濁液、又は水中油型若しくは油中水型の液体エマルジョン、又はエリキシル若しくはシロップ剤、又は香錠（不活性の主成分、例えばゼラチンとグリセリン、又はスクロースとアラビアガムを使用する）及び／又は洗口剤などの形態にあることができ、それぞれ、活性成分として所定量の本発明の化合物を含有する。また、組成物又は化合物は、ボーラス、舐剤又は泥膏として投与することもできる。

経口投与用の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）を製造するために、当該活性成分は、１種以上の製薬上許容できるキャリヤー、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸水素カルシウム、及び／又は次のいずれか：（１）充填剤又は増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニット及び／又は珪酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアラビアガムなど；（３）湿潤剤、例えばグリセリン；（４）崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、所定のシリケート及び炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば第四アンモニウム化合物；（７）浸潤剤、例えば、セチルアルコール及びグリセリンモノステアレートなど；（８）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイトクレー；（９）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物；並びに（１０）着色剤と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、医薬組成物は緩衝剤を含むこともできる。また、同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖のような賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコール類などを使用した軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤への充填剤としても使用できる。

錠剤は、随意に１種以上の副成分と共に圧縮又は成形することにより作ることができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコレート又は架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤又は分散剤を使用して製造できる。成形錠剤は、好適な機械中で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することにより作ることができる。

随意に、医薬組成物の錠剤及び他の固体剤形、例えば糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤を、溶腸コーティング及び医薬処方技術の分野において周知の他のコーティングのようなコーティング及びシェルで得ることや製造することができる。また、これらのものは、所望の放出特性を与えるための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他の重合体マトリックス、リポソーム及び／又は微小球を使用して、それらの内部の活性成分を持続放出又は制御放出させるように処方することもできる。これらは、例えば、細菌保持フィルターによる濾過により、又は使用直前に滅菌水又は他の滅菌注射用媒体中に溶解できる滅菌固体組成物として滅菌剤を取り入れることにより滅菌できる。また、これらの組成物は、乳白剤を含有していてもよく、また、活性成分を随意に遅延態様で消化管の所定部分においてのみ又は優先的に放出する組成物であってもよい。使用できる具体的な組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。また、活性成分は、適宜、上記賦形剤の１種以上と共にマイクロカプセルの形態で存在することもできる。

経口投与に有用な液体剤形としては、製薬上許容できるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシルが挙げられる。当該液体剤形は、活性成分のほかに、例えば、水その他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤といった当該技術分野において一般的な不活性希釈剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油及び胡麻油）、グリセリン、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタン脂肪酸エステル並びにそれらの混合物を含有することができる。

また、当該経口組成物は、不活性希釈剤のほかに、浸潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料及び防腐剤といった添加剤を含むこともできる。

懸濁液は、活性化合物のほかに、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビット及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天及びトラガカント並びにそれらの混合物のような懸濁化剤を含有することができる。

直腸内投与、膣内投与又は尿道投与用の医薬組成物は、１種以上の活性化合物と、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス又はサリチレートを含む、１種以上の刺激の少ない好適な賦形剤又はキャリヤーとを混合させることによって調製でき、かつ、室温では固体であるが、体温では液体であり、そのため直腸腔や膣腔で溶解し、活性化合物を放出する坐剤として処方することができる。

口腔に投与するための医薬組成物は、洗口剤、又は経口噴霧剤、又は口腔軟膏として処方することができる。

選択肢として又は追加的に、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤーその他の腔内装置を介した投与のために処方できる。このような装置を介した投与は、膀胱、尿道、尿管、直腸又は腸への送達に特に有用な場合がある。

また、膣内投与に好適な処方物は、好適であることが当該技術分野において知られているようなキャリヤーを含有するペッサリー、タンポン、乳剤、ゲル、泥膏、フォーム又は噴霧処方物を含む。

局所投与又は経皮投与用の剤形としては、散剤、噴霧剤、軟膏、泥膏、乳剤、ローション剤、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下で、製薬上許容できるキャリヤー及び必要な任意の防腐剤、緩衝剤又は推進剤と混合できる。

軟膏、泥膏、乳剤及びゲルは、活性化合物のほかに、賦形剤、例えば、動物性脂肪及び植物性脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体，ポリエチレングリコール類、シリコーン類、ベントナイト、珪酸、タルク及び酸化亜鉛又はそれらの混合物を含むことができる。

散剤及び噴霧剤は、活性化合物のほかに、賦形剤、例えばラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウム及びポリアミド散剤又はこれらの物質の混合物を含有することができる。噴霧剤は、慣用の推進剤、例えばクロルフルオル炭化水素並びにブタン及びプロパンといった揮発性非置換炭化水素をさらに含有することができる。

経皮パッチには、本発明の化合物の身体への制御送達を与えるというさらなる利点がある。このような剤形は、活性化合物を適当な媒体に溶解又は分散させることによって作ることができる。また、吸収促進を使用して該化合物の皮膚への流動を増大させることもできる。このような流動速度は、速度制御膜を与えるか、又は当該化合物をポリマーマトリックスやゲルに分散させるかのいずれかにより制御できる。

眼用処方物、つまり眼軟膏、眼散剤、眼溶液なども本発明の範囲内にあるものとする。

ここで使用するときに、成句「非経口投与」及び「非経口的に投与」とは、腸内投与及び局部投与以外の投与態様、通常は注射による投与態様を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下、包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、間接内、被膜下、くも膜下、髄腔内並びに胸骨間の注射及び点滴が挙げられるが、これらに限定されない。

非経口投与に好適な医薬組成物は、１種以上の活性化合物を１種以上の製薬上許容できる滅菌等張水溶液若しくは非水溶液、分散液、懸濁液若しくはエマルジョン、又は使用直前に滅菌注射溶液若しくは分散液に再構成できる滅菌散剤と共に含み、ここで、これらのものは、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、処方物を対象の受容者の血液で等張にする溶質又は懸濁化剤若しくは増粘剤を含有することができる。

本発明の医薬組成物に使用できる好適な水性キャリヤー及び非水性キャリヤーの例としては、水、エタノール、ポリオール類（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）及びそれらの好適な混合物、植物性油、例えばオリーブ油、並びに有機エステル注射剤、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、被覆材料、例えばレシチンの使用、分散液の場合には必要な粒度の維持及び界面活性剤の使用によって維持できる。

また、これらの組成物は、防腐剤、浸潤剤、乳化剤及び分散剤のような添加剤を含有することもできる。微生物作用の阻害は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロルブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含めることによって確保できる。また、等張剤、例えば、糖質、塩化ナトリウムなどを当該組成物に含めることも望ましいかもしれない。さらに、注射用医薬品形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンといった、吸収を遅延させる薬剤を含ませることによって達成できる。

場合によっては、薬物の効果を長くするために、皮下注射又は筋肉内注射からの薬物の吸収を緩やかにすることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶質又は非晶質材料の懸濁液を使用することによって達成できる。このときに、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存する。言い換えれば、これは、結晶寸法及び結晶形に依存し得る。或いは、非経口投与薬物形式の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁させることによって達成される。

注射用持続性薬剤形態は、生体分解性重合体、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドで目的化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させることによって作製される。薬物対重合体の比率及び使用される具体的な重合体の性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生体分解性重合体の例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。また、持続性薬剤注射用処方物は、薬物を、体内組織と適合性のあるリポソーム又はマイクロエマルジョン中に閉じこめることによっても製造される。

本発明の方法において使用するために、活性化合物そのものを与えることができ、又は、例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の活性成分と製薬上許容できるキャリヤーとを含む医薬組成物として与えることができる。

また、導入方法は、再荷電性又は生体分解性装置によって行うこともできる。近年では、蛋白質生物医薬品を含め、薬物の制御送達のために様々な持続放出重合体装置が開発され、生体内で試験されてきている。様々な生体適合性重合体（ヒドロゲルを含む）は、生体分解性重合体と非分解性重合体の両方を含めて、特定の標的部位で化合物を持続的に放出させるためのインプラントを形成させるために使用できる。

医薬組成物中における活性成分の実際の投与量レベルは、患者に対して毒性となることなく、特定の患者にとって望ましい治療効果、組成及び投与形態を達成するのに有効な活性成分の量を得るように変更できる。

選択された投与量レベルは、特定の化合物の活性や使用する化合物の組合せ又はそのエステル、塩若しくはアミド、投与経路、投与時期、使用される特定の化合物の排泄速度、治療期間、使用される特定の化合物と併用される他の薬剤、化合物及び／又は材料、治療を受ける患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康及び以前の病歴並びに医薬分野において周知の同様の因子を含め、様々な因子に依存する。

当該技術分野において通常の知識を有する医師又は獣医師であれば、治療効果のある医薬組成物の必要量を容易に決定及び処方できる。例えば、医師又は獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要とされるよりも低いレベルで医薬組成物又は化合物の投与を開始し、そしてこの所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができるであろう。「治療効果のある量」とは、所望の治療効果を引き出すのに十分な化合物の濃度を意味する。一般に、化合物の有効量は、被験者の体重、性別、年齢及び病歴によって変わってくると理解されている。有効量に影響を及ぼす他の要因としては、患者の状態の深刻さ、治療される疾患、化合物の安定性及び、適宜、本発明の化合物と共に投与される別のタイプの治療剤を挙げることができるが、これらに限定されない。総量が多い場合は、薬剤の複数回投与により送達できる。効能及び投与量を決定するための方法は、当業者に周知である（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ外，（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＩｎｔｅｒｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ第１３版.，１８１４−１８８２（引用により含める））。

一般に、本発明の組成物及び方法で使用される活性化合物の好適な日用量は、治療効果を生じさせるのに効果のある最も低い投与量である化合物量であろう。このような効果のある投与量は、一般に、上記の要因に依存するであろう。

所望ならば、活性化合物の有効な日用量を、１日を通して好適な間隔で分割して投与される１、２、３、４、５又は６回以上の副用量として、随意に単位剤形の形態で投与できる。本発明の所定の実施形態では、活性化合物は、毎日２回又は３回投与できる。好ましい実施形態では、活性化合物を毎日１回投与する。

この治療を受ける患者（患畜）は、それが必要な任意の動物であり、霊長類、特にヒト並びに他の哺乳動物、例えば、ウマ、ウシ、ブタ及びヒツジ；並びに家禽及び一般的なペットが挙げられる。

所定の実施形態では、粘膜炎を治療するのに好適な、式Ａの化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物、オキシリピン化合物又はアスピリンとω−３脂肪酸との組合せの日用量は、炎症を治療するために投与される用量の２倍、５倍、１０倍又は２０倍であろう。所定の実施形態では、粘膜炎を治療するのに好適な、式Ａの化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物、オキシリピン化合物又はアスピリンとω−３脂肪酸との組合せの日用量は、炎症を治療するために投与される用量の２倍、５倍、１０倍又は２０倍未満であろう。

所定の実施形態では、式Ａの化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物、オキシリピン化合物又はアスピリンとω−３脂肪酸との組合せは、単独で使用してもよいし、又は別のタイプの治療剤と合同投与してもよい。ここで使用するときに、成句「合同投与」とは、２種以上の異なる治療化合物を、予め投与しておいた治療化合物が体内でなお有効である間に第２の化合物を投与するように投与する任意の形態をいう（例えば、これら２種の化合物は、患者において同時に効力を及ぼすが、これは、これら２種の化合物の相乗効果を包含し得る）。例えば、これらの異なる治療化合物は、同一の処方物又は別個の処方物のいずれかで、同時に又は連続的に投与できる。こうして、このような治療を受ける患者は、異なる治療化合物の複合効果の利益を受けることができる。

一実施形態では、粘膜炎の治療方法は、式Ａの環式化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物若しくはオキシリピン化合物又はアスピリンとω−３脂肪酸との組合せを、粘膜炎の治療に有用な追加の薬剤と共に投与することを含むことができる。所定の実施形態では、式Ａの化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物若しくはオキシリピン化合物又はアスピリンとω−３脂肪酸との組合せは、抗菌剤と共に合同投与できる。所定の実施形態では、式Ａの化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物若しくはオキシリピン化合物又はアスピリンとω−３脂肪酸との組合せは、成長因子と共に合同投与できる。所定の実施形態では、式Ａの化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物若しくはオキシリピン化合物又はアスピリンとω−３脂肪酸との組合せは、セラミドの合成を阻害する薬剤、セラミドの活性をブロックする薬剤又はセラミドを分解する薬剤と共に合同投与できる。

一実施形態では、粘膜炎の治療方法は、式Ａの環式化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物若しくはオキシリピン化合物又はアスピリンとω−３脂肪酸との組合せを化学療法剤と共に投与することを含むことができる。式Ａの化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物、オキシリピン化合物又はアスピリンとω−３脂肪酸との組合せと共に合同投与できる化学療法剤としては、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、スラミン、タモキシフェン、テモゾロマイド、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及びビノレルビンが挙げられる。

癌の治療のために多くの併用療法が開発されてきている。所定の実施形態では、式Ａの化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物、オキシリピン化合物又はアスピリンとω−３脂肪酸との組合せは、併用療法と共に合同投与できる。式Ａの化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物、オキシリピン化合物又はアスピリンとω−３脂肪酸との組合せを合同投与できる併用療法の例を表２にまとめている。

所定の実施形態では、本発明は、（ａ）式Ａの化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物若しくはオキシリピン化合物又はアスピリンとω−３脂肪酸との組合せの１種以上の単一剤形；（ｂ）上記のような化学療法剤の１種以上の単一剤形；及び（ｃ）式Ａの化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物若しくはオキシリピン化合物又はアスピリンとω−３脂肪酸との組合せ並びに化学療法剤の投与に関する取扱説明書を備えるキットを提供する。

所定の実施形態では、式Ａの化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物、オキシリピン化合物又はアスピリンとω−３脂肪酸との組合せは、癌治療の非化学的方法の実施と共に投与できる。所定の実施形態では、式Ａの化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物、オキシリピン化合物又はアスピリンとω−３脂肪酸との組合せは、放射線治療の実施と共に投与できる。所定の実施形態では、式Ａの化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物、オキシリピン化合物又はアスピリンとω−３脂肪酸との組合せは、外科手術、温熱切除、焦点超音波治療又は凍結療法の実施と共に投与できる。

所定の実施形態では、式Ａの様々な化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物又はオキシリピン化合物は、互いに合同投与することができ、また、このような組合せは、上記のように他の治療の実施と共に投与できる。所定の実施形態では、式Ａの様々な化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物又はオキシリピン化合物は、アスピリンとω−３脂肪酸との組合せと合同投与することができ、また、このような組合せは、上記他の治療剤と合同投与することができる。

アスピリンとω−３脂肪酸との組合せを投与する実施形態では、アスピリンとω−３脂肪酸は、両方の成分を含む単一の処方物として又は別個の処方物として同時に投与したり、何回かに分けて投与したりすることができるが、ただし、Ｓｅｒｈａｎ，外，２００２，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９６：１０２５−１０３７に記載されるように、この治療を行っている間の少なくとも所定時期に、アスピリンとω−３脂肪酸の両方が同時に、当該ω−３脂肪酸を代謝させることがレベルで患者に存在することを条件とする。このような実施形態では、当該ω−３脂肪酸は、部分的に精製された天然抽出物、例えば魚油の形態で与えられるのに対し、他の実施形態では、当該ω−３脂肪酸は、１種以上のω−３脂肪酸、例えばＣ１８：３、Ｃ２０：５又はＣ２２：６脂肪酸、特にエイコサペンタエン酸又はドコサヘキサエン酸の実質的に純粋な製剤として与えることができる。１種以上のω−３脂肪酸の実質的に純粋な製剤とは、脂肪酸成分が１種以上のω−３脂肪酸、例えば１種以上の特定のω−３脂肪酸を少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９８％である組成物を意味する。非脂肪酸成分、例えば賦形剤又は処方中に添加される他の材料は、脂肪酸成分が所望の純度レベルを満たすかどうかを決定するにあたっては考慮されない。

所定の実施形態では、ここで議論した様々な実施形態のいずれかにおいて粘膜炎を治療又は予防するために、アスピリン以外のＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、ＮＳ−３９８又はパレコキシブをω−３脂肪酸と併用できる。様々なＣＯＸ−２阻害剤とω−３脂肪酸との組合せにより、様々なサブセット又は割合の活性なω−３代謝物質を生成させることができる。

本発明は、本発明の組成物又は方法において式Ａの化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物又はオキシリピン化合物の製薬上許容できる塩を使用することを包含する。所定の実施形態では、本発明の意図する塩としては、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩又はテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。所定の実施形態では、本発明の意図する塩としては、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎその他の金属塩が挙げられる。

また、製薬上許容できる酸付加塩は、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどと共に、様々な溶媒和物として存在することもできる。また、このような溶媒和物の混合物も製造できる。このような溶媒和源は、製剤化若しくは結晶化の溶媒に固有の結晶化溶媒又はこのような溶媒に付随するものであることができる。

また、浸潤剤、乳化剤及び潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び香料、防腐剤及び酸化防止剤も組成物に存在することもできる。

製薬上許容できる酸化防止剤の例としては、（１）水溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性酸化防止剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど；及び（３）金属キレート化剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビット、酒石酸、リン酸などが挙げられる。

実施例
例１．急性放射線照射により生じたハムスターの口腔粘膜炎の治療における化合物Ｘの有効性の研究
研究目的：
この研究の目的は、腹腔内注射によって投与された化合物Ｘ：

が、急性放射線照射によって生じたハムスターの口腔粘膜炎の頻度、発病度及び期間に及ぼす効果を評価することであった。

実験計画：
３２匹（３２）のシリアンゴールデンハムスターに、左頬の頬袋に向けて４０Ｇｙの急性放射線照射を与えた。これは、当該動物に麻酔をかけ、そして左頬袋をめくり返すと同時に、当該動物の他の部位を鉛遮へい体で保護することにより行った。試験材料を表３に詳述するように腹腔内に毎日１回又は２回与えた。投薬を照射の１日前（−１日）に開始し、そして照射日（０日、すなわち照射前３０分）を含めて、１５日まで続行し、粘膜炎を６日目から２８日目まで隔日で臨床的に評価した。

粘膜炎誘導：
粘膜炎を、０日目に全ての動物に投与される放射線の単一線量（４０Ｇｙ／放射線量）を使用して誘導した。放射線を１６０キロボルト電位（１８．７５−ｍａ）源により２１ｃｍの焦点距離で発生させ、３．０ｍｍのＡｌろ過システムで強化した。照射は、１．３２Ｇｙ／分の速度で左側頬袋の粘膜を目標とした。照射前に、ケタミン（１６０ｍｇ／ｋｇ）及びキシラジン（８ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射により動物に麻酔をかけた。左側の頬袋を外側にめくり、固定し、そして鉛遮へい体を使用して隔離した。

粘膜炎の採点：
６日目から開始し、その後１日おきに（８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６及び２８日）続行して、それぞれの動物を写真撮影し、そして粘膜炎の採点のために評価した。測定したパラメーターには、粘膜炎の評点、体重変化及び生存が含まれた。粘膜炎の評価のために、吸入麻酔薬で動物に麻酔をかけ、そして左頬を外側にめくった。粘膜炎を、有効な写真スケールと比較することによって、０（正常）から５（重度の潰瘍化）までの範囲（臨床的評点）にわたり採点した。記述用語では、このスケールを次のとおりに定義した：
評点：説明：
０頬袋が完全に健康。紅斑又は血管拡張なし。
１軽度から重度の紅斑及び血管拡張。粘膜のびらんなし。
２重度の紅斑及び血管拡張。粘膜表面のびらんが露出部分に残る。粘膜の斑点の減少。
３１カ所以上に白色に近い潰瘍が形成。潰瘍は偽膜のため黄色／灰色を呈する場合がある。潰瘍の累積的サイズは頬の約１／４に等しいはずである。重度の紅斑及び血管拡張。
４潰瘍の累積的サイズは頬の約１／２に等しいはずである。柔軟さの欠如。重度の紅斑及び血管拡張。
５事実上頬の全てが潰瘍化する。柔軟さの欠如（頬は口腔から部分的にしか引き出せない）。

１〜２の評点は、当該疾患の軽度な時期を表すものとみなしたのに対し、３〜５の評点は、中程度から重度の粘膜炎を示すものとみなした。この予備臨床採点に続き、標準化された技術を使用してそれぞれの動物の粘膜の写真を撮影した。この実験の終了時に、フィルムを現像し、盲検化された採点のために、その写真にランダムに番号を付けた。その後、訓練を受けた２名の独立の観察者が上記のスケールを使用して盲検的に上記写真を採点した。それぞれの写真について、実際の盲検化採点は、評価者の評点の平均に基づくものであった。この盲検化写真評価からの評点のみを統計的に分析し、最終研究報告において報告した。

粘膜炎の評価：
上記盲検化した写真を用いて、粘膜炎のグレートを、６日目から初めて、その後１日おきに２８日目まで採点を行った。ビヒクルの対照と比較した、それぞれの薬剤治療が粘膜炎に及す効果を次のパラメーターに従って評価した。

重度（評点≧３）を有する各群における各評価日のハムスターの差
それぞれの日に動物を採点し（評価日）、各薬剤治療群において盲式粘膜炎評点が≧３の動物の数をビヒクル対照群と比較した。差を毎日分析すると共に、累積ベースでも分析した。薬剤治療群においてこの評点のハムスターの数がコントロールに対して統計的に有意に少ない（カイ二乗分析により決定される）ときに治療が成功したものとみなした。

日々の粘膜炎評点における差の順位和
各評価日について、ビヒクル対照群の評点と治療群の評点とを、ノンパラメトリック順位和分析を使用して比較した。６日目から２８日目まで２日以上治療群の評点が統計的に有意に低下したときに、治療が成功したものとみなした。

試験薬剤が粘膜炎の消炎に及ぼす影響を評価するために、試験薬剤と対照との間で治癒期間を比較した。消炎とは、潰瘍性病巣（評点＜３）が存在しないことと定義した。

体重：
研究期間中毎日各動物の体重を量り、そしてその生存を記録して、粘膜炎の度合いについての指標として治療群中における動物の体重の見込まれる差及び／又は治療により生じるおそれがある毒性を評価した。

データ分析及び報告：
治療群間の統計的差異をスチューデントｔ検定、マンホイットニーＵ検定及びカイ二乗検定を０．０５の臨界値で使用して決定した。まず第一に麻酔薬の投与の結果として１０％までの動物が死亡する可能性があることが予想された。しかしながら、２８日目に生存していることが予想される動物の数（治療群当たり６匹）は、統計的評価に許容できるものであるとみなした。

図１は、化合物Ｘの投与後に、対照に対して評点が３以上の日のカイ二乗分析を示している。このデータは、特に、５μｇ／ｋｇ及び５０μｇ／ｋｇ投与量の群については３以上の臨床評点の日が対照と比較して減少することを示している。５μｇ／ｋｇ及び５０μｇ／ｋｇ投与量の群は、対照と比較して、それぞれ４０％及び３０％の減少を示した。

引用による援用
本明細書において言及した全ての特許出願及び特許は、それぞれ個々の出願又は特許を具体的かつ個別的に示して引用により援用したかのように、それら全体が参照によって援用されるものとする。矛盾がある場合は、本明細書におけるあらゆる定義を含め、本願が優先する。

均等
本願の特定の実施形態を議論してきたが、本願明細書は例示であって限定ではない。当業者であれば、本願明細書及び特許請求の範囲の検討から本発明の多くの変形例が明らかになるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲及び本願明細書を基準にして、それぞれ、それらの均等の全範囲及びそれらの変形例と共に決定すべきである。

Claims

化学療法又は放射線治療を受ける患者における粘膜炎の発症を抑制する方法であって、該患者に式Ａの化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物又はオキシリピン化合物を投与することを含む、前記方法。
前記式Ａの化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物又はオキシリピン化合物を、前記化学療法又は放射線治療と共同して投与する、請求項１に記載の方法。
患者における粘膜炎を治療する方法であって、該患者に式Ａの化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物又はオキシリピン化合物を投与することを含む、前記方法。
粘膜炎のリスクの増大と関連のある治療法を受ける患者の生存率を向上させる方法であって、該患者に式Ａの化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物又はオキシリピン化合物を投与することを含む、前記方法。
前記式Ａの化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物又はオキシリピン化合物を前記治療法と共同して投与する、請求項４に記載の方法。
化学療法又は放射線治療を受ける患者における粘膜組織の潰瘍化又は壊死を治療する方法であって、該患者に式Ａの化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物又はオキシリピン化合物を投与することを含む、前記方法。
式Ａの化合物、式１〜４６のいずれか一つの化合物、リポキシン化合物又はオキシリピン化合物が式１〜４６又は５０〜１１５のいずれか一つの化合物から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
前記化合物が化合物Ｘ：

又はその製薬上許容できる塩である、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
化学療法又は放射線治療を受ける患者における粘膜炎の発症を抑制する方法であって、該患者にアスピリンとω−３脂肪酸との組合せを投与する、前記方法。
前記アスピリンとω−３脂肪酸との組合せを前記化学療法又は放射線治療と共同して投与する、請求項９に記載の方法。
患者における粘膜炎を治療する方法であって、該患者にアスピリンとω−３脂肪酸との組合せを投与する、前記方法。
粘膜炎のリスクの増大と関連のある治療法を受ける患者の生存率を向上させる方法であって、該患者にアスピリンとω−３脂肪酸との組合せを投与する、前記方法。
前記アスピリンとω−３脂肪酸との組合せを前記治療法と共同して投与する、請求項１２に記載方法。
化学療法又は放射線治療を受ける患者における粘膜組織の潰瘍化又は壊死を治療する方法であって、該患者にアスピリンとω−３脂肪酸との組合せを投与することを含む、前記方法。